单去甲氧基姜黄素水溶性衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明提供通式I所示的单去甲氧基姜黄素衍生物及其药学上可接受的盐，该化合物具有更好的水溶性，同时具有良好的抗肿瘤活性，对人胃癌细胞MGC-803、人肝癌细胞Bel-7402、人慢性白血病粒细胞K562和人胶质瘤U87具有不同程度的抑制作用，其半数抑制浓度（IC50）达到1μM水平，能够用于制备抗肿瘤药物。
【专利说明】单去甲氧基姜黄素水溶性衍生物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新药研发【技术领域】，具体涉及一类新型的单去甲氧基姜黄素水溶性衍 生物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 姜黄素（Curcumin)是从植物姜黄根中提取分离得到的一种酚类色素成份，它有着 广泛的药理活性，主要包括抗炎，抗氧化，抗衰老，抗感染，降血脂，抗动脉粥样硬化及抗肿 瘤等多种药理活性。姜黄素溶于甲醇、乙醇、丙二醇；微溶于水。具有抗癌谱广，毒副作用小 等优点，但因其水溶性不好，中性及碱性条件下不稳定，生物利用度低等缺点严重影响其临 床应用。
[0003] 同时存在于姜黄根中的还有姜黄素的两个类似物：单去甲氧基姜黄素及双去甲氧 基姜黄素，它们与姜黄素一样有着广泛而显著的生物活性，但对这两个类似物因其在姜黄 素根中的含量远低于姜黄素，而没有得到充分的研究。有文献研究报道，单去甲氧基姜黄素 衍生物能够很好地保持姜黄素的抗癌活性WohcWe 1S, 2011，7仏1888-1900)。然而单 去甲氧基姜黄素与姜黄素一样存在着水溶性差、结构不稳定，生物利用度低，活性不够优异 的缺点，导致它们在医药领域中的应用受到了极大的限制。
[0004] 对姜黄素的水溶性改造主要包括在酚羟基上引入氨基酸、糖，聚乙二醇等，或者是 在芳环上引入胺基烷氧基侧链等，这样一方面可以增加姜黄素衍生物的水溶性，同时也可 以改善其活性和生物利用度。
[0005] 而本发明主要是针对单去甲氧基姜黄素做一些改造以改善其抗肿瘤活性，同时也 增加单去甲氧基姜黄素的稳定性，增加它的水溶性。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的之一是提供一种具有抗肿瘤作用的含羧基侧链的单去甲氧基衍生 物，本发明的另一个目的是提供一种合成上述具有抗肿瘤作用的羧酸衍生物并制备其药学 上可以接受的盐。本发明的再一个目的是给出其在抗肿瘤活性方面的应用。
[0007] 本发明的上述目的是通过以下的技术方案来实现的： 具有抗肿瘤作用的单去甲氧基姜黄素羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，其结构如通 式I所示：
【权利要求】
1. 单去甲氧基姜黄素羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，其结构如通式I所示：
式中R1和R2可以相同或者不同，任意选自以下的基团： COCHR3 (CH2)nCOOR4、CHR3 (CH2)nCOOR4 ; R3是氢或者是任意选用的1-6个碳原子的低级烷基，是线性的或者是支化的； η为0-6的整数； R4为氢或者是可成盐的金属阳离子。
2. 权利要求1所述的药学上可接受的盐为羧酸与无机碱形成的盐，无机碱选自Li、Na、 K、Mg或Ca。
3. 权利要求1或2所述的单去甲氧基姜黄素羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，其特 征在于： η优选 0，1，2，3，4 R3优选为氢 R4优选为Na,Κ。
4. 根据权利要求1或2所述的单去甲氧基姜黄素衍生物及其药学上可接受的盐，其特 征在于所述衍生物或盐为下列之一： 1- (4 一（2 -羧基乙醜氧基)）一苯基一 7 -（7 -（2 -羧基乙醜氧基)）一 3 -甲氧 基苯基一 1，6庚二烯一 3, 5 -二酮； 1 一（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)）一苯基）一 7 -（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)）一 3 - 甲氧基苯基）一 1，6庚二烯一 3, 5 -二酮； 1 一（（4 一（3 -羧基丁醜氧基)）一苯基）一 7 -（（4 一（3 -羧基丁醜氧基)）一 3 - 甲氧基苯基）一 1，6庚二烯一 3, 5 -二酮； 1 一（（4 一（3 -羧基戊醜氧基)）一苯基）一 7 -（（4 一（3 -羧基戊醜氧基)）一 3 - 甲氧基苯基）一 1，6庚二烯一 3, 5 -二酮； 1 一（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)）一苯基)一 7 -（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)））一 3 - 甲氧基苯基一 1，6庚二烯一 3, 5 -二酮二钠盐； 1 一（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)）一苯基)一 7 -（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)））一 3 - 甲氧基苯基一 1，6庚二烯一 3, 5 -二酮二钾盐； 1 一（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)）一苯基）一 7 -（4 一轻基一 3 -甲氧基苯基）一 1， 6庚二烯一 3, 5 -二酮； 1 一（（4 一（3 -羧基丁醜氧基)）一苯基）一 7 -（4 一轻基一 3 -甲氧基苯基）一 1， 6庚二烯一 3, 5 -二酮； 1 一（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)）一苯基）一 7 -（4 一轻基一 3 -甲氧基苯基）一 1， 6庚二烯一 3, 5 -二酮二钠盐； 1 一（4 一轻基苯基)一 7 -（（4 一（3 -羧基丙醜氧基)）一 3 -甲氧基苯基)一 1，6庚 二烯一3, 5-二酮； 1 一（4一轻基苯基)一 7 -（（4一（3-羧基丁醜氧基)）一3-甲氧基苯基)一 1，6庚二烯一3, 5 -二酮； 1 一（4一轻基苯基)一 7 -（（4一（3-羧基丙醜氧基)）一3-甲氧基苯基)一 1，6庚 二烯一3, 5-二酮二钠盐； 1一（4一羧基甲氧基苯基）一7-（（4一轻基一3-甲氧基苯基）一1，6庚二烯一3， 5-二酮； 1 一（4 一（2 -羧基乙氧基）苯基）一7 -（（4 一（2 -羧基乙氧基）一 3 -甲氧基苯 基）一1，6 庚二烯一3,5 -二酮； 1 一（4 一（2 -羧基丙氧基）苯基）一 7 -（（4 一（2 -羧基丙氧基）一 3 -甲氧基苯 基）一1，6 庚二烯一3,5 -二酮； 1一（4一（2-羧基乙氧基）苯基）一7-（（4一（2-羧基乙氧基）一3 -甲氧基苯 基）一1，6庚二烯一3, 5-二酮二钠盐； 1一（4一（2-羧基乙氧基）苯基）一7-（（4一（2-羧基乙氧基）一3 -甲氧基苯 基）一1，6庚二烯一3, 5-二酮二钾盐。
5.权利要求1-4任一项所述的单去甲氧基姜黄素衍生物的制备方法为 当R1和R2相同时制备方法如下： 当n=0或者是1时采用如下的合成方法
当η大于等于2时采用如下的合成方法
当R1和R2不相同时制备方法如下：
6. 权利要求1-4任一项所述的单去甲氧基姜黄素衍生物的制备方法为 当R1和R2相同时采用如下的合成方法
当R1和R2不相同时采用如下的合成方法
'W
7. 权利要求1-4任一项所述的单去甲氧基姜黄素衍生物药学上可接受的盐的制备方 法如下： 将合成的酸与同酸摩尔量相等的碱金属氢氧化物在水溶液中搅拌直到澄清，旋干、干 燥得固体即为盐。
8. 权利要求5所述的制备方法，其特征在于， 通式I选用COCHR3(CH2)nCOOR4的侧链时，且RSR2相同时，将单去甲氧基姜黄素与过量 的丙二酸、丁二酸在丙酮中回流，回流过程中加入浓硫酸，回流5-20小时，冷却析出固体， 过滤即得产物；或者是将单去甲氧基姜黄素与丁二酸酐，戊二酸酐，烷基取代的戊二酸酐等 在二氯甲烷中，以二甲氨基吡啶，吡啶为碱反应12-48小时，柱层析得产物；当R1，R2只有一 边有羧酸侧链时，如果R1为氢，则先用权利要求6中的当R1和R2不相同时采用的合成方法 将羧酸侧链引入到甲氧基取代的苯环上，然后进行缩合反应，生成目标产物；如果R2为氢， 则先用权利要求6中的当R1和R2不相同时采用的合成方法将羧酸侧链引入到无甲氧基取 代的苯环上，然后进行缩合反应，生成目标产物。
9. 权利要求6所述的制备方法，其特征在于， 通式I选用CHR3(CH2)nCOOR4的侧链时，且当两边都连有相同侧链时，将单去甲氧基姜 黄素与过量的溴乙酸乙酯、溴丙酸乙酯、溴丁酸乙酯在碳酸钾存在下在丙酮中回流，回流 1-20小时，旋干丙酮，水洗干燥，柱层析然后用氢氧化钠水溶液进行水解得到目标产物的钠 盐，用盐酸调节PH到酸性即可得目标产物；当两边只有一边有羧酸侧链时，采用权利要求5 所述的方法，先在一边引入侧链，然后进行缩合反应得到目标产物。
10. -种药物组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的单去甲氧基姜黄素衍生物或 其药学上可接受的盐。
11. 权利要求1-4任一项所述的单去甲氧基姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐在制 备治疗肿瘤药物中的应用。
12. 权利要求11所述的应用，其特征在于所述肿瘤选自胃癌、肝癌、胶质瘤或白血病。
【文档编号】C07C67/08GK104447322SQ201410671697
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月21日 优先权日:2014年11月21日
【发明者】石磊, 王之敏, 徐盛涛 申请人:石磊, 王之敏, 徐盛涛