一种高纯度那格列奈的制备方法
【专利摘要】一种高纯度那格列奈的制备方法，以反式-4-异丙基环己甲酸为起始原料，用氯化亚砜氯化得到的酰氯与D-苯丙氨酸反应再酸水解得那格列奈(B-type)，然后在乙醇中转型获得那格列奈(H-type)。该工艺操作简单，原料易得，收率较高，产品质量好。
【专利说明】一种高纯度那格列奈的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及那格列奈的制备方法【技术领域】，尤其涉及一种高纯度那格列奈的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 那格列奈（英文名：Nateglinide)，内容物为类白色；是D-苯丙氨酸衍生物，属于 非磺酰脲类降血糖药，其作用机理主要为通过与胰岛B细胞上磺酰脲受体相结合，阻滞胰 岛细胞ATP敏感钾通道开放，导致细胞膜去极化，引起钙通道开放，促进胰岛素分泌；是一 种新型的餐时血糖调节剂，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用时间短，引起心血 管副作用和低血糖发生率低等特点。
[0003] 传统的制备那格列奈的方式是由蒸汽作为控温手段，更容易生成H、B、S多种晶 型、异构体及其它杂质，所得产品的收率和纯度低，质量不稳定，无法达到美国标准规定的 杂质要求，并且三废排放大，不适合工业大批量生产。
【发明内容】
[0004] 为了解决现有技术中上述技术问题，本发明提出一种高纯度那格列奈的制备方 法。采用热水循环，水浴控温手段来制备高纯度那格列奈，使所制得那格列奈具有更佳的质 量。
[0005] 为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
[0006] -种高纯度那格列奈的制备方法，操作步骤如下：
[0007] (1)氯化反应：将反式-4-异丙基环己甲酸溶于环己烷中，加入氯化亚砜，然后进 行水浴蒸馏至不再有馏出物即可，馏出物即为氯化液；
[0008] (2)缩合反应：将氢氧化钠溶液与丙酮混合，形成混合液，然后将混合液温度控制 在0?5°C，加入D-苯丙氨酸，搅拌溶解，加入步骤（1)所得氯化液，升温，保持温度为20? 30°C下反应18?20h，然后将反应液pH值调节为2?3,保持温度不变继续反应10?12h， 抽滤，取滤饼即为那格列奈粗品；
[0009] (3)精制：将步骤⑵所得那格列奈粗品溶于乙醇中，78°C回流0. 5?lh，溶液抽 滤，取滤液，向滤液中加水降温，使滤液浑浊，当滤液温度为47?52°C时加入那格列奈晶 种，然后降温至25?30°C，抽滤，取滤饼，水洗、烘干得那格列奈成品。
[0010] 其中，步骤⑴中，加入的环己烷量为反式-4-异丙基环己甲酸重量的1.5?1.7 倍；加入的氯化亚砜量是反式-4-异丙基环己甲酸重量的1.6?1.8倍。
[0011] 其中，步骤（1)中所述的进行水浴蒸馏至不再有馏出物为先25?30°C水浴减压蒸 馈1. 5?2h，然后55?60°C蒸馈1. 5?2h，然后再在75?80°C水浴减压蒸馈1. 5?2h, 最后用90?95°C水浴减压蒸馈至不出。
[0012] 其中，步骤⑵中加入的氢氧化钠溶液为按重量比称取所加入的D-苯丙氨酸 0. 6?0. 625倍的氢氧化钠固体颗粒与所加入的D-苯丙氨酸16?18倍的水配制而成。
[0013] 其中，步骤⑵中加入的丙酮为所加入的D-苯丙氨酸重量的6. 1?6. 25倍；加入 的氯化液为加入的D-苯丙氨酸的1?1. 25倍。
[0014] 其中，步骤（2)中氢氧化钠溶液与丙酮的混合液用冰盐水降温至0?5°C。
[0015] 其中，步骤（2)中用质量分数为45?50%的盐酸将反应液pH值调节至
[0016] 2 ?3。
[0017] 其中，步骤（3)中加入的乙醇为加入的那格列奈粗品重量5倍的95 %乙醇；加入 的那格列奈晶种量为加入的那格列奈粗品重量的〇. 005倍。
[0018] 其中，步骤（3)中降温至25?30°C是采用25?30°C水浴进行降温。
[0019] 其中，步骤（3)中所述的烘干为于80?90°C下烘干10?12h。
[0020] 与原有方法相比，本发明的积极效果是：
[0021] 1)本发明的方法易于操作，并且条件温和，三废排放少，从而经济环保；
[0022] 2)水浴控温能有效降低成品杂质含量，从而大幅度地提高那格列奈的纯度及收 率，其纯度可高达99. 98 %，那格列奈杂质a、那格列奈杂质b、那格列奈杂质c、那格列奈杂 质d均不大于0. 1%，高于国内药品标准。同时得到的产品质量也更加稳定。
【具体实施方式】
[0023] 下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
[0024] 实施例1
[0025] 氯化反应：将30g反式-4-异丙基环己甲酸和51g环己烷放入圆底烧瓶中溶解，常 温下揽祥lOmin，待溶解完后加入54g氣化亚讽，然后在30 C水浴下反应I. 5h后转入60 C 水浴下反应I. 5h，然后再在75°C水浴下反应2h，最后再在95°C水浴下减压蒸馏至不在有馏 出物流出，即可，得到氯化液75g。
[0026] 缩合反应：将185g氢氧化钠固体颗粒溶入540g去离子水中，溶解后加入187. 5g 的丙酮，形成混合液，然后用冰盐水将混合液降温至5°C，然后加入D-苯丙氨酸30g，搅拌至 完全溶解，加入上一步所制得氯化液75g，析出大量白色絮状物，保持温度为30°C水浴升温 将出现的白色絮状物溶解，保持30°C水浴反应18h，用150g质量分数为50%的盐酸将反应 18h后的反应液的pH值调节为2,然后在30°C水浴条件下反应12h，然后将所得反应产物进 行抽滤，取滤饼，用去离子水洗涤滤饼，即得那格列奈粗品40g。
[0027] 精制：将4(^粗品溶解于20(^的95(%乙醇中，781：回流0.51 1后进行抽滤，取滤液， 向滤液中加纯化水700g水降温，滤液变浑浊，当滤液温度降至47°C时加入0. 2g那格列奈晶 种，晶体出现后用30°C水浴降温至30°C后进行抽滤，取滤饼，用纯化水洗涤后置于80°C真 空干燥箱烘干12h，得到35g白色粉末，收率116. 7%。
[0028] 使用高效液相色谱法测定的那格列奈的纯度为99.98%。那格列奈杂质a = 0.03 %，那格列奈杂质b = 0.00 %，那格列奈杂质c = 0.01 %，那格列奈杂质d = 0.03%， 符合美国标准USP34。
[0029] 实施例2
[0030] 氯化反应：将34g反式-4-异丙基环己甲酸和51g环己烷放入圆底烧瓶中溶解，常 温下搅拌lOmin，待溶解完后加入54. 4g氯化亚砜，然后在25°C水浴下反应2h后转入55°C 水浴下反应2h，然后再在80°C水浴下反应I. 5h，最后再在90°C水浴下减压蒸馏至不在有馏 出物流出，即可，得到氯化液151g。
[0031] 缩合反应：将36g氢氧化钠固体颗粒溶入960g去离子水中，溶解后加入366g的丙 酮，形成混合液，然后用冰盐水将混合液降温至(TC，然后加入D-苯丙氨酸60g，搅拌至完全 溶解，加入上一步所制得氯化液60g，析出大量白色絮状物，保持温度为20°C水浴升温将出 现的白色絮状物溶解，保持20°C水浴反应20h，用150g质量分数为50%的盐酸将反应20h 后的反应液的pH值调节为3,然后在20°C水浴条件下反应10h，然后将所得反应产物进行抽 滤，取滤饼，用去离子水洗涤滤饼，即得那格列奈粗品80g。
[0032] 精制：将8(^粗品溶解于40(^的95(%乙醇中，781：回流0.51 1后进行抽滤，取滤液， 向滤液中加去离子水700g降温，滤液变浑浊，当滤液温度降至52°C时加入0. 4g那格列奈晶 种，晶体出现后用28°C水浴降温至27°C后进行抽滤，取滤饼，用去离子水洗涤后置于90°C 真空干燥箱烘干l〇h，得到70g白色粉末，收率116. 7%。
[0033] 使用高效液相色谱法测定的那格列奈的纯度为99.95%。那格列奈杂质a = 0. 02%，那格列奈杂质b = 0. 01 %，那格列奈杂质c = 0. 01 %，那格列奈杂质d = 0. 01 %， 符合美国标准USP34。
[0034] 实施例3
[0035] 氯化反应：将32g反式-4-异丙基环己甲酸和51g环己烷放入圆底烧瓶中溶解，常 温下搅拌l〇min，待溶解完后加入57. 8g氯化亚砜，然后在27°C水浴下反应2h后转入60°C 水浴下反应2h，然后再在80°C水浴下反应I. 5h，最后再在93°C水浴下减压蒸馏至不在有馏 出物流出，即可，得到氯化液75g。
[0036] 缩合反应：将18. 375g氢氧化钠固体颗粒溶入510g去离子水中，溶解后加入 185. 25g的丙酮，形成混合液，然后用冰盐水将混合液降温至：TC，然后加入D-苯丙氨酸 30g，搅拌至完全溶解，加入上一步所制得氯化液75g，析出大量白色絮状物，保持温度为 25°C水浴升温将出现的白色絮状物溶解，保持25°C水浴反应19h，用150g质量分数为50% 的盐酸将反应19h后的反应液的pH值调节为3,然后在250°C水浴条件下反应llh，然后将 所得反应产物进行抽滤，取滤饼，用去离子水洗涤滤饼，即得那格列奈粗品40g。
[0037] 精制：将4(^粗品溶解于20(^的95(%乙醇中，781：回流0.51 1后进行抽滤，取滤液， 向滤液中加如纯化水700g降温，滤液变浑浊，当滤液温度降至50°C时加入0. 2g那格列奈晶 种，晶体出现后用25°C水浴降温至25°C后进行抽滤，取滤饼，用去离子水洗涤后置于85°C 真空干燥箱烘干llh，得到35g白色粉末，收率116. 7%。
[0038] 使用高效液相色谱法测定的那格列奈的纯度为99.98%。那格列奈杂质a = 0.03 %，那格列奈杂质b = 0.00 %，那格列奈杂质c = 0.01 %，那格列奈杂质d = 0.03%， 符合美国标准USP34。
[0039] 对比实施例1
[0040] 在500ml的三口烧瓶中，加入IOOg反式异丙基环己基甲酸，加入50ml二氯甲烷， 搅拌，再加入Iml二甲基甲酰胺（DMF)，再慢慢滴加草酰氯28g，滴加时间为50min，加热至 30°C，维持此温度搅拌反应2?3h，停止反应在水浴40°C以下减压蒸馏4?5h，所得产物反 式异丙基环己基甲酸粗品备用；
[0041] 在IOOOml的四口烧瓶中加 D-苯丙氨酸100g，加入2. 5mol/L是我氢氧化钠溶液 165ml，搅拌溶清，加入160ml丙酮，搅拌，将混合液冷却至15°C开始缓慢滴加反式对异丙基 环己基甲酰氯25g，滴加时间15min，滴加温度为15?20°C，滴加完后，加热至25?30°C使 混合液溶清，再滴加5mol/L的氢氧化钠溶液60ml，调节pH值为12. 5搅拌反应2h，将反应 液滴加至质量百分数为12%的盐酸145ml中，边滴加边用水冷却，控制温度在25°C以下， PH值调为1，滴加完毕，搅拌Ih后开始抽滤，并用水洗涤至中性，在90°C下干燥12h，干燥后 得粗品23g，收率78%，用高效液相色谱法（HPLC)检测纯度为98. 5%。那格列奈杂质a = 0.8%、那格列奈杂质b = 0.5%、那格列奈杂质c = 0.4%，那格列奈杂质d = 0.2%。 [0042] 取本发明所述的方法制备的那格列奈为实验组1，对比实施例中的方法制备的为 实验组2,收率=成品/反式异丙基环己基甲酸。做对比试验如下：
【权利要求】
1. 一种高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于，操作步骤如下： (1) 氯化反应：将反式-4-异丙基环己甲酸溶于环己烷中，加入氯化亚砜，然后进行水 浴蒸馏至不再有馏出物即可，馏出物即为氯化液； (2) 缩合反应：将氢氧化钠溶液与丙酮混合，形成混合液，然后将混合液温度控制在 0?5°C，加入D-苯丙氨酸、步骤（1)所得氯化液，升温，保持温度为20?30°C下反应18? 20h，然后将反应液pH值调节为2?3,保持温度不变继续反应10?12h，抽滤，取滤饼即为 那格列奈粗品； (3) 精制：将步骤（2)所得那格列奈粗品溶于乙醇中，78°C回流0. 5?lh，溶液抽滤，取 滤液，向滤液中加水降温，当滤液温度为47?52°C时加入那格列奈晶种，然后降温至25? 30°C，抽滤，取滤饼，水洗、烘干得那格列奈成品。
2. 根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，加入的 环己烷量为反式-4-异丙基环己甲酸重量的1. 5?1. 7倍；加入的氯化亚砜量是反式-4-异 丙基环己甲酸重量的1. 6?1. 8倍。
3. 根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤（1)中所述的 进行水浴蒸馏至不再有馏出物为先25?30°C水浴减压蒸馏1. 5?2h，然后55?60°C蒸馏 1. 5?2h，然后再在75?80°C水浴减压蒸馏1. 5?2h，最后用90?95°C水浴减压蒸馏至 不出。
4. 根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤（2)中加入的 氢氧化钠溶液为按重量比称取所加入的D-苯丙氨酸0. 6?0. 625倍的氢氧化钠固体颗粒 与所加入的D-苯丙氨酸16?18倍的水配制而成。
5. 根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤（2)中加入的 丙酮为所加入的D-苯丙氨酸重量的6. 1?6. 25倍；加入的氯化液为加入的D-苯丙氨酸的 1?1. 25倍。
6. 根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤（2)中氢氧化 钠溶液与丙酮的混合液用冰盐水降温至〇?5°C。
7. 根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：其中，步骤（2)中用 质量分数为45?50%的盐酸将反应液pH值调节至2?3。
8. 根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤（3)中加入的 乙醇为加入的那格列奈粗品重量5倍的95%乙醇；步骤（3)加入的那格列奈晶种量为加入 的那格列奈粗品重量的〇. 005倍。
9. 根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤（3)中降温至 25?30°C是采用25?30°C水浴进行降温。
10. 根据权利要求1所述高纯度那格列奈的制备方法，其特征在于：步骤（3)中所述的 烘干为于80?90°C下烘干10?12h。
【文档编号】C07C233/63GK104402756SQ201410699429
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月27日 优先权日:2014年11月27日
【发明者】余耀文, 徐程辉, 张卫民, 吕和平, 王媛, 邢冰梅, 吕兰亭, 李云霞, 马占波, 李翠平, 祝立新, 年蓓蕾, 王九 申请人:天方药业有限公司