依维莫司及其中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了依维莫司及其中间体的制备方法。具体地，本发明涉及药物依维莫司及其中间新的制备方法，该方法包括在脱保护体系存在下，使化合物(II)在有机溶剂中反应制得目标产物。本发明所提供的制备方法安全、低成本、高产率、易纯化、易工业化。
【专利说明】依维莫司及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种低成本、绿色环保的依维莫司及其 中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 依维莫司临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制 主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫 抑制剂联合使用以降低毒性。
[0003] 与西罗莫司相比，依维莫司的药物代谢动力学更加优越。
[0004] 依维莫司由瑞士诺华公司（Novartis)最先研制开发，有片剂和分散片等剂型。商 品名Certican。2003年首次在瑞典上市，在2006年已全面占领欧洲市场。
[0005] 此外，除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症 以及结节性硬化症的研宄，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。作为研宄药 物，依维莫司的安全性和有效性还没有在肿瘤领域完全建立起来，现在正处于严格控制和 监测进行的临床试验阶段。这些试验的设计是为了更好地理解该化合物的潜在效益以及相 应的风险。由于临床试验的不确定性，现在还不能确保依维莫司可以作为肿瘤适应症的药 品在全球范围商业出售。
[0006] 依维莫司目前（2010年）被批准的商品名Certican.用于预防心脏和肾移植患者 的器官排异。Certican在2003年在欧洲首次获得批准，目前（2010年）在超过60个国家 有售。
[0007] 依维莫司的结构式为：
[0008]
【权利要求】
1. 一种制备式（I)化合物的方法，
该方法包括在脱保护体系存在下，使化合物（II)在有机溶剂中反应， 制得目标化合物。
2. 根据权利要求1所述的制备式（I)化合物的方法，其特征在于，所述脱保护试剂选自 三氟乙酸、四丁基氟化铵、氟化氢吡啶溶液、盐酸、三乙胺三氟化氢，优选三乙胺三氟化氢。
3. 根据权利要求1所述的式（I)化合物的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、 四氢呋喃、乙醇、乙腈、异丙醇和丙酮中的一种或多种，优选甲醇、乙醇和/或乙腈，更优选 乙腈。
4. 根据权利要求1所述的制备式（I)化合物的方法，其特征在于，所述反应温度需控制 在-30?25°C，优选-15?25°C，更优选-15?-5°C。
5. 依维莫司中间体化合物（II)的制备方法，其特征在于，所述中间体是将雷帕霉素与 三氟甲磺酸2-(叔丁基二甲基硅氧基）乙酯在有机溶剂中与碱反应制得。
6. 根据权利要求5所述的依维莫司中间体化合物（II)的制备方法，其特征在于，所述 有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二甲亚砜。
7. 根据权利要求5所述的依维莫司中间体化合物（II)的制备方法，其特征在于，所述 碱选自有机碱或无机碱，优选无机碱，更优选氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠。
【文档编号】C07F7/18GK104478898SQ201410660846
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月18日 优先权日:2014年11月18日
【发明者】刘学良, 徐士伟, 仇伟强, 乔智涛, 王珍珍 申请人:连云港恒运医药科技有限公司