一种加巴喷丁的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种加巴喷丁的合成工艺。其包括以下步骤(1)制备1,1-环己基二乙酸酐；(2)制备3,3-环戊烷戊酰胺酸；(3)制备加巴喷丁盐酸盐；(4)将所述加巴喷丁盐酸盐加入乙二酸溶液中，调节PH至2～5，搅拌，减压浓缩得到滤饼，将滤饼溶于乙醇中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙二酸盐；(5)将精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇中，调节PH至7～8，搅拌，加入活性炭，加热至回流，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加到无水乙醇中加热溶解，冷却，过滤，将滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到加巴喷丁。本发明的合成工艺制得的加巴喷丁含量高、收率高。
【专利说明】一种加巴喷丁的合成工艺
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗癫痫药物【技术领域】，尤其涉及一种加巴喷丁合成工艺。
【背景技术】
[0002] 加巴喷丁是一种新颖的抗癫痫药，它是γ -氨基丁酸（GABA)的衍生物，其药理作 用与现有的抗癫痫药不同，最近研宄表明加巴喷丁的作用是改变GABA代谢产生的。加巴喷 丁在各种动物模型中均显示预防癫痫的作用，另外，在动物痉挛、镇痛和肌萎缩性侧索硬化 模型中也显示作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移 体通过体内一些屏障，同其它抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。加 巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障， 同其他抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。用于常规抗癫痫药不能 满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痫患者，以及局限性发作并继而全身化的癫痫患 者的附加治疗。
[0003] 现有方法制备的加巴喷丁含量不高、收率偏低。
【发明内容】
[0004] 有鉴于此，本发明提供一种加巴喷丁的合成工艺，该合成工艺制得的加巴喷丁含 量高、收率高。
[0005] 一种加巴喷丁的合成工艺，包括以下步骤：
[0006] (1)将1，1-环己基二乙酸和醋酐加入反应釜中，加热回流，减压蒸馏，得到1，1-环 己基二乙酸酐；
[0007] (2)将所述1，1-环己二乙酸酐加入苯溶剂中，加热，加入氨水进行反应，冷却，分 离出苯溶剂，加入盐酸酸化，冷却，离心过滤，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸；
[0008] (3)将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入碱性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应，加入 苯，加热进行脱水缩合反应，分离有机相和水相，向有机相中加入盐酸进行水解反应，分离 出有机相，浓缩水相，得到加巴喷丁盐酸盐；
[0009] (4)将所述加巴喷丁盐酸盐加入乙二酸溶液中，调节PH至2?5,搅拌，减压浓缩 得到滤饼，将滤饼溶于乙醇中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙二酸盐；
[0010] (5)将精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇中，调节PH至7?8,搅拌，加入活 性炭，加热至回流，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加到无水 乙醇中加热溶解，冷却，过滤，将滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到 加巴喷丁。
[0011] 优选的，步骤（1)具体过程为：按质量份计，将1，1_环己基二乙酸100份用去离 子水洗涤后，放进干燥器在95?100°C下干燥1?I. 5h，冷却后投入到反应釜中，加入醋酐 80?100份，加热至130°C回流1?2h，减压蒸干，得到1，1-环己基二乙酸酐。
[0012] 优选的，步骤（2)具体过程为：将所述1，1-环己二乙酸酐加入苯溶剂100?120 份中，加热至90?105°C，加入浓度为20 %氨水60?80份在20?25°C下氨化反应4? 5h，冷却，分离出苯溶剂，加入盐酸酸化至PH值3?4,加热至50?55°C搅拌1?I. 5h，冷 却，离心过滤，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸。
[0013] 优选的，步骤（3)具体过程为：将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为15%氢氧 化钠溶液中，滴加浓度为20%次氯酸钠80?100份，加热进行反应，加入苯80?100份，加 热至90?100°C进行脱水缩合反应3?4h，分离苯层和水相，向苯层中加入浓度为30%的 盐酸100?120份，在90?95°C下进行水解反应2?3h，分离出有机相，浓缩水相至干，得 到加巴喷丁盐酸盐。
[0014] 优选的，步骤（4)具体过程为：将所述加巴喷丁盐酸盐加入浓度为50?70%乙二 酸溶液60?80份中，调节PH至2?5,搅拌1?2h，减压浓缩得到滤饼，将滤饼溶于乙醇 80?100份中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙二酸盐。
[0015] 优选的，步骤（5)具体过程为：将精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇100? 120份中，调节PH至7?8,搅拌1?I. 5h，加入活性炭，加热至120?130°C回流1?2h， 过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加到无水乙醇中加热溶解， 冷却，过滤，滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到加巴喷丁。
[0016] 本发明的有益效果：一种加巴喷丁的合成工艺包括以下步骤：（1)将1，1-环己基 二乙酸和醋酐加入反应釜中，加热回流，减压蒸馏，得到1，1-环己基二乙酸酐；（2)将所述 1，1-环己二乙酸酐加入苯溶剂中，加热，加入氨水进行反应，冷却，分离出苯溶剂，加入盐酸 酸化，冷却，离心过滤，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸；（3)将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入碱 性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应，加入苯，加热进行脱水缩合反应，分离有机相和水相，向 有机相中加入盐酸进行水解反应，分离出有机相，浓缩水相，得到加巴喷丁盐酸盐；(4)将 所述加巴喷丁盐酸盐加入乙二酸溶液中，调节PH至2?5,搅拌，减压浓缩得到滤饼，将滤 饼溶于乙醇中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙二酸盐；（5)将所述精制加巴喷丁 乙二酸盐加入到无水乙醇中，调节PH至7?8,搅拌，加入活性炭，加热至回流，过滤，减压蒸 干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加到无水乙醇中加热溶解，冷却，过滤，将 滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到加巴喷丁。本发明的合成工艺制 得的加巴喷丁含量高、收率高。
【具体实施方式】
[0017] 下面分别结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
[0018] 以下实施例中所涉及的原料均为市售。
[0019] 实施例1 :本实施例的一种加巴喷丁的合成工艺，包括以下步骤：
[0020] 按质量份计，将1，1-环己基二乙酸100份用去离子水洗涤后，放进干燥器在95°C 下干燥lh，冷却后投入到反应釜中，加入醋酐80份，加热至130°C回流lh，减压蒸干，得到 1，1_环己基二乙酸酐；
[0021] 将所述1，1-环己二乙酸酐加入苯溶剂100份中，加热至90°C，加入浓度为20%氨 水60份在20°C下氨化反应4h，冷却，分离出苯溶剂，加入盐酸酸化至PH值3,加热至50°C 搅拌lh，冷却，离心过滤，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸；
[0022] 将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为15%氢氧化钠溶液中，滴加浓度为20% 次氯酸钠80份，加热进行反应，加入苯80份，加热至90°C进行脱水缩合反应3h，分离苯层 和水相，向苯层中加入浓度为30%的盐酸100份，在90°C下进行水解反应2h，分离出有机 相，浓缩水相至干，得到加巴喷丁盐酸盐；
[0023] 将所述加巴喷丁盐酸盐加入浓度为50%乙二酸溶液60份中，调节PH至2,搅拌 lh，减压浓缩得到滤饼，将滤饼溶于乙醇80份中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙 二酸盐；
[0024] 将所述精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇100份中，调节PH至7,搅拌lh，加 入活性炭，加热至120°C回流lh，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水 合物加到无水乙醇中加热溶解，冷却，过滤，滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤， 干燥，得到加巴喷丁。
[0025] 实施例2 :本实施例的一种加巴喷丁的合成工艺，包括以下步骤：
[0026] 按质量份计，将1，1-环己基二乙酸100份用去离子水洗涤后，放进干燥器在100°C 下干燥I. 5h，冷却后投入到反应釜中，加入醋酐90份，加热至130°C回流I. 5h，减压蒸干，得 到1，1-环己基二乙酸酐；
[0027] 将所述1，1-环己二乙酸酐加入苯溶剂110份中，加热至100°C，加入浓度为20% 氨水70份在22°C下氨化反应4. 5h，冷却，分离出苯溶剂，加入盐酸酸化至PH值4,加热至 55°C搅拌I. 5h，冷却，离心过滤，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸；
[0028] 将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入浓度为15%氢氧化钠溶液中，滴加浓度为20% 次氯酸钠90份，加热进行反应，加入苯90份，加热至90°C进行脱水缩合反应4h，分离苯层 和水相，向苯层中加入浓度为30%的盐酸110份，在95°C下进行水解反应2. 5h，分离出有机 相，浓缩水相至干，得到加巴喷丁盐酸盐；
[0029] 将所述加巴喷丁盐酸盐加入浓度为60%乙二酸溶液70份中，调节PH至3,搅拌 I. 5h，减压浓缩得到滤饼，将滤饼溶于乙醇90份中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁 乙二酸盐；
[0030] 将精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇110份中，调节PH至7,搅拌I. 5h，加入 活性炭，加热至125°C回流I. 5h，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水 合物加到无水乙醇中加热溶解，冷却，过滤，滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤， 干燥，得到加巴喷丁。
[0031] 实施例3 :本实施例的一种加巴喷丁的合成工艺，包括以下步骤：
[0032] 按质量份计，将1，1-环己基二乙酸100份用去离子水洗涤后，放进干燥器在100°C 下干燥I. 5h，冷却后投入到反应釜中，加入醋酐100份，加热至130°C回流2h，减压蒸干，得 到1，1-环己基二乙酸酐；
[0033] 将所述1，1-环己二乙酸酐加入苯溶剂120份中，加热至105°C，加入浓度为20% 氨水80份在25°C下氨化反应5h，冷却，分离出苯溶剂，加入盐酸酸化至PH值4,加热至55°C 搅拌I. 5h，冷却，离心过滤，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸；
[0034] 将所述3, 3-环戊烧戊酰胺酸加入浓度为15%氢氧化钠溶液中，滴加浓度为20% 次氯酸钠100份，加热进行反应，加入苯100份，加热至l〇〇°C进行脱水缩合反应4h，分离苯 层和水相，向苯层中加入浓度为30 %的盐酸120份，在95°C下进行水解反应3h，分离出有机 相，浓缩水相至干，得到加巴喷丁盐酸盐；
[0035] 将所述加巴喷丁盐酸盐加入浓度为70%乙二酸溶液80份中，调节PH至5,搅拌 2h，减压浓缩得到滤饼，将滤饼溶于乙醇100份中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙 二酸盐；
[0036] 将精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇120份中，调节PH至8,搅拌I. 5h，加入 活性炭，加热至130°C回流2h，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合 物加到无水乙醇中加热溶解，冷却，过滤，滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干 燥，得到加巴喷丁。
[0037] 将实施例1?3制得到加巴喷丁和现有的加巴喷丁进行含量和收率比较，结果如 下表：
【权利要求】
1. 一种加巴喷丁的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将1，1-环己基二乙酸和醋酐加入反应釜中，加热回流，减压蒸馏，得到1，1-环己基 二乙酸酐； (2) 将所述1，1-环己二乙酸酐加入苯溶剂中，加热，加入氨水进行反应，冷却，分离出 苯溶剂，加入盐酸酸化，冷却，离心过滤，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸； (3) 将所述3, 3-环戊烷戊酰胺酸加入碱性溶液中，滴加次氯酸钠进行反应，加入苯，加 热进行脱水缩合反应，分离有机相和水相，向有机相中加入盐酸进行水解反应，分离出有机 相，浓缩水相，得到加巴喷丁盐酸盐； (4) 将所述加巴喷丁盐酸盐加入乙二酸溶液中，调节PH至2?5,搅拌，减压浓缩得到 滤饼，将滤饼溶于乙醇中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁乙二酸盐； (5) 将精制加巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇中，调节PH至7?8,搅拌，加入活性炭， 加热至回流，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加到无水乙醇 中加热溶解，冷却，过滤，将滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到加巴 喷丁。
2. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（1)具体过程为：按质量份计， 将1，1-环己基二乙酸100份用去离子水洗涤后，放进干燥器在95?100 °C下干燥1? 1. 5h，冷却后投入到反应釜中，加入醋酐80?100份，加热至130°C回流1?2h，减压蒸干， 得到1，1-环己基二乙酸酐。
3. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（2)氨化反应时间为4?5h。
4. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（2)具体过程为：将所述1，1-环 己二乙酸酐加入苯溶剂100?120份中，加热至90?105°C，加入浓度为20%氨水60?80 份在20?25°C下氨化反应，冷却，分离出苯溶剂，加入盐酸酸化至PH值3?4,加热至50? 55°C搅拌1?1. 5h，冷却，离心过滤，制得3, 3-环戊烷戊酰胺酸。
5. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（3)脱水缩合反应温度为90? 100 °c〇
6. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（3)具体过程为：将所述3, 3-环 戊烷戊酰胺酸加入浓度为15%氢氧化钠溶液中，滴加浓度为20%次氯酸钠80?100份，加 热进行反应，加入苯80?100份，加热至95?100°C进行脱水缩合反应3?4h，分离苯层 和水相，向苯层中加入浓度为30%的盐酸100?120份，在90?95°C下进行水解反应2? 3h，分离出有机相，浓缩水相至干，得到加巴喷丁盐酸盐。
7. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（4)具体过程为：将所述加巴喷 丁盐酸盐加入浓度为50?70%乙二酸溶液60?80份中，调节PH至2?5,搅拌1?2h， 减压浓缩得到滤饼，将滤饼溶于乙醇80?100份中搅拌溶解，减压蒸干得到精制加巴喷丁 乙二酸盐。
8. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（5)回流温度为120?130°C， 回流时间为1?2h。
9. 根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤（5)具体过程为：将所述精制加 巴喷丁乙二酸盐加入到无水乙醇100?120份中，调节PH至7?8,搅拌1?1. 5h，加入活 性炭，加热回流，过滤，减压蒸干，得到加巴喷丁水合物，将所述加巴喷丁水合物加到无水乙 醇中加热溶解，冷却，过滤，滤液浓缩，冷却析出结晶，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，得到加巴 喷丁。
【文档编号】C07C227/04GK104496833SQ201410698713
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年11月26日 优先权日:2014年11月26日
【发明者】张卫东 申请人:太仓运通生物化工有限公司