专利名称：半胱氨酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明是关于式〔Ⅰ〕的半胱氨酸衍生物及其盐的制备方法，
其中R1是低碳烷基;
R2是低碳烷基;
R3和R4可相同或不相同，它们是氢、低碳烷基、低碳烷酰基、(取代的)苯基低碳烷基、(取代的)苯基羰基、糖酰或噻吩甲酰;
R5是羟基、低碳烷氧基、氨基或低碳烷基氨基;
A是直链或支链的低碳亚烷基;
m是0或1;
n是1或2;
条件是当m是0，n是1和R5是羟基时，至少或R3或R4是(取代的)苯基低碳烷基、(取代的)苯基羰基、糖酰或噻吩甲酰;和当n是2时，R4不应是低碳烷基。
这同样将适用于下文。
上述定义的术语更详细的解释如下。
术语“低碳烷基”是指以甲基、乙基、丙基、异丙基和己基为例的直链或支链的C1-C6的低碳烷基。
术语“低碳烷酰基”是指以乙酰基、丙酰基、三甲基乙酰和己酰为例的直链或支链的C1-C6低碳烷酰基。
在(取代的)苯基低碳烷基和(取代的)苯基羰基中的“取代的”是指它的苯环可被低碳烷基，低碳烷氧基或卤素取代。
关于半胱氨酸衍生物有各种研究，美国专利4305958、4241086、4255446中报导了这样的研究。
众所周知，半胱氨酸衍生物有多种效能，例如抑制肝病和抗风湿病。然是很少有研究报导关于亚烷基结合在半胱氨酸衍生物支链上，展开的支链的亚烷基长度或被基团取代对药物效应的影响。
我们合成了多种新的半胱氨酸衍生物，并检验了其药理效应，特别是亚烷基结合在半胱氨酸衍生物支链上及展开的支链亚烷基长度的效应。
由后面药理试验部分叙述的药理检验的结果，我们发现本发明的化合物对肝病有很好的抑制效果和免疫调制效果。
用美国专利4305958和4255446或日本专利公开12119/1984中所公开的类似方法可制备式〔Ⅰ〕的化合物。
下面介绍其常用的方法。
(A)将式〔Ⅱ〕的氨基酸衍生物与式〔Ⅲ〕的羧酸衍生物或其活性衍生物反应可制得式〔Ⅰ〕的化合物。
上述活性衍生物是以酰基氯、活性酯、酸酐和混合酸酐为例的活性羧酸衍生物。用通常的方法，例如肖特-鲍曼方法(一般用于羧酸衍生物与胺衍生物缩合)，式〔Ⅲ〕的活性衍生物可转化成式〔Ⅰ〕的化合物。
用缩合剂，例如N，N′-二环己基碳二酰亚胺(DCC)，羧酸衍生物可直接转化成式〔Ⅰ〕的化合物。
没有必要详细说明反应条件，例如温度和反应时间。
(B)式〔Ⅱ〕的氨基酸衍生物与式〔Ⅳ〕的聚硫酯反应可制得式〔Ⅰ〕的化合物，
其中l是这样的聚合度，以致于聚硫酯的平均分子量约为200～1500。
使用缩合剂，例如有机溶剂中的DCC，可由式〔Ⅴ〕的相应单体制得式〔Ⅳ〕的化合物。
没有必要详细说明式〔Ⅳ〕的化合物与式〔Ⅱ〕的化合物缩合的条件，但是，通常在有碱例如碳酸钠或碳酸钾存在下完成该反应。
关于上述方法(A)和(B);
1)当R3和/或R4是氢时，如果需要，在上述反应后，氢可转化成除氢外的其他基团。用已知方法(用于将保护基等引入到硫羟基上)可完成该转化。
2)当R5是羟基时，如果需要，在上述反应后，该基可转化成酯或酰胺。用已知方法(用于将羧酸基转化成酯或酰胺)可完成该转化。
3)当R3、R4或R5定义的基用作保护基时，如果需要，在上述反应后，可除去这样的基。用已知方法可除去这样的基。
式〔Ⅰ〕的化合物可转化成无机的或有机基的适于药用的盐。
这些盐的例子是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、二乙胺盐和三乙醇胺盐。
由于存在一个或多个不对称碳原子，所以本发明的化合物有立体异构体，本发明包括这异构体。
给老鼠用以CCl4引起肝病的模式广泛用于检验化合物对肝病的效力。
用血清中的GOT和GPT值来表示肝病的轻重。如果肝病使上述数值上升，服用化合物使其下降，可判断该化合物对肝病有效。
由药理试验部分的详细数据所示的用本发明的化合物进行试验的结果，我们发现用本发明的化合物处理的组和未处理的组相比较，其血清转氨酶活性显著减弱。该试验证明本发明的化合物具有抑制肝病的效能。
近来，人们认为免疫性与肝病的慢性和发展机理紧密相关。为了检验本发明的化合物对免疫系统的影响，我们检验了相对于老鼠中的绵羊红血细胞的免疫反应，这通常用来检验免疫调制效应。
这个实验方法是根据老鼠脾细胞的溶血的形成鼠疫的细胞数增加或减少来检验对免疫系统的效能。如药理试验所示，本发明的化合物显示出极好的免疫抑制效能。
与本发明的化合物的化学结构相似的化合物公开在美国专利4305958中。一般认为化学结构的细微改变会大大影响化合物的效能。因此，我们研究了化学结构变化是怎样影响上述效能的。
我们将本发明的化合物和式〔Ⅵ〕表示的已知化合物的免疫抑制效应进行了比较试验。
如药理试验所示，本发明的化合物比美国专利所述的化合物更有效。
因此，我们发现本发明的化合物一定是治疗肝病的新型药物，因为该化合物降低血清中的GOT和GPT值，并抑制免疫性。
此外，本发明的化合物可用作自体免疫疾病(例如风湿性关节炎)的药物。
本发明的化合物可口服或非肠道给药。剂型的例子是片剂、胶囊、粉剂、粒剂、栓剂、注射剂、滴眼剂和经皮的剂型。
根据症状、剂型等调整剂量，但是，每日剂量通常是1-5000mg(一次或分几次的剂量)。
下面是制备这些化合物和制剂的实施例。
实施例1N-(2-巯基-2-甲丙酰)-DL-高半胱氨酸(化合物No.1)在冰冷却下，将溶在乙酸乙酯(200ml)中的N，N′-二环己基碳二酰亚胺(69.3g)滴加到搅拌的2-巯基-2-甲丙酸(40.4g)在乙酸乙酯(200ml)的溶液中。加完后，在室温将该反应混合物搅拌1小时，并过滤，真空浓缩滤液。将400mlNiN-二甲基甲酰胺(DMF)加到残余物中，得到聚硫酯DMF溶液。
在室温下，将聚硫酯溶液加到DL-高半胱氨酸(37.9g)、碳酸钾(77.4g)、水(400ml)和DMF(100ml)的混合物中，并将反应混合物搅拌过夜。将水(2L)加到该反应混合物中，并用乙酸乙酯洗涤该溶液。用6N盐酸酸化含水层并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用硅胶柱色谱提纯油状残余物，并用异丙醚重结晶，得到39.8g(59.9%)的标题化合物。
溶点102-104℃(异丙醚)，IR(KBr，cm-1)3405，3335，2536，1714，1599，1524，1412，1296，1270，1254，1213，1186，658。
实施例2N-(2，2-二甲基-3-巯丙酰)-L-半胱氨酸(化合物No.2)用实施例1的相似方法，用3-硫新戊酸(40.3g)和N，N′-二环己基碳二酰亚胺(61.9g)制备聚硫酯DMF溶液。
将上述聚硫酯溶液加到L-半胱氨酸氢氯化物单水合物(52.7g)碳酸钾(124g)、水(400ml)和DMF(100ml)的混合物中，在室温将混合物搅拌过夜，继之用实施例1的类似方法得到47.2g(66.3%)标题化合物。
熔点83.5-85.5℃(异丙醚)IR(KBr，cm-1)3352，2596，1728，1630，1528，1424，1403，1296，1204，870，593。
旋光度〔α〕25D-3.3°(C＝1.0，甲醇)和〔α〕25D+57.8°(C＝1.0，氯仿)用实施例2的类似方法制备下列化合物。
N-〔(2-乙基-2-巯甲基)丁酰〕-L-半胱氨酸(化合物No.3)IR(KBr，cm-1)3350，1726，1628，1526实施例3S-苄基-N-(3-苄硫基-2，2-二甲基丙酰)-L-半胱氨酸(化合物No.4)在冰冷却下，将溶于乙醚(10ml)的3-苄硫基-2，2-二甲基丙酰氯(14.6g)滴加到搅拌的S-苄基-L-半胱氨酸(11.5g)在2N氢氧化钠的溶液(68ml)中。加完后，在冰冷却下将反应混合物搅拌20分钟，在室温搅拌2小时。用6N盐酸酸化反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用硅胶柱色谱提纯油状残余物，得到19.4g(85.1%)标题化合物。
IR(膜，cm-1)3344，1731，1620，1514，1495，1236 1199，700
旋光度〔α〕25D-31.5°(C＝1.1，甲醇)用实施例3的类似方法制备下列化合物。
S-苄基-N-(3-苄硫基-2，2-二甲基丙酰)-D-半胱氨酸(化合物No.5)IR(膜，cm-1)3344，1729，1620，1513，1495，1236，1200，699旋光度〔α〕25D+33.0°(C＝1.0，甲醇)实施例4N-(2，2-二甲基-3-巯丙酰)-L-半胱氨酸(化合物No.2)将金属钠(5.0g)切成小块，加到S-苄基-N-(3-苄硫基-2，2-二甲基丙酰)-L-半胱氨酸(18.0g)在氨水(250ml)的溶液中。将氯化铵加到上述溶液中，然后蒸出氨水。将水加到残余物中，用乙酸乙酯洗涤该溶液。用6N盐酸酸化水层，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用硅胶柱色谱提纯油状残余物，用乙酸乙酯和环己烷的混合物重结晶，得到7.1g(69.6%)标题化合物，其物理数据与实施例2得到的化合物相同。
用实施例4的类似方法制备下列化合物。
N-(2，2-二甲基-3-巯丙酰)-D-半胱氨酸(化合物No.6)熔点83.5-85.0℃(乙酸乙酯-环己烷)IR(KBr，cm-1)3352，2595，1725，1624，1522，1421，1401，1295，1201，867，590
旋光度〔α〕25D-57.1°(C＝1.0，氯仿)实施例5N-〔2，2-二甲基-3-(甲硫基)丙酰〕-S-甲基-L-半胱氨酸二环己胺盐(化合物No.7)在水冷却搅拌的情况下，将N-(2，2-二甲基-3-巯丙酰)-L-半胱氨酸(23.7g)溶在碳酸钾(41.5g)在水(150ml)的溶液中。将甲基碘(36.9g)滴加到该溶液中。加完后，在冰冷却下搅拌反应混合物30分钟，并在室温搅拌1小时。将1N碘溶液加到反应混合物中，并用乙酸乙酯洗涤该溶液。用6N盐酸酸化水层，并用乙酸乙酯萃取。用硫化氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用硅胶柱色谱提纯油状残余物。把二环己胺加到油状产物中，得到晶体。用乙酸乙酯和己烷的混合物重结晶该晶体，得到29.0g(65.0%)标题化合物。
熔点98-99℃(乙酸乙酯-己烷)IR(KBr，cm-1)3380，2912，2848，1635，1561，1498，1409，1392，587旋光度〔α〕25D+18.6°(C＝1.0，甲醇)实施例6N-〔2，2-二甲基-3-(甲硫基)丙酰〕-L-半胱氨酸二环己胺盐(化合物No.8)将L-半胱氨酸氢氯化物单水合物(15.6g)溶于碳酸钾(46.8g)在水(150ml)的溶液中。在冰冷却搅拌的情况下，将2，2-二甲基-3-(甲硫基)丙酰氯(15.6g)滴加到该溶液中。加完后，在室温搅拌反应混合物1小时，并用乙酸乙酯洗涤。用6N盐酸酸化水层，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。用硅胶柱色谱提纯油状残余物。将二环己胺加到油状产物中，得到晶体。用乙酸乙酯和己烷的混合物重结晶该晶体，得到28.5g(70.1%)标题化合物。
熔点122.0-123.5℃(乙酸乙酯-己烷)IR(KBr，cm-1)3404，2920，2852，1629，1560，1483，1412，1383旋光度〔α〕25D+35.0°(C＝1.1，甲醇)实施例7N-(2，2-二甲基-3-(苯甲酰硫)丙酰)-S-甲基-L-半胱氨酸(化合物No.9)在冰冷却下，将2，2-二甲基-3-(苯甲酰硫)丙酰氯(bp138-145℃/1.0mmHg，12.3g)滴加到S-甲基-L-半胱氨酸(6.5g)溶在1.6M碳酸钾水溶液(50ml)和丙酮(50ml)的搅拌的溶液中。10分钟后，在室温搅拌反应混合物2小时。用2N盐酸酸化反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。用硅胶柱色谱提纯油状残余物，得到12.4g(72%)标题化合物。
作为二环己胺盐熔点101～102℃(乙酸乙酯-己烷)IR(KBr，cm-1)3372，2912，2852，1632旋光度〔α〕25D+11.8°(C＝1.00，甲醇)
实施例8N-(2，2-二甲基-3-巯丙酰)-S-甲基-L-半胱氨酸(化合物No.10)将28%氨水(40ml)加到搅拌的N-〔2，2-二甲基-3-(苯甲酰硫)丙酰〕-S-甲基-L-半胱氨酸(10.0g)在甲醇(20ml)的溶液中，在室温搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯洗涤反应混合物，用6N盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。用硅胶柱色谱提纯油状残余物，得到5.8g(82%)标题化合物。
作为二环己胺盐熔点97-99℃(乙酸乙酯-己烷)IR(KBr，cm-1)3364，2916，2852，1635，1559旋光度〔α〕25D+9.5°(C＝1.05，甲醇)实施例9N-(2-巯基-2-甲基丙酰)-S-三苯甲基-L-半胱氨酸(化合物No.11)在室温，将三苯甲基氯(16.7g)慢慢地加到搅拌的N-(2-巯基-2-甲基丙酰)-L-半胱氨酸(11.2g)在二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中。在室温搅拌反应混合物2小时，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶柱色谱提纯油状残余物，得到14.2g(60%)标题化合物。
IR(膜，cm-1)3356，2976，1735旋光度〔α〕25D+19.1°(C＝1.52，甲醇)
实施例10S-对甲氧苄基-N-(2-对甲氧基苄硫基-2-甲基-丙酰)-L-半胱氨酸(化合物No.12)在冰冷却下，在氮气氛中，将4N氢氧化钠溶液(7.7ml)和对甲氧苄基氯(3.0ml)滴加到搅拌的N-(2-巯基-2-甲基丙酰)-L-半胱氨酸(2.0g)在乙醇(10ml)的溶液中。加后，在冰冷却下，搅拌反应混合物2小时，在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，用2N盐酸盐化并用乙醚萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到晶体。用乙醚将晶体重结晶，得到2.8g(67%)标题化合物。
熔点112-113℃(乙醚)IR(KBr，cm-1)2948，2924，1748，1622，1609，1507，1230，1165，1028，833旋光度〔α〕25D-22.80°(C＝0.95，甲醇)实施例11S-对甲氧苄基-N-(2-对甲氧苄硫基-2-甲基丙酰)-L-半胱氨酸甲酯(化合物No.13)在室温、氮气氛下，将氢化钠(0.3g)加到搅拌的S-对甲氧苄基-N-(2-对甲氧苄硫基-2-甲基丙酰)-L-半胱氨酸(3.0g)在二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中，并搅拌混合物1小时。将甲基碘(0.5ml)加到该混合物中，在室温搅拌反应混合物4小时。将水(300ml)加到反应混合物中，并用乙醚萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用硅胶柱色谱提纯油状残余物，得到2.8g(90%)标题化合物。
IR(膜，cm-1)1742，1665，1610，1512，1301，1244，1175，1031，832旋光度〔α〕25D-31.9°(C＝0.77，甲醇)实施例12S-对甲氧苄基-N-(2-对甲氧苄硫基-2-甲基丙酰)-L-半胱氨酸酰胺(化合物No.14)将S-对甲氧苄基-N-(2-对甲氧苄硫基-2-甲基丙酰)-L-半胱氨酸甲酯(2.4g)溶在用氨气饱和的甲醇(50ml)中。将氨气鼓泡入上述溶液20分钟。在室温保存反应混合物2天并真空浓缩，得到晶体。用甲醇重结晶该晶体，得到15g(65%)标题化合物。
熔点116-117℃(甲醇)IR(KBr，cm-1)1691，1621，1617，1607，1502，1402，1232，1174，1029旋光度〔α〕25D-1.6°(C＝0.74，甲醇)实施例13N-(2-巯基-2-甲基丙酰)-L-半胱氨酸酰胺(化合物No.15)在-78℃，在氮气氛下，将金属钠(0.15g)加到搅拌的S-对甲氧苄基-N-(2-对甲氧苄硫基-2-甲基丙酰)-L-半胱氨酸酰胺(500mg)在氨水(10ml)的溶液中。将氯化铵加到该溶液中并蒸出氨。将甲醇和二氯甲烷加到残余物中，并将混合物过滤。真空浓缩滤液，并用硅胶柱色谱提纯油状残余物，得到80mg(32%)标题化合物。
熔点124-125℃(乙酸乙酯-己烷)IR(KBr，cm-1)2540，1659，1653，1633，1530，1126，634，旋光度〔α〕25D+0.3°(C＝0.60，甲醇)实施例14N-(2-巯基-2-甲基丙酰)-L-半胱氨酸甲酯(化合物No.16)在冰冷却下，将溶于乙醚(12ml)的重氮甲烷滴加到N-(2-巯基-2-甲基丙酰)-L-半胱氨酸(1.0g)在乙醚(3ml)的溶液中。加后，将乙酸加到反应混合物中。用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用硅胶柱色谱提纯油状残余物，得到1.0g(94%)标题化合物。
IR(膜，cm-1)2540，1739，1656，1502，1437，1347，1212，1177旋光度〔α〕25D-18.2°(C＝0.88，甲醇)实施例15N-(2-巯基-2-甲基丙酰)-L-半胱氨酸N，N-二甲基酰胺(化合物No.17)在冰冷却下，在氮气氛中，将溶于二氯甲烷(4ml)的二环己基碳二酰亚胺(0.5g)滴加到搅拌的N-(2-巯基-2-甲基丙酰)-L-半胱氨酸(1.0g)在二氯甲烷(4ml)的溶液中。加后，在冰冷却下，搅拌反应混合物30分钟，并在室温搅拌1小时。在冰冷却下，滴加溶于二氯甲烷(2ml)和甲醇(1ml)的混合物中的二甲胺氢氯化物(0.2g)和三乙胺(0.4ml)。在冰冷却下搅拌反应混合物15分钟，在室温搅拌3小时。将乙酸乙酯加到反应混合物中，并过滤混合物。用水洗涤有机层并真空浓缩。用硅胶柱色谱提纯油状残余物，得到0.6g(50%)标题化合物。
IR(膜，cm-1)2540，1633，1497，1464，1400，1135旋光度〔α〕25D-1.8°(C＝0.17，甲醇)制备实施例1)片剂化合物NO.2100mg晶状纤维素20mg乳糖40mgL-羟丙基纤维素5mg硬脂酸镁5mg170mg2)胶囊化合物NO.25mg硬脂酸镁3mg乳糖142mg150mg通过改变化合物NO.2和乳糖的比率，制得含10mg、30mg、50mg或100mg化合物NO.2的胶囊。
3)粒剂化合物NO.250mg
乳糖54mg晶状纤维素20mg聚乙烯吡咯烷酮5mg硬脂酸镁1mg130mg药理试验由CCl4引起老鼠肝病的模式一般用来检验药物对肝病的效果。
我们用老鼠模式来检验本发明的化合物对肝病的效果。此外，我们用相对于老鼠的绵羊红血细胞免疫反应来检验本发明的化合物的免疫调制效应，这一般用来检验对免疫系统的效应。
1)对由CCl4引起的肝病的效应将试验化合物悬浮于黄蓍胶溶液中，将雄性Wister老鼠(5只老鼠一组)口服给药、剂量为300mg/kg。
30分钟后，腹膜内给予CCl4(肝病诱导物)，剂量为0.25ml/kg。
给予CCl4后24小时，测定血清GOT和GPT值。服用0.5%黄蓍胶溶液作对照。用化合物NO.2(本发明的典型化合物)实验的结果列于表1表
如表1所示，服用本发明的化合物的组的血清转氨酶活性明显低于对照物。上述结果证明本发明的化合物对肝病很有效。
2)相对于老鼠的绵羊红血细胞的免疫反应效应按照ISO(Int.J.Immunotherapy，1，93(1985)的方法，将雌性BALB/C老鼠(3～5只老鼠一组)腹膜内给予5×108绵羊红血细胞，并使其免疫。
免疫后，将悬浮于1%甲基纤维素溶液的试验化合物连续给药4天。
把老鼠杀死，并测定溶血的形成鼠疫的脾细胞的数目。
以细胞得数为基准，计算出50%抑制剂量。为了作比较，用美国专利4305958所述的式〔Ⅳ〕的已知化合物进行类似的试验。
结果列于表2。
表2
如表2所示，本发明的化合物显示出极好的免疫抑制效应，其效力比已知化合物更强。
毒性试验急性毒性将化合物NO.2悬浮于0.5%的甲基纤维素溶液中，浓度为20%。给ddy老鼠(雄性，5周大小，6只老鼠一组)口服该溶液，剂量为2000mg/kg。
结果单就死亡的情况，化合物NO.2的毒性是弱的。
LD50超过2000mg/kg。
权利要求
1.式[I]的化合物及其盐的制备方法，
其包括式[Ⅱ]的化合物与式[Ⅲ]的化合物或其活性衍生物反应，或式[Ⅱ]的化合物与式[Ⅳ]的聚硫酯反应，
其中R1是低碳烷基；R2是低碳烷基；R3和R4可相同或不相同，它们是氢、低碳烷基、低碳烷酰基、(取代的)苯基低碳烷基、(取代的)苯基羰基、糠酰或噻吩甲酰；R5是羟基、低碳烷氧基、氨基或低碳烷基氨基；A是直链或支链的低碳亚烷基；m是0或1；n是1或2；1是这样的聚合度，以致于聚硫酯的平均分子量是200～1500；条件是当m是0，n是1和R5是羟基时，至少或者R3或者R4是(取代的)苯基低碳烷基、(取代的)苯基羰基、糠酰或噻吩甲酰；和当n是2时，R4不应是低碳烷基，当式[I]的化合物的R3和/或R4是氢时，如果需要，上述反应后，可用已知方法将氢转化成除氢外的其他基团；当式[I]的化合物的R5是羟基时，如果需要，上述反应后，可用已知方法将该基转化成除羟基外的其他基团；和当R3、R4或R5用作保护基时，如果需要，可用已知方法除去该保护基。
2.根据权利要求1的方法，其中化合物〔Ⅰ〕是N-(2，2-二甲基-3-巯基丙酰)-L-半胱氨酸。
全文摘要
本发明是关于式[I]的半胱氨酸衍生物及其盐的制备方法。
文档编号C07C323/60GK1036201SQ8910154
公开日1989年10月11日 申请日期1989年1月25日 优先权日1988年1月25日
发明者森田隆和, 矶正, 三田知, 河洋一 申请人:参天制药株式会社