二氢杨梅素五种不同晶型物质的制作方法
【专利摘要】本发明公开了二氢杨梅素(化学名3,5,7,3',4',5'-六羟基-2,3-双氢黄酮醇；英文名称Dihydromyricelin or Ampelopsin)的五种晶型物质。本发明采用比旋法和高效液相手性拆分法对二氢杨梅素立体构型进行了表征。利用固态分析技术，包括粉末X射线衍射技术(XRD)、差示量热扫描法(DSC)、热重分析法(TGA)、卡尔费休滴定法和傅里叶变换衰减全反射红外光谱法(FT-ATR)对二氢杨梅素晶型进行了表征，本发明对二氢杨梅素进行了多晶型筛选为原料药工艺开发、固体制剂、半固体、悬浮剂等剂型开发和质量控制具有重要意义。
【专利说明】二氢杨梅素五种不同晶型物质
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药【技术领域】，具体地指一种二氢杨梅素五种不同晶型物质
【背景技术】
[0002] 二氢杨梅素（Dihydromyricelin)，又称蛇葡萄素（Ampelopsin)，首先由 Kotake 和 Kubota于1940年从蛇葡萄属植物楝叶玉葡萄（Ampelopsis meliaefolia)的叶中分离得 到，是一种二氢黄酮醇类黄酮化合物，化学结构为3, 5, 7, 3'，4'，5' -六羟基-2, 3-双氢黄酮 醇。二氢杨梅素广泛存在于蛇葡萄科蛇葡萄属植物中，也存在于杨梅科、杜醒科、藤黄科、大 戟科、橄榄科、豆科、山榄科及柳科等科植物中。
[0003] 二氢杨梅素为白色或淡黄色针状结晶，水溶性较差（0. 2mg/ml，25°C )，易溶于热 水，乙醇、甲醇、丙酮和DMSO中。水溶液加热状态下化学稳定性较差，其固体状态下具有较 好的化学稳定性。
[0004] 二氢杨梅素分子立体构型中存在两个手性中心，Pubchem化合物数据库中收录了 两种二氢杨梅素构型，分别为（2R，3R)构型和（2R，3S)构型，其绝对构型可分别对应右旋， 左旋和消旋二氢杨梅素。现有多数文献报道中默认其为（2R，3R)构型，如下所示，
[0005] (2R，3R)构型的二氢杨梅素结构
[0006]
【权利要求】
1. 一种右旋二氢杨梅素二水合物结晶，其特征在于：它的比旋度[a] D= +32° [c 0. 20, DMSO, 20 °C ]，使用粉末X射线衍射（XRD)分析，采用CuKa辐射，衍射峰位置 2-Theta(5-45。），具有如下特征峰：6. 63。，8.07。，9.51。，11.50。，13.26。，16.08。， 18. 72° ,27. 20° ,28. 58° ,28. 88°。
2. 根据权利要求1所述的右旋二氢杨梅素二水合物结晶，其特征在于：所述右旋二氢 杨梅素二水合物在波数为3000-3500CHT1的区间内具有以下特征峰：3375、3334、3200CHT 1。
3. 根据权利要求1或2所述的右旋二氢杨梅素二水合物结晶，其特征在于：所述右旋 的二氢杨梅素二水合物中采用卡尔费休滴定法测定水分含量为10. 1±〇. 3%。
4. 一种右旋二氢杨梅素无水物结晶，其特征在于：它的比旋度[a] D= +36° [c 0. 20, DMSO, 20 °C ]，使用粉末X射线衍射（XRD)分析，采用CuKa辐射，衍射峰位置 2-Theta (5-45。），具有如下特征峰：7. 27。，9.69。，11.07。，15.76。，22.74。，26.97。 〇
5. 根据权利要求4所述右旋的二氢杨梅素无水物结晶，其特征在于：所述右旋的 二氢杨梅素无水物结晶在波数为3000-3500(^1的区间内具有以下特征峰：3581、3399、 3220cm
6. 根据权利要求4或5所述所述右旋的二氢杨梅素无水物结晶，其特征在于：所述右 旋二氢杨梅素无水物水分含量小于〇. 3%。
7. -种右旋的二氢杨梅素一水合物结晶，其特征在于：它的比旋度[a ] D=+34° [c 0. 20, DMSO, 20 °C ]，使用粉末X射线衍射（XRD)分析，采用CuKa辐射，衍射峰位置 2-Theta (5-45。），具有如下特征峰：9. 98。，11.36。，13.20。，14.52。，22.74。，22.82 ° ,28.32。。
8. 根据权利要求7所述右旋的二氢杨梅素一水合物结晶，其特征在于：所述二氢杨梅 素一水合物结晶在波数为3000-3500CHT1的区间内具有以下特征峰：356832933083011^
9. 根据权利要求7或8所述右旋的二氢杨梅素一水合物结晶，其特征在于：所述右旋 二氢杨梅素一水合物中水分含量5. 30±0. 2%。
10. -种消旋的二氢杨梅素无水物结晶，其特征在于：它的比旋度[a] D= 0° [c 0. 20, DMSO, 20 °C ]，使用粉末X射线衍射（XRD)分析，采用CuKa辐射，衍射峰位置 2-Theta (5-45。），具有如下特征峰：10. 02。，13.82。，14.50。，16.08。，21.22。，23.54 ° ,25. 32° ,25. 85° ,26. 72° ,26. 79°。
11. 根据权利要求10所述消旋的二氢杨梅素无水物结晶，其特征在于：所述消旋的 二氢杨梅素无水物结晶在波数为3000-3500(^1的区间内具有以下特征峰：3581、3399、 3220cm
12. 根据权利要求10或11所述消旋的二氢杨梅素无水物结晶，其特征在于：所述消旋 的二氢杨梅素无水物结晶中水分含量小于〇. 4%。
13. -种消旋的二氢杨梅素一水合物结晶，特征在于：它的比旋度[a] D= 0° [c 0. 20, DMSO, 20 °C ]，使用粉末X射线衍射（XRD)分析，采用CuKa辐射，衍射峰位置 2-Theta (5-45。），具有如下特征峰：7. 97。，10.01。，11.17。，14.49。，16.70。，25.82 ° ,26.73。。
14. 根据权利要求13所述消旋的二氢杨梅素一水合物结晶，其特征在于：所述消旋的 二氢杨梅素一水合物结晶在波数为3000-3500^^1的区间内具有以下特征峰：3568、3293、 3083cm
15.根据权利要求13或14所述消旋的二氢杨梅素一水合物结晶，其特征在于：所述消 旋的二氢杨梅素一水合物结晶中水分含量5. 31 ±0. 1%。
【文档编号】C07D311/32GK104496955SQ201410715828
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月1日 优先权日:2014年12月1日
【发明者】方建国, 王文清, 施春阳, 熊微, 陈婧, 刘旭, 王晨光, 侯小龙 申请人:华中科技大学同济医学院附属同济医院