2-氟乙胺盐酸盐的制备方法
【专利摘要】本发明涉及2-氟乙胺盐酸盐的一种制备方法，其特点是，采用2-氟乙醇与甲苯磺酰氯的参与反应，能采用常规的氮气排除反应液中的氯化氢气体，避开了萃取的等操作，免去萃取的采用。并且，优化了整体的反应时间，提高设备利用率。更为重要的是，通过乙醇和水提取除杂技术，不仅得到的产品含量高（99%），而且收率提高了，且两者不仅原料价格便宜，易得，无污染。由此，在减少成本的同时，极大的增加了最终物的产出。
【专利说明】2-氟乙胺盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化合物制备方法，尤其涉及2-氟乙胺盐酸盐的一种制备方法。
【背景技术】
[0002]现有的2-氟乙胺盐酸盐，其制备过程中需要采用碳酸钠洗，水洗，还需要进行减蒸才可以得到中间体1.并且在后续过滤水洗中需要五氧化二磷干燥，结晶得到产品，收率约50%。在后续的制备中，还必须采用然后在用水杨醛、乙醚、苯等溶剂精制产品，导致收率进一步降低，只有35%。为此，生产制备的时间长，工艺复杂，投入成本大，不利于推广。
【发明内容】
[0003]本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种2-氟乙胺盐酸盐的制备方法。
[0004]本发明的目的通过以下技术方案来实现:
2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤:
步骤①，在第一反应容器内放入定量的2-氟乙醇与甲苯磺酰氯，经干燥保护后进行加热反应，反应完毕后终止；
步骤②，通过蒸馏进行回收2-氟乙醇，引入惰性气体，吹出盐酸气体，经减压蒸馏获得间体1 ；
步骤③，在第二反应容器中加入中间体1、邻苯二甲酰亚胺钾盐、0班^后进行加热反应，通过点板跟踪反应进程至中间体1反应完全，随即终止反应；
步骤④，进行冷却到801至901，将步骤③获取的反应液倒入水中进行搅拌，之后进行冷冻过夜，待过滤后，获取絮状固体，经水洗后进行烘干，通过乙醇重结晶，获取白色针状晶体的中间体2 ；
步骤⑤，在第三反应容器中加入中间体2、乙醇，通过干燥保护后进行加热，令中间体2完全溶解在乙醇中，等待反应液冷却后，加入水合肼，进行加热回流反应，待反应原料完全消失后停止，进行二次冷却后，进行1?调节，再进行加热回流反应后停止反应；
步骤⑥，对步骤⑤获取的反应液进行冷却，加入水搅拌，过滤，浓缩滤液；再次添加水进行二次搅拌，再次过滤，浓缩滤液至干后，得到固体；
步骤⑦，将步骤⑥获取的固体溶解在乙醇中，进行冰浴搅拌，经冷过滤后获取白色粉末固体或是白色片状结晶，经过干燥后获取最终成品。
[0005]上述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其中:所述的步骤①中，第一反应容器为500.111的三口瓶，所述2-氟乙醇的定量参数为130至1608，所述甲苯磺酰氯的定量参数为160至190&所述的干燥保护通过干燥管保护实现，所述的加热过程为采用90至1201加热回流反应5至11小时。
[0006]进一步地，上述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其中:所述的步骤①中，加热反应后，通过XIX板显示，验证对甲苯磺酰氯反应完全。
[0007]更进一步地，上述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其中:步骤②所述的旋蒸温度为40至701，且旋蒸期间进行减压，所述的减压蒸馏采用10至20臟！18，在135至1421下进行。
[0008]更进一步地，上述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其中:步骤③中所述的第二反应容器为21的三口瓶，中间体1的含量为130至1608，邻苯二甲酰亚胺钾盐的含量为120至1308，01？的含量为500至160001，加热至80至1201反应30至45分钟。
[0009]更进一步地，上述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其中:步骤④所述的反应液倒入2000至30000比水中，搅拌5-11,冷冻过夜的温度为8至101，烘干温度为60至801，通过500至80001的乙醇重结晶。
[0010]更进一步地，上述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其中:所述步骤⑤中，第三反应容器为25001的三口瓶，加入中间体2的量为30至608，采用的乙醇为300至50001，通过干燥管进行干燥保护，加热至70至801，加入水合肼20至308，17.彻，加热至80至811回流反应约1至2小时，通过点板检测反应原料完全消失，则停止反应，待反应液冷却至60。〇后，加入浓盐酸10至3001，调节？！！至2，再回流反应1至2小时后停止反应。
[0011]更进一步地，上述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其中:所述的步骤⑥中，对步骤⑤获取的反应液冷却，加入100至20001水后，搅拌，过滤过，浓缩滤液。再次加入500至8001111水，搅拌，过滤，浓缩，得到固体。
[0012]再进一步地，上述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其中:所述的步骤⑦中，采用100-2001111乙醇，搅拌2小时，过滤，干燥，烘干后获取最终成品。
[0013]本发明技术方案的优点主要体现在:优化了工艺回收，提高整体的收率。同时，能够采用常规的氮气排除反应液中的氯化氢气体，避开了萃取的等操作，免去萃取的采用。并且，优化了整体的反应时间，提高设备利用率。更为重要的是，通过乙醇和水提取除杂技术，不仅得到的产品含量高(9990,而且收率提高了，且两者不仅原料价格便宜，易得，无污染。由此，在减少成本的同时，极大的增加了最终物的产出。
【具体实施方式】
[0014]2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤:
首先，在第一反应容器内放入定量的2-氟乙醇与甲苯磺酰氯，经干燥保护后进行加热反应，反应完毕后终止。具体来说，为了拥有较佳的反应效果，该第一反应容器为5001111的三口瓶，所采用的2-氟乙醇的定量参数为130至160。同时，甲苯磺酰氯的定量参数为160-1908，且干燥保护通过干燥管保护实现。并且，考虑到反应产出效率提高，加热过程为采用90至1201，加热回流反应5至11小时。当然，考虑到反应完全的有效验证，在加热反应后，通过XIX显示验证对甲苯磺酰氯反应完全。通过多次反应比较，其优选的方案为，
2-氟乙醇的用量为150^2.343001，甲苯磺酰氯的定量参数为180&0.947001。优选的加热温度为1131并通过10小时进行加热回流反应。
[0015]之后，通过蒸馏进行2-氟乙醇回收，导入诸如氮气等的惰性气体，吹出盐酸气体，经蒸馏获得间体1。具体来说，为了有效吹出盐酸气体，采用的蒸馏温度为40至701，且蒸馏期间进行减压，减压蒸馏采用10至20臟1?，在135至1421下进行。并且，优选的蒸馏温度以601为佳，由此，结合先前优选方案，整体制得的精品中间体1约185&收率可达89.5%。
[0016]接着，在第二反应容器中加入中间体1、邻苯二甲酰亚胺钾盐、0班^后进行加热反应，通过点板跟踪反应进程至中间体1反应完全，随即终止反应。具体来说，使用21的三口瓶作为第二反应容器。同时，选用130至1608的中间体1，120至1308的邻苯二甲酰亚胺钾盐，而腫？的含量为500至160001，加热至80至1201反应30至45分钟。
[0017]当然，为了提供较为优选的方案，中间体1的含量可以采用28，0.697001，邻苯二甲酰亚胺钾盐的含量为128.988,0.69711101,0即的含量为150001，加热至1101后，反应35分钟。
[0018]随后，冷却到801至901，将获取的反应液倒入水中，搅拌。之后静置过夜，过滤后，获得絮状固体。经水洗后进行烘干，通过乙醇重结晶，即可获取白色针状晶体的中间体2。在这个配置过程中，将反应液倒入2000至300001水中，搅拌50111。采，烘干温度为70至801，通过500至80001的乙醇重结晶。同时，较为优选的实施方式能够获得1138左右的中间体2，收率为85%。
[0019]接着，采用25001的三口瓶作为第三反应容器在该容器中加入30至608的中间体2、300至50001的乙醇，通过干燥保护后加热至70至801，令中间体2完全溶解在乙醇中。等待反应液冷却后，加入20至308的水合肼，在80至811的温度下进行加热回流反应1至2小时。之后，待反应原料完全消失后停止，进行二次冷却至601后，加入浓盐酸10至301111，调节四约等于2。最后，再进行加热回流反应1至2小时后停止反应。
[0020]在此期间，中间体2的优选量为508,0.259001，采用的乙醇优选量为35001，水合肼的优选量为258。同时，通过点板检测反应原料完全消失。
[0021]随即，对先前获取的反应液进行冷却，加入100至20(^1水，搅拌过滤，浓缩滤液，再次加入500至80001水，搅拌，过滤，再次浓缩水滤液，可得到固体。
[0022]最终，将该固体溶解在100-20001乙醇中，进行搅拌2小时，过滤，后获取白色粉末固体或是白色片状结晶，通过干燥，设定温度70至801进行烘干后获取最终成品。优选获取的产品约238，收率基本可达89.7%。
[0023]【实施例一3
2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其采用以下步骤:
首先，在第一反应容器内放入定量的2-氟乙醇与甲苯磺酰氯，经干燥保护后进行加热反应，反应完毕后终止。具体来说，为了拥有较佳的反应效果，该第一反应容器为5001111的三口瓶，所采用的2-氟乙醇的定量参数为130化同时，甲苯磺酰氯的定量参数为160&干燥管进行干燥保护。加热的温度为901，加热回流反应5小时。在加热反应后，通过XIX显示验证对甲苯磺酰氯反应完全。
[0024]之后，通过蒸馏进行2-氟乙醇回收，鼓入诸如氮气等的惰性气体，吹出盐酸气体，经蒸馏获得间体1。具体来说，采用的旋蒸温度为401，减压蒸馏采用1皿取，在1351下进行。
[0025]接着，在第二反应容器中加入中间体1、邻苯二甲酰亚胺钾盐、0班^后进行加热反应，通过点板跟踪反应进程至中间体1反应完全，随即终止反应。具体来说，使用21的三口瓶作为第二反应容器。同时，选用1308的中间体1，1208的邻苯二甲酰亚胺钾盐，0班^的含量为500 “，加热至80反应30分钟。
[0026]随后，冷却到801，将获取的反应液倒入水中进行搅拌。过滤后，获取絮状固体。经水洗后进行烘干，通过乙醇重结晶，即可获取白色针状晶体的中间体2。在这个配置过程中，将反应液倒入20001111[水中，搅拌5111111。烘干温度为70-801，通过50001的乙醇重结晶。
[0027]接着，采用25001的三口瓶作为第三反应容器。中加入308的中间体2、300 “的乙醇，通过干燥保护后加热至701，令中间体2完全溶解在乙醇中。等待反应液冷却后，力口入208的水合肼，在801的温度下进行加热回流反应1小时。之后，待反应原料完全消失后停止，进行二次冷却至601后，加入浓盐酸10 “，调节四约等于2。最后，再进行加热回流反应1小时后停止反应。
[0028]随即，对先前获取的反应液进行冷却至501以下，加入100 ^1 7欠，搅拌，过滤，浓缩滤液至不再用液体流出，再次加入500 “水，，搅拌，过滤，浓缩，可得到固体。
[0029]最终，将该固体溶解在10001乙醇中，进行冰浴搅拌2小时，通过冷冻过夜到01实现冷过滤，后获取白色粉末固体或是白色片状结晶，通过干燥，设定温度70-801进行烘干后获取最终成品。
[0030]【实施例二3
2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其采用以下步骤:
首先，在第一反应容器内放入定量的2-氟乙醇与甲苯磺酰氯，经干燥保护后进行加热反应，反应完毕后终止。具体来说，为了拥有较佳的反应效果，该第一反应容器为5001111的三口瓶，所采用的2-氟乙醇的定量参数为160。同时，甲苯磺酰氯的定量参数为190&干燥管进行干燥保护。加热的温度为1201，加热回流反应11小时。在加热反应后，通过XIX显示验证对甲苯磺酰氯反应完全。
[0031]之后，通过蒸馏进行2-氟乙醇回收，鼓入诸如氮气等的惰性气体，吹出盐酸气体，经蒸馏获得间体1。具体来说，采用的蒸馏温度为401，减压蒸馏采用20皿取，在1421下进行。并且，蒸馏温度以601为佳。
[0032]接着，在第二反应容器中加入中间体1、邻苯二甲酰亚胺钾盐、0班^后进行加热反应，通过点板跟踪反应进程至中间体1反应完全，随即终止反应。具体来说，使用21的三口瓶作为第二反应容器。同时，选用1608的中间体1，1308的邻苯二甲酰亚胺钾盐，0班^的含量为160001，加热至1201反应45分钟。
[0033]随后，冷却到801，将获取的反应液倒入水中进行搅拌。静置过夜，待过滤后，获取絮状固体。经水洗后进行烘干，通过乙醇重结晶，即可获取白色针状晶体的中间体2。在这个配置过程中，将反应液倒入2000111比水中，搅拌5111111。烘干温度为70-801，通过50001
的乙醇重结晶。
[0034]接着，采用25001的三口瓶作为第三反应容器在该容器中加入608的中间体2、50001的乙醇，通过干燥保护后加热至801，令中间体2完全溶解在乙醇中。等待反应液冷却后，加入208的水合肼，在80-(:的温度下进行加热回流反应1小时。之后，待反应原料完全消失后停止，进行二次冷却至601后，加入浓盐酸10 “，调节四约等于2。最后，再进行加热回流反应1小时后停止反应。
[0035]随即，对先前获取的反应液进行冷却至501以下，加入200 水，搅拌过滤，浓缩滤液，再次加入800 1111水，搅拌，待过滤，浓缩，可得到固体。
[0036]最终，将该固体溶解在20001乙醇中，进行冰浴搅拌2小时，过滤，后获取白色粉末固体或是白色片状结晶，通过干燥，设定温度70-801进行烘干后获取最终成品。
[0037]通过上述的文字表述可以看出，采用本发明后，优化了工艺回收，提高整体的收率。同时，能够采用常规的氮气排除反应液中的氯化氢气体，避开了萃取的等操作，免去萃取的采用。并且，优化了整体的反应时间，提高设备利用率。更为重要的是，通过乙醇和水提取除杂技术，不仅得到的产品含量高(9990,而且收率提高了，且两者不仅原料价格便宜，易得，无污染。由此，在减少成本的同时，极大的增加了最终物的产出。
【权利要求】
1.2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤: 步骤①，在第一反应容器内放入定量的2-氟乙醇与甲苯磺酰氯，经干燥保护后进行加热反应，反应完毕后终止； 步骤②，通过蒸馏进行2-氟乙醇的回收，导入惰性气体，吹出盐酸气体，再经减压蒸馏获得间体I ; 步骤③，在第二反应容器中加入中间体1、邻苯二甲酰亚胺钾盐、DMF后进行加热反应，通过薄层色谱(TLC)板点板跟踪反应进程至中间体I反应完全，随即终止反应； 步骤④，进行冷却到80°C至90°C，将步骤③获取的反应液倒入水中进行搅拌，之后进行冷冻过夜，待过滤后，获取絮状固体，经水洗后进行烘干，通过乙醇重结晶，获取白色针状晶体的中间体2 ； 步骤⑤，在第三反应容器中加入中间体2、乙醇，通过干燥保护后进行加热，令中间体2完全溶解在乙醇中，等待反应液冷却后，加入水合肼，进行加热回流反应，待反应原料完全消失后停止，进行二次冷却后，进行PH调节，再进行加热回流反应后停止反应； 步骤⑥，对步骤⑤获取的反应液进行冷却，加入水，搅拌降温，过滤，蒸馏滤液至不再有液体流出，再次添加水，搅拌，再次过滤，减压蒸馏，获取固体； 步骤⑦，将步骤⑥获取的固体溶解在乙醇中，进行冰浴搅拌，经冷过滤后获取白色粉末固体或是白色片状结晶，经过干燥后获取最终成品。
2.根据权利要求1所述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述的步骤①中，第一反应容器为500ml的三口瓶，所述2-氟乙醇的定量参数为130至160g，所述甲苯磺酰氯的定量参数为160至190g，所述的干燥保护通过干燥管保护实现，所述的加热过程为采用90至120°C加热回流反应5至11小时。
3.根据权利要求1所述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述的步骤①中，加热反应后，通过TLC板显示验证对甲苯磺酰氯反应完全。
4.根据权利要求1所述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤②所述的蒸馏温度为40至70°C，再进行减压蒸期，所述的减压蒸馏采用10至20 mmHg,在135至142°C下进行。
5.根据权利要求1所述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤③中所述的第二反应容器为2L的三口瓶，中间体I的含量为130至160g，邻苯二甲酰亚胺钾盐的含量为120至130g，DMF的含量为500至1600ml，加热至80至120°C反应30至45分钟。
6.根据权利要求1所述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于:步骤④所述的反应液倒入2000至3000mL水中，搅拌5-150 min，然后于5至20°C温度静静置过夜为，烘干温度为70至80°C，通过500至800ml的乙醇重结晶。
7.根据权利要求1所述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述步骤⑤中，第三反应容器为250ml的三口瓶，加入中间体2的量为30至60g，采用的乙醇为300至500ml,通过干燥管进行干燥保护，加热至70至80°C,加入水合肼20至30g,加热至80至81°C回流反应约I至2小时，通过TLC板检测反应原料完全消失，则停止反应，待反应液冷却至60°C后，加入浓盐酸10至30ml，调节PH至2，再回流反应I至2小时后停止反应。
8.根据权利要求1所述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述的步骤⑥中，对步骤⑤获取的反应液冷却至50°C以下，加入100至200ml水后，搅拌2 h，然后过滤除，接下来浓缩滤液，再次加入500至800ml水，搅拌2h，过滤除，接下来浓缩滤液，得到固体。
9.根据权利要求1所述的2-氟乙胺盐酸盐的制备方法，其特征在于:所述的步骤⑦中，采用乙醇重结晶得到，然后烘干得到产品。
【文档编号】C07C209/16GK104496825SQ201410626808
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年11月10日 优先权日:2014年11月10日
【发明者】袁永坤, 邱金锐, 蒋琳, 曹丽辉 申请人:苏州亚科化学试剂股份有限公司