依折麦布及其中间体的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种依折麦布的合成方法，包括：（ a ）化合物（ 5 ）发生非对称还原反应得化合物（ 6 ），化合物（ 6 ）与叔丁基二甲基氯硅烷在有机溶剂中，在碱的作用下发生反应得到化合物（ 7 ）；（ b ）化合物（ 7 ）与二异丙基乙胺溶于有机溶剂中，加入四氯化钛并在 20~50 ℃下反应，在 -20~ -60 ℃下加入化合物（ 3 ）并反应得到化合物（ 8 ）；（ c ）化合物（ 8 ）与 N,O- 双（三甲硅基）乙酰胺在有机溶剂中在 20~80 ℃反应，再加入四丁基氟化铵三水合物，在 20~80 ℃反应得到化合物（ 9 ）；及（ d ）化合物（ 9 ）进行脱保护反应得到依折麦布，其中 R=TBS,Ac 或 COOCH2CCl3 。本发明还提供了依折麦布的中间体及制备方法。
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【专利说明】依折麦布及其中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及小分子化学药物制备领域，更特别设及一种依折麦布的合成方法。
【背景技术】
[0002] 依折麦布巧zetimibe)别名依折替米贝、依替米贝，由先灵谋雅（Schering- Plou曲）公司和默克（Merck)公司联合研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，本品是 第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。2002年11月首次在德 国上市，同期在美国上市。
[0003] 依折麦布是第一个肠道胆固醇吸收的选择性抑制剂，其作用机制不同于其它降脂 药物（如；他汀类、胆酸馨合剂、苯氧酸衍牛物和植物性固醇醋化物），可单独或与HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血 症、纯合子家族性高胆固醇血症OtoFH)、纯合子谷酱醇血症（或植物酱醇血症）。依折麦布 不增加胆汁分泌（如胆酸馨合剂），也不抑制胆固醇在肝脏中的合成（如他汀类），持续时 间长。自其上市W来，依折麦布已成为降血脂药市场上的重磅炸弹药物，市场前景广阔，所 W开发生产该药物将有重要的社会效益及巨大的经济效益。
[0004] 依折麦布的化学结构中存在3个手性中屯、和一个4员环的内酷胺，合成难度较大， 现有文献报道的合成路线有：
[0005] (1) Vaccaro W. D. et al 炬ioorg. Med. Qiem. 1998, pl429-1437)等人报道，使用氣 苯为原料，在AlCls催化下，戊二酸酢和氣苯发生化iede^hafts反应，生成5-(4-氣苯 基）-5-氧代戊酸。然后5-(4-氣苯基）-5-氧代戊酸和特戊酷氯反应，生成混酢。混酢和 (5) - (+) -4-苯基恶挫烧酬反应，然后使用（时-CBS/BHs-MesS进行不对称氨化，得到手型醇。 经过多步反应得到目标产物Ezetimibe。
[0006]
【权利要求】
1. 一种依折麦布的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 化合物（5)在有机溶剂中在-15?0°C发生非对称还原反应得化合物（6)，化合物 (6)与叔丁基二甲基氯硅烷在有机溶剂中，在碱的作用下在40?80°C下发生反应，得到化 合物（7); (b) 步骤（a)中得到的化合物（7)与二异丙基乙胺溶于有机溶剂中，加入四氯化钛并 在20?50°C下反应5?60min，再加入化合物（3)并在-60?-20°C下反应10?60min， 得到化合物（8)，其中，R = TBS, Ac或COCH2CH3; (c) 步骤（b)中得到的化合物⑶与N，0-双（三甲硅基）乙酰胺在有机溶剂中，在20? 80°C反应1-2小时，再加入四丁基氟化铵三水合物，在20?80°C反应，得到化合物（9)，其 中R的含义如步骤（b)中所定义的； (d) 步骤（c)中得到的化合物（9)在有机溶剂中，发生脱保护反应，得到化合物（10)依 折麦布；
2. 根据权利要求1所述的依折麦布的合成方法，其特征在于：在步骤（a)中，使用硼烷 二甲硫醚和（R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷进行非对称还原反应，或使用DIP-Cl进行非对称 还原反应。
3. 根据权利要求1所述的依折麦布的合成方法，其特征在于：在步骤（a)中，所述有机 溶剂分别独立地选自二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚和甲基 叔丁基醚中的一种或几种。
4. 根据权利要求1所述的依折麦布的合成方法，其特征在于：在步骤（a)中，所述碱选 自咪挫、啦啶、哌啶或1，8-二氮杂二环^ -碳-7-稀。
5. 根据权利要求1所述的依折麦布的合成方法，其特征在于：在步骤（b)中，所述有机 溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一种或几种。
6. 根据权利要求1所述的依折麦布的合成方法，其特征在于：在步骤（c)中，所述有机 溶剂选自甲苯、乙苯、二甲苯、氯苯和溴苯中的一种或几种。
7. 根据权利要求1所述的依折麦布的合成方法，其特征在于：在步骤（d)中，使用四丁 基氟化按或HOAc-THF-H2O进行脱保护反应。
8. 根据权利要求1所述的依折麦布的合成方法，其特征在于：在步骤（d)中，所述有机 溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和氯仿中的一种或几种。
9. 一种具有如下化学式的化合物（9):
10. -种制备如权利要求9所述的化合物（9)的方法，其特征在于，包括以下步骤： 化合物（8)与N，0-双（三甲硅基）乙酰胺在有机溶剂中，在20?80°C反应1-2小时， 再加入四丁基氟化铵三水合物并在20?80°C反应，得到化合物（9)，其中R = TBS, Ac或 COOCh2CCI3;
【文档编号】C07F7/18GK104513187SQ201510011797
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2015年1月9日 优先权日:2015年1月9日
【发明者】洪健, 王景炳, 许忻, 刘国斌 申请人:安润医药科技（苏州）有限公司