一种2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成方法，以丙二酸二甲酯、盐酸胍为原料，经过环合、亚硝化、还原和成盐反应得到产物；本发明方法的总收率达75％，产品纯度达99.0％；本发明的方法可以简化操作，降低成本，提高反应的收率，降低能耗，减少三废排放，更加适应产业化生产。
【专利说明】一种2, 5-二氨基-4, 6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种阿巴卡韦中间体合成方法，具体涉及2, 5-二氨基-4, 6-二羟基嘧 啶盐酸盐的合成方法。
【背景技术】
[0002] 阿巴卡韦化学名为（lS，4R)-cis-4-(2-氨基-6-环丙胺基-9-H-嘌 呤-9-基）-2-环戊烯-1-甲醇，属于核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV-I复制的抑制是通过模 拟核酸以阻止病毒DNA双链的复制，对病毒而言，使它们缺乏必要的化学结构而不能连接 后面的核酸，临床证实对HIV复制具有很强的抑制作用。阿巴卡韦主要由2个关键中间体 合成：2_氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶和（1S，4R) -cis-4-乙酰氨基-2-环戊烯-1-甲 醇。
[0003] 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶的合成以2, 5-二氨基-4, 6-二羟基嘧啶盐 酸盐为原料，关于2, 5-二氨基-4, 6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成报道主要有以下两个方法： (1)以丙二酸二乙酯为起始原料，与盐酸胍、甲醇钠反应成环，再与亚硝酸钠反应，紧接着 用保险粉进行还原反应，最后与盐酸成盐；（2)以丙二酸二乙酯为起始原料，与盐酸胍、甲 醇钠反应成环，再与亚硝酸钠反应，紧接着用钯炭催化剂进行加氢还原反应，最后与盐酸成 盐。方法（1)反应时间较长，后处理比较繁琐，有大量废水产生，同时保险粉在生产与运输 过程中存在一定的安全风险，成本也比较高；方法（2)使用钯炭催化剂，虽然反应彻底、产 品纯度高、废水量少，但由于催化剂价格太高，在大生产中的应用受到一定的限制。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于解决上述问题，提供一种成本低、安全性高并能减少能源消耗 及三废排放的合成方法。
[0005] 为了达到上述目的，本发明所采用的方案为：
[0006] 一种2, 5-二氨基-4, 6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步 骤：
[0007] 1)、将盐酸胍加入甲醇钠溶液中，升温搅拌至35?50°C，然后滴加丙二酸二甲 酯，滴加速度以保持体系温度恒定为标准，滴加结束后35?50°C保温反应0. 5?6h ;保温 结束后依次经减压蒸馏、加水溶解、加酸调节pH至0?8、降温、抽滤、烘干后得到2-二氨 基-4, 6-二羟基嘧啶。该步的反应方程式为：
【权利要求】
1. 一种2, 5-二氨基-4, 6-二羟基嘧啶盐酸盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 、将盐酸胍加入甲醇钠溶液中，升温搅拌至35?50°C，然后滴加丙二酸二甲酯，滴加 时保持体系温度恒定，滴加结束后35?50°C保温反应0. 5?6h ;保温结束后依次经减压蒸 馏、加水溶解、加酸调节pH至0?8、降温、抽滤、烘干后得到中间产物I ; 2) 、向中间产物I中加入氢氧化钠溶液和水，搅拌升温至30?80°C，加入亚硝酸钠；然 后滴加盐酸调节pH至0?4,滴加结束后30?80°C保温反应0. 5?3h，反应结束后降温、 抽滤、烘干得到中间产物II ; 3) 、向中间产物II中加入水，搅拌升温至20?40°C，然后滴加硫氢化钠溶液，滴加时保 持体系温度20?40°C，滴加结束后20?50°C保温反应0. 5?4h，反应结束加酸调节pH至 pH = 0?9,降温、抽滤、烘干后得到中间产物III ; 4) 、向中间产物II I中加入甲醇，搅拌升温至35?70°C，然后滴加浓盐酸，滴加时体系 温度保持在35?70°C，滴加结束后50?80°C保温反应0. 5?4h，降温、抽滤、烘干后得到 2, 5-二氨基-4, 6-二羟基嘧啶盐酸盐。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中的盐酸胍、丙二酸二 甲酯和甲醇钠的摩尔比为1 : (1. 〇?1. 5) : (1. 5?3. 5)。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中的中间产物I与亚硝 酸钠的摩尔比为1 : (1. 1?1. 5)。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤3)中的中间产物II与硫氢 化钠的摩尔比为1 : (1. 2?2. 5)。
5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中的中间产物III与浓 盐酸的摩尔比为1 :3. 3。
6. 根据权利要求1至5任一所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中的pH的范 围为pH = 3?5。
7. 根据权利要求1至5任一所述的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中的pH的范 围为pH = 2?3。
8. 根据权利要求1至5任一所述的合成方法，其特征在于：所述步骤3)中的pH的范 围为pH = 5?8。
9. 根据权利要求1至5任一所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1)和步骤3)中 加酸调节pH时所用的酸为冰乙酸、浓盐酸、浓磷酸中的一种。
【文档编号】C07D239/545GK104496911SQ201410735815
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月5日 优先权日:2014年12月5日
【发明者】曾淼, 余志强, 徐剑锋, 朱家可, 卫海浩 申请人:苏州开元民生科技股份有限公司