一种奥司他韦中间体的新制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种新的制备下式(Ⅰ)所示的奥司他韦的中间体(Ⅵ)的方法，从文献报道的已知中间体(Ⅱ)出发，经关键步lossen重排反应构建手性乙酰氨基得到文献已知的奥司他韦中间体结构，避免了使用操作较为危险的叠氮化钠，同时保持了较高的反应收率。该方法具有操作安全、简便，原料便宜、易得的优点。
【专利说明】一种奥司他韦中间体的新制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种奥司他韦中间体的新制备方法。
【背景技术】
[0002] 奥司他韦的分子式为C16H28N2O 4，化学名为：（3R，4R，5S) -4-乙酰胺-5-胺 基-3-(1-丙氧乙酯）-1-环己烯-1-羧酸乙酯，结构式如下：
[0003]
【权利要求】
1. 一种奥司他韦中间体的新制备方法，其包括以下步骤： (1) 将结构式II所示的化合物溶解在醇类溶剂中，加酸室温水解得到结构式III所示化 合物：
(2) 将结构式III所示化合物溶于溶剂中，降温至-20 - 5°C，加入氯甲酸乙酯、有机胺反 应，再在室温下加入羟胺试剂反应，得到结构式IV所示化合物：
(3) 将结构式IV所示化合物溶于溶剂中，加入酰化试剂，室温反应制备得到结构式V所 示化合物：
(4) 将结构式V所示化合物溶解在四氢呋喃中，加入有机胺和水，加热回流反应后，向 体系中加入醋酸酐，继续反应得到结构式VI所示化合物：
2. 根据权利要求1所述的合成方法，步骤⑴所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，所 述酸为盐酸、醋酸、三氟乙酸、硫酸的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，步骤（2)所述溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、四氢呋 喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯，所述羟胺试剂为羟胺、盐酸羟胺的水溶液或者醇溶液，所述 有机胺为三乙胺、DBU、DIPEA、DMAP、N-甲基吗啡啉；其中，所述醇溶剂选自：甲醇、乙醇、甘 油。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，步骤（3)所述溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、四氢呋 喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲苯，所述酰化试剂选自：醋酐、乙酰氯、二氯亚砜，2, 4-二硝基氯 苯。
5. 根据权利要求1所述的合成方法，步骤（4)所述有机胺选自：DBU，DIPEA，TEA。
6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤（2)、步骤（3)和步骤（4)的反应 可以不经分离纯化，一锅进行。
7. 结构式IV所示化合物的制备方法，包括：将结构式III所示化合物溶于溶剂中，降温 至-20 - 5°C，加入氯甲酸乙酯、有机胺反应，再加入羟胺试剂室温下反应，得到结构式IV所 示化合物：
8. 根据权利要求7,所述溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、甲 苯；所述醇溶剂选自：甲醇、乙醇、甘油；所述羟胺试剂为羟胺、盐酸羟胺、其水溶液或者醇 溶液。
9. 结构式V所示化合物的制备方法，包括：将结构式IV所示化合物溶于溶剂中，加入 酰化试剂，室温反应制备得到结构式V所示化合物：
10. 根据权利要求9,所述溶剂选自：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、丙酮、 甲苯；所述酰化试剂选自：醋酐、乙酰氯、二氯亚砜，2, 4-二硝基氯苯。
11. 式（IV)所示化合物和式（VI)所示化合物：
【文档编号】C07C319/20GK104447451SQ201410641021
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月13日 优先权日:2014年11月13日
【发明者】拉吉夫·库马尔·沙玛, 李英姿 申请人:广东东阳光药业有限公司