一种右旋氟比洛芬的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种右旋氟比洛芬的制备方法，包括如下步骤：(1)制备R-(+)-氟比洛芬，采用(2R,3S)-2-氨基-3-羟基-3-对甲砜苯基丙酸酯作为拆分剂拆分消旋氟比洛芬，制得R-(+)-氟比洛芬；(2)由R-(+)-氟比洛芬制得(RS)-氟比洛芬；(3)制备右旋氟比洛芬，将(RS)-氟比洛芬、葡辛胺、有机溶剂以0.5～1.5mmol:0.1～1.0mmol:1～5mL的比例混合，得到的混合液搅拌回流至澄清，减压蒸除有机溶剂，冷却结晶、抽虑，所得滤液调至pH＝1～3，萃取、水洗，所得残余物经重结晶、过滤、干燥，制得右旋氟比洛芬。本制备方法成本低且收率高。
【专利说明】一种右旋氟比洛芬的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种氟比洛芬的制备方法，尤其涉及一种右旋氟比洛芬的制备方法。
【背景技术】
[0002] 氟比洛芬（Flurbiprofen)的化学名为2-氟-α -甲基（1，Γ -二苯基）-4_乙酸， 是一种非留体抗炎药。临床上适用于风湿性关节炎、骨关节炎及弯曲性脊椎炎等，与同类 药相比，它有剂量小、疗效高、起效快、副作用小等优点。目前临床应用的是它的外消旋体， 然而氟比洛芬的消炎活性主要来自其（S)-对映体，而（R)-对映体则缺乏显著的环氧合酶 抑制活性；此外，（S)-对映体的胃肠毒副作用由于（R)-对映体的存在而大大加强。与消旋 物相比，（S)-对映体可用较小的量就可达到相同的治疗效果，而且降低了由于使用消旋体 (R)-对映体带来的副作用。
[0003] 但是，现有的（S)-对映体的制备方法普遍存在手性合成反应条件要求较高或拆 分剂价格昂贵等缺点。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是针对技术现状提供一种制备成本低、收率高的右旋 氟比洛芬的制备方法。
[0005] 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种右旋氟比洛芬的制备方法， 包括如下步骤：
[0006] (1)制备R-(+)-氟比洛芬，米用如式I所不的（2R, 3S) _2_氨基_3_轻基_3_对甲 砜苯基丙酸酯作为拆分剂拆分消旋氟比洛芬，制得R-(+)-氟比洛芬；
[0007]
【权利要求】
1. 一种右旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 制备R-(+)_氟比洛芬，米用如式I所不的（2R，3S)-2_氨基-3-轻基-3-对甲砜苯 基丙酸酯作为拆分剂拆分消旋氩比洛苏·削徨R-(+)_氩比洛苏，
式I中，R=CnH2n+1，η= 1 ?10 ; (2) 由R-(+)-氟比洛芬制得（RS)-氟比洛芬； ⑶制备右旋氟比洛芬，将（RS)-氟比洛芬、葡辛胺、有机溶剂以0.5?1.5mm〇l:0. 1? I.Ommol: 1?5mL的比例混合，得到的混合液搅拌回流至澄清，减压蒸除有机溶剂，冷却结 晶、抽虑，所得滤液调至pH= 1?3,萃取、水洗，所得残余物重结晶、过滤、干燥，制得右旋氟 比洛芬。
2. 根据权利要求1所述的右旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于：步骤⑴中，所述拆 分剂与消旋氟比洛芬的摩尔比为〇. 2?2:1。
3. 根据权利要求2所述的右旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤（1)中， R-(+)_氟比洛芬的制备包括如下步骤： (la) .将消旋氟比洛芬溶于溶剂中，按配比加入（2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-对甲砜 苯基丙酸酯并反应，冷却结晶，过滤得粗盐，所述粗盐重结晶，制得如式II所示的光学纯化 合物；
式II中，R=CnH2n+1，η= 1 ?10 ; (lb) .将所述光学纯化合物悬浮于有机溶剂中，加入无机酸或无机酸的水溶液，分液后 浓缩有机相，制得R- (+)_氟比洛芬。
4. 根据权利要求3所述的右旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于：步骤（Ia)中， (2R，3S) -2-氨基-3-羟基-3-对甲砜苯基丙酸酯与消旋氟比洛芬的反应温度为20? 150°C，反应时间为Ih?5h; 优选的，步骤（la)中，所述溶剂为醇或醇与水的混合液。
5. 根据权利要求1所述的右旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤（2)的制备过 程为：将R_(+)_氟比洛芬、氢氧化钾、水按比例为200?400mg: 150?250mg:0. 5?2mL混 合，加热至120?125°C并保温2?4h，再加入水15?30mL，冷却至室温，所得混合溶液调 至pH= 0. 5?1. 5,萃取、水洗，所得残余物经重结晶，制得（RS)-氟比洛芬。
6. 根据权利要求5所述的右旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于：步骤（2)中，所得混 合溶液用10 %盐酸酸化至pH= 0. 5?1. 5。
7. 根据权利要求1所述的右旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于：步骤（3)中，冷却结 晶的温度为-5?(TC，时间为8?12h。
8. 根据权利要求1所述的右旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于：步骤（3)中，所得滤 液使用10%盐酸调至pH= 1?3。
9. 根据权利要求1所述的右旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于：步骤（3)中，所得残 余物使用石油醚在60?90°C下进行重结晶。
10. 根据权利要求1所述的右旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于：步骤（3)中，所述 有机溶剂为异丙醇。
【文档编号】C07C51/487GK104447283SQ201410681751
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年11月24日 优先权日:2014年11月24日
【发明者】张卫东 申请人:太仓运通生物化工有限公司