一种头孢甲肟e异构体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种头孢甲肟E异构体的制备方法，适于制药企业需要，它公开了步骤(1)：把3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐(7-ATCA.HCl)和反式AE活性酯混悬于水和有机溶剂的混合体系中，加碱，搅拌反应生成头孢甲肟E异构体，所述3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐与反式AE活性酯、碱的摩尔比为1∶1.1～1.3∶2.5～2.8，所述反应时间为1～3小时；步骤(2)：反应结束后，纯化，调节pH2.0～3.0析晶，过滤，真空干燥即得。制得的头孢甲肟E异构体纯度高，不低于97％，可作为对照品用于盐酸头孢甲肟原料药及其制剂的质量控制。
【专利说明】-种头抱甲脂E异构体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，涉及一种头抱甲巧E异构体的制备方法。 技术背景
[0002] 药物杂质研究具有两方面的重要意义，首先，杂质的研究是保证产品安全性的需 要。其次，杂质研究涉及药学研究的全过程。药物的杂质来源、检测方法、限度及可能存在 潜在的安全性隐患，该些由杂质带来的因素，对于剂型选择、处方组成、工艺确定、分析方法 的研究W及产品的储存等均产生较大的影响。所W杂质研究是药物质量研究、质量控制和 安全性研究的重点。
[0003] 杂质对照品是药物杂质研究的重要关键，但大多数药物的杂质并没有对照品提 供，即杂质对照品的获得已经成为大多数药物杂质研究的瓶颈。
[0004] 盐酸头抱甲巧为第H代半合成的头抱菌素类广谱抗生素，由日本武田药品工业株 式会社首先研制而成，于1983年在日本上市，2000年在我国上市。头抱甲巧E异构体是盐 酸头抱甲巧的其中一种杂质，由光照降解产生。有文献报道盐酸头抱甲巧经UV照射可产生 头抱甲巧E异构体，经试验，此法获得的头抱甲巧E异构体含量极低，不超过5%。
[0005] 另外，也文献报道通过LC-MS方法，分析推断出头抱甲巧E异构体的结构，但没有 制得该杂质，也无法进行结构确证。为了更好地控制盐酸头抱甲巧的质量，需要获得头抱甲 巧E异构体，并确证其结构。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供了一种头抱甲巧E异构体化学合成的制备方法，提供纯度 高，结构确证的头抱甲巧E异构体。
[0007] 本发明所述的头抱甲巧E异构体的制备方法包括W下两个步骤：
[000引步骤（1);把3-[[(1-甲基-1H-四哇-5-基）硫]甲基]-7-氨基-头抱焼酸盐 酸盐（7-ATCA. HC1)和反式AE活性醋混息于水和有机溶剂的混合体系中，加碱揽拌反应生 成头抱甲巧E异构体，所述3-[[ (1-甲基-1H-四哇-5-基）硫]甲基]-7-氨基-头抱焼 酸盐酸盐与反式AE活性醋、碱的摩尔比为1:1. 1?1.3:2. 5?2.8,所述反应时间为1?3 小时；
[0009] 步骤（2);反应结束后，纯化，调节抑2.0?3.0析晶，过滤，真空干燥即得头抱甲 巧E异构体。
[0010] 合成线路如下：
[0011]
【权利要求】
1. 一种头孢甲肟E异构体的制备方法，该方法包括： 步骤（1):把3-[[(1-甲基-IH-四唑-5-基）硫]甲基]-7-氨基-头孢烷酸盐酸盐 (7-ATCA.HC1)和反式AE活性酯混悬于水和有机溶剂的混合体系中，加碱，搅拌反应生成头 孢甲肟E异构体，所述3-[[ (1-甲基-IH-四唑-5-基）硫]甲基]-7-氨基-头孢烷酸盐 酸盐与反式AE活性酯、碱的摩尔比为1:1. 1?1. 3:2. 5?2. 8,所述反应时间为1?3小 时； 步骤⑵：反应结束后，纯化，调节pH2.O?3.O析晶，过滤，真空干燥即得头孢甲肟E异 构体固体； 合成路线如下：
2. 根据权利要求1所述的一种头孢甲肟E异构体的制备方法，其特征在于所述步骤 (1)的有机溶剂中为N，N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃的混合溶剂。
3. 根据权利要求1所述的一种头孢甲肟E异构体的制备方法，其特征在于所述步骤 (1)的水与有机溶剂的比例为1:8?10。
4. 根据权利要求1所述的一种头孢甲肟E异构体的制备方法，其特征在于所述步骤 (1) 的碱为三乙胺、二乙胺、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸 钾、碳酸氢钾。
5. 根据权利要求1所述的一种头孢甲肟E异构体的制备方法，其特征在于所述步骤 (2) 的纯化包括二氯甲烷萃取和活性炭除杂两个步骤。
6. 根据权利要求1所述的一种头孢甲肟E异构体的制备方法，其特征在于所述步骤 (2)的析晶要控制温度15°C以下。
7. 根据权利要求1所述的一种头孢甲肟E异构体的制备方法，其特征在于所述步骤 (2)的析晶pH是用盐酸、或硝酸、或硫酸、或氢溴酸来调节的。
【文档编号】C07D501/04GK104447799SQ201410829182
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月25日 优先权日:2014年12月25日
【发明者】谭胜连, 司徒小燕, 文青, 闵翠娥, 江少仪, 郭泽彬, 贾永兵 申请人:广州白云山天心制药股份有限公司