专利名称：制备反式或顺式结构半蒈醛衍生物之对映选择性方法及所得之中间体，的制作方法
技术领域：
本发明之目的是制备反式或顺式结构半蒈醛衍生物之新式对映选择性方法以及新的中间体。
因此，本发明之目的是具下式(Ⅰ)的化合物之顺式或反式结构及外消旋或旋光性产物之制备方法
其中R代表氢原子、C1-C4烷基和不超过12个碳原子的芳基，其特征在于将具下式(Ⅱ)之任一种经解析或外消旋异构物形式之二酯与一种受控的还原剂进行反应
其中R1代表C1-C4烷基、不超过12个碳原子的芳基或不超过8个碳原子的芳烷基，从而制得具下式(Ⅲ)的一种醛的前体
将之与具下式的Wittig-Emmons-Horner试剂反应
其中R按前述定义，A代表所述试剂之有机磷残基，以制得具下式(Ⅳ)之化合物
其中R按述定义，波浪线表示为顺式或反式构型，将之与一种偕二甲基环丙烷化剂反应，以制成或者如下式(Ⅴ)之化合物
其中R与波浪线如前述定义，或者如下式(Ⅴa)之化合物;
其中R与波浪线按前述定义，若需要，可将式(Ⅴa)之化合物与一种偕二甲基环丙烷化剂反应，以制成按前述定义之式(Ⅴ)化合物，或是将式(Ⅴ)或(Ⅴa)产物中之二氧戊环残基水解，以相应地制得或者具下式(Ⅵ)之化合物;
其中R及波浪线按前述定义，或者制得具下式(Ⅵa)的化合物
其中R及波浪线按前述定义，再将式(Ⅵ)的(Ⅵa)的化合物中4，5键断开以制得具式(Ⅰ)的目的化合物，或是在该二氧戊环残基水解的同时将4，5键断开，以得到具式(Ⅰ)的目的化合物。
R代表甲基、乙基、直链或支链丙基、直链或支链丁基。
当R1代表烷基时，它可以按前述R之定义。
当R1代表芳基时，例如可以是苯基、甲苯基或萘基。
当R1代表芳烷基时，例如可以是苄基或苯乙基。
A代表Wittig-Emmons-Horner试剂之有机磷残基，即一种膦酸酯的残基，或一种三芳基磷盐或一种二芳基膦氧化物。
实行本发明的方法的优选条件如下-该受控还原剂为氢化二异丁基铝，-该Wittig-Emmons-Horner试剂为按下式之试剂
其中R按前述定义，alk2代表甲基、乙基、直链或支链丙基以及直链或支链丁基，φ代表苯基，-该偕二甲基环丙烷化剂是具下式之试剂
其中X代表P(Ar)3、S(Ar)2或
之残基，其中Ar代表芳基，主要是苯基，R2代表氢原子或C1-C4烷基。
-二氧戊环残基的水解剂是一种无机酸或有机酸，例如盐酸、硫酸、乙酸、高氯酸或对甲苯磺酸。
-4，5键断开剂是一种氧化剂，例如高碘酸盐、四乙酸铅或高锰酸钾;
-能同时水解二氧戊环残基和断开4，5键的试剂是一种氧化剂，例如高碘酸或在硫酸存在下的高碘酸盐。
按通式
的试剂可转化成具E-E几何构型之二酯，或者具Z-Z和Z-E几何构型二酯之可用常规方法分开之混合物。
该种偕二甲基环丙烷化试剂与具式(Ⅳ)之化合物反应，根据所用试剂量之多少，或是生成其式(Ⅴ)的二环丙烷化合物，或是生成具式(Ⅴa)的单环丙烷化合物，它可以进一步转化成为式(Ⅴ)的化合物。
按本发明的目的，具体是制备具下式(ⅠA)之反式结构、外消旋或旋光性化合物之方法
其中R按前述定义，其特征在于将按前述定的具式(Ⅱ)的二酯以其经解析或外消旋异构物之任一种形式与一种受控还原剂反应，以制得具式(Ⅲ)并按前述定义为相应之异构结构的二醛前体再将之与具下式之试剂反应
其中A与R按前述定义，以得到具下式(Ⅳ′)之化合物
其中R按前述定义，其双键之几何构型为反式，将之与一种偕二甲基环丙烷化剂反应，制得按下式(Ⅴ′)之化合物
其中R按前述定义，环丙烷环之构型为反式，然后或是将其二氧化戊环残基水解以制得具式(Ⅵ′)之化合物
其中R与环丙烷环之构型按前述定义，再将4，5键断开以得到具式(ⅠA)之相应化合物，或是在二氧戊环残基水解之同时将4，5键断开，以制得具式(ⅠA)之目的化合物。
更具体讲，本发明之目的是制备按式(ⅠA)并具1R反式构型之化合物，其特征在于将具下式(Ⅱ1)的(4R，5R)构型二酯
其中R按前述定义，与氢化二异丁基铝反应，以制得具下式(Ⅲ1)的该种二醛的(4R，5R)构型相应前体
将之与具下式之试剂反应
其中A和R按前述定义，以制得具下式(Ⅳ′1)之(4S，5S)构型化合物
其中R按前述定义，双键之几何构型为反式，将之与亚异丙基三苯基正膦反应，以制得具下式(Ⅴ′1)之(4S，5S)构型、和在环丙烷环为(1R反式)构型之化合物
其中R按前述定义，然后或是将其二氧戊环残基水解以得到具下式(Ⅵ′)之(4S，5S)构型和在环丙烷环为(1R反式)构型之化合物
其中R按前述定义，再将4，5键通过氧化剂之作用而断开，以制得按式(ⅠA)的(IR反式)构型的化合物，或是在二氧戊环残基水解之同时将4.5键断开，以制得具式(ⅠA)的(IR反式)构型之化合物。
按本发明之目的，重点为具下式(ⅠB)之顺式结构并为外消旋或旋光性化合物之制备方法
其中R按前述定义，其特征在于将前述定义具式(Ⅱ)之二酯以其经解析或外消旋之任一种形式与一种受控还原剂反应，以制得按前述定义具相应异构结构之按式(Ⅲ)的一种二醛前体，将之与具下式之试剂反应
其中A与R按前述定义，以制得具下式(Ⅳ″)之化合物
其中R按前述定义，该双键之几何构型为顺式，将之与亚异丙基二苯基磺烷(sulfurane)反应，以制得具下式(Ⅴ″)的化合物
其中R按前述定义，环丙烷环的构型为顺式，然后或是将其二氧戊环残基水解以制得具下式(Ⅵ″)之化合物
其中R和环丙烷环之构型均按前述定义，再将4，5键断开以制得按式(ⅠB)的相应化合物，或是在二氧戊环残基水解的同时将4.5键断开，以制得按式(ⅠB)的目的化合物。
更具体讲，本发明的主题是具1R顺式构型的按式(ⅠB)化合物之制备方法，其特征在于将(4R，5R)构型的按下式(Ⅱ1)的一种二酯
其中R1按前述定义，与氢化二异丁基铝反应，以制得按下式(Ⅲ1)的(4R，5R)构型二醛前体
将之与具下式之试剂反应
其中R与A均按前述定义，以制得按下式(Ⅳ″1)的(4S，5S)构型的化合物
其中R按前述定义，该双键之几何构型为顺式，将之与亚异丙基二苯基磺烷反应，以制得按下式(Ⅴ″1)的(4S，5S)构型和在环丙烷环为(1R顺式)构型的化合物
其中R按前述定义，然后或是将其二氧戊环残基水解以制得按下式(Ⅵ″1)的4S，5S)构型和在环丙烷环为(1R顺式)构型的化合物
其中R按前述定义，再与氧化剂反应将其4，5键断开，以制得按式(ⅠB)的(1R顺式)构型的化合物，或是在二氧化戊环残基水解的同时将4，5键断开，以制得按式(ⅠB)的(1R顺式)构型的化合物。
除去根据式(Ⅱ)起始化合物中4，5位置处之构型，以及根据与
试剂反应所得式(Ⅳ)化合物中双键的构型，而使式(Ⅰ)化合物具有1R反式及1R顺式结构之外，本发明的方法许可按对映选择性得到具式(Ⅰ)化合物的全部可能的异构结构物。
于下表中示出由式(Ⅱ)之各手性化合物起始，所得具顺式或反式几何构型之按式(Ⅰ)化合物之构型，以及离析的中间体之构型
本发明的另一目的为在具式(Ⅰ)的化合物制备过程中同时得到式(Ⅳ)，(Ⅴ)，(Ⅴa)，(Ⅵ)和(Ⅵa)的化合物。
已知按式(Ⅰ)化合物之名称为半蒈醛，是在菊酸或其类似物，特别是其囟代物合成中有用的中间体。
本发明的最后一个目的是一种新化合物，即按前述定义式(Ⅱ1)的二酯用氢化二异丁基铝还原所得之化合物。
按式(Ⅱ)的酯是已知化合物，它可以按后文实验部分所述从酒石酸制得。
以下各实例是阐明本发明，但并非对本发明之限定。
实例1(1R，3R)-3-甲酰-2，2-二甲基-环丙基羧酸甲酯。
步骤A[(4S，5S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二基]-3，3′-二[(E)丙烯酸甲酯]二[(E)丙烯酸甲酯]在惰性气体气氛中，将按以下制备法所得产物4.36g于50cm3甲苯中之溶液冷却至-78℃，慢速加入氢化二异丁基铝于甲苯中的1.5M溶液26.6cm3，将全体反应物在搅拌下保持-78℃2小时。向所得溶液中逐滴加入按后述所制备的二乙基膦酸钠在二甲氧基乙烷中的溶液，让反应混合物回升到室温，于20℃搅拌4小时后，加入20cm3水，用乙醚萃取，然后干燥和减压脱除溶剂。得到4.7g粗制产物，用二氧化硅色谱提纯(洗脱剂己烷-乙酸乙酯9/1)。得到2.3g目的产物，将之用于下步骤中。20D＝-70.2°(C＝6mg/ml，CHCl3)。
上述所用膦酸二乙酯钠溶液为按后述制备-于0℃和惰性气体气氛中，将1.4g氢化钠于20cm3二甲氧基乙烷中制成悬浮液，加入9.45g二乙基膦酰乙酸甲酯于50cm3二甲氧基乙烷中之溶液，并于20℃搅拌30分钟。
制备(4R，5R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二(羧酸甲酯)将50.5g(2R，3R)酒石酸溶于80g2，2-二甲氧基丙烷，加入0.2g对甲苯磺酸于20cm3甲醇中之溶液，将全部反应物加热回流15小时。加入40g2，2-二甲氧基丙烷稀释于225cm3环己烷中之溶液，将反应介质于79℃慢速蒸馏24小时。加入0.5g碳酸钾，将余下的环己烷蒸发除掉，在减压条件下分馏提纯该产物，得到67g目的产物，沸点86-91℃(0.4mm，Hg)。红外光谱(cm-1)3，480-2，980-2，950-1，750-1，440-1，350-1，210-1，160-1，100-1，010-860-840-810-780-750-700.
核磁共振光谱(CCl4)甲基的H1.46ppm(S)CO2CH3的H3.79ppm(S)-CH-O的H4.66ppm(S)
步骤B[(4S，5S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲基]-3，3′-二[2，2-二甲基-(1R，3R)-环丙基羧酸甲酯]将正丁基锂于己烷中之溶液加入异丙基三苯基碘化鏻于四氢呋喃的溶液之中，制备成三苯基亚异丙基正膦于四氢呋喃中的溶液(12.5×10-3M)。于0℃，c将20cm3该溶液加入到1.35g步骤A所制备之产物于25cm3四氢呋喃的溶液之中，并保持于0℃搅拌1小时，于回升至室温后再搅拌1小时。用10cm3水稀释该反应介质，用乙醚萃取，干燥，减压脱除溶剂。
经色谱法提纯后，得到该目的产物，收率为50-60%，然后从环己烷中重结晶[α]20D＝-55.5°(C20.25 CHCl3)。
步骤C[1S，2S)-1，2-二羟基-亚乙基]-3，3′-二[2，2-二甲基-(1R，3R)-环丙基羧酸甲酯]将180mg步骤B所得产物溶于4cm3四氢呋喃，加入5cm3高氯酸2N水溶液，于20℃搅拌8小时。用碳酸氢钠饱和水溶液中和该反应介质，经乙醚萃取后，将有机物相干燥并减压脱除溶剂。回收得到160mg粗制产物，直接用于下一步骤。20D＝-67.5℃(C13.96 CHCl3)。
步骤D(1R，3R)-3-甲酰-2，2-二甲基-环丙基羧酸甲酯将步骤C所得二醇105mg溶于4cm3甲醇，用2cm3磷酸盐缓冲剂将其pH调节至7，然后将107mg高碘酸钠一次加入。经室温搅拌30分钟后，将残余物过滤分出并用乙醚洗涤，然后减压脱除溶剂。用乙醚溶出该残余物，用水洗涤并干燥，减压蒸发溶剂，收集到82mg粗制产物，用二氧化硅色谱提纯(洗脱剂戊烷-乙醚，7-3)。得到72mg目的产物。20D＝+18.85°(18.25丙酮)实例2(1S，3S)-3-甲酰-2，2-二甲基-环丙基羧酸甲酯步骤A[(4S，5S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二基]-3，3′-二[2，2-二甲基-(1S，3S)-环丙基羧酸甲酯]将0.915g四氟硼酸异丙基二苯基锍和0.255g无水二氯甲烷于12cm3无水二甲氧基乙烷中之溶液冷却至-78℃并置于惰性气体中，向其中加入一份二异丙基氨化锂溶液(此溶液制法为于-78℃以15分钟时间，用2.1cm3正丁基锂于己烷中之1.55M溶液处理0.325g二异丙胺于3cm3二甲氧基乙烷中之溶液)。经过于-78℃搅拌15分钟后，将0.27g按实例1步骤A所述而制得之二酯于2cm3二甲氧基乙烷中之溶液加入。于-78℃搅拌该反应混合物15分钟，然后于-65°至-50℃搅拌45分钟。然后以15分钟时间使其温度回升，再加入5cm3水。将有机物相于乙醚中稀释，分出水相，用水洗涤并干燥。真空蒸发溶剂，得到0.75g粗制反应混合物，用二氧化硅色谱提纯(洗脱剂戊烷-乙醚，75-25)。得到0.29g目的产物，烷点136-137℃。20D＝-24.7°(C＝16.6mg/ml 氯仿)。
核磁共振光谱(CDCl3)d＝1-1.6(m，1-1.2、1.24和1.35)(22H，CH3及H，环丙烷)，3.2-3.44(m，2H，H，二氧戊环)，3.6(S，6H，CO2CH3)。
步骤B[(1S，2S)-1，2-二羟基-亚乙基]-3，3-二[2，2-二甲基-(1S，3S)-环丙基羧酸甲酯]20D按实例1步骤C所述之类似操作，用0.29g步骤A所得产物起始，得到目的产物，即以粗制状态用于下一步骤。
步骤C(1S，3S)3-甲酰-2，2-二甲基-环丙基羧酸甲酯按实例1步骤D所述之类似操作，用0.31g步骤B所得产物起始，使用0.32g高碘酸钠。过滤后，用乙醚洗涤，脱除溶剂，用二氧化硅色谱提纯，用乙醚和戊烷(2-8)混合物洗脱，得0.21g目的产物。20D＝-18°(C＝25.5mg/ml，丙酮)。
实例3(1R，3S)-3-甲酰-2，2-二甲基-环丙基羧酸甲酯步骤A[(4S，5S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二基]-3，3′-二[(Z)丙烯酸甲酯]于惰性气体气氛中，将2.18g按实例1步骤A制备所得产物于50cm甲苯中之溶液冷至-78℃，慢速加入13.5cm3氢化二异丁基铝于甲苯中之1.5M溶液，将全体保持在-78℃搅拌2小时。向所得溶液中逐滴加入8.35g乙酸甲基三苯基亚膦酯(methyltriphenylphosphoranilideneacetate)150cm3甲醇中之溶液，并使反应混合物温度回升至室温。于20℃搅拌3小时后，加入503cm水，减压脱除甲醇，用乙醚萃取，将萃取物干燥，减压脱除溶剂，向残余物加入250cm3戊烷，过滤，减压蒸发滤液。
得2.5g粗制产物，用二氧化硅色谱提纯，用戊烷及乙醚(7-3)混合物洗脱，得到1.5g目的产物，熔点51-52℃。
元素分析C13H18O6计算值C%57.8，H%6.70实测值57.95，6.70步骤B[(4S，5S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲基]-3，3′-二[2，2-二甲基-(1R，3S)-环丙基羧酸甲酯]按实例2步骤A所述之类似方式进行操作，使用0.27g前一步骤所得之二酯起始。得0.24g目的产物，熔点97-98℃。20D＝-10.1°(C＝5.6mg/ml，CHCl3)核磁共振光谱(CDCl3)d＝0.9-1.6(m，3S在1.16、1.25和1.36，22H，(CH3)2C和H环丙烷)，3.56(S，6H，CO2CH3)
4.1-4.35(m，2H，CHO)。
步骤C[(1S，2S)-1，2-二羟基亚乙基]-3，3′-二[2，2-二甲基-(1R，3S)-环丙基羧酸甲酯]。
按实例1步骤C所述之类似方式进行操作，使用0.24g前一步骤所得之产物起始，得到目的产物，并以粗制状态应用于下一步骤。
步骤D(1R，3S)-3-甲酰-2，2-二甲基-环丙基羧酸甲酯按实例1步骤D所述之类似方式进行操作，用0.31g前一步骤所得产物起始，使用0.32g高碘酸钠。得到0.19g目的产物。20D＝-73.2°(C＝15.5mg/ml，丙酮)。
权利要求
1.按下式(Ⅰ)并为顺式或反应结构、外消旋或旋光性化合物之制备方法
其中R代表氢原子，C1-C4烷基或不超过12个碳原子的芳基，其特征在于将按下式(Ⅱ)经解析的或消旋异构形式的任一种二酯，与一种受控还原剂反应
其中R1代表C1-C4烷基、不超过12个碳原子的芳基或不超过8个碳原子的芳烷基，用以制备按下式(Ⅲ)的一种醛前体
将之与按下式的Wittig-Emmons-Horner试剂反应
其中R按前述定义，A代表所述试剂之有机磷残基，用以制备按下式(Ⅳ)的化合物
其中R按前述定义，波浪线表示顺式或反式构型，将之与一种偕二甲基环丙烷化试剂反应，用以制备或是按下式(Ⅴ)之化合物
其中R和波浪线均按前述定义，或是按下式(Ⅴa)之化合物
其中R和波浪线均按前述定义，若需要，将其中按式(Ⅴa)之化合物与偕二甲基环丙烷化试剂反应，制备前述定义之按式(Ⅴ)之化合物，对于按式(Ⅴ)或(Ⅴa)之产物，或是将其二氧戊环残基水解，以相应制备或者按下式(Ⅵ)的化合物
其中R及波浪线均按前述定义，或者按下式(Ⅵa)的化合物
其中R及波浪线均按前述定义，再将按式(Ⅵ)或(Ⅵa)化合物的4.5键断开，以制备按式(Ⅰ)之目的化合物，或是在该二氧戊环残基水解之同时将4，5键断开，以制备按式(Ⅰ)之目的化合物。
2.按权利要求1的方法，制备按下式(ⅠA)并为反式结构、外消旋或旋光性之化合物
其中R按前述定义，其特征在于将前述按式(Ⅱ)之二酯以其经解析或消旋异构之任一种形式与一种受控还原剂反应，以制备按前述定义式(Ⅲ)并具相应异构结构之二醛前体，再将之与按下式之试剂反应
其中A和R均按前述定义，以制备按下式(Ⅳ′)之化合物
其中R按前述定义，该双键之几何构型为反式，再将之与偕二甲基环丙烷化剂反应，以制备按下式(Ⅴ′)之化合物
其中R按前述定义，其环丙烷环构型为反式，然后或是将其二氧戊环残基水解以制成按下式(Ⅵ′)之化合物
其中R和环丙烷环构型按前述定义，再将4，5键断开以制成按式(ⅠA)相应化合物，或是在二氧戊环残基水解之同时将4，5键断开，以制成按式(ⅠA)之目的化合物。
3.按权利要求2之方法，制备按(ⅠA)并为1R反式构型之化合物，其特征在于将按下式(Ⅱ1)并为(4R，5R)构型之二酯
其中R按前述定义，与氢化二异丁基铝反应，以制备按下式(Ⅲ1)并为(4R，5R)构型之二醛前体
再将之与按下式之试剂反应
其中A与R均按前述定义，以制备按下式(Ⅳ′1)并为(4S，5S)构型之化
其中R按前述定义，其双键之几何构型为反式，将之与亚异丙基三苯基正膦反应，以制备按式(Ⅴ′1)并为(4S，5S)构型及环丙烷环为(1R反式)构型之化合物
其中R按前述定义，然后或是将其二氧戊环残基水解以制成按下式(Ⅵ′)并为(4S，5S)构型及在环丙烷环为(1R反式)构型之化合物
其中R按前述定义，并通过与一种氧化剂反应而将4，5键断开，以制得按式(ⅠA)并为(1R反式)构型之化合物，或是在二氧戊环残基水解之同时将4，5键断开，以制得按式(ⅠA)并为(1R反式)构型之化合物。
4.按权利要求1之方法，制备按下式(ⅠB)并为顺式结构和外消旋或旋光性之化合物
其中R按前述定义，其特征在于将按前述定义之式(Ⅱ)双酯以其经解析或外消旋异构物之任一种形式与一种受控还原剂反应，以制备按式(Ⅲ)并按前述定义为相应异构结构之二醛前体，再将之与按下式试剂反应
其中A与R均按前述定义，以制备按下式(Ⅳ″)之化合物
其中R按前述定义，并且其双键之几何构型为顺式，将之与亚异丙基二苯基磺烷反应，以制备按下式(Ⅴ″)之化合物
其中R按前述定义，其环丙烷环之构型为顺式，然后或是将其二氧戊环残基水解，以制备按下式(Ⅵ″)之化合物
其中R和环丙烷环构型均按前述定义，再将4，5-键断开以制备按式(ⅠB)之相应化合物，或者在二氧戊环残基水解之同时将4，5键断开，以制备按式(ⅠB)之目的化合物。
5.按权利要求4之方法，制备按式(ⅠB)并为1R顺式构型之化合物，其特征在于将按下式(Ⅱ1)并为(4R，5R)构型之二酯
其中R1按前述定义，与氢化二异丁基铝反应，以制备按下式(Ⅲ1)并为(4R，5R)构型之相应二醛前体
将之与按下式之试剂反应
其中A和R均按前述定义，以制备按下式(Ⅳ″1)并为(4S，5S)构型之化合物
其中R按前述定义，该双键之几何构型为顺式，将之与亚异丙基二苯基磺烷反应，以制备按下式(Ⅴ″1)并为(4S，5S)构型以及环丙烷环为(1R顺式)构型之化合物
其中R按前述定义，然后或是将该二氧戊环残基水解，以制备按下式(Ⅵ″1)并为(4S，5S)构型和在环丙烷环为(1R顺式)构型之化合物
其中R按前述定义，并通过一种氧化剂的作用将4，5键断开，以制成按式(ⅠB)并为(1R顺式)构型之化合物，或是在该二氧戊环残基水解之同时，将4，5键断开，以制备按式(ⅠB)并为(1R顺式)构型之化合物。
6.按权利要求1定义的式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅴa)、(Ⅵ)和(Ⅵa)化合物。
7.通过氢化二异丁基铝还原按权利利要求3所定义的式(Ⅱ1)之双酯所制得之化合物。
全文摘要
本专利申请之目的是制备具反式或顺式结构之半蒈醛衍生物之对映选择性方法，以2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4，5-基二羧酸二甲酯为起始物，以及可用于其制备之中间产物。
文档编号C07C62/32GK1040578SQ8810627
公开日1990年3月21日 申请日期1988年8月24日 优先权日1987年8月24日
发明者阿兰·克里夫, 韦利·迪蒙 申请人:鲁索-艾克勒夫公司