专利名称：新的噻吩化合物及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备N-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)氯乙酰胺(下文中称之为噻吩基-氯乙酰胺)及其中间体的新方法，并涉及用于制备噻吩基氯乙酰胺的新中间体。
UK2114566公开了噻吩基-氯乙酰胺、该化合物的除莠性能及其制备方法。UK2114566所述的方法有许多缺点。EP210320公开了用更适合的起始原料制备噻吩基-氯乙酰胺的改进方法，由于其中包括用二硫酰氯作氧化剂，EP所述方法在生态方面有不利之处。
本发明为制备噻吩基-氯乙酰胺及其中间体提供新的更为有利的方法，新方法可以高收率及生态方面可接受的方法制备噻吩基氯乙酰胺，本发明也包括新中间体。
相应地，本发明提供了式Ⅰa的2，4-二甲基-2，3-二氢-噻吩-3-酮，它也可以互变异构体Ⅰb的烯醇或其盐的形式存在。
用本来已知的方式，式Ⅰb的化合物可以转化成它的盐，反之亦然。
用下述方法可以得到式Ⅰa或Ⅰb化合物(下文中称之为式Ⅰ)a).在胺存在下，用有机羧酸处理式Ⅲ化合物
其中R是氢、链烷醇的脂肪族烃基部分或C2-4的链烷酰基，或b).用NaOH处理式Ⅲb化合物
其中R1是链烷醇的脂肪族的烃基部分。并把所要得到的式Ⅰb化合物的钠盐转化成游离的酮/烯醇形式。
用链烷羧酸如冰醋酸、丙酸等处理式Ⅱ化合物的溶液，可以方便地进行方法a)。在胺存在下，可以进行该反应，例如叔胺，如三乙胺，或伯胺，仲胺，如1-甲氧基-2-丙胺(下文中称之为甲氧基异丙胺)。适用的溶剂是在反应条件下为惰性的溶剂，例如烃，如正己烷、甲苯、二甲苯;氯代烃，如1，2-二氯乙烷或其混合物。式Ⅱ化合物也可以，并且也确实是方便地在原位进行制备并进一步反应而无须分离。下面将对本发明这方面的内容进行更详细的叙述。方法a)合适的反应温度在20-80℃，如60-75℃，反应最好在pH5-12进行，pH5-8更好。
方法b)可在反应条件下为惰性的溶剂中方便地进行反应，例如在链烷醇，如甲醇中。方法b)合适的反应温度为20-80℃，如60℃，反应可平稳地进行，因此无须较高的温度。pH值优选范围为5-12。
类似于方法a)，式Ⅲ化合物可在原位制得并进一步反应而无须分离(参看下文)。
在碱存在下，用H2S处理式Ⅳ的4-甲基-4-戊烯-2，3-二酮
很容易得到式Ⅱ的化合物(方法C)。
方法c)基本上是迈克尔(Michael)加成反应，并可在此类反应已知的条件下进行。该反应在有机碱或无机碱的存在下进行，例如碱金属氢氧化物，如NaOH，或伯胺、仲胺或叔胺，如甲氧基异丙胺三乙基胺等，反应只要求催化剂量的碱存在。
方法c)的反应温度在-40℃。例如合适的反应温度可为0°-20℃，比如0-5℃。
式Ⅳ化合物、H2S和碱可以、并且最好使用等摩尔量。
方法c)可在反应条件下为惰性的溶剂中方便地进行，例如烃类溶剂，如己烷、甲苯、二甲苯;链烷醇，如甲醇;氯代烃，如1，2-二氯乙烷或其混合物。H2S可以气态导入反应混合物。
然而也可以将式Ⅳ化合物加入到H2S和碱在溶剂的混合物中，该溶剂在反应条件下为惰性。
用已知方法，如色谱法确定反应已经完成后，用方法a)可将式Ⅱ化合物转化成式Ⅰ化合物而无须进一步分离，当然也可以把式Ⅱ化合物分离出来，然后再进行下一步反应。
在有或没有链烷醇或C2-4羧酸存在下，用过氧化物水溶液氧化式Ⅴ化合物
可以得到式Ⅲ化合物(方法d)。
在没有链烷醇或羧酸存在情况下进行方法d)的反应，可以得到R为H的式Ⅲ化合物(式Ⅲa化合物)。
在链烷醇存在下进行方法d)的反应，得到R是链烷醇的脂肪族烃基部分的式Ⅲ化合物(式Ⅲb化合物)。适用于方法d)的链烷醇的实例是甲醇、乙醇、异丙醇、己醇，它们可用于式Ⅲb化合物的制备，这些化合物中的R1为C1-6烷基，特别是C1-4烷基，最优选的是甲基。
在C2-4羧酸存在下进行方法d)的反应，得到R是C2-4链烷酰基的式Ⅲ化合物(或Ⅲc化合物)，当R是C2-4链烷酰基时，优选的是乙酰基。
适用于方法d)的过氧化物水溶液的实例是H2O2水溶液，如35%H2O2水溶液。反应d)是放热的，反应温度适于在40℃到80℃，如60℃-65℃。
在强酸存在下，用脂肪族链烷醇处理式Ⅲa化合物也可得式Ⅲb化合物(方法e)在方法e中，酸只需要有催化剂量存在。适用的酸为质子化的酸，如盐酸。适用的链烷醇(R1OH)的实例有甲醇、乙醇、异丙醇、己醇等等。适用的方法是用链烷醇(R1OH)作为溶剂。
合适的反应温度是20℃到80℃，如40℃-60℃。
式Ⅳ和Ⅴ的化合物是已知的。在EP210320中公开了制备式Ⅴ化合物的方法，在A.Shabanovetal.inDokl.Akad.NaukAzerb.SSR27(6)、42-46(1971)中述及式Ⅳ化合物的制备方法。
已经发现，一般来说式Ⅳ化合物有一部分是以式Ⅵ的二聚体的形式得到的。
所得二聚体的比例取决于制备式Ⅵ化合物所用的反应条件。还观察到在室温下式Ⅳ化合物在未稀释的形式下发生二聚(虽然所说化合物可储存于烃类化合物，如己烷和甲苯中)。
已经发现，将式Ⅵ化合物热解(方法f)可以得到式Ⅳ的单体化合物，并且收率高。
在压力为0.01-100毫米汞柱，如4-8毫米汞柱下，方法f)适宜的反应温度是400℃-600℃之间。式Ⅵ化合物可以在前面提到的条件，如在石英管中进行蒸馏。
在酸接合剂的存在下，从式Ⅶ化合物
中消除HBr可方便地得到式Ⅵ化合物(方法g)。
所述方法g)可用卤代脂肪族酮类制备链烯烃的已知条件进行。反应适于在反应条件下为惰性的溶剂，例如脂肪或芳香烃;如己烷或二甲苯中进行。在用二甲苯作溶剂时，反应温度最好高于室温，如在100℃-130℃范围内。适用的酸接合剂的实例为叔烷基胺，如N(nC4H9)3。正如前面所指出的，在反应条件下，部分式Ⅳ化合物会直接二聚成式Ⅵ化合物，然后后者再经热解转化成式Ⅳ化合物。
式Ⅰ化合物与1-甲氧基-2-丙胺反应能以高收率生成N-(1-甲氧基丙-2-基)-2，4-二甲基氨基-噻吩(方法h)。
方法h)适于在高压釜中进行。1-甲氧基-2-丙胺可作为溶剂。在酸，如盐酸中有益于反应进行。反应温度最好高于100℃，如在150℃-220℃之间。
在类似于EP210320的反应条件下，使N-(1-甲氧基丙-2-基)-2，4-二甲基氨基噻吩与氯乙酰氯反应，生成欲得的噻吩基-氯乙酰氨。
本发明用下面的实施例予以说明，其中的温度用摄氏温度表示。
实施例12，4-二甲基-2，3-二氢噻吩-3-酮和2，4-二甲基-3-羟基噻吩a).2，4-二甲基-2-羟基-四氢噻吩-3-酮在1小时内，将70mgH2S气体导入到内温为0-5℃的224mg(0.20mmol)4-甲基-4-戊烯-2，3-二酮和202mg(0.20mmol)三乙胺在5ml正己烷和3ml1，2-二氯乙烷的溶液中。在这一小时以后，用气相色谱法不可能再测出起始原料(二酮)。含有2，4-二甲基-2-羟基-四氢噻吩-3-酮的澄清溶液无须分离羟基酮，即可进行下文所述的步骤b)的下一步处理。
羟基酮也可用下面所述方法分离用甲苯/乙酸乙酯(9∶1)作洗脱液，将该反应溶液在硅胶上洗脱，蒸出溶剂，残渣在球形管式炉上蒸馏。羟基酮(小标题a)在温度为55℃，压力为0.01毫米汞柱下蒸馏(浅黄色油状物;根据NMR结果为1∶1-顺式/反式混合形式)。
b)实施例1的标题化合物在实施例1a)的反应溶液中加入0.2ml乙酸，混合物在60℃(内温)搅拌15小时。在真空中浓缩，残余物在5ml己烷和5ml1N氢氧化钠间进行分配，分离并移去有机相。
将5ml己烷注入水相，并加入3ml饱和氯化铵溶液，相分离，水相再用5ml己烷萃取一次。
合并的有机相在真空中浓缩，根据NMR测定结果，得到的标题化合物其组成是含有60%酮化合物和40%醇化合物的互变异构体混合物。
实施例22，4-二甲基-2，3-二氢噻吩-3-酮和2，4-二甲基-3-羟基噻吩a)2，4-二甲基-2-甲氧基-四氢噻吩-3-酮在内温63-65℃下，用一个多小时的时间将256.4g(2.70mol)的35.8%过氧化氢溶液滴加入411g(3.16mol)2，4-二甲基-四氢噻吩-3-酮在3000ml甲醇的溶液中。
该反应是放热的，因此，有必要不时地撤去热浴。添加完成后，于内温63-65℃下将反应混合物再搅拌2小时。根据色谱测定结果，反应混合物中除了有一些2，4-二甲基-2-羟基-四氢噻吩-3-酮以外，主要含有2，4-二甲基-2-甲氧基-四氢噻吩-3-酮。
b).2，4-二甲基-2，3-二氢噻吩-3-酮和2，4-二甲基-3-羟基噻吩将实施例2a的反应混合物冷却到60℃，然后加入240ml30%(2.43mol)氢氧化钠水溶液，在60℃搅拌15分钟后，反应混合物变成紫色。根据气相色谱分析，其中不再含有2，4-二甲基-2-甲氧基-四氢噻吩-3-酮。
反应物在真空下浓缩，用1500ml水稀释残余物，并用环己烷(3×300ml)萃取除去非酚化合物。将300ml环己烷注入水相，在内温20-25℃滴加205ml(1.97mol)浓盐酸调节pH＝9.0，进行相分离，并用环己烷(4×300ml)再萃取水相。合并的有机相在真空下浓缩，残余物在低绝对压力下蒸馏，主要馏分在53-60℃，0.02毫米汞柱下蒸出，呈浅黄色油状物，根据NMR测定，为含大约60%酮化合物和40%烯醇化合物的标题化合物互变异构混合物。
实施例32，4-二甲基-2，3-二氢噻吩-3-酮和2，4-二甲基-3-羟基噻吩a).2，4-二甲基-2-甲氧基-四氢噻吩-3-酮在内温20-25℃(外部用冰/水冷却)，用3小时以上的时间，将207g(2.1mol)34.5%过氧化氢滴加到261g(2.0mol)2，4-二甲基-四氢噻吩-3-酮和6g乙酸在600ml甲醇的溶液中，然后反应混合物在20-25°搅拌过夜。根据气相色谱测定，反应混合物中除了一些2，4-二甲基-2-羟基-四氢噻吩-3-酮(化合物Ⅲa)外，主要含有2，4-二甲基-2-甲氧基-四氢噻吩-3-酮。
b).2，4-二甲基-2，3-二氢噻吩-3-酮和2，4-二甲基-3-羟基噻吩加5ml30%氢氧化钠，将反应混合物的pH值从2.5调至6.2，在大约900毫巴下(内温为74°，持续时间为3小时)，蒸出甲醇，在蒸馏过程中，化合物Ⅲa和化合物Ⅲb(R1＝CH3)转化成Ⅰa和Ⅰb的酮/烯醇混合物。
将500ml甲苯和100ml水加入到该混合物中(现在为两相)，分离后用100ml水洗涤有机相，并用100ml甲苯萃取合并的水相，蒸馏除去甲苯。在30mmHg下蒸馏得到269g暗黄色油状物，b.p＝110-115°，产率214g，根据气相色谱测定，纯度为95.2%(以重量计)。
实施例4N-(1-甲氧基丙-2-基)-2，4-二甲基-3-氨基噻吩12.8g(0.10mol)60∶40的2，4-二甲基-2，3-二氢噻吩-3-酮与2，4-二甲基-3-羟基噻吩的混合物以及100ml1-甲氧基-2-丙胺、8.5ml浓盐酸在200ml高压釜中搅拌加热至190°，压力会升至最大值为9巴。
加入15ml30%氢氧化钠溶液制成反应混合物，并在真空下除去过量的1-甲氧基-2-丙胺。
在蒸发残余物中加入100ml水和100ml环己烷，并在分液漏斗中进行相分离，用环己烷(3×50ml)再萃取水相。
在合并的有机相中加入50ml水，再加入15ml浓盐酸使有机溶液的pH调至1，相分离，有机相用水(2×50ml)洗涤。
将100ml环己烷注入合并的水相，并用22ml30%氢氧化钠溶液调至pH＝13，用分液漏斗分离后，水相再用环己烷(2×50ml)萃取。合并的有机相全部浓缩后得到色谱纯度为96.3%的标题化合物。
实施例54-甲基-4-戊烯-2，3-二酮通过予热到500°的石英管，在6毫米汞柱下蒸馏10.0g(0.089mol)6-乙酰基-2，5-二甲基-2-(1，2-二氧代-丙基)-2H-3，4-二氢吡喃给出标题化合物。
实施例66-乙酰基-2，5-二甲基-2-(1，2-二氧代-丙基)-2H-3，4-二氢吡喃(式Ⅵ化合物-方法f)60.0g(0.31mol)4-溴-4-甲基-戊烷-2，3-二酮和0.1g氢醌在300ml三正丁基胺和1200ml二甲苯中的混合物在内温130℃下搅拌10小时。根据气相色谱测定，反应混合物含10%4-甲基-4-戊烯-2，3-二酮和90%的标题化合物。
用冰冷却反应混合物，加入100毫升浓盐酸。进行相分离，有机相用水洗涤(3×250ml)，并在真空下完全浓缩，蒸馏残余物得浅黄色油状标题化合物(在6毫米汞柱时，b.p102-106°)。
权利要求
1.制备式Ⅰa/Ⅰb的2，4-二甲基-2，3-二氢-噻吩-3-酮
的方法，包括a).在胺存在下，用有机羧酸处理式Ⅲ化合物
其中R是H、链烷醇的脂肪族烃基部分或C2-4链烷酰基，或b).用NaOH处理式Ⅲb化合物
其中R1是链烷醇的脂肪族烃基部分，并按需要把由此所得式Ⅰb化合物钠盐转化成游离酮/烯醇形式。
2.制备2，4-二甲基-2-羟基-四氢噻吩-3-酮(权利要求1中所述式Ⅲ化合物，其中R是氢)的方法，包括在胺存在下用H2S处理4-甲基-4-戊烯-2，3-二酮。
3.制备权利要求1所述的式Ⅲb化合物的方法，包括a).用脂肪族链烷醇R1OH，其中R1定义如权利要求1所述，醚化权利要求1所述、其中R为氢的式Ⅲ化合物，或b).在链烷醇R1OH存在下，用过氧化物氧化式Ⅴ化合物
链烷醇的R1定义如权利要求1所述。
4.制备N-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N-(1-甲氧丙-2-基)氯乙酰胺的方法，包括下列步骤a).制备N-(1-甲氧基丙-2-基)-2，4-二甲基氨基噻吩和b).用氯乙酰氯将N-(1-甲氧基丙-2-基)-2，4-二甲基氨基噻吩进行N-氯乙酰化，其特征是用Ⅰa、Ⅰb化合物或其混合物与1-甲氧基-2-丙胺反应得到N-(1-甲氧基丙-2-基)-2，4-二甲基氨基噻吩。
5.权利要求1所述的式Ⅰa和Ⅰb化合物。
6.权利要求1所述的式Ⅲ化合物，其中R如权利要求1所定义。
7.权利要求6的化合物，其中R是H。
8.权利要求6的化合物，其中R是C1-6烷基。
9.权利要求6的化合物，其中R是C2-4链烷酰基。
10.制备4-甲基-4-戊烯-2，3-二酮的方法，包括将式Ⅵ化合物
进行热解。
11.权利要求10中所述式Ⅵ化合物。
全文摘要
制备N-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)一氯乙酰胺及其中间体的方法，以及用于制备N-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)一氯乙酰胺的新中间体。
文档编号C07D333/32GK1030414SQ8810450
公开日1989年1月18日 申请日期1988年6月15日 优先权日1987年6月16日
发明者彼得·芬斯龄 申请人:山道士有限公司