苯酚衍生物的制造和应用的制作方法

专利名称：苯酚衍生物的制造和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的苯酚衍生物，这些化合物的制造和应用。本发明的这些新的苯酚衍生物对大脑的、心脏的、肾的和肺的循表系统疾病、呼吸系统疾病、过敏反应、过敏性休克、内毒素体克、发炎等等有治疗和预防作用，对于由甲状腺大嗜酸粒细胞瘤细胞引起的血管形成有抑制作用。
凝血噁烷A2、leukotrienes和活性氧已经表明是造成基底损坏恶化的主要原因，这些物质的任何过量生成都会成为对生活机体的损害因素。例如凝血噁烷A2主要是由在血小板和血细胞中的廿碳四烯酸合成的，已经了解到这种物质具有强的血小板凝结活性和对于血管和支气管平滑肌缩窄活性。并且，人们已经认识到产生凝血噁烷A2过量和凝血噁烷A2的生成不平衡和前列腺环素(prostacycline)会引起血栓形成，心肌梗塞形成，大脑梗塞形成，消化道溃疡，哮喘，脑水肿，动脉硬化，肝的疾病，肾的疾病等等。而且，已进一步认识到leukotrienes是过敏反应或炎性反应的强化学介质，因此这种物质主要引起肺周围的气管缩窄并与伴有支气管哮喘的呼吸困难有关，leukotrienes具有强有力的毛细管渗透性和强的白细胞游走能力，因此这种物质还与水肿或细胞致湿作用密切相关，而这种致湿作用是炎症的主要症状之一。由leukotriene C4的作用而产生的对血管和心肌的强缩窄作用。被认为是造成冠状机能不全和心铰痛的主要原因。
再者，在前列腺素类化合物中具有对血管和支气管平滑肌起到缩窄的效能的前列腺素H2，前列腺素D2，前列腺素F2α或11-表-前列腺素F2α，对于它们参予上述疾病所起的作用的阐明已为人们所注意到。
最近，已经弄清楚，在局部缺血的组织中，一种活性的氧作为一种损害因素对操作的发展起着重要的作用〔I.Fridovich，Annual，ReviewofPharmacologyandToxicology，23，239(1983);J.M.McCord和G.Ghai，AmericanJournalofPhysiology，246，H776(1984)〕。已认识到在生物体中这一类活性氧包括过氧化物、羟基氧、单态氧、过氧化基团等等。特别是已经认识到在生物体中过氧化物的形成以及随后的活性氧对细胞和组织的损害，因而把过氧化物产生过量作为一个重要因素是具有重要意义的。
因此，已经增进了对对抗廿烷酸酐的受体的物质如包括于廿碳四烯酸级联中的凝血噁烷A2，前列腺素H2，前列腺素D2等等的合成研究;对用于抑制leukotrienes的生物合成的初始的酶-5-脂肪氧合酶的物质合成研究;对消除活性氧或抑制活性氧形成的物质合成研究;以及它们的类似物的合成研究。例如在日本专利公开号61-148144，61-148174和61-183264中公开了具有抗-过氧化的脂肪活性的苯衍生物。
本发明的目的是提供具有消除活性氧的活性以及对于廿碳烷酸酐类例如凝血噁烷A2，前列腺素H2，前列腺素D2等等的受体具有拮抗活性或抑制5-脂肪氧合酶活性的新的苯酚衍生物，因而该新的苯酚衍生物对于大脑的、心脏的、肾的和肺的循环系统疾病，呼吸的疾病，过敏反应，过敏性休克、内毒素体克、炎症等等以及对于由甲状腺大嗜酸粒细胞瘤细胞引起的血管形成作用有抑制效能。本发明的另一目的是提供用于生产所述苯酚衍生物的方法。
本发明的又一目的是提供一种含有苯酚衍生物的药物组合物，用以治疗、预防和抑制上述疾病。
通过下面的说明，本发明的这些目的以及其他的目的和优点对于技术熟练者来说将是易于明白的。
本发明的苯酚衍生物可用下面的结构通式来表示
式中R1是随意取舍的保护的羟基;R2是氢原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基;R3是氢原子、羟基、任意取代的含1至8个碳原子的烷基，任意取代的芳烷基、卤原子、任意选择的被保护的甲酰基，具有2至7个碳原子的酰基、任意选择酯化了的或酰胺化了的羧基、-CH＝CHR6基，其中R6是低级烷基或低级酰基)或-CH＝NR7(其中R7是羟基、低级烷氧基、低级链烯基氧基或二苯甲基氧基);R4是任意取代的具有1至8个碳原子的烷基、任意取代的芳烷基、卤原子、任意选择的被保护的甲酰基、具有2至7个碳原子的酰基、任意选择酯化的或酰胺化的羧基、-CH＝CHR6(其中R6的定义如前)或-CH＝NR7(其中R7的定义如前);R5是氢原子或低级烷基;或邻近的两个R2、R3、R4和R5可互相结合而形成-(CH2)a-基团(其中a是3或4)，-CH＝CH-CH＝CH-基、-(CH2)b-CO-基(其中b是2或3)或-(CH2)l-CO-O-基(l是1或2);X是任意由卤原子、低级烷基或低级烷氧基在对位取代的苯基或噻吩基;Y是甲基、任意取代的羟甲基、任选地被酯化或酰胺化的羧基、氰基或四唑基;并且n是3至15的整数。
在本发明中以结构通式(Ⅰ)表示的新的苯酚衍生物中的以R1表示任意取代的羟基的例子包括羟基、具有1至4个碳原子的低级烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、甲氧甲基氧基、苄氧基、具有1至4个碳原子的低级酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基)、四氢吡喃基氧基等等。
以R2表示的低级烷基的例子包括具有1至4个碳原子的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等等。低级烷氧基的例子包括具有1至4个碳原子的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等等。
以R3和R4表示的任意取代的具有1至8个碳原子的烷基的例子包括未取代的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等等以及被一个或几个羟基取代的这些烷基，根据R2定义的烷氧基、卤原子(如氟、氯、溴)和/或羧基(如羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、羧甲基、2-羧乙基、甲氢甲基、三氟甲基、氯甲基，等)。
任意取代的芳烷基的例子包括具有7至13个碳原子的芳烷基例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、二苯基甲基等等而这些基团可以具有1至5个取代基，较好是具有1至3个取代基，这些取代基可以在任何位置上，至于这些取代基例如有卤原子如氟、氯、溴等等。由R3和R4表示的卤原子的例子包括氟、氯、溴等等。至于具有2至7个碳原子的酰基有烷羰基类如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等等。除了未取代的甲酰基外由R3和R4表示的任选被保护的甲酰基的例子是1，3-二氧杂环戊烷、1，2-亚丙基乙缩醛、1，3-氧硫杂环戊烷、二烷基乙缩醛(具有1至4个碳原子的烷基)等等。至于由R3和R4表示的被酯化的羧基包括具有2至5个碳原子的低级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基，等等)、具有8至10个碳原子的芳基烷氧基羰基(如苄氧羰基，等)和具有7至10个碳原子的芳氧羰基(如苯氧羰基、4-甲基-苯氧羰基，4-甲氧基苯氧羰基，等)。除了未被取代的氨基羰基外，以R3和R4表示的酰胺化的羰基有其氨基被羟基或具有1至4个碳原子的烷基取代的氨基羰基(如甲氨基羰基、乙氨基羰基、异丙氨基羰基、二甲氨基羰基、羟氨基羰基，等等)和环氨基羰基(如吗啉代羰基，哌啶子基羰基，吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基，等等)在环的任选的位置上环氨基羰基可以有具有1至2个碳原子的烷基或具有1至2个碳原子的烷氧基。
由R5和R6表示的低级烷基的例子包括其定义与上述R2相关的那些基团。对于由R6表示的低级酰基，是那些具有2至6个碳原子的基团如乙酰基、丙酰基、丁酰基等等。
由R7表示的低级烷氧基的例子包括具有1至8个碳原子的那些基团例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基等等。对于低级链烯基氧基，其例子有具有2至6个碳原子的那些基团如乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基等等。
由X表示的作为苯基取代基的卤原子，包括根据上述R2的定义的那些基团。由X表示的作为苯基的取代基的低级烷基的例子包括根据上述R2的定义的那些基团。由X表示的作为苯基取代基的低级烷氧基的例子包括根据R2定义的那些基团。由X表示的作为苯基取代基的低级烷氧基的例子包括根据R2定义的那些基团。
除了未被取代的羟甲基之外，用Y表示的羟甲基基团可以是被取代的基团，而这些基团的例子包括甲氧基甲基、乙酸基甲基、2-四氢吡喃基氧甲基、苄氧基甲基、硝酰基氨基羰基氧甲基、被取代的氨基羰基氧甲基(如甲氨基羰基氧甲基、乙氨基羰基氧甲基、二甲氨基羰基氧甲基、苯氨基羰基氧甲基、等等)，环氨基羰基氧甲基(如吗啉代羰基氧甲基、哌啶子基羰基氧甲基、吡咯烷基羰基氧甲基、哌嗪基羰基氧甲基、等等)、叔丁基二甲基甲硅烷基氧甲基等等。酯化的羧基例如有具有2至4个碳原子的低级烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基等等。由Y表示的酰胺化的羧基可以是其氨基被取代的氨基羰基，或者可以是环氨基羰基。至于被取代的氨基羰基的氨基上的取代基例如有具有1至4个碳原子的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等等，具有6至10个碳原子的芳基如苯基萘基等等(在它们任意位置上还可以进一步有一个或几个象羟基、氨基、硝基、卤素、甲氧基、甲基等等的取代基)、羟基等等酰胺化的羧基的具体例子包括氨基羰基;一或二烷基氨基(如甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基)羰基;芳烷基氨基〔如苄氨基、2-苯乙基氨基、β-苯乙基氨基、1-(α-萘基)乙基氨基〕羰基;苯氨基羰基;被取代的苯基氨基(如对羟基苯基氨基、对甲氧苯基氨基、间氯苯基氨基、对溴苯基氨基)羰基;二苯基氨基羰基;羟氨基羰基;N-羟基-N-甲基氨基羰基;N-羟基-N-苯基氨基羰基;氨基上除去一个氢的氨基酸残基(如甘氨酸残基、精氨酸残基、组氨酸残基、天门冬二氨酸残基、脯氨酸残基、苯丙氨酸残基、丙氨酸残基，甲硫氨酸残基、亮氨酸残基)羰基;等等。对于环氨基羰基的例子有吗啉代羰基、哌啶子基羰基、吡咯烷基羰基、哌嗪基羰基等等。
在由本发明的结构通式(Ⅰ)所表示的苯酚衍生物中，从药物学活性的观点看来，X是苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-噻吩基、3-噻吩基等等，Y是羰基而亚甲基的数目(n)为5至9的那些化合物是较好的。
由本发明的结构通式(Ⅰ)所表示的新的苯酚衍生物，可由具有下面结构通式的化合物
(式中R1、R2、R3、R4和R5的定义如前)与具有如下通式的化合物反应
(式中X、Y和n的定义如前，而A是羟基、乙酰氧基、如上所述的低级烷氧基或卤原子)来制备。通常，这一反应可在一种酸催化剂的存在下通过反应物的缩合作用来进行。例如，这个缩合反应可以在一种非极性溶剂如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、1，1，2，2-四氯乙烷等等中，在温度为10至110℃，在一种酸催化剂例如三氟化硼乙醚、氯化铝、氯化锌，对甲苯磺酸、D-樟脑磺酸或类似物存在下进行。这个缩合反应特别有赖于化合物(Ⅱ)在溶剂中的溶解度和酸催化剂与化合物(Ⅲ)的反应性。因此，最好是根据化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)的具体化合物用来改变反应催化剂，而使用的酸催化剂的量最好是以所使用的化合物(Ⅱ)为基准，其范围在约1/20至1摩尔。这个反应最好是在没有氧存在下进行。
作为起始物质应用的化合物(Ⅱ)是已知的或可用下面参考实例中所描述的方法来制造。化合物(Ⅲ)也是已知的或可根据已知的方法来制造。
另一方面，根据附图的反应示意

图1所示的反应，(这些反应本身是已知的)结构通式(Ⅰ)的化合物(式中的Y是氨基甲酰氧甲基、N-取代的氨基甲酰氧甲基、羟氨基羰基、N-取代的羟氨基羰基、羟甲基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、取代的氨基羰基、氰基或四唑基)可由其Y是羟甲基、羧基、烷氧羰基或酰基氧甲基的化合物来制造。
在附图的反应示意图1中，Z是由下式表示的基团
式中R1、R2、R3、R4、R5、X和n的定义如前;R8和R9是具有1至3个碳原子的烷基;R10是氢原子、具有1至6个碳原子的烷基或芳基;而R11和R12是氢原子、具有1至6个碳原子的低级烷基、羟基、具有1至6个碳原子的烷氧基或芳基但要求至少R11和R12的一个不是羟基或具有1至6个碳原子的烷氧基的基团。
再者，根据在附图的反应示意图2中的反应(这些反应本身是已知的)，在以结构通式(Ⅰ)所表示的苯酚衍生物中，R是氢原子，低级烷基或低级烷氧基，而R是氢原子或低级烷基的那些化合物也可以由其R是未被取代的相应的化合物来制造。
再者，在附图的反应示意图2中，在反应完成产生由结构通式(Ⅰ)所代表的苯酚衍生物后，当R1是被保护的羟基时，可对反应生成物进行酸水解或催化还原(此反应本身是已知的)将保护基团除去。另一方面，正如在附图的反应示意图2中所示，R4是未被取代的由结构通式(Ⅰ)所表示的化合物也可由其中R4是囟原子(氯或溴)的化合物还原而得到。在附图的反应示意图2中，E是
(其中X，Y和n的定义如前);R13是氢原子、具有1至6个碳原子的低级烷基、芳香基或芳烷基;R14具有1至6个碳原子的低级烷基或芳香基;而R15是具有1至6个碳原子的低级烷基、芳香基或芳烷基。
在体外实验体系中，在本发明的结构通式(Ⅰ)所表示的苯酚衍生物中，那些Y是游离羧基的化合物对廿烷酸酐的受体如凝血噁烷A2、前列腺素H2，前列腺素D2等等能产生拮抗效能。另外，在体内试验体系中，甚至如果Y是甲基、羟甲基、取代的羟甲基、酯化或酰胺化的羧基或氰基，在生物体中在它们由于氧化作用而转化成羧基的情况下(如ω-氧化作用，β-氧化作用)，这些苯酸衍生物也对廿烷酸酐的受体如凝血噁烷A2、前列腺素H2、前列腺素D2等等能起到拮抗作用的效能。
在生物体中，凝血噁烷A2主要是由廿碳四烯酸在血小板或白细胞中通过前列腺素H2生物合成的。凝血噁烷A2和前列腺素H2的生理活性是以非常低的浓度而发挥强的血小板凝结效能和对血管和支气管平滑肌的缩窄效能的。例如已充分了解到凝血噁烷A2的生成通常会使病人的血栓形成、心肌梗塞、大脑硬塞、动脉硬化、糖尿病的高血压、哮喘等加剧。因此，人们认为对于凝血噁烷A2或前列腺素H2的受体具有拮抗效能的一种化合物可以用作抗凝血剂、抗血管缩窄和血管痉挛剂、抗高压的、抗哮喘的和抗动脉硬化的药剂，用以治疗和预防由于血管缩窄、血管痉挛、血小板凝结、凝血、气管缩窄等等所表现出的各种疾病。
因此，本发明的以结构通式(Ⅰ)表示的苯酚衍生物能抑制由廿碳四烯酸、胶原、二磷酸腺苷(ADP)、血小板活化因子(PAF)引起的血小板凝结作用，也能抑制已知的通过凝血噁烷A2或前列腺素H2的受体而引致血小板凝结、气管缩窄和血管缩窄的一种物质-前列腺素的类似物U-44069或U-46619的药理学活性，而且，在一只心脏局部缺血-回输法试验大鼠等等身上显示出对心律失常和犯病位点的改善。再者，这些化合物能起到改进大鼠局部缺血肾脏的功能和使自发性高血压大鼠的突发性脑局部缺血得到改善。
本发明的衍生物是低毒性的它们本身或将它们与已知的可应用于药物的载体、赋形剂等等混合做成通常的剂型例如片剂、胶囊(包括软胶囊和微胶囊)、溶体、注射制剂、栓剂等等按照对于药物可使用的方法安全地口服或非肠胃适施用。所施用的剂量可根据病人、施用的方法、需治疗的疾病情况等等而改变。但是在口服时，对成人病人每次施用的剂量通常是约0.1至20mg/kg体重，较好是约0.1至10mg/kg体重，每天进行施药一至两次。
由结构通式(Ⅰ)表示的苯酚衍生物，在其苯酚支链α-位碳原子上有一大体积基团而且具有不对称碳原子。一般说来，因为这个不对称中心而造成的各个旋光异构体对于廿碳烷酸酐的受体如凝血噁烷A2、前列腺素H2、前列腺类D2等等具有特别强的拮抗效能。由于对于受体不显示拮抗效能的旋光异构体是不具有与凝血噁烷A2、前列腺素H2、前列腺素D2等任何相似的效能的，因此从药理学效能的观点来说甚至它们的外消旋化合物也是如此。
此外，由于本发明的化合物在支链的α-位的碳原子上有大体积基团，因此很难由于生物体的代谢而使之失效。因而可用低剂量就可在一个长的期间内保持该药物的有效血液浓度，同时发挥优良的药理学效能。
现用下面用以说明起始物质的制备的参考实例，说明由本发明的结构通式(Ⅰ)所表示的苯酚衍生物的制备的实例，和说明衍生物(Ⅰ)的药理学效能的实验来对本发明作详细的进一步说明。
参考实例1化合物A-1至A-4的制备在-78℃将1.6M正丁基锂-己烷溶液(12ml)加到4-溴-2，3，5-三甲基苯甲醚(4.0g)的无水四氢呋喃溶液中，然后加入苯甲醛(2.04g))的四氢呋喃(10ml)溶液。将温度慢慢地升至室温。加入硫酸氢钾水溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥，在减压下将溶剂蒸除而得到α-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)苯甲醇(4.4g)(化合物A-1)。其物理性质和核磁共根(NNR)谱的数据列于表1。
以相似的方法制备列于表1中的化合物A-2至A-4。
参考实例2化合物A-5至A-8的制备在-78℃将三溴化硼(5.08g)的二氯甲烷(2ml)溶液加到4，7-二甲基-5-甲氧基茚满(3.5g)的二氯甲烷(30ml)溶液中。使温度慢慢地升至室温，并在室温下将该混合物搅拌1小时。加入冰水(10ml)和乙酸乙酯(50ml)萃取该混合物。用碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥，并于减压下蒸除溶剂。在己烷中使残留物重结晶而得到4，7-二甲基-5-羟基茚满(3.2g)(化合物A-5)。其物理性质和NMR谱数据列于表1。
以相似的方法制备列于表1中的化合物A-6至A-8。
参考实例3化合物A-9至A-13的制备将钯黑(600mg)加到4，7-二甲基-6-甲氧基-1-茚满醇(4.0g)的乙酸(100ml)溶液中，并于室温下进行氢化作用3小时。滤除催化剂并在减压下蒸馏母液，将乙酸乙酯加到残留物中，用水和饱和食盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂而得到4，7-二甲基-5-甲氧基茚满(3.5g)(化合物A-9)。其物理性质和NMR谱数据列于表1。
用相似的方法制备列于表1中的化合物A-10至A13。
参考实例4化合物A-14至A-16的制备在0℃将硼氢化钠(1.2g)加到4，7-二甲基-6-甲氧基-1-茚满酮(7.0g)在甲醇(100ml)和四氢呋喃(50ml)的混合溶剂中所成的溶液中，然后将该混合物在室温下搅拌1小时。加入丙酮(10ml)并在减压下蒸除溶剂。加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)并用水和饱和食盐水洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层并于减压下除去溶剂而得到4，7-二甲基-6-甲氧基-1-茚满醇(7.0g)(化合物A-14)。其物理性质和NMR谱的数据列于表1。
用相似的方法制备列于表1中的化合物A-15和A-16。
参考实例5化合物A-17至A-20的制备将47%溴化氢水溶液加到4-乙基-2，3，5-三乙基苯甲醚(7.8g)中并将此混合物回流17小时。将水加到溶液中并用乙酸乙酯萃取此混合物。用含水碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸除溶剂并在己烷中重结晶该残留物而得到4-乙基-2，3，5-三甲基苯酚(3.6g)(化合物A-17)。其物理性质和NMR谱的数据列于表1中。
用相似的方法制备列于表1中的化合物A-18至A-20。
参考实例6化合物A-21的制备将氰化钠(0.7g)加到1，4-二甲氧基-2，5-二甲基-3-氯甲基苯(2.5g)的二甲基亚砜(8ml)溶液中，在60℃将该混合物搅拌3小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸除溶剂而得到残留物，经硅胶柱色谱法分离而得到1，4-二甲氧基-2，5-二甲基苯乙腈(1.4g)(化合物A-21)。其物理性质和NMR谱的数据列于表1中。
参考实例7化合物A-22的制备将2，5-二甲氧基-3，6-二甲基苯甲醛(5.0g)、丙二酸(38g)、吡啶(6ml)和哌啶(0.3ml)的混合物回流25小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸、水和饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸除溶剂并在乙醇中重结晶而得到2，5-二甲氧基-3，6-二甲基肉桂酸(4.1g)(化合物A-22)。其物理性质和NMR谱的数据列于表1中。
参考实例8化合物A-23的制备将5%钯-碳加到2，5-二甲氧基-3，6-二甲基肉桂酸(2.0g)的乙醇(30ml)溶液中并在室温下进行氢化作用。滤除催化剂并用乙醇洗涤。合并洗涤所得的溶液与滤液，浓缩此混合物而得到几乎纯化的2，5-二甲氧基-3，6-二甲基丙酸(2.0g)(化合物A-23)。其物理性质和NMR谱的数据列于表1中。
参考实例9化合物A-24的制备在0℃将氢化铝锂(0.5g)加到4-羟基-2，3，6-三甲基苯基乙酸(2.5g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中，并将此混合物在40℃加热3小时。将此混合物冷却至0℃。加入稀硫酸并将此混合物在乙酸乙酯中萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂而得到2-(4-羟基-2，3，6-三甲基苯基)乙醇(2.3g)(化合物A-24)。其物理性质和NMR谱的数据列于表1中。
参考实例10化合物B-1和B-2的制备根据下文实例1所述的同样方法，从2，3，5-三甲基苯酚(0.7g)和7-(4-氟苯基)-7-羟基庚酸(1.3g)制备7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸(1.2g)(化合物B-1)。其物理性质和NMR谱的数据列于表2中。
用相似的方法制备化合物B-2。
参考实例11化合物B-3的制备将5%的钯-碳(200mg)和三乙胺(0.53ml)加到7-(4-溴-1-羟基-2-萘基)-7-(4-氟苯基)庚酸(1.70g)的甲醇(10ml)溶液中，在室温下进行氢化作用1.5小时。滤除催化剂并在减压下蒸除滤液。其残留物用加入的乙酸乙酯和水萃取。用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层并用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸除溶剂。用硅胶色谱法纯化残留物并用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱而得到7-(4-氟苯基)-7-(1-羟基-2-萘基)庚酸(930mg)(化合物B-3)。其物理性质和NMR谱的数据列于表2中。
参考实例12化合物B-4的制备将7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸(500mg)的二甲基甲酰胺(1ml)的溶液在0℃加到氢化钠(67mg)在二甲基甲酰胺(4ml)中的分散液中。在室温下将该混合物搅拌30分钟并逐滴加入甲基碘(430mg)。将此混合物在同一温度下搅拌1小时。加入水(20ml)并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸除溶剂而得到7-(4-氟苯基)-7-(2-甲氧基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸乙酯(530mg)(化合物B-4)。其物理性质和NMR谱的数据列于表2中。

Me＝甲基，OMe＝甲氧基
化合 R2R3R4R5R1R7分子式NMRTMS内部标准 δ(ppm)物号物理性质m.p.(℃)B-1 Me Me H Me OH H C22H27FO31.00-1.90(6H)，1.92－2.55(4H),2.04(3H)，2.21(3H)，2.31(3H)，128.0-129.04.33(1H)，6.0-9.5(2H)，6.62(1H)，6.84-7.45(4H)B-2 Me Me H Me OH Et C24H31FO31.00-1.83(6H)，1.21(3H),1.86-2.52(4H)，2.03(3H)，2.21(3H)，2.30(3H)，4.08(2H)，4.32(1H)，油4.48(1H)，6.60(1H)，6.83-7.42(4H)B-3 -(CH＝CH)2- H H CH H C23H23FO31.00-1.78(6H)，1.78-2.50(4H)4.32(1H)，6.73-7.58(8H)，7.60-47.0-49.07.85(1H)，7.90-8.13(1H)，8.36(2H)B-4 Me Me H Me OMe Me C24H31FO31.00-1.77(6H)，1.85-2.50(4H)2.11(6H)，2.17(3H)，3.23(3H)，3.61(3H)，4.42(1H)，6.70(1H)，油6.75-7.33(4H)Me＝甲基，OMe＝甲氧基，Et＝乙基实例1化合物1的制备在70℃下，将三氟乙醚(0.56ml)加到2，4，5-三甲基苯酚(2.0mg)和7-(4-氟苯基)-7-羟基庚酸(3.5g)的甲苯(60ml)溶液中，在同一温度使反应进行6小时。在空气中冷却后，加入水和乙酸乙酯萃取反应混合物。依次用水和饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法提纯残留物并用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脱，将目标化合物在乙酸乙酯/己烷中重结晶而得到7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-3，5，6-三甲基苯基)庚酸(4.5g)(化合物1)。其物理性质和NMR谱的数据列于表3和4中。
以相似的方法制备化合物2至4，6，8至11，14至16，19至26和44至46。
实例2化合物57的制备将对甲苯磺酸钠一氢化物(455ml)加到4，5-二甲基邻苯二酚(663mg)和7-(4-氟苯基)-7-羟基庚酸(1.15g)的甲苯(18ml)溶液中，使反应在100℃进行20小时。在空气中冷却后，加入水和乙酸乙酯萃取该反应混合物。分离有机层，依次用水和饱和的食盐用洗涤然后用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶7)洗脱而得到7-(4-氟苯基)-7-(2，3-二羟基-5，6-二甲基苯基)庚酸(530mg)(化合物57)。其物理性质和谱数据列于表3和4中。
用相似的方法制备化合物54至56。
实例3化合物5的制备在用冰冷却的情况下将氢化铝锂(0.17g)加到7-(2-羟基3，5，6-三甲基苯基)-7-苯基庚酸乙酯(1.12g)的四氢呋喃(20ml)溶液中，将此混合物在室温下搅拌3小时。然后将稀硫酸加到反应混合物中并用乙酸乙酯萃取该反应混合物。分离有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱而得到7-(2-羟基-3，5，6-三甲基苯基)-7-苯基庚醇(0.81g)(化合物5)。其物理性质和谱数据列于表3和4中。
实例4化合物7的制备在-10℃将亚硫酰氯(0.24ml)加到二氯甲烷(10ml)和二甲基甲酰胺(0.43ml)的混合物中，在同一温度将该混合物搅拌20分钟，再将7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-3，5，6-三甲基苯基)庚酸(1.0g)的二氯甲烷(5ml)溶液加到上述溶液中，将此混合物在同一温度搅拌1小时。加入异丙胺(0.48ml)和三乙胺(1.1ml)再将温度慢慢升到室温。在室温将此反应混合物搅拌1小时，依次用1N盐酸、水、含水碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，在减压下将溶剂蒸除，用硅胶柱色谱法纯化残留物，得到的晶体在异丙醚中重结晶而得到N-异丙基-7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-3，5，6-三甲基苯基)庚酰胺(0.64g)(化合物7)。其物理性质和谱数据列于表3和4中。
实例5化合物12的制备在用冰冷却的情况下逐滴将溴(0.19ml)的乙酸(2ml)溶液加到7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸(1.32g)的乙酸(10ml)溶液中。滴加完后，在室温下将此混合物搅拌30分钟。加入水和乙酸乙酯萃取反应混合物。分离有机层并依次用水和饱和食盐水洗涤此有机层，然后用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂。将残留物在乙酸乙酯/己烷中重结晶而得到7-(5-溴-2-羟基-3，4，6-三甲基苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸(1.04g)(化合物12)。其物理性质和谱数据列于表3和4中。
用相似的方法制备化合物13实例6化合物41的制备将1N氢氧化钠水溶液(5ml)加到7-(4-氟苯基)-7-〔2-羟基-5-(3-氧代丁烯基)-3，4，6-三甲基苯基〕庚酸乙酯(0.95g)的四氢呋喃(15ml)溶液中，在室温下将此混合物搅拌15小时。在减下蒸除溶剂，加入1N盐酸以酸化残留物并用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和的食盐水洗涤有机层然后用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂。在乙腈中使残留物重结晶而得到7-(4-氟苯基)-7-〔2-羟基-5-(3-氧代丁烯基)-3，4，6-三甲基苯基〕庚酸(0.85g)(化合物41)。其物理性质和谱数据列于表3和4中。
用相似的方法制备化合物17，29和33。
实例7化合物35的制备将7-(3-乙酰基-6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)-7-(4-氟苯基)-7-羟基庚酸甲酯(1.6g)的二氯甲烷(15ml)溶液逐滴加到于-78℃的三溴化硼(1.4ml)的二氯甲烷(15ml)溶液中。使温度缓慢慢地升至室温并将此混合物搅拌5小时。用冰冷却此反应混合物并加入水。用乙酸乙酯萃取水层。用水和饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂。将残留物在乙酸乙酯/己烷中重结晶而得7-(3-乙酰基-6-羟基-2，4，5-三甲基苯基)-7-(4-氟苯 庚酸(0.89g)(化合物35)。其物理性质和谱数据列于表3和表4中。
用相似的方法制备化合物40和43。
实例8化合物32的制备在0℃将硼氢化钠(176mg)加到7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羟基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸(1.8g)的四氢呋喃(30ml)溶液中并将此混合物在室温下搅拌2小时。加入丙酮并在减压下蒸除溶剂。再加入水和乙酸乙酯并分离出有机层。用水和饱和食盐水洗涤有机层，再用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂而得到结晶体。在乙腈中将此结晶体重结晶而得到7-(4-氟苯基)-7-(6-羟基-3-羟甲基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸(740mg)(化合物32)。其物理性质和谱数据列于表3和表4中。
实例9化合物18的制备在0℃将磺酰氯(0.38g)加到7-(4-氟苯基)-7-(-2羟基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸酯(1.0g)中，在室温下将该混合物搅拌1小时。将冰水加到反应混合物中并用乙酸乙酯萃取此混合物。依次用碳酸氢钠水溶液、水和饱和的食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸除而得到7-(5-氯-2-羟基-3，4，6-三甲基苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸乙酯(4.5g)(化合物18)。其物理性质和谱数据列于表3和表4。
实例10化合物27的制备在用冰一氯化钠冷却的条件下，将四氯化钛(6.9ml)的二氯甲烷(40ml)溶液加到7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸(7.5g)和二氯甲基甲基醚(5.7ml)的二氯甲烷(80ml)溶液中历时约2小时。将此反应混合物加到冰水中并将此混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸除溶剂并将所得到的结晶在乙腈中重结晶而得到7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羟基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸(7.8g)(化合物27)。其物理性质和谱数据列于表3和表4中。
按照相似的方法制备化合物28，30，31和61。
实例11化合物34的制备在0℃，将浓硫酸(0.09ml)加到7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-5-羟甲基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸(0.67g)的甲醇(20ml)溶液中并将此混合物在室温下搅拌30分钟。加含水碳酸氢钠于此混合物中使之中和并在减压下浓缩。用乙酸乙酯萃取此残留取此残留物再依次用含水碳酸氢钠、水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物而得到7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-5-甲氧甲基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸甲酯(0.5g)(化合物34)。其物理性质和谱数据列于表3和表4中。
实例12化合物36的制备将7-(氟苯基)-7-(2-甲氧基-3，4，6-三甲基-5-戊酰基苯基)庚酸甲酯(0.23g)，可力丁(0.38ml)和碘化锂(0.2g)的混合物回流18小时。使之冷却后，加入1N盐酸使该混合物酸化并用乙酸乙酯萃取。依次用1N盐酸、水和饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物而得到7-(氟苯基)-7-(2-羟基-3，4，6-三甲基-5-戊酰基苯基)庚酸(0.1g)(化合物36)，其物理性质和谱数据列于表3和表4中。
用相似的方法制备化合物39。
实例13化合物42的制备将吡咯烷(0.2ml)和丙酮(0.26ml)加到乙酸(0.14ml)中，再将7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羟基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸乙酯(1.0g)加到上述溶液中，将此混合物搅拌6.5小时，加水并用乙酸乙酯萃取此混合物。用水和饱和盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸去芗炼玫 -(4-氟苯基)-7-〔2-羟基-5-(3-氧代丁烯基)-3，4，6-三甲基苯基〕庚酸乙酯(0.95g)(化合物42)。其物理性质和谱数据列于表3和表4中。
实例14化合物47和48的制备将乙酸钠(1.3g)，羟胺盐酸盐(0.26g)和水(2.6ml)加到7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-羟基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸(1.3g)的乙醇(13ml)溶液中，并将此混合物回流4小时，在减压下将溶剂蒸除。将水和1N盐酸加到残留物中并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸去溶剂并用硅胶柱色谱法纯化残留物而得到(Z)-7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-5-羟基亚氨基甲基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸(0.55g)和(E)-7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-5-羟基亚氨基甲基-3，4，6-三甲基苯基)庚酸(0.75g)(化合物47和48)。其物理性质和谱数据列于表3和表4中。
用相似的方法制备化合物49至53。
实例15化合物59的制备将氯铬酸吡啶鎓盐(1g)和铈硅石(1.8g)的混合物加到7-(4-氟苯基)-7-(2-甲氧基-3，4-二甲基-5，6，7，8-四氢萘基)庚酸甲酯(0.4g)的苯(12ml)溶液中，将此混合物回流5小时。冷却后，滤去不溶物质用水和饱和食盐水洗涤滤液。用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸去溶剂并用硅胶柱色谱法纯化残留物而得到7-(4-氟苯基)-7-(6-甲氧基-7，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-5-萘基)庚酸甲酯(0.22g)(化合物59)。其物理性质和谱数据列于表3和表4中。
实例16化合物58的制备将7-(4-氟苯基)-7-(2-羟基-3，4-二甲基-5，6，7，8-四氢萘基)庚酸甲酯(0.5g)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液加到0℃的60%氢化钠(51mg)和二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。逐滴加入甲基碘(82ml)并在同一温度下将混合物搅拌2小时。加水并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸去溶剂并用硅胶柱色谱法纯化残留物而得到7-(4-一氟苯基)-7-(2-甲氧基-3，4-二甲基-5，6，7，8-四氢基)庚酸甲酯(0.4g)(化合物58)。其物理性质和谱数据列于表3和表4中。
用相似的方法制备化合物60。
实例17化合物62的制备在-78℃下，将甲基溴化镁的四氢呋喃溶液逐滴加到7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸甲酯(1.0g)的无水四氢呋喃溶液中直到起始物质消失。加入含水硫酸氢钾并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残留物而得到7-(4-一氟苯基)-7-〔3-(1-羟乙基)-6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸甲酯(0.73g)(化合62)。其物理性质和谱数据列于表3和表4中。
用相似的方法制备化合物63实例18化合物64的制备将活性的二氧化镁(1.4g)加到7-(4-氟苯基-7-〔3-(1-羟乙基)-6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基〕庚酸甲酯(1.4g)的苯溶液中，将此混合物搅拌1.5小时。滤出催化剂并用乙醇洗涤。将洗出液与滤液合并，浓缩此混合物而得到7-(3-乙酰基-6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)-7-(氟苯基)庚酸甲酯(1.3g)(化合物64)。其物理性质和谱数据列于表3和表4中。
用相似的方法制备化合物66。
实例19化合物65的制备在-78℃将1.6M的正丁基锂-己烷(6.2ml)用25分钟的时间加到7-(4-一氟苯基)-7-(3-甲基-6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸甲ィ .7g)的无水四氢呋喃(75ml)溶液中。在相同温度将此混合物搅拌1小时并加入含水硫酸氢钾。用乙酸乙酯萃取混合物。再用水和饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸去溶液，用硅胶柱色谱法纯化残留物而得到7-(4-氟苯基)-7-(3-(1-羟基戊基)-6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸甲酯(2.8g)(化合物65)。其物理性质和谱数据列于表3和表4中。
实例20化合物67的制备在0℃将叔丁基钾(1.3g)加到7-(4-氟苯基)-7-(3-甲酰基-6-甲氧基-2，4，5-三甲基苯基)庚酸甲酯(4.0g)和丁基三苯基鏻溴化物(4.6g)的无水四氢呋喃(40ml)的溶液中，将此混合物在室温下搅拌1小时。加入含水硫酸氢钾并用乙酸乙酯萃取该混合物，再用水和饱和食盐水洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸除溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物而得到7-(4-氟苯基)-7-〔2-甲氧基-3，4，6-三甲基-5-(1-戊烯基)苯基〕庚酸甲酯(2.8g)(化合物67)，其物理性质和谱数据列于表3和表4中。
实例21化合物37的制备将氯铬酸吡啶鎓(3.8g)和铈硅石(7g)的混合物加到7-(6，7-二甲基-5-羟基茚满-4-基)-7-(4-氟苯基)庚酸甲酯(1.4g)的苯(40ml)溶液中，将此混合物搅拌2小时，过滤反应混合物并用水和饱和食盐水洗涤滤液，然后用硫酸镁干燥。将四氢呋喃(10ml)和1N氢氧化钠(10ml)加到残留物中，并在室温下搅拌此混合物13小时。在减压下蒸去溶剂并用盐酸酸化残留物，然后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机相，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸去溶剂而将残留物在乙腈中重结晶而得到7-(6，7-二甲基-5-羟基-1-氧代茚满-4-基)-7-(4-氟苯基)庚酸(0.4g)(化合物37)，其物理性质和谱数据列于表3和表4中。
用相似的方法制备化合物38。
实例22化合物68的制备将氧化银(Ⅱ)(4.5g)加到7-(2-苄氧基-5-甲酰基-3，4，6-三甲基苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸苄酯(2.3g)的二噁烷(20ml)和水(2ml)的溶液中，将此混合物搅拌12天。滤出不溶的物质并用乙酸乙酯洗涤，将洗出液与滤液合并并浓缩此混合物。加入乙酸乙酯并用水和饱和食盐水洗涤此混合物，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法纯化残留物而得到7-(2-苄氧基-5-羧基-3，4，6-三甲基苯基)-7-(4-氟苯基)庚酸苄酯(1.5g)(化合物68)。其物理性质和谱数据列于表3和表4中。
表3
Me＝甲基，t-Bu＝叔丁基，Et＝乙基，isoPr＝异丙基
Me＝甲基，Et＝乙基，Hex＝己基
Me＝甲基，Et＝乙基，t＝Bu＝叔丁基
Me＝甲基，Et＝乙基
Me＝甲基，Et＝乙基
Me＝甲基，OMe＝甲氧基，t-Bu＝叔丁基，OBz＝苯氧基，Bz＝苯基
Me＝甲基，OMe＝甲氧基，OBz＝苯氧基，Bz＝苯基表4化合NMR物号TMS内部标准δ(ppm)10.90-1.80(6H)，1.82-2.50(4H)，2.12(3H)，2，22(6H)，4.50(1H)，6.75-7.50(6H)，8.90-9.90(1H)21.10-1.83(10H)，1.95-2.50(4H)，2.09(3H)，2.19(6H)，4.48(1H)，3.5-8.5(2H)，6.76-7.38(4H)，6.80(1H)31.05-2.60(14H)，2.09(3H)，2.22(3H)，2.26(3H)，2.31(3H)，4.47(1H)，6.0-13.0(2H)，6.81(1H)，7.01-7.35(4H)41.10-1.90(6H)，1.22(3H)，2.00-2.60(4H)，2.17(6H)，2.22(3H)，4.11(2H)，4.53(1H)，6.56(1H)，6.86(1H)，7.08-7.43(5H)50.78-1.80(8H)，1.80-2.60(2H)，2.07(3H)，2.20(6H)，3.49(2H)，4.55(1H)，4.75(1H)，6.80(1H)，7.00-7.45(6H)61.83(3H)，1.05-1.50(8H)，1.88-2.50(2H)，1.88(3H)，2.16(6H)，4.30-4.70(2H)，6.65-7.36(5H)70.75-2.45(10H)，1.07(6H)，2.11(6H)，2.16(3H)，3.70-4.30(1H)，4.51(1H)，5.28(1H)，5.74(1H)，6.70-7.38(4H)，6.79(1H)81.10-1.80(6H)，1.27(9H)，1.86-2.17(2H)，2.30(2H)，4.20(1H)，5.5-9.3(2H)，6.63(1H)，6.81-7.36(6H)91.10-1.90(8H)，1.90-2.40(2H)，2.07(3H)，2.17(6H)，2.19(3H)，4.50(1H)，6.75-7.45(5H)，8.30-9.70(1H)100.95-1.80(6H)，1.07(3H)，1.85-2.40(4H)，2.05(3H)，2.18(3H)，2.23(3H)2.66(2H)，3.60(3H)，4.36(1H)，4.48(1H)，6.83-7.35(4H)110.90(3H)，1.05-1.82(14H)，1.85-2.40(4H)，2.05(3H)，2.20(3H)，2.26(3H)，2.62(2H)，3.61(3H)，4.35(1H)，4.48(1H)，6.82-7.35(4H)121.13-1.82(6H)，1.82-2.55(4H)，2.12(3H)，2.39(3H)，2.47(3H)4.52(1H)，6.80-7.40(6H)131.00-1.85(6H)，1.85-2.60(4H)，2.25(3H)，2.33(3H)，2.75(3H)，4.92(1H)，6.71-7.55(5H)，7.60(1H)141.03-1.78(6H)，1.80-2.55(4H)，2.10(3H)，4.10(1H)，7.02-7.40(7H)，8.07(2H)150.96-1.72(6H)，1.75-2.40(4H)，4.27(1H)，6.93-7.59(7H)，
表4(续)化合NMR物号TMS内部标准δ(ppm)7.66(1H)，7.93-8.22(2H)，8.56(2H)161.13-1.82(6H)，1.92-2.48(4H)，4.28(1H)，6.40-7.80(2H)，6.84-7.60(6H)，7.61(1H)，7.93-8.24(2H)171.00-1.78(6H)，1.80-2.45(4H)，2.34(3H)，2.21(3H)，2.29(3H)，4.56(1H)，6.60-7.70(6H)181.00-1.80(6H)，1.20(3H)，1.82-2.50(4H)，2.09(3H)，2.32(3H)，2.40(3H)，2.09(2H)，4.48(1H)，4.51(1H)，6.84-7.40(4H)191.03-1.85(6H)，1.88-2.43(4H)，2.07(3H)，2.11(3H)，2.17(3H)，4.06(2H)，4.08(1H)，6.85-7.43(11H)201.00-1.82(6H)，1.90-2.50(4H)，2.31(6H)，2.16(3H)，4.03(2H)，4.50(1H)，6.84-7.47(9H)，6.50-9.20(1H)211.00-1.83(6H)，1.83-2.45(6H)，2.03(3H)，2.20(3H)，2.66-3.00(4H)，4.37(1H)，6.0-8.2(2H)，6.34-7.40(4H)221.00-2.42(12H)，2.06(3H)，2.14(3H)，2.65-3.06(4H)，4.21(1H)，6.50-7.50(6H)231.00-1.78(6H)，1.80-2.40(8H)，2.06(3H)，2.15(3H)，2.67-3.00(4H)，3.63(3H)，4.20(1H)，4.36(1H)，6.81-7.50(4H)241.0-1.8(6H)，1.85-2.38(6H)，2.03(3H)，2.20(3H)，2.7-3.0(4H)，3.61(3H)，4.30(1H)，4.38(1H)，6.82-7.38(4H)251.05-1.80(6H)，1.31(9H)，1.82-2.45(6H)，2.72-3.07(4H)，4.22(1H)，5.4-12.3(2H)，6.86-7.40(5H)261.13-2.42(14H)，2.06(3H)，2.11(3H)，2.50-2.93(4H)，3.62(3H)，4.37(1H)，4.42(1H)，6.82-7.13(2H)，7.16-7.43(2H)27＃0.80-1.67(6H)，1.90-2.56(4H)，2.09(3H)，2.31(3H)，2.34(3H)，3.4(1H)，4.59(1H)，6.90-7.35(4H)，8.79(1H)，10.46(1H)281.00-1.77(6H)，1.85-2.40(4H)，4.66(1H)，6.60-8.00(1H)，6.80-7.10(2H)，7.20-7.69(4H)，7.83(1H)，8.20-8.52(1H)，9.16-9.35(1H)，9.40-10.35(1H)，10.17(1H)29＃0.70-1.71(6H)，1.93-2.40(4H)，2.10(3H)，2.33(6H)，4.70(1H)，6.78-7.32(4H)，7.57(1H)，10.59(1H)，11.0-12.5(1H)300.90-1.82(6H)，1.22(3H)，1.88-2.65(4H)，2.10(3H)，2.44(3H)，2.51(3H)，4.07(2H)，4.56(1H)，5.21(1H)，6.84-
表4(续)化合NMR物号TMS内部标准δ(ppm)7.48(4H)，10.61(1H)311.00-1.82(6H)，1.90-2.50(4H)，2.25(3H)，2.30(3H)，2.40(3H)，2.62(3H)，4.60(1H)，4.65(1H)，6.84-7.36(4H)，10.57(1H)321.00-1.75(6H)，1.85-2.60(4H)，2.07(3H)，2.21(3H)，2.24(3H)，2.60-3.70(1H)，4.38-4.73(3H)，6.75-7.40(6H)330.95-1.83(6H)，1.83-2.55(4H)，2.04(3H)，2.27(3H)，2.34(3H)，3.42(3H)，4.35-4.67(3H)，6.70-7.37(5H)，6.30-9.40(1H)341.03-1.79(6H)，1.85-2.48(4H)，2.06(3H)，2.29(3H)，2.35(3H)，3.42(3H)，3.63(3H)，4.30-4.65(1H)，4.45(1H)，4.56(1H)，6.83-7.40(4H)351.06-1.77(6H)，1.90-2.45(4H)，2.03(3H)，2.10(3H)，2.20(3H)，2.45(3H)，4.37(1H)，4.5-10.0(1H)，6.81-7.38(4H)360.93(3H)，1.10-1.88(10H)，1.95-2.55(4H)，2.02(3H)，2.06(3H)，2.16(3H)，2.70(2H)，4.41(1H)，5.5-9.5(2H)，6.84-7.45(4H)37＃0.95-1.80(6H)，1.90-2.42(4H)，2.04(3H)，2.18(3H)，2.26(3H)，4.44(1H)，6.5(1H)，6.82-7.36(4H)，8.37(1H)380.90-1.65(6H)，1.90-2.38(5H)，2.40-2.65(5H)，2.68-2.95(2H)，3.0-3.7(2H)，4.49(1H)，6.5-10.0(2H)，6.85-7.35(4H)390.93-2.44(12H)，2.12(3H)，2.44-2.68(2H)，2.52(3H)，2.68-3.05(2H)，4.50(1H)，6.0-9.2(2H)，6.83-7.35(4H)400.81(3H)，1.02-2.70(14H)，2.05(3H)，2.11(3H)，2.22(3H)，4.48(1H)，5.3-5.9(1H)，6.33(1H)，5.9-9.0(1H)，6.8-7.4(4H)410.90-1.83(6H)，1.83-2.50(4H)，2.07(3H)，2.20(3H)，2.28(3H)，2.38(3H)，4.49(1H)，4.8-8.7(2H)，6.16(1H)，6.85-7.40(4H)，7.72(1H)420.90-1.80(6H)，1.21(3H)，1.80-2.56(4H)，2.09(3H)，2.20(3H)，2.28(3H)，2.38(3H)，4.09(2H)，4.48(1H)，5.29(1H)，6.15(1H)，6.85-7.42(4H)，7.72(1H)431.00-1.78(6H)，2.00-2.42(4H)，2.10(3H)，2.21(6H)，4.48(1H)，5.5-9.0(3H)，6.76-7.35(4H)441.05-1.78(6H)，2.00-2.40(4H)，2.06(3H)，2.21(3H)，
表4(续)化合NMR物号TMS内部标准δ(ppm)2.29(3H)，3.76(2H)，4.50(1H)，6.83-7.40(4H)，7.5-10.0(3H)450.96-1.90(6H)，1.95-2.50(4H)，2.06(3H)，2.25(3H)，2.31(3H)，2.98(2H)，3.72(2H)，4.50(1H)，4.9(3H)，6.85-7.40(4H)461.00-1.81(6H)，1.83-2.45(4H)，2.58(3H)，4.38(1H)，6.00-8.30(2H)，6.83-7.56(7H)，7.75-8.20(2H)470.95-1.80(6H)，1.90-2.43(4H)，2.03(3H)，2.18(3H)，2.28(3H)，4.44(1H)，5.0-7.5(3H)，6.82-7.36(4H)，8.37(1H)481.00-1.83(6H)，1.88-2.51(4H)，2.06(3H)，2.16(3H)，2.25(3H)，4.46(1H)，6.83-7.12(2H)，7.13-7.41(2H)，7.67(1H)，8.26(3H)491.00-1.76(6H)，1.86-2.45(4H)，2.04(3H)，2.14(EorZ)and2.30(EorZ)(3H)2.21(3H)，3.87(EorZ)and3.95(EorZ)(3H)，4.50(1H)，6.0-9.5(2H)，6.80-7.38(4H)，7.53(Z)and8.30(E)(1H)501.00-1.78(9H)，1.90-2.45(4H)，2.04(3H)，2.13(EorZ)and2.29(EorZ)(3H)，4.0-4.4(2H)，4.44(1H)，5.5-8.5(2H)，6.80-7.40(4H)，7.54(Z)and8.32(E)(1H)510.95(3H)，1.09-1.82(10H)，2.00-2.50(4H)，2.06(3H)，2.13(EorZ)and2.30(EorZ)(3H)，2.22(3H)，3.96-4.26(2H)，4.45(1H)，6.5-9.5(2H)，6.83-7.38(4H)，7.54(Z)and8.33(E)(1H)521.0-1.86(6H)，1.88-2.50(13H)，4.30-4.75(3H)，5.06-5.50(2H)，5.5-7.5(2H)，6.0(1H)，6.83-7.40(4H)，7.56(Z)and8.36(E)(1H)530.90-1.76(6H)，1.78-2.45(13H)，4.40(1H)，6.23(Z)and6.33(E)(1H)，5.7-9.0(2H)，6.85-7.53(14H)，7.65(Z)and8.53(E)(1H)54＃1.95-1.76(6H)，1.90-2.35(4H)，2.10(3H)，2.16(3H)，3.56(2H)，4.45(1H)，6.6(2H)，6.80-7.37(4H)55＃1.00-1.85(6H)，1.90-2.42(4H)，2.10(3H)，2.18(3H)，2.55-3.04(4H)，4.49(1H)，6.2(2H)，6.76-7.42(4H)561.05-1.78(6H)，1.21(9H)，1.82-2.43(4H)，4.16(1H)，6.69(1H)，6.82(1H)，6.60-7.80(7H)571.00-1.80(6H)，1.85-2.40(4H)，2.07(3H)，2.12(3H)，4.44(1H)，6.55(1H)，6.68-7.38(4H)，7.0(3H)
表4(续)化合NMR物号TMS内部标准δ(ppm)581.02-2.94(18H)，2.10(3H)，2.16(3H)，3.16(3H)，3.61(3H)，4.50(1H)，6.77-7.40(4H)590.80-2.40(12H)，2.22(3H)，2.40-2.95(4H)，2.48(3H)，3.33(3H)，3.64(3H)，4.58(1H)，6.77-7.30(4H)600.96-1.83(6H)，1.84-2.70(4H)，2.29(3H)，2.30(3H)，2.40(3H)，3.30(3H)，3.63(3H)，4.60(1H)，6.80-7.30(4H)，10.61(1H)611.00-1.77(6H)，1.77-2.66(4H)，2.26(6H)，2.43(3H)，4.46(2H)，4.73(1H)，5.09(2H)，6.77-7.60(4H)，7.35(10H)，10.63(1H)620.95-2.50(10H)，1.53(3H)，1.59(1H)，2.19(6H)，2.36and2.38(3H)，3.31(3H)，3.63(3H)，4.52(1H)，5.42(1H)，6.79-7，33(4H)630.95-2.60(11H)，1.54(3H)，2.11(3H)，2.22(3H)，2.40(3H)，4.45(2H)，4.74(1H)，5.07(2H)，5.40(1H)，6.75-7.50(4H)，7.34(10H)640.90-1.83(6H)，1.85-2.70(4H)，2.01(3H)，2.10(3H)，2.16(3H)，2.62(3H)，3.28(3H)，3.63(3H)，4.51(1H)，6.77-7.35(4H)650.86(3H)，1.00-2.65(17H)，2.20(6H)，2.38(3H)，3.30(3H)，3.63(3H)，4.60(1H)，5.21(1H)，6.78-7.37(4H)660.94(3H)，1.08-1.85(10H)，1.88-2.50(4H)，2.00(3H)，2.07(3H)，2.15(3H)，2.27(3H)，2.65(2H)，3.65(3H)，4.50(1H)，6.82-7.39(4H)670.60-1.79(11H)，1.88-2.50(15H)，3.30(3H)，3.63(3H)，4.57(1H)，5.20-5.90(1H)，6.27(1H)，6.79-7.38(4H)680.95-1.78(6H)，1.83-2.43(4H)，2.14(3H)，2.23(3H)，2.31(3H)，4.42(2H)，4.65(1H)，5.09(2H)，5.5-6.5(1H)，6.77-7.53(4H)，7.36(10H)＃DMSO-d6
实例23药物组合物的实例A)胶囊(1)化合物2150mg(2)纤维素细粉30mg(3)乳糖37mg(4)硬脂酸镁3mg总计120mg将上述(1)，(2)，(3)，(4)四种成份混合并装入明胶胶囊中。
B)软胶囊(1)化合物1650mg(2)玉米油100mg总计150mg将上述(1)和(2)两种成份混合并装入软胶囊中C)片剂(1)化合物2750mg(2)乳糖34mg(3)玉米淀粉10.6mg(4)玉米淀粉(糊)5mg(5)硬脂酸镁0.4mg(6)甲基纤维素羧酸钾20mg总计120mg按照通用的方法，将上述成份混合并用压片机压片。
下面的实施例说明了结构通式(Ⅰ)的苯酚衍生物的药理学效能。
实验1凝血噁烷A2(TXA2)受体拮抗作用凝血A2(TXA2)-模拟的模拟的凝血A2(TXA2)对兔主动脉的缩窄作用的抑制效用方法将兔的主动脉的螺旋形带(宽2-3mm，长约3cm)悬浮于克雷布斯-Henseleit溶液中负载低于2g。用95% O2-5%CO2的混合气体使克雷布斯-Henseleit溶液饱和并在37℃保温。在实验前用化合物13予处理30分钟，抑制由TXA2模拟的物质U-440691)(10-7M)或U-466192(3×10-8M)引起的血管带的缩窄作用。
1)U-44069(5Z，9α，11α，13E，15S)-15-羟基-9，11-(环氧亚甲基)-前列腺-5，13-二烯酸(美国Upjohn公司制造)2)U-46619(5Z，9α，11α，3E，15S)-15-羟基-11，9-(环氧亚甲基)-前列腺-5，13-二烯酸(Cayman化学公司制造)结果所得的结果示于表5。在表5中“＊”表示加有U-46619。
表5化合物号抑制作用(%)10-5M 10-6M 10-7M110056-910027-21-9952210045-12100791217-981227--9832＊-1009537＊--10035＊-982352＊--96实验2结合到豚鼠血小板膜上的特异的〔3H〕U-46619的抑制作用方法将正常豚鼠血收集在含有阿司匹林(终浓度为1mM)的0.315%柠檬酸溶液中并用3000转/分离心5至6秒钟。在4℃将PRP(富含血小板血浆以4800转/分离心10分钟。按照下面的步骤制备血小板膜为了除去残余的血浆蛋白，用30ml含有25mMTris-HCl/5mM二氯化镁的缓冲液(pH7.4)洗涤血小板小片一次并再离心以压紧血小板。然后再将血小板悬浮于20ml同一缓冲液中，并用声处理以破坏细胞。用-Kontes声处理器(Vineland，NJ)在冰上进行声处理。以突发声处理15秒接着间断15秒的方式处理血小板，总共处理90秒钟。以100，000xg速度对声处理过的混合物离心1小时并使膜部份悬浮在同样的缓冲液中。将蛋白质浓度调节至1mg/ml。
在25℃进行结合分析30分钟。用4mM的〔3H〕U-46619培育1ml再悬浮的膜部分。通过一玻璃纤维膜(GF/C，whatman)过滤培育的混合物以从游离的〔3H〕U-46619分离结合的膜。用5ml冷的缓冲液快速洗涤这种膜两次，并与4ml ACS闪烁液混合，计算〔3H〕U-46619。
结果测定结果示于表6中表6化合物号 IC50(M)(50%抑制作用的浓度)1 2.4×10-79 1.3×10-719 1.6×10-721 4.9×10-822 1.6×10-712 2.0×10-717 8.4×10-727 2.3×10-932 3.2×10-837 1.3×10-835 8.0×10-852 1.4×10-8实验3在U-46619(TXA2模拟物)上的抑制效应-在豚鼠体内引入的支气管-缩窄作用方法应用8只雄性Hartley豚鼠为一组。以背侧位置固定用氨基甲酸乙酯麻醉(1.5g/Kg，腹膜内)的豚鼠，经过气管切开术切开气管并通过插管连接到呼吸器上。将气管插管的一条侧管连接到一台呼吸器上(Harvard装置啮齿动物呼吸器680型)每分钟的搏动速度为70次，其衡定容量为3至5ml。
充气压力保持恒定在10cm水柱。
在用棓胺三乙基碘化物(1mg/kg，静脉内法射)处理后，通过一条颈动脉插管得到溶于生理盐水溶液中的U-46619(10μg/kg)，并用Konzett-Rossler法的溢流技术(Konzett，H.andRossler，R.，Naunyn-Schmeidegerg′sArch，Exp.Path.Pharmak.，195，71-74(1940))测定通气管阻力。将一试验化合物悬浮于5%阿拉伯胶溶液中并在用U-46619治疗前1小时口服。
另一方面，将试验化合物溶于50%二甲基亚砜溶液中，在用U-46619治疗前9分钟以0.1ml/100g体重的剂量施行静脉注射。
结果所得的结果示于表7中。
表7化合物号剂量施用方式动物数目%抑制作用(mg/kg)15p.o.755＊＊90.31i.v.565＊＊215p.o.976＊＊210.31i.v.551＊＊225p.o.783＊＊221.25i.v.543＊＊120.31i.v.496＊＊171.25i.v.671＊＊275p.o.1084＊＊320.31p.o.757＊＊371.25p.o.759＊＊355p.o.676＊＊520.31p.o.736＊＊＊＊p＜0.01vs对照组i.v.＝静脉法射，p.o.＝口服实验4对在大鼠脑匀浆中脂肪过氧化物产生的抑制作用方法将雄性SD大鼠脑组织制成在磷酸缓冲液中的5%匀浆供应用。将此匀浆在37℃培育1小时后，根据Ohkawa等人所述的方法(AnalyticalBiochemistry，95∶551，1979)用硫巴比土酸测定产生的脂肪过氧化物量。
所用的试验化合物是作为二甲基亚砜溶液。对于脂肪过氧化物产生的抑制作用是以与在载体基团中产生的量相比的抑制百分率(%)来表示的。
结果所得的结果列于表8中。正如在表8中所见，试验化合物明显地抑制了脂肪过氧化作用。
表8化合物号抑制作用(%)192.061009100561005100121002074.5(各试验化合物的浓度是10-5M)实验55-脂肪氧化酶抑制效能方法将107RBL-1细胞(大鼠嗜碱性白细胞)悬浮于0.5ml MCM(乳房细胞培养基)中，将预先制备的各试验溶液(由0.5ml MCM，50μg廿碳四烯酸，10μg A-23187(钙离子载体)和苯酚化物的终浓度分别为1μM，0.01μM和0.001μM)分别加至悬浮液中，接着使反应于37℃进行20分钟。反应结束后，将作为内部参比药物的4ml乙醇和1，4-二甲氧基-2-甲基-3-(3-甲氧丙基)-萘加到反应溶液中，充分摇动此混合物并使此混合物在室温下放置10分钟。然后离心(2000封/分)10分钟，分离上清液并在减压下浓缩至干。将0.5ml 60%甲醇水溶液加到浓缩物中，取100μl所得的溶液，用高效液相色谱法测定5-HETE)(5-羟基廿碳四烯酸)的量。5-HETE是通过用紫外光吸收监察器在237nm的吸收作用的量度而测定出的。
5-HETE生产抑制效应(IE)是用1- (b)/(a) ×100表示的，当不含苯酚化合物时式中的a是由内部基准峰校正的峰高或峰域;当含有苯酚化合物时式中的b是由内部基准峰校正的峰高或峰域。
结果所得的结果列于表9中表9化合物号试验化合物的浓度(%)对5-HETE的抑制效应10-5M 10-6M 10-7M57100902756939366129622-实验6血管形成抑制效能方法无壳绒毛膜尿囊膜分析。
无壳绒毛膜尿囊膜(CAM)的分析是用Taylor和Folkman方法进行的〔S.TaylorandJ.Folkman;Nature，297，307(1982)〕但有轻微的更改。按照这个方法，将三天的鸡胚去壳并在用塑胶包裹的吊床上的塑胶杯中培养。将样品与内皮细胞生长添加物(ECGS)(CollaborativeResearchInc.)一起放置于塑胶皿上(聚丙烯，6mm直径)在溶液干后，将此皿放于10天胚的CAM上，三天后，在一立体显微镜(X20，2MZ-10Nikon)上观察到由烟曲霉素抑制新血管的形成，并与含有作为血管形成刺激剂的ECGS而没有样品的对照皿相比较。
结果所得的结果列于表10中表10化合物号剂量试验皿数目显示血管形成的评估(μg)皿数目12066++463++++在100μg有效;++在20μg有效+++在4μg有效实验7流血时间的延长方法在实验前一小时让大鼠口服试验化合物。将大鼠麻醉并在离尾尖1.5mm处切断鼠尾。将鼠尾吊浸入一生理盐水中并在37℃保温。量度由流血开始至停止(流血时间)所需的时间。
结果所得的结果列于表11中。
表11化合物号剂量流血时间对照(mg/kg)(秒)(秒)2130529±154＊＊164±2710235±38173±231230258±14＊＊164±2710272±52＊173±23每组有5只动物＊p＜0.05，＊＊p＜0.01对照组的置信度实验8PGD2对血管收缩的抑制效应方法将兔子在动脉的螺旋形带(2-3mm宽，约3cm长)在2g负载下悬浮于克雷布斯-Henseleit溶液中，用95%O2-5%CO2混合气使克雷布斯-Henseleit溶液饱和并在37℃保温。加入在实验前用化合物13予处理30分钟的PGD(3×10-6M)引起血管带收缩的抑制作用。
结果所得的结果列于表12中。
表12化合物号浓度(M)抑制率(%)21 10-754(n＝2)27 10-7100(n＝2)“n”是进行的轮次数。
权利要求
1.制造以通式(I)表示的苯酚衍生物的方法
式中R1是任意被保护的羟基；R2是氢原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基；R3是氢原子、羟基、任意取代的具有1至8个碳原子的烷基、任意取代的芳烷基、卤原子、任意被保护的甲酰基、具有2至7个碳原子的酰基、任意被酯化或被酰胺化的羰基、-CH=CHR6(式中R6是低级烷基或低级酰基)或或-CH=NR7(式中R7是羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基或二苯甲氧基)；R4是任意取代的具有1至8个碳原子的烷基、任意取代的芳烷基、卤原子、任意被保护的甲酰基、具有2至7个碳原子的酰基、任意被酯化或被酰胺化的羧基、-CH=CHR6(其中R6的定义如前)或-CH=NR7(其中R7的定义如前)；R5是氢原子或低级烷基，与相邻的两个R2、R3、R4和R5可以互相键合而形成-(CH2)a-基团(其中a是3或4)、-CH=CH-CH=CH-基团，-(CH2)b-CO-基团(其中b是2或3)或-(CH2)l-CO-O-基团(l是1或2)；X是任意被一个卤原子、一个低级烷基或一个低级烷氧基在其对位取代的苯基或噻吩基；Y是甲基、任意取代的羟甲基、任意被酯化或被酰胺化的羟基、氰基或四唑基、而n是3至15的整数，该方法包括使通式(Ⅱ)的化合物
(式中R1、R2、R3、R4和R5的定义如前)与通式(Ⅲ)的化合物反应
式中X、Y和n的定义如前，而A是羟基，乙酰氧基、低级烷氧基(例如前文所述者)或卤原子。
2.根据权利要求1的方法，其中X是苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-噻吩基或3-噻吩基、Y是羧基而n是5至9的整数。
3.根据权利要求2的方法，其中X是4-氟苯基。
4.根据权利要求3的方法，其中R1是羟基;R2、R3和R5是甲基;R4是甲酰基;而n是5，
5.根据权利要求3的方法，其中R1是羟基;R2、R3和R5是甲基;R4是羟甲基;而n是5。
6.根据权利要求3的方法，其中R1是羟基;R2、R3和R5是甲基;R4是乙酰基;而n是5。
7.根据权利要求3的方法，其中R1是羟基;R2、R3和R5是甲基;R4是-CH＝NOCH CH＝CH;而n是5。
8.根据权利要求3的方法，其中R1是羟基;R2和R3是甲基;R4和R5一起形成-CO-(CH2)2-;而n是5。
9.根据权利要求3的方法，其中R1是羟基;R2和R5是甲基;R4和R3一起形成-(CH2)3-;而n是5。
全文摘要
通式(I)的新的苯酚衍生物 式中R
文档编号C07D307/83GK1032001SQ8810384
公开日1989年3月29日 申请日期1988年6月9日 优先权日1987年6月9日
发明者白石充, 西川浩平 申请人:武田药品工业株式会社