专利名称：稠合嘧啶及其制备和使用的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作抗肿瘤剂的新型稠合嘧啶衍生物及其制备方法和用途。
叶酸是由甲酸或甲醛衍生的氯单元的载体，在诸如核酸的生物合成、氨基酸和肽的代谢及甲烷的产生所涉及的各种酶反应中起着辅酶的作用。具体地说，在核酸的生物合成中，叶酸主要是以两种途径进行甲酰化，也就是膘呤合成途径和胸苷合成途径。一般来说，在叶酸具有生物活性之前，需要将其以两步还原转变成它的活性辅酶形式。已经知道，由于氨甲蝶呤(methotrexateMTX)及其相关化合物在第二步中与主酶强烈偶合，抑制了二氢叶酸还原成叶酸(二氢叶酸还原酶)。已研制出这类药作为抗肿瘤药剂，因为它们干挠了DNA合成，从而致使细胞死亡，因此目前被当作重要的临床医药。另一方面，已报道了一种新型四氢氨基蝶呤抗肿瘤剂(5，10-dideaza-5，6，7，8-四氢氨基蝶DDATHF)，它与上述药剂不同，不能抑制二氢叶酸还原酶，其主要机理在于抑制了膘呤生物，合成的初始阶段中所要求的甘氨酰胺核(糖核)苷酸转甲酰酶[医药化学杂志，28，914(1985)]。
目前正在进行多种研究治疗癌症，非常期望研制出根据某些新机理可更有效、特别是对癌细胞具有更高毒性的药剂。临床上采用抗肿瘤剂MTX(其活性机理在于它对叶酸具有拮抗作用)，但由于这种药剂毒性较高，而对硬癌作用不大，故其疗效仍不能满意。另一个主要问题是癌细胞对这种药剂(MTX)具有耐药性。
本发明人现已发现，具有三亚甲基的新型稠合的嘧啶衍生物对肿瘤细胞具有很高的毒性和优良的抗肿瘤效果。本发明正是基于这种发现。
本发明的要点是(1)一种通式(Ⅰ)的化合物或其盐
其中环(A)是可以被氢化的吡啶环或可以被氢化的苯环，X是氨基或羟基、R1、R2、R3和R4分别独立地为氢、氟或低级烷基，-COOR5和-COOR6分别独立地为可以被酯化的羧基(2)一种制备上述化合物(Ⅰ)或其盐的方法，其特征在于使通式(Ⅱ)的化合物
(其中环(A)、X、R1、R2、R3和R4接通式(Ⅰ)定义)或其活性衍生物(羧基上取代)或其盐与通式(Ⅲ)的化合物
(其中-COOR5和-COOR6接通式(Ⅰ)定义)或其盐反应(3)通式(Ⅳ)的化合物或其盐
其中环(A)、X、R1、R2、R3和R4接通式(Ⅰ)定义，-COOR7是可以被酯化的羧基(4)一种含上述化合物(Ⅰ)或其药用盐的抗肿瘤剂(5)在制备抗肿瘤或抗癌药品中，上述化合物(Ⅰ)或其药用盐的用途。
当上述式中X是羟基时，各化合物(Ⅰ)，(Ⅱ)和(Ⅳ)可以各自互变异构体的平衡混合物形式存在。以下部分结构式表明了进行互变异构的结构部位，互变异构体之间的平衡举例说明如下
为便于说明，在整个说明书中只描述羟基体和相应的名称，但相应的氧代形式也包括在内。
在本发明的化合物(Ⅰ)中存在两个或多个不对称中心，在所有不对称碳原子中绝对构型可以是S、R、或S-R混合形式，但在由戊二酸衍生的侧链中不对称碳原子绝对构型总是S(L)。所以，化合物(Ⅰ)可具有两种或多种非对映体，若需要，这些非对映体可通过常规分离和提纯方法相互容易地进行分离。可通过这种方法分离的全部非对映体都包括在本发明范围内。
上式中环(A)代表的可被氢化的吡啶环既可以是吡啶，也可以是四氢吡啶环。同样是由环(A)表示的可以被氢化的苯环，可以是苯环、环己烯或1，3-环己二烯。环(A)优选例有可以被氢化的吡啶环，例如吡啶环或四氢吡啶环，最受推荐的例子为四氢吡啶环。
术语“低级烷基”，特别是由上式中R1、R2、R3和R4代表的低级烷基包括具有1-3个碳原子的烷基(如甲基、乙基、丙基或异丙基)。
在由-COOR5、-COOR6和-COOR7代表的可被酯化的羧基中，酯化了的羧基包括(ⅰ)用C1-5低级烷基酯化了的羧基，(ⅱ)用可取代的〔最好用一个或两个硝基或C1-3低级烷氧基(如甲氧基，乙氧基)取代〕苄基酯化了的羧基，或(ⅲ)用可取代的〔最好用一个或两个硝基或C1-3低级烷氧基(如甲氧基，乙氧基或丙氧基)取代〕苯基酯化了的羧基。
术语“低级烷基”包括甲基、乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，新戊基和叔戊基。术语“可取代的苄基”包括苄基、硝基苄基和甲氧基苄基。术语“可取代的苯基”包括苯基、硝基苯基和甲氧基苯基。
优选的R1例子有氢和C1-3烷基，最受推荐的例子为氢。
优选的R2、R3、R4、R5和R6各例子为氢。
优选的X例子为氨基。
在以下式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅳ)中的部分结构式
(其中环(A)是可氢化的吡啶环)中，R1和下式三亚甲基侧链
最好分别连到稠合结构的5位和6位上。
优选的化合物(Ⅰ)及其盐的例子包括通式如下的化合物
(其中符号X、R1、R2、R3、R4、R5和R6定义如上)及其药用盐。
用羧酸(Ⅱ)或其活性衍生物或盐(按化合物(Ⅰ)中描述)酰化谷氨酸衍生物(Ⅲ)或其盐(按化合物(Ⅰ)中描述)，可得到化合物(Ⅰ)或它们的盐(按以下描述)。举例来说，酰化反应可通过在碳化二亚胺的情况下用化合物(Ⅱ)或其盐酰化化合物(Ⅲ)或其盐得以进行。以每摩尔化合物(Ⅱ)或其盐计，一般用约1-20摩尔、最好1-5摩尔的化合物(Ⅲ)或其盐。以每摩尔化合物(Ⅱ)或其盐计，一般用约1-25摩尔、最好约1-5摩尔的碳化二亚胺。
从实际考虑，推荐的碳化二亚胺是二环己基碳化二亚胺，但也可使用其它碳化二亚胺，例如二苯基碳化二亚胺、二邻甲苯基碳化二亚胺、二对甲苯基碳化二亚胺、二叔丁基碳化二亚胺、1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺、1-环己基-3-(4-二乙基氨基环己基)碳化二亚胺、1-乙基-3-(2-二乙基氨基丙基)碳化二亚胺和1-乙基-3-(3-二乙基氨基丙基)碳化二亚胺。
酰化反应最好在一种合适的溶剂存在下进行，这种溶剂包括酯类(如乙酸乙酯)，醚类(如二甲醚、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚)，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)，腈类(如乙腈)，芳烃类(如苯、甲苯、二甲苯)，硝基甲烷，吡啶，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，六甲基磷酰胺和这些溶剂合适的混合物。
一般来说，在PH为2～14、最好约6～9，温度为-10℃～所用溶剂的沸点(约100℃以下)、最好约0～50℃下进行反应，历时约1～100小时。
在有促进酰化反应的催化剂的情况下进行酰化反应更为有利。这种催化剂包括碱催化剂和酸催化剂。碱催化剂有叔胺类(例如脂族叔胺，象三乙胺芳族叔胺，象吡啶，α-、β-或γ-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲基-氨基吡啶，4-(1-吡咯烷基)吡啶，二甲基苯胺和二乙基苯胺)。酸催化剂有路易斯酸类〔例如无水氯化锌，无水氯化铝(AlCl3)，无水氯化铁，四氯化钛(TiCl4)，四氯化锡(SnCl4)，五氯化锑，氯化钴，氯化铜或三氟化硼·乙醚复合物〕，强无机酸类(如硫酸、过氯酸、盐酸，氢溴酸等)，强有机酸类(如苯磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸或三氯乙酸)和酸性离子交换树脂类(如聚苯亚乙基磺酸)。在上述催化剂中，在多种情况下推荐用4-二甲基氨基吡啶或4-(1-吡咯烷基)吡啶。合适的催化剂用量足以促进酰化反应，以每摩尔化合物(Ⅱ)或其盐计，一般约为0.01～10摩尔、最好约为0.1～1摩尔。
用于羧酸中羧基酰化、在羧基部位取代的羧酸(Ⅱ)的活性衍生物包括它们的酰卤化物(如氟化物，氯化物，溴化物，碘化物)，酸酐(如碘乙酸酐，异丁酸酐)，具有一低级烷基碳酸酯(如-甲基碳酸酯，-乙基碳酸酯，-丁基碳酸酯，-异丁基碳酸酯，-仲丁基碳酸酯或-叔丁基碳酸酯)的混合酸酐，活性酯(如氰基甲基酯，乙氧羰基甲基酯，甲氧基甲基酯，苯基酯，邻硝基苯基酯，对硝基苯基酯，对甲氧羰基苯基酯，对氰基苯基酯或硫代苯基酯)，酸叠氮化物，具有磷酸二酯(如磷酸二甲酯，磷酸二乙酯，磷酸二苄基酯，磷酸二苯基酯)的混合酸酐，这些羧酸的活性衍生物可按常规方法制备。
对于用这种酸的活性衍生物(Ⅱ)进行的酰化反应来说，溶剂、催化剂和反应温度与上述存在碳化二亚胺的酰化反应所用的相同。
为了制备化合物(Ⅰ-1)或其盐(其中化合物(Ⅰ)或其盐中的-COOR5和-COOR6是羧基)，最好使化合物(Ⅲ)或其盐(其中-COOR5和-COOR6是酯化了的羧基)与化合物(Ⅱ)或其活性衍生物或其盐反应，然后，利用常规降解反应或催化还原反应进行脱酯。
通过碱性条件下水解(方法A)、酸性条件下水解(方法B-1)或酸性无水溶液条件下水解(方法B-2)，可进行这种降解反应。方法A中用的碱有金属烷氧化物类，例如甲氧基钠、乙氧基钠、丁氧基钠和丁氧基钠，金属氢氧化物类，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钡，和胺类，例如氨水、三乙胺和吡啶。方法B-1中所用的酸有无机酸类，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸，有机酸类，例如三氟乙酸、三氯乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸。方法B-2中所用的催化剂有无机酸类，例如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硫酸、硝酸和磷酸，有机酸类，例如三氟乙酸、三氯乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸，以及路易斯酸类，例如无水氯化锌，无水氯化铝(AlCl3)、无水氯化铁、四氯化钛(TiCl4)、四氯化锡(SnCl4)、五氯化锑、氯化钴、氯化铜和三氟化硼·乙醚复合物。降解反应在一种合适的溶剂中进行，反应温度为0℃～所用溶剂的沸点、最好为10～80℃，反应时间为30分钟～2天。方法A或方法B-1反应所用的溶剂可以是水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、四氢呋喃、二噁烷、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或环丁砜，这些溶剂两种或多种合适的混合物方法B-2反应所用的溶剂可以是乙酸乙酯、二甲醚、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、硝基甲烷或吡啶，或这些溶剂两种或多种合适的混合物。
这种催化还原反应(方法C是在一种合适的溶剂中进行，反应温度为大约-40℃～所用溶剂的沸点、最好为大约0～50℃。选用的溶剂包括水、醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、乙氧基乙醇)，乙酸酯类(如乙酸甲酯，乙酸乙酯)，醚类(如二甲醚，二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，一甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚)，芳烃类(如苯，甲苯，二甲苯)，吡啶，二甲基甲酰胺，以及这些溶剂两种或多种合适的混合物。催化反应用的催化剂包括钯、铂、铑和阮内镍。可加入微量的乙酸、三氟乙酸、盐酸或硫酸以使反应更有利地进行。
按照-COOR5和-COOR6基的性质选择制备化合物(Ⅰ-1)或其盐的方法，也就是说当-COOR5和-COOR6是用甲基、乙基、丙基、丁基、仲丁基、苯基或取代的苯基酯化了的羧基时，最好选用方法A或方法B-1;当-COOR5和-COOR6是用异丙基或叔丁基酯化了的羧基时，采用方法B-2当-COOR5和-COOR6是用苄基或取代的苄基酯化了的羧基时，采用方法B-1或方法C都很有利。当-COOR5和-COOR6相互不同时，方法A、B-1、B-2和C结合起来使用比较有利。
以下说明制备原料化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)或它们的盐的方法。
举例来说，可通过以下步骤制备化合物(Ⅱ)(其中环(A)是可被氢化的吡啶环)或其盐。
在上述反应式中，X、R1、R2、R3和R4定义如上L是卤素原子(如氯、溴或碘原子)，可容易地由羟基得到的可消去基(如甲烷磺酰氧基，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基或三氟甲烷-磺酰基)或羧酸酯(如乙酰氧基或苯甲酰氧基);Y是氢或卤素原子(如氟、氯、溴、碘等);Z是氧原子或硫原子;-COOR7′是酯化了的羧基;R8和R10分别独立地为C1-4低级烷基(如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基或叔丁基)，苄基或取代的苄基(对硝基苄基或对甲氧基苄基)，或苯基或取代的苯基(如对硝基苯基或对甲氧基苯基)R9是C1-4低级烷基，苄基或上述取代的苯基。由-COOR7′表示的酯化了的羧基可举例为这样的酯化了的羧基，即由-COOR7代表的“可酯化的羧基”。
化合物(Ⅺ)可包括下述相对于化合物(Ⅰ)来说的酸加成盐。
下面详细说明上述反应步骤。
步骤1将化合物(Ⅴ)和化合物(Ⅵ)进行缩合(醇醛反应，Wittig反应或Reformatsky反应)，然后在氢气氛下进行催化还原，得到化合物(Ⅶ)。
在醇醛缩合反应中，可使用的碱催化剂有金属氢氧化物类，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钡，金属烷氧化物类，例如甲氧基钠、乙氧基钠和叔丁氧基钾，金属氨化物类，例如氨基钠和二异丙基氨基锂，金属氢化物类，例如氢化钠和氢化钾，有机金属化合物类，例如苯基锂和丁基锂，以及胺类，例如三乙胺、吡啶，α-、β-或γ-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、4-(1-吡咯烷基)-吡啶、二甲基苯胺和二乙基苯胺;可使用的酸催化剂有无机酸类，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和硼酸，有机酸类，例如草酸，酒石酸、乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸。可按公知方法〔Ei-Ichi Negishi，Organometallics in Organic Synthesis，Vol.1，John Wiley & Sons，New York，Chiches-ter，Brisbane，Toronto(1980)〕进行缩合，该方法包括以下步骤在存在路易斯酸〔如无水氯化锌，无水氯化铝(AlCl3)，无水氯化铁，四氯化钛(TiCl4)，四氯化锡(SnCl4)，五氯化锑，氯化钴，氯化铜，三氟化硼·乙醚复合物〕的条件下，使酮体转变成亚甲硅醇醚体，然后与醛或类似物进行缩合，或者在存在胺(如三乙胺，吡啶，α-、β-或γ-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，4-二甲基吡啶，4-(1-吡咯烷基)吡啶，二甲基苯胺，二乙基苯胺)的条件下，通过用一种金属三氟化物(如dialkyl boron tin(Ⅱ) triflate)处理酮体，使酮体转化成烯醇酯，然后使烯醇酯与醛或类似物进行缩合。该缩合反应是在合适的溶剂中进行的，反应温度为大约-100℃～所用溶剂的沸点、最好为-78～100℃，反应时间为1分钟～3天。可用于该反应的溶剂有水，液氨，醇类(如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，仲丁醇，叔丁醇，乙二醇，甲氧基乙醇，乙氧基乙醇)，醚类(如二甲醚，二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，一甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚)，卤代烃类(如二氯甲烷，氯仿，四氯化钛)，脂族烃类(如戊烷，己烷，庚烷)，芳族烃类(如苯，甲苯，二甲苯)，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，六甲基磷酰胺，环丁砜和它们的合适的混合物。在Wittig缩合反应中，可使用的试剂有金属氢氧化物类，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钡，烷氧基金属类，例如甲氧基钠、乙氧基钠和叔丁氧基锂，氨基金属类，例如氨基钠和二异丙基氨基锂，金属氢化物类，例如氢化钠和氢化钾，有机金属化合物类，例如苯基锂和丁基锂，以及胺类，例如三乙胺、吡啶、α-、β-或γ-甲基吡啶2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、4-(1-吡啶烷基)吡啶、二甲基苯胺和二乙基苯胺。反应是在一种合适的溶剂中进行，反应温度为大约-20℃～所用溶剂的沸点、最好是大约0～150℃，反应时间为1分钟～10天。可用于反应的溶剂有液氨，醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇，乙二醇，甲氧基乙醇，乙氧基乙醇)，醚类(如二甲醚，二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，一甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚)，脂族烃类(如戊烷，己烷、庚烷)，芳族烃类(如苯，甲苯，二甲苯)，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，六甲基磷酰胺，环丁砜和它们的合适的混合物。
可采用Reformatsky反应进行缩合。可用于Reformatsky反应的反应物包括锌、镁、铝和锡。反应是在一种合适的溶剂中进行，反应温度大约-20℃～所用溶剂的沸点、最好为大约0～150℃，反应时间为30分钟～3天。可用于反应的溶剂有醚类(如二甲醚，二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，一甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚)，脂族烃类(如苯，甲苯，二甲苯)以及它们的合适的混合物。
缩合反应后连续进行的催化还原反应的条件与在化合物(Ⅰ)或其盐的-COOR5和-COOR6部位进行脱酯反应(方法C)的条件相同。步骤2在本步骤中，一种相当于具有Cl单元的醛的基团被引入化合物(Ⅶ)的活性亚甲基(羧酸酯的α-部位)中。相当于醛的基团可举例为-CH(OCH3)2、-CH(OCH2CH3)2、-CH(SCH3)2、-CH(OCH2C6H5)2等等，可通过公知的方法采用公知的试剂，从相应的原硫代甲酸酯、原甲酸酯等容易地加以制备。
步骤3步骤2中得到的化合物(Ⅷ)用一种氢化物(如硼氢化锂，硼氢化钠，氰基硼氢化锂，氢化铝锂，二异丁基氢化铝)还原，得到醇体(ⅨR1为氢原子)。在还原反应中，最好选择R7′和R8，以便对氢化物的羰基产生活性差别(或选择性)。
该还原反应是在一种合适的溶剂中进行的。反应温度为大约-40℃～所用溶剂的沸点、最好为大约0～50℃。可用于反应的溶剂有水，醇类(如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，仲丁醇、叔丁醇，乙二醇，甲氧基乙醇，乙氧基乙醇)，乙酸酯类(如乙酸甲酯，乙酸乙酯)，醚类(如二甲醚，二乙醚，四氢呋喃，二噁烷，一甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚)，芳族烃类(如苯，甲苯，二甲苯)，吡啶，二甲基酰胺和它们的合适的混合物。对每摩尔需还原化合物来说，还原剂的用量约1～100摩尔、最好约2～20摩尔。举例来说，可通过以下步骤将化合物(ⅨR1为氢原子)转化成化合物(ⅨR1为上述定义的低级烷基)。
在本步骤中，化合物(ⅨR1为氢原子)被氯化成醛体(ⅩⅢ)，得到的醛体(Ⅻ)再经过增加碳原子的反应以得到相应的化合物(ⅨR1为低级烷基)。获得醛体的氯化反应可按照公知的方法用公知的试剂进行。增加碳原子的反应可有利地利用有机金属试剂(如格利雅试剂、烷基锂试剂、烷基锌试剂等)进行，而且可在已知方法的条件下进行。
步骤4通过已知的卤化、酰化或磺化反应，可容易地将方法3中得到的醇(Ⅸ)的羟基转化为所需的可消去基团。步骤5在碱性条件下，将步骤4得到的化合物(Ⅹ)与丙二腈或由式NC-CH2COCR10(其中R10的定义同上)所表示的氰基乙酸酯缩合，得到化合物(Ⅺ)。适用的碱、溶剂和反应条件均与已知的方法相同。
步骤6用奎尼定处理化合物(Ⅺ)，可在氰基或酯残基上反应，随后闭环，生成新的吡咯并嘧啶环。在碱性条件下闭环可使反应有利地进行适用的碱包括金属烷氧化物，如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。反应中适用的溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲亚砜和六甲基磷酰胺。反应温度在约0-150℃之间，较佳的是在20-100℃之间。反应时间为约1-24小时。
步骤7对步骤6得到的化合物(Ⅻ)进行酯残基〔-COOR7′〕的脱酯化，然后消去醛保护基〔-CH(ZR9)2〕中的保护基〔ZR9〕，通常得到自动部分氧化的羧酸(Ⅱ-1)。用于化合物(Ⅰ)的酯残基〔-COOR5和-COOR6〕的脱酯化条件(方法A、B-1、B-2和C〕可用于上述脱酯化。可用已知的方法进行醛保护基中的保护基〔ZR9〕的消去反应。脱酯化和醛保护基中的保护基的消去反应可按任何顺序进行。
步骤8可对步骤7得到的化合物(Ⅱ-1)在氢气氛下进行催化还原，得到四氢化物(Ⅱ-2)。用于化合物(Ⅰ)的酯残基-COOR5和-COOR6的脱酯化条件(方法C)同样适用于上述催化还原反应。
尽管可以通过化合物(Ⅱ-2)和化合物(Ⅲ)的缩合反应来制备上述式(Ⅰ)中的环(A)为四氢吡啶环的化合物(Ⅰ-2)，但最好通过使式(Ⅰ)中的环(A)为吡啶环的化合物(Ⅰ-1)在氢气氛下催化还原制备化合物(Ⅰ-2)。用于化合物(Ⅰ)或其盐的酯残基的脱酯化的条件(方法C)同样适用于上述催化还原反应。
此外，举例来说，可通过下述步骤制备其中环(A)为可被氢化的苯环的化合物(Ⅱ)或其盐
在上述各反应式中，R1、R2、R3、R4和R7的定义同前所述，R11为羟基保护基。该保护基R11的实例包括C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)、苄基(可被例如选自下述基团中的一个或二个基团所取代硝基、C1-3烷氧基如甲氧基和乙氧基、卤素如氯和溴、氰基和苯基如苄基、对-硝基苄基、对-甲氧苄基、对-氯代苄基、对-氰基苄基、二苯甲基和三苯甲游基等)、甲硅烷基(被例如选自下述基团中相同或不同的三个取代基所取代上述C1-6烷基、苯基、三苯甲基、苄基和二甲苯基，如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三苯基甲基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、甲基二异丙基硅烷基、甲基二叔丁基硅烷基、三苄基硅烷基、三(二甲苯基)硅烷基、三异丙基硅烷基和三苯基硅烷基等)、甲氧甲基、异丙氧甲基、四氢吡喃基和四氢呋喃基。此外，由-COOR7′表示的酯化了的羧基可举例为也样的酯化了的羧基，即由-COOR7代表的“可酯化的羧基”。
化合物(ⅩⅩ)和(ⅩⅫ)可包括将要在下面化合物(Ⅰ)的盐部分中叙述的酸加成盐。
下面将详细描述上面所述的反应步骤。
步骤9将用已知方法制备的化合物(ⅩⅣ)和化合物(ⅩⅤ)进行Wittig反应，并且缩合，得到化合物(ⅩⅥ)。用于步骤1的条件同样适用于该Wittig反应。
步骤10可用已知方法〔如《有机化学中的保护基》(Plenum出版社，伦敦和纽约(1973)中所述的方法〕中的试剂容易地将化合物(ⅩⅥ)中的羟基保护基R″除去。
步骤11可容易地将步骤10得到的化合物(ⅩⅦ)还原，得到化合物(ⅩⅧ)。该还原反应可有利地在氢气氛下，于催化剂(如镍、钯、铂和铑等)的存在下进行催化还原。用于化合物(Ⅰ)中的酯残基-COOR5和-COOR6的脱酯化(方法C)的条件同样适用于该催化还原反应。步骤10和11可按任何顺序进行得到每一步骤的目的化合物，最后得到化合物(ⅩⅧ)。
步骤12用已知方法的已知试剂，容易地将步骤11得到的化合物(ⅩⅧ)转化为酮(ⅪⅩ)。
步骤13在加热条件下使化合物(ⅩⅨ)与二氰基肼反应，随后闭环，生成稠合的嘧啶环，得到化合物(ⅩⅩ)。该反应的反应温度在100-300℃之间，较佳的是在150-250℃之间。反应时间在1-24小时。如果需要，可用已知方法的已知试剂进行脱氢，使环(A)转化为相应的芳环。
步骤14将步骤13得到的酯(ⅩⅩ)脱酯化，得到羧酸(Ⅱ-3)。可用步骤7的方法进行脱酯化。
步骤15按照已知的方法，使步骤12得到的化合物(ⅪⅩ)的氧化基的α-位活化，然后在该处引入乙氧羰基，得到化合物(ⅩⅪ)。步骤16用胍处理化合物(ⅩⅪ)，会在氧代基和酯残基处反应，随后闭环(即环化)，生成新的稠合嘧啶环。可用步骤6的反应条件进行上述反应。此外，如果需要，还可用已知方法中的已知试剂进行脱氢，将环(A)转化为相应的芳环。
步骤17将步骤16得到的酯(ⅩⅫ)脱酯，得到羧酸(Ⅱ-4)。可用步骤7所用的方法进行脱酯。
在步骤1-17及起始化合物(Ⅱ)的制备中所采用的反应、试剂和反应条件是已知的，在下述文献中有详细的叙述。
J.F.W.Mcomine所著《有机化学中的保护基》，Plenum出版社，伦敦和纽约(1973)Pine，Hendrikson和Hammond所著《有机化学》(第4版)〔Ⅰ〕-〔Ⅱ〕，HirokawaShoten(1982);和M.Fieser及L.Fieser所著《有机合成的试剂》卷1-10，Wiley-Interscience，纽约，伦敦，悉尼和多伦多(1969-1982)。
可通过常规的分离和提纯技术如浓缩、溶剂萃取、色谱、共沸和重结晶将在上述步骤中制备的本发明化合物及其中间体从反应混合物中分离出来。
本发明的化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)可以形成盐。这样的盐可用已知方法制备，其实例为医药上可接受的碱加成盐、酸加成盐和四价盐。碱加成盐包括碱金属、碱土金属、非毒性金属、铵和取代的铵的盐，如钠、钾、锂、钙、镁、铝、锌、铵、三甲铵、三乙铵、三(羟乙基)铵、吡啶鎓和取代的吡啶鎓的盐。酸加成盐包括无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和硼酸的盐，有机酸如草酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸和樟脑磺酸的盐。四价盐包括溴代甲烷、碘代甲烷、甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯的盐。
此外，化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅳ)可形成两性离子。
本发明的化合物(Ⅰ)或其盐对小鼠瘤细胞株(P388，L1210，L5178Y，B16黑瘤，MethA，预易斯肺瘤，S180肉瘤，欧利希氏癌，结肠38)和人体瘤细胞株(HL60，Lu65)具有优良的抗肿瘤效果，减小热血动物所带的肿瘤(如黑瘤，肉瘤，肥大细胞瘤，癌，瘤形成等)，并能延长带瘤温血动物的寿命。
下面将叙述表明本发明化合物(Ⅰ)或其盐的治疗效果的试验结果。
用下述方法测定本发明实施例11和12中得到的化合物对HL-60和HEL的细胞生长抑制效应(IC50)。
(1)将于GTT培养介质(Wako Pure Chemicals)和本发明化合物中的人体白血病细胞悬浮液(2×105细胞/毫升)加到96微孔平板的每个孔中(每孔0.2ml)，然后于37℃和5%CO2中静置培养68小时。加入1微居里-〔3H〕胸腺嘧啶核甙(5Ci/mmol)，再培养4小时。为测定细胞中摄入的胸腺嘧啶核甙，收集不溶于酸的组分，用液体闪计数器(liquid cynthilation counter)测定其放射性。化合物的IC50值的定义为使未处理对照组的放射性降低50%所需的化合物浓度。将于MEM培养介质(Japan FlowLaboratories)中的人体胚胎肺纤维细胞HEL悬浮液(1×104细胞/毫升)加到96微孔平板的每个孔中(每孔0.1ml)于37℃和5%CO2中静置培养24小时。加入含有本发明化合物的MEM培养介质，再培养72小时。然后用含有1微克MTT(Dojindo Laboratories)的培养介质代替原培养介质，加入10%SDS(Wako Pure Chemicals)，再保温一夜。用多扫描(Titertek)测定于590nm的吸收度，与未处理对照组比较确定IC50值。得到的结果列于表1。
表1HL-60HEL试验化合物(μg/ml)(μg/ml)实施例11的化合物＜0.002510.0实施例12的化合物＜0.00255.0如上述试验结果所示，化合物(Ⅰ)及其盐具有优良的抑制HL-60细胞生长的效应，对HEL没有毒性。本发明的化合物(Ⅰ)及其盐是无毒的，且具有显著的抗肝瘤效应。因此，含有化合物(Ⅰ)或其盐的制剂可作为治疗温血动物，特别是哺乳动物(如人、小鼠、大鼠、猫、狗、兔等)肿瘤的抗肿瘤剂。
化合物(Ⅰ)或其盐作为抗肿瘤剂时，可以口服或肠胃外给药。也可通过常规方法，使用医药上可接受的赋形剂、载体和稀释试将化合物(Ⅰ)或其盐制成粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、栓剂和注射液。给药剂量可随动物种类、病情、症状、所用化合物和给药途径而变化，例如，日口服剂量约为1.0-50mg本发明化合物/上述温血动物公斤体重，而肠胃外给药约为1.0-20mg/公斤。注射液可经肌肉、皮下或静脉内给药。
可用已知方法制备制剂。上述口服制剂，如片剂，可通过与粘合剂(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和大粒凝胶等)、崩解剂(如淀粉、羧甲基纤维素钙等)或润滑剂(如硬脂酸镁、滑石等)适当混合来制备。
肠胃外给药的制剂，如注射液，可通过与等渗剂(如葡萄糖、D-山梨糖酶、D-甘露糖醇、氯化钠等)、防腐剂(如苄基醇、氯丁醇、对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丙酯等)或缓冲剂(如磷酸盐缓冲剂、乙酸钠缓冲剂等)适当混合来制备。
一个制备片剂的实例包括用常规方法将约1.0-50mg本发明的化合物、100-500mg乳糖、约50-100mg玉米淀粉和约5-20mg羟丙基纤维素混合成制备片剂的制剂，造粒，与玉米淀粉和硬脂酸镁混合后制片，这样得到每片重约100-500mg、直径约为3-10mm的片剂。该片剂可用丙酮和乙醇的混合物包覆，得到包有肠溶衣的片剂。上述混合物中含有浓度约为5-10%的邻苯二甲酸羟丙基甲基甲基纤维素酯(约10-20mg/片)和蓖麻油(0.5-2mg)。
一个制备注射液的实例包括于一个安瓶中将约5.0-50mg本发明化合物的钠盐溶于约2ml生理盐水中，将得到的溶液密封于安瓶中，于110℃消毒30分钟左右，或于一个安瓶中，将约5.0-50mg本发明化合物的钠盐溶于约2ml无菌蒸馏水中(其中溶有约10-40mg甘露糖醇或山梨糖醇)，冷冻干燥并密封安瓶。将冷冻干燥的化合物用于皮下、静脉内或肌内注射时，打开安瓶，将内容物溶于如生理盐水中，得到化合物浓度约为1.0-20mg/ml的注射液。
下述参考例和实施例将更详细地阐述本发明。但是本发明并不受其限制。在下述参考例和实施例中，室温的含义约为20℃温度。
参考例15-〔4-(叔丁氧羰基)-苯基〕戊酸甲酯的制备在氩气氛下，将钾(25g)加到干叔丁醇(820ml)中，加热回流使其完全溶解。将溶液冷却至20℃，加入乙醚(300ml)，然后缓慢加入由巴豆酸甲酯(63.93g)、4-甲酰苯甲酸叔丁酯(71.0g)和叔丁醇-乙醚(2∶1，300ml)组成的溶液，同时保持内部温度为10℃。在该温度下搅拌2小时后，冷却下加入1N于水(75ml)中的硫酸氢钾，将pH调节至4。用乙醚萃取上述溶液，用水和饱和盐水洗涤，减压蒸去溶剂。将得到的残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中，加入5%钯炭(15g，Engelhard公司)，在室温和4Kg/cm2氢气压力下剧烈搅拌3小时。滤去催化剂，减压蒸去溶剂，向残余物中加入干甲醇(200ml)、4-(N，N-二甲氨基)吡啶(30mg)和二氯甲烷(250ml)，然后于0℃下滴加由1，3-二环己基碳化二亚胺(132g)和二氯甲烷(250ml)组成的溶液。在室温下搅拌18小时后，将混合物冷却至0℃，加入乙酸(30ml)，在0℃下搅拌30分钟，再在室温下搅拌30分钟。滤出得到的沉淀，减压浓缩滤液至干，向残余物加入乙酸乙酯(100ml)，在0℃下保温2小时，再滤去得到的沉淀。减压浓缩滤液，用柱色谱(载体硅胶，500g，展开剂∶乙醚∶己烷＝1∶15-1∶5提纯残余物，得到目的化合物159.7g)。
熔点(Bp)145-155℃/0.2-0.3mmHgIR(纯样)2980，2950，1740，1712，1605cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.75(4H，m)，1.55(9H，s)，2.15-2.45(2H，m)，2.50-2.75(2H，m)，3.62(3H，s)，7.16(2H，d，j＝8Hz)，7.85(H，d，j＝8Hz).
参考例25-〔4-(叔丁氧羰基)-苯基〕-2-(二甲氧甲基)戊酸甲酯的制备在氩气氛下，于0℃向由二异丙胺(8.35g)和四氢呋喃(150ml)组成的溶液中加入由丁基锂(82.5mmol)和己烷(51.6ml)组成的溶液，搅拌10分钟。冷却至-78℃后，用30分钟滴加由参考例1中得到的化合物(21.93g)和四氢呋喃(50ml)组成的溶液。搅拌30分钟后，一次加入三甲基氯硅烷(15ml)。经2小时使混合物的温度回升至室温，随后蒸去溶剂，加入干甲苯(30ml×2)。在减压下全部蒸去三甲基氯硅烷。向残余物中加入干甲苯(30ml)。滤去不溶物后，减压蒸去溶剂，得到乙烯酮甲硅烷基乙缩醛(Ketenesillylacetal)中间体。在氩气氛下，将氯化锡(Ⅰ)(2.84g)和三苯甲基氯(4.18g)悬浮于二氯甲烷(150ml)中，缓缓加入由上述乙烯酮甲硅烷基缩乙醇、原甲酸甲酯(9.55g)和二氯甲烷(50ml)组成的溶液。反应混合物的清晰黄色消失后，加入四氯化钛(1.5ml)于-78℃搅拌30分钟后，将反应混合物加到0.5N碳酸氢钠溶液(150ml)中，再在室温下搅拌30分钟。滤去沉淀物，用二氯甲烷萃取滤液。用无水硫酸钠干燥萃取液，减压蒸去溶剂。用柱色谱(载体硅胶，200g，展开剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶12-1∶8)提纯得到的残余物，得到目的化合物(11.0g)。
IR(纯样)2940，1740，1715，1608cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.85(4H，m)，1.57(9H，s)，2.45-2.90(3H，m)，3.30(3H，s)，3.33(3H，s)，3.69(3H，s)，4.48(1H，d，j＝8Hz)，7.20(2H，d，j＝8Hz)，7.88(2H，d，j＝8Hz).
参考例34-〔4-(二甲氧甲基)-5-羟苯基〕苯甲酸叔丁酯的制备在氩气氛下，于0℃下向由参考例2得到的化合物(11.0g)和乙醚(50ml)组成的溶液中加入硼氢化锂(980mg)，将室温迅速升至室温，通霄搅拌。于0℃下向反应混合物中加入甲醇(70ml)，搅拌30分钟后，用冰-水(10ml)和1N硫酸氢钾水溶液将pH调节至6。用乙醚萃取反应混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，用柱色谱(载体硅胶，200g，展开剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)提纯残余物，得到目的化合物(7.98g)。
IR(纯样)3450，2925，1707，1604cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.95(5H，m)，1.60(9H，s)，2.33(2H，t，J＝8Hz)，2.40(1H，brs)，3.35(3H，s)，3.41(3H，s)，3.50-3.73(2H，m)，4.27(1H，d，J＝6Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz).
参考例44-〔4-(二甲氧甲基)-5-(甲基磺酰氧基)苯基〕苯甲酸叔丁酯的制备于-15℃下，将参考例3得到的化合物(7.98g)溶于吡啶和二氯甲烷(1∶1，40ml)的混合物中，加入甲磺酰氯(3.24g)。使温度迅速升高至0℃，随后搅拌2小时，减压除去溶剂，向残余物中加入乙醚(150ml)和三乙胺(476mg)再搅拌3分钟。依次用水、饱和硫酸铜水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤乙醚层，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，得到目的化合物(9.83g)。
IR(纯样)2940，1714，1608，1370，1180cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.30-1.80(5H，m)，1.63(9H，s)，2.68(2H，t，J＝7Hz)，3.00(3H，s)，3.43(6H，s)，4.20-4.35(3H，m)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，d，J＝8Hz).
参考例57-〔4-(叔丁氧羰基)苯基〕-2-氰基-4-(二甲氧甲基)庚酸乙酯的制备在氩气氛下，于0℃下向由叔丁氧基钾(10.60g)、碘化钠(3.54g)和四氢呋喃(100ml)组成的悬浮液中滴加由氰基乙酸乙酯(10.68g)、四氢呋喃(50ml)和六甲基磷酰胺(25ml)组成的溶液。于室温下搅拌5分钟后，向上述混合物中加入由参考例4得到的化合物(9.83g)和四氢呋喃(50ml)组成的溶液。加热回流2.5小时后，将温度降至室温。将反应混合物倾入冰水中，用1N硫酸氢钾水溶液将pH调节至6。用乙醚萃取，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，用柱色谱(载体硅胶，250g，展开剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶7)提纯得到的残余物，得到目的化合物(7.52g)。
IR(纯样)2980，2940，2245，1748，1713，1697cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.20-2.20(7H，m)，1.30(3H，d，J＝7Hz)，1.60(9H，s)，2.66(2H，t，J＝7Hz)，3.30-3.40(6H，m)，3.63-4.10(1H，m)，4.15(1H，d，J＝3Hz)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，d，J＝8Hz).
参考例64-〔5-(2，6-二氨基-4-羟基嘧啶-5-基)-4-
(二甲氧基)苯基〕苯甲酸叔丁酯的制备在氩气氛下，向由叔丁氧基钾(3.89g)、盐酸胍(1.99g)和叔丁醇(30ml)组成的溶液中加入由参考例5得到的化合物(7.52g)和叔丁醇(30ml)组成的溶液，加热回流3.5小时。向反应混合物中加入乙酸(834mg)和水(50ml)，再用氯仿-四氢呋喃混合物(1∶1)萃取。减压蒸去溶剂，用柱色谱法(载体硅胶，240g，展开剂二氯甲烷∶乙醇＝10∶1)提纯得到的残余物，得到目的化合物(5.14g)。
IR(KBr)3350，2930，1710，1620，1497，1450cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.10-2.00(5H，m)，1.56(9H，s)，2.10-2.40(2H，m)，2.58(2H，brt，J＝7Hz)，3.33(3H，s)，3.38(3H，s)，4.12(1H，d，J＝4Hz)，5.03(2H，brs)，5.70(2H，brs)，7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.78(2H，d，J＝8Hz).
参考例74-〔6，6-二氰基-4-(二甲氧甲基)己基〕苯甲酸叔丁酯的制备在氩气氛和冰冷却下，向由氢化钠(3.00g)、碘化钠(3.75g)和二甲亚砜(15ml)组成的悬浮液中滴加由丙二腈(8.26g)和二甲亚砜(15ml)组成的溶液。在室温下搅拌15分钟后，加入由参考例4得到的化合物(10.41g)和二甲亚砜(15ml)组成的溶液，随后在60℃加热5小时，然后冷却至室温。将反应混合物倾入冰水中，用1N硫酸氢钾水溶液将pH调节至6。用乙醚萃取有机层，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，用柱色谱(载体硅胶，300g，展开剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶8)提纯得到的残余物，得到目的化合物(6.97g)。
IR(纯样)2948，2255，1715，1605cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.15-2.50(7H，m)，1.60(9H，s)，2.67(2H，t，J＝7Hz)，3.36(3H，s)，3.40(3H，s)，4.13(1H，d，J＝3Hz)，4.32(1H，dd，J＝10Hz，6Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz).
参考例84-〔5-(2，4，6-三氨基吡啶-5-基)-4-(二甲氧甲基)苯基〕苯甲酸叔丁酯的制备用参考例7得到的化合物(663mg)按参考例6的方法进行反应，得到目的化合物(648mg)。
IR(KBR)3480，3390，3200，2940，1710，1604，1570，1430cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.30-2.00(5H，m)，1.60(9H，s)，2.05-2.43(2H，m)，2.43-2.77(2H，m)，3.34(3H，s)，3.39(3H，s)，4.15
(1H，d，J＝3Hz)，4.47(2H，brs)，4.62(4H，brs)，7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.88(2H，d，J＝8Hz).
参考例94-〔4-(二甲氧甲基)-5-氧代苯基〕苯甲酸叔丁酯的制备于-50℃下，向由草酰氯(558mg)和二氯甲烷(10ml)组成的溶液中加入由二甲亚砜(668mg)和二氯甲烷(2ml)组成的溶液，搅拌2分钟，向得到的反应混合物中加入由参考例3得到的化合物(1.354g)和二氯甲烷(5ml)组成的溶液，搅拌15分钟后，滴加三乙胺(2.8ml)。搅拌5分钟后，用30分钟将温度升至室温。向得到的混合物中加入水(20ml)，随后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥萃取液。减压蒸除溶剂，用柱色谱法(载体硅胶，20g，展开剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)提纯得到的残余物，得到目的化合物(1.27g)。
IR(KBr)2975，2940，1727，1708，1604cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.80(4H，m)，1.55(9H，s)，2.45-2.76(3H，m)，3.30(3H，s)，3.33(3H，s)，4.45(1H，d，J＝6Hz)，7.15(2H，d，J＝8Hz)，7.85(2H，d，J＝8Hz)，9.60(1H，d，J＝4Hz).
参考例104-〔4-(二甲氧甲基)-5-羟己基〕苯甲酸叔丁酯的制备在氩气氛和-78℃下，向由参考例9得到的化合物(5.45g)和四氢呋喃(15ml)组成的溶液中滴加由溴化甲基镁和四氢呋喃(12.3ml，24.1mmol)组成的溶液。于-78℃搅拌1小时并于室温下搅拌1分钟后，加入饱和氯化铵水溶液(80ml)，再用乙醚萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，再用无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，用柱色谱(载体硅胶，100g，展开剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)提纯得到的残余物，得到目的化合物4.46g)。
IR(纯样)3480，2980，2940，1712，1608cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.07(1.5H，d，J＝7Hz)，1.12(1.5H，d，J＝7Hz)，1.25-1.90(5H，m)，1.54(9H，s)，2.50-2.75(2H，m)，3.93(1H，d，J＝5Hz)，3.30(1.5H，s)，3.32(1.5H，s)，3.37(3H，s)，3.70-4.20(1H，m)，4.27(0.5H，d，J＝7Hz)，4.32(0.5H，d，J＝5Hz)，7.18(2H，d，J＝8Hz)，7.84(2H，d，J＝8Hz).
参考例114-〔4-(二甲氧甲基)-5-(甲磺酰氧基)己基〕苯甲酸叔丁酯的制备用参考例10得到的化合物(4.46g)按参考例4的方法进行反应，得到目的化合物(5.45g)。
IR(纯样)2920，1700，1604，1340，1170cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.95(5H，s)，1.33(1.5H，d，J＝6Hz)，1.40(1.5H，d，J＝5Hz)，1.59(9H，s)，2.66(2H，t，J＝7Hz)，2.95(3H，s)，3.35(6H，s)，4.22(1H，dd，J＝8Hz，6Hz)，4.83-5.13(1H，m)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.89(2H，d，J＝8Hz).
参考例127-〔4-(叔丁氧羰基)苯基〕-2-氰基-3-甲基-4-(二甲氧甲基)〕戊酸乙酯的制备用参考例11得到的化合物(5.70g)按参考例5的方法进行反应，得到目的化合物(2.88g)。
IR(KBr)2980，2940，2240，1743，1710，1604cm-11H-NMR(CDCl3)δ0.88-1.15(3H，m)，1.20-1.80(6H，m)，1.31(3H，t，J＝7Hz)，1.58(9H，s)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，3.35(6H，s)，4.07-4.25(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.89(2H，d，J＝8Hz).
参考例134-〔5-(2，6-二氨基-4-羟基嘧啶-5-基)-4-(二甲氧甲基)-5-甲基戊基〕苯甲酸叔丁酯的制备用参考例12得到的化合物(569mg)按参考例6的方法进行反应，得到目的化合物(274mg)，为非对映体，其比例为1∶3(根据洗脱液)。
主产物IR(KBr)3350，2978，2940，1710，1650，1640-1600cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，d，J＝7Hz)，1.30-1.95(4H，m)，1.60(9H，s)，2.03-2.33(1H，m)，2.40-2.73(3H，m)，3.26(3H，s)，3.31(3H，s)，4.05(1H，d，J＝3Hz)，4.83(2H，brs)，5.38(2H，brs)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.89(2H，d，J＝8Hz).
副产物IR(KBr)3350，2935，1710，1637，1620，1605cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.25-1.85(4H，m)，1.31(3H，d，J＝7Hz)，1.60(9H，s)，1.95-2.25(1H，m)，2.55(2H，t，J＝7Hz)，2.60-2.90(1H，m)，3.38(6H，s)，4.27(2H，d，J＝5Hz)，4.93(2H，brs)，5.25(2H，brs)，7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz).
参考例145-〔4-(叔丁氧羰基)苯基〕-5-羟基-2-己酸的制备在加热和搅拌下，向通过将由4-乙醛基苯甲酸叔丁酯(7.82g)和苯-乙醚-四氢呋喃(3∶3∶2，80ml)组成的溶液加到4.64g(71mmol)锌中而得到的悬浮液中缓慢加入4-溴巴豆酸甲基酯(6.36g)和碘(20mg)。于70℃油浴加热回流1小时后，加入4-溴巴豆酸甲酯(2.13g)和锌(1.55g)，然后加热回流30分钟。将温度降至室温后，将反应混合物倾入水(300ml)中，用乙酸将pH调节至5。用乙醚萃取得到有机层，用5%氨水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，用柱色谱(载体硅胶，200g，展开剂乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提纯得到的残余物，得到目的化合物(9.2g)。
IR(纯样)3480，2975，1720，1700，1650，1605cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.53(12H，s)，2.64(2H，d，j＝7Hz)，2.67(1H，brs)，3.63(3H，s)，5.80(1H，d，j＝15Hz)，6.80(1H，dt，j＝15Hz，7Hz)，7.45(2H，d，j＝8Hz)，7.90(2H，d，j＝8Hz).
参考例155-〔4-(叔丁氧羰基)苯基)己酸甲酯的制备向由参考例14得到的化合物(120mg)和乙醇(3ml)组成的溶液中加入10%钯炭(60mg)和乙酸(30mg)，然后在4Kg/cm2的氢气压力下剧烈搅拌10小时。滤去催化剂，减压蒸去溶剂。用柱色谱法(载体硅胶，10g，展开剂乙酸乙酯∶己烷＝10∶1)提纯得到的残余物，得到无色油状物的目的化合物(107mg)。
IR(纯样)2950，2920，1735，1700，1602cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.75(4H，m)，1.23(3H，d，j＝6.5Hz)，1.57(9H，s)，2.24(2H，brt，j＝6.5Hz)，2.53-2.95(1H，m)，3.62(3H，s)，7.21(2H，d，j＝8Hz)，7.90(2H，d，j＝8Hz).
参考例165-〔4-(叔丁氧羰基)苯基〕-2-(二甲氧甲基)己酸的制备用参考例15得到的化合物(5.62g)按参考例2的方法进行反应，得到目的化合物(4.86g)。
IR(纯样)2959，1732，1703，1600cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，d，j＝7Hz)，1.25-1.70(4H，m)，1.59(9H，s)，2.50-2.90(2H，m)，3.25(3H，s)，3.31(3H，s)，3.68(3H，s)，4.43(1H，dd，j＝8Hz，3Hz)，7.20(2H，d，j＝8Hz)，7.93(2H，d，j＝8Hz).
参考例174-〔4-(二甲氧甲基)-5-羟基-1-甲基戊基〕苯甲酸叔丁酯的制备用参考例16得到的化合物(4.83g)按参考例3的方法进行反应，得到目的化合物(4.14g)。
IR(纯样)3460，2940，1712，1606，1570cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.10-2.20(6H，m)，1.24(3H，d，j＝7Hz)，1.56(9H，s)，2.72(1H，tq，j＝7Hz，7Hz)，3.28(3H，s)，3.36(3H，s)，3.45-3.68(2H，m)，4.20(1H，d，j＝6Hz)，7.20(2H，d，j＝8Hz)，7.88(2H，d，j＝8Hz).
参考例184-〔4-(二甲氧甲基)-1-甲基-5-(甲磺酰氧基)戊基〕苯甲酸叔丁基酯的制备参考例17制得的化合物(4.13g)经过与参考例4相同的反应，得到标题化合物(5.03g)。
IR(纯样)2970，2945，1713，1608，1360，1175cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.20-1.80(4H，m)，1.25(3H，d，j＝7Hz)，1.56(9H，s)，2.72(2H，tq，j＝7Hz，7Hz)，2.91(1.5H，s)，2.92(1.5H，s)，3.30(3H，s)，3.31(1.5H，s)，3.32(1.5H，s)4.15-4.26(3H，m)，7.21(2H，d，j＝8Hz)，7.90(2H，d，j＝8Hz).
参考例197-〔4-(叔-丁氧羰基)-苯基〕-2-氰基-4-(二甲氧甲基)辛酸乙酯的制备参考例18制得的化合物(5.25g)经过与参考例5相同的反应，得到标题化合物(3.84g)。
IR(纯样)2960，2930，2240，1745，1710，1603cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.10-2.20(7H，m)，1.25(3H，d，j＝7Hz)，1.31(3H，t，j＝7Hz)，1.58(9H，s)，2.68(1H，tq，j＝7Hz，7Hz)，3.20-3.40(6H，m)，4.00-4.10(2H，m)，4.21(2H，q，j＝7Hz)，7.20(2H，d，j＝8Hz)，7.91(2H，d，j＝8Hz).
参考例204-〔5-(2，6-二氨基-4-羟基吡啶-5-基)-4-(二甲氧甲基)-1-甲基戊基〕苯甲酸叔丁基酯的制备参考例19制得的化合物(3.84g)经过与参考例6相同的反应，得到标题化合物(3.64g)。
IR(KBr)3355，3220，2965，2940，1713，1620cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.10-1.95(5H，m)，1.19(3H，d，j＝7Hz)，1.58(9H，s)，2.15-2.40(2H，m)，2.50-2.83(1H，m)，3.20-3.40(6H，m)，4.10(1H，d，j＝4.5Hz)，5.00(2H，brs)，5.62(2H，brs)，7.20(2H，d，j＝8Hz)，7.90(2H，d，j＝8Hz)。
参考例214-〔(叔丁基二甲基甲硅)氧基〕环己醇的制备在0℃下向1，4-环己二醇(顺∶反＝约1∶1，25.0g)和叔丁基氯代二甲基甲硅烷(32.4g)在二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液中缓慢滴加三乙胺(21.8g)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.05g)在二甲基甲酰胺(50ml)的溶液。搅拌1小时后，向反应混合物加水和乙醚。分离乙醚层，用水和饱合氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，所得残余物用柱色谱法提纯(载体硅胶，300g;展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)，获得以顺式异构体和反式异构体(约1∶1)混合物形式的标题化合物(17.8g)。
IR(纯样)3350，2955，2940，2895，2865，1375，1255cm-11H-NMR(CDCl3)δ-0.03(6H，s)，0.90(9H，s)，1.13-1.90(8H，m)，1.30(1H，s)，3，40-3.80(2H，m)cm-1.
参考例22叔〔(叔丁基二甲基甲硅)氧基〕-环己酮的制备在-60℃下向草酰氯(10.73g)在二氯甲烷(200ml)中的溶液加入二甲亚砜(14.40g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液，接着搅拌5分钟。向此反应混合液中加入由参考例21制备的化合物(17.7g)在二氯甲烷(75ml)中的溶液，搅拌15分钟后，再滴加三乙胺(38.9g)。搅拌5分钟后，将温度在30分钟内提高到室温。向此混合液中加水(200ml)并用二氯甲烷进行萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。所得残余物在减压下蒸发而得到标题化合物(16.3g)。
沸点76℃/0.3mmHg.
IR(KBr)2955，2928，2860，1720，1250cm-11H-NMR(CDCl3)δ-0.03(6H，s)，0.80(9H，s)，1.13-1.95(8H，m)，1.30(1H，s)，3，40-3.80(2H，m).
参考例233-〔4-(叔-丁氧羰基)-苯基〕丙烯酸甲酯的制备在加热下，搅拌4-甲酰苯甲酸叔丁基酯(28.4g)和(三苯基亚正磷基)乙酸甲酯(46.0g)在甲苯(400ml)中的溶液1小时。减压下蒸发溶剂，所得残余物用柱色谱法(载体，硅胶400g;展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶30)提纯得到标题化合物(27.8g)。
IR(KBr)2985，1720，1710，1640，853cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.57(9H，s)，3.79(3H，s)，6.48(1H，d，J＝15.5Hz)，7.55(2H，d，J＝8Hz)，7.68(1H，d，J＝15.5Hz)，7.97(2H，d，J＝8Hz).
参考例243-〔4-(叔丁氧羰基)-苯基〕丙酸甲酯的制备将参考例23中制备的化合物(22.5g)溶解在乙酸乙酯和甲醇(2∶1，300ml)的混合溶液中，并向此混合液加10%Pd-C(4.0g)，接着在室温下和在氢气氛下搅拌4小时。用硅藻土过滤除掉Pd-C，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(22.5g)。
IR(纯样)2980，1745，1717，1610，850cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.57(9H，s)，2.55(1H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，2.65(1H，d，J＝6.5Hz)，2.94(H，d，J＝6.5Hz)，3.02(1H，dd，J＝6.5Hz，1.5Hz)，3.64(3H，s)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz).
参考例254-(3-羟丙基)苯甲酸叔丁基酯的制备在0℃下，向参考例24制备的化合物(22.8g)在脱水乙醚(150ml)中的溶液中加入硼氢化锂(2.81g)。将温度迅速提高到室温，接着搅拌15小时。在0℃下，向反应混合液加1N硫酸氢钾水溶液(约125ml)以使pH值调至6.5。用乙醚萃取后，乙醚层用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钾干燥。在减压下蒸发溶剂便可获得标题化合物(20.1g)。
IR(纯样)3400，2978，2935，1712，1607，848cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ1.48(1H，s)，1.60(9H，s)，1.70-2.01(2H，m)，2.73(2H，t，J＝6.5Hz)，3.63(2H，t，J＝6.5Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.89(2H，d，J-8Hz).
参考例264-(3-溴丙基)苯甲酸叔丁基酯的制备在室温下向N-溴琥珀酰亚胺(15.06g)和三苯基膦(22.20g)在二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液加入由参考例25制备的化合物(10.0g)和二甲基甲酰胺(50ml)的溶液，接着搅拌30分钟。将温度升至50℃，搅拌1小时后，将反应混合物倒入冰水中并用乙醚萃取。乙醚层用水洗，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压下蒸发溶剂，所得残余物用柱色谱法(载体硅胶100g;展开剂，乙酸乙酯∶己烷∶＝1∶15)提纯便可获得标题化合物(11.89g)。
IR(纯样)2975，2930，1710，1606，846cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ1.58(9H，s)，1.98-2.40(2H，m)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，3.35(2H，t，J＝6Hz)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz).
参考例273-〔4-(叔-丁氧羰基)苯基〕-丙基〕溴化三苯基磷鎓的制备将由参考例26制备的化合物(11.89g)和三苯基膦(10.41g)在二甲苯(50ml)中的溶液加热至155℃并搅拌48小时。冷却后，通过过滤收集析出的白色晶体并用苯洗涤，得到标题化合物(19.78g)。
IR(KBr)2975，2850，2775，1710，1605，1290，1110，856cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ1.55(9H，s)，1.80-2.13(2H，m)，3.12(2H，t，J＝7.5Hz)，3.70-4.10(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.50-7.95(15H，m)，7.83(2H，d，J＝8Hz).
参考例284-〔3-〔4-〔(叔-丁基二甲基甲硅)氧基〕亚环己基〕丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制备向氢化钠(0.845g)加二甲基亚砜(20ml)，在75℃搅拌1小时后，冷却，并向混合液滴加由参考例27制备的化合物(19.8g)在二甲基亚砜(60ml)中的悬浮液，接着在室温下搅拌30分钟。向此悬浮液加入由参考例22制备的化合物(8.06g)在二甲基亚砜(40ml)中的溶液，在室温下搅拌1小时和在60℃下搅拌1小时后，将反应混合物倒入冰水中并甲乙醚萃取。乙醚层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸发溶剂，所得残余物用柱色谱法(载体，硅胶200g展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶20)提纯，便获得标题化合物(6.11g)。
IR(纯样)2950，2930，2855，1713，1605，1575，860cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ0.00(6H，s)，0.90(9H，s)，1.10-1.70(4H，m)，1.59(9H，s)，1.70-参考例294-〔3-(4-羟基亚环己基)丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制备在0℃下，向由参考例28制备的化合物(6.11g)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中加入氟化四丁基铵(28.4mmol)在四氢呋喃(28.4ml)中的溶液，并将温度升至室温。搅拌16小时后，将反应混合物倒入冰水中并用乙醚萃取。乙醚层先后用水洗，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压下蒸发溶剂，所得残余物用柱色谱法(载体，硅胶150g;展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提纯，获得标题化合物(3.93g)。
纯样参考例304-〔3-(4-羟基环己基)丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制备向由参考例29制备的化合物(3.90g)在乙醇(30ml)中的溶液加入10%Pd-C，接着在室温和氢气气氛下搅拌18小时。用硅藻土过滤除去Pd-C，在减压下浓缩滤饼便获得标题化合物(3.77g)。
IR(纯样)3380，2975，2930，2853，1710，1605，846cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ0.80-2.15(14H，m)，1.57(9H，s)，2.63(2H，t，J＝7.5Hz)，3.35-3.70(0.5H，m)，3.85-4.05(0.5H，m)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz).
参考例314-〔3-(4-氧代环己基)-丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制备在60℃下，向草酰氯(1.65g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液加入二甲亚砜(2.21g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液，接着搅拌5分钟。向此反应混合物加入由参考例30制备的化合物(3.77g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，搅拌15分钟后，再滴加三乙胺(5.97g)。搅拌5分钟后，在30分钟内将温度升至室温，加入40ml水，并用二氯甲烷进行萃取。按水、0.5N硫酸氢钾水溶液和饱和氯化钠水溶液的顺序洗涤二氯甲烷液层。在减压下蒸发溶剂，获得无色晶体标题化合物(3.60g)。
IR(纯样)2950，2940，1720，1700，1608，1290，1110，848cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ1.20-2.23(9H，m)，1.57(9H，s)，2.23-2.46(4H，m)，2.66(2H，t，J＝7Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.90(2H，d，J＝8Hz).
参考例324-〔3-〔3-(乙氧羰基)-4-氧代环己基〕丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制备在氩代氢、-78℃下，向二异丙基氨基锂(1.74mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液加入由参考例31制备的化合物(460mg)在四氢呋喃(3ml)中的溶液，接着搅拌30分钟。向所得混合物加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(186ml)在四氢呋喃(1ml)中的溶液和氰基甲酸乙酯(172mg)在四氢呋喃(1ml)中的溶液，搅拌10分钟后，加水停止反应。用乙醚进行萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物用柱色谱法(载体，硅胶20g;展开剂，乙酸乙酯∶己烷＝1∶30)提纯获得标题化合物(308mg)。
IR(纯样)2980，2945，2865，1740，1720，1710，1660，1650，1610cm-1.
1H-NMR(CDCl3)δ1.15-1.90(7H，m)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.57(9H，s)，2.15-2.50(3H，m)，2.63(2H，t，j＝7Hz)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.85(2H，d，j＝8Hz).
工作例1N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制备将三氟乙酸(30ml)加到参考例6化合物(4.67g)在二氯甲烷(25ml)中的溶液，接着在室温下搅拌18小时。向此反应混合液滴加水(6ml)，接着搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂并向残余物加乙醇然后加苯。通过共沸作用将三氟乙酸完全除掉以后，残余物在60℃、减压下干燥得到粗晶体4-〔3-(2-氨基-4-羟-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酸。在0℃，氩气气氛下，向此晶体和谷氨酸二乙酯氢氯化物(5.04g)在二甲基甲酰胺(10ml)中的悬浮液中，滴加二苯磷酰叠氮化物(5.78g)在二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液和三乙胺(4.27g)在二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液。所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌66小时。减压下蒸发溶剂，残余物用柱色层法(载体硅胶，200g;展开剂乙酸乙酯-乙醇，9∶1→二氯甲烷-乙酸-乙醇，14∶1∶1-9∶1∶1)提纯，获得标题化合物(2.85g)。
IR(KBr)3250，2990，1737，1720，1673，1605，1595，1563，1493cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ1.17(6H，t，j＝7Hz)，1.70-2.20(4H，m)，2.20-2.75(2H，m)，3.00-3.40(4H，m)，4.00(2H，q，j＝7Hz)，4.08(2H，q，j＝7Hz)，4.42(1H，dt，j＝7Hz，7Hz)，6.60-7.20(3H，m)，7.30(2H，d，j＝8Hz)，7.80(2H，d，j＝8Hz)，8.03(1H，d，j＝3Hz)，8.40-8.53(1H，m)，8.60(1H，d，j＝7Hz).
工作例2N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制备向由工作例1制备的产品(2.28g)在三氟乙酸(25ml)中的溶液，加入10%Pd-C(50gEngelhard CO.Ltd)，接着在4kg/cm2的氢压下强烈搅拌16小时。过滤除去催化剂，滤液在减压下蒸发。所得残余物用柱色谱法(载体硅胶，150g;展开剂乙酸乙酯→乙醇，10∶1→二氯甲烷-乙醇，4∶1)，获得标题化合物(2.78g)。
IR(KBr)3250，2935，1720，1685，1625，1545，800cm-1
1H-NMR(Me2SO-d6)δ1.10-1.50(2H，m)，1.23(3H，t，j＝7Hz)，1.31(3H，t，j＝7Hz)，1.50-2.00(5H，m)，2.00-3.00(7H，m)，3.33(1H，brd，j＝11Hz)，4.10(2H，q，j＝7Hz)，4.23(2H，q，j＝7Hz)，4.60-4.85(1H，.m)，6.75(1H，brs)，7.22(2H，d，j＝8Hz)，7.74(2H，d，j＝8Hz)，8.35(2H，brs).
工作例3N-〔4-〔3-(2，4-二氨基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)苯基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制备参考例8得到的化合物(300mg)经过与工作例1同样的反应，得到标题化合物(185mg)。
IR(KBr)3455，3330，3200，2980，2935，1738，1650，1613，1580，1548cm-11H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ1.23(3H，t，j＝Hz)，1.31(3H，t，j＝7Hz)，1.70-2.82(10H，m)，4.10(2H，q，j＝7Hz)，4.22(2H，q，j＝7Hz)，4.70(1H，dd，j＝8Hz，6Hz)，7.21(2H，d，j＝8Hz)，7.74(H，d，j＝8Hz)，8.80(1H，d，j＝2Hz)，8.52(1H，d，J＝2Hz).
工作例4N-〔4-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制备工作例3制备的化合物(124mg)经过与工作例2相同的反应，获得标题化合物(112mg)。
IR(KBr)3392，3220，2940，1740，1640，1610，1580，1538，1505，1445cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.20-3.15(14H，m)，1.21(3H，t，j＝7Hz)，1.30(3H，t，j＝7Hz)，3.30(1H，brd，j＝11Hz)，4.10(2H，q，j＝7Hz)，4.23(2H，q，j＝7Hz)，4.45(5H，brs)，4.65-4.90(1H，m)，4.93(1H，d，j＝3Hz)，7.13(1H，d，j＝7Hz)，7.25(2H，d，j＝8Hz)，7.73(2H，d，j＝8Hz).
工作例5N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟-5-甲基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制备使由参考例13制备的化合物(590mg)进行工作例1相同的反应便制得标题化合物(306mg)。
IR(纯样)3250，2925，1737，1700，1663cm-11H-NMR(DMSO-d6/TFA-d)δ1.20(3H，t，j＝7Hz)，1.60-
2.20(4H，m)，2.30-3.30(6H，m)，2.78(3H，s)，4.05(2H，q，j＝7Hz)，4.13(2H，q，j＝7Hz)，4.33-4.56(1H，m)，7.27(2H，d，j＝8Hz)，7.83(2H，d，j＝8Hz)，8.37(1H，s).
工作例6N-〔4-〔3-2-氨基-4-羟-5，6，7，8-5-甲基-四氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制备工作例5制备的化合物(416mg)经过与工作例2相同的反应，得到标题化合物(150mg)。
IR(KBr)3350，2930，1730，1685，1633，1615，1540cm-11H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ0.87(3H，d，j＝7Hz)，1.10-1.90(6H.，m)，1.22(3H，t，j＝7Hz)，1.30(3H，t，j＝7Hz)，1.95-3.00(8H，m)，3.10(4H，brs)，4.10(2H，q，j＝7Hz)，4.23(2H，q，j＝7Hz)，4.67-4.90(1H，m)，7.22(2H，d，j＝8Hz)，7.46(1H，d，j＝8.5Hz)，7.73(2H，d，j＝8Hz).
工作例7N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕-苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制备参考例20制备的化合物(2.15g)经过与工作例1相同的反应，得到标题化合物(1.51g)。
1H-NMR(DMSO-d6/TFA-d)δ1.19(6H，t，j＝7.5Hz)，1.22(3H，d，j＝7Hz)，1.50-2.25(4H，m)，2.30-3.10(5H，m)，4.06(2H，q，j＝7，5Hz)，4.12(2H，q，j＝7.5Hz)，4.35-4.62(1H，m)，7.42(2H，d，j＝8Hz)，7.85(2H，d，j＝8Hz)，8.41(1H，d，j＝2Hz)，8.51(1H，d，j＝2Hz).
工作例8N-〔4-〔3-2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制备工作例7制备的化合物(230mg)经过与工作例2相同的反应，得到标题化合物(232mg)。
IR(KBr)3370，2930，1720，1685，1640，1610，1548cm-11H-NMR(CDCl3/CD3OD)δ1.00-1.40(2H，m)，1.22(3H，t，j＝7Hz)，1.31(3H，t，j＝7Hz)，1.45-2.00(4H，m)，2.00-3.00(7H，m)，3.23(4H，brd，j＝11Hz)，4.12(2H，q，j＝7Hz)，4.23(2H，q，j＝7Hz)，4.63-4.76(1H，m)，7.22(2H，d，j＝8Hz)，7.74(2H，d，j＝8Hz).
工作例9N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制备将工作例1制备的二乙酯(100mg)溶解在水合四氢呋喃(1∶1，10ml)中。向所得溶液加入1N氢氧化钠水溶液(1.7ml)，并在室温下水解18小时。过滤除去不溶物质并向滤液加入乙酸(1.7ml)。减压下将所得混合物浓缩至1ml，接着加水(2ml)产生白色晶体。过滤收集晶体，用冰水洗涤并干燥，得到标题化合物(60mg)。
IR(KBr)3500-2300，1705，1665，1600，802cm-11H-NMR(TFA-d)δ1.95-2.36(4H，m)，2.36-2.70(2H，m)，2.70-3.10(4H，m)，5.10(1H，dd，j＝8Hz，5Hz)，7.40(2H，d，j＝8Hz)，7.82(2H，d，j＝8Hz)，8.63(1H，brs)，8.96(1H，d，j＝2Hz)工作例10N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制备工作例2制备的二酯(2.78g)以工作例9相同的方法进行水解，得到标题化合物(1.20g)。
IR(KBr)3350，2930，1710，1660，1640cm-11H-NMR(Me2SO-d6)δ1.00-1.45(2H，m)，1.45-1.80(4H，m)，1.80-2.20(2H，m)，2.20-2.90(6H，m)，3.15(1H，brd，J＝12Hz)，4.40(1H，dt，J＝8Hz，8Hz)，5.90(2H，brs)，6.18(1H，brs)，7.32(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，8.50(1H，d，J＝8Hz).
工作例11N-〔4-〔3-〔2，4-二氨基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制备工作例3制备的化合物(50mg)经过与工作例9相同的反应，得到标题化合物(42mg)。
IR(KBr)3350，3200，2945，1640，1597，1540，1505，1400，800cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.20(4H，m)，2.20-2.43(2H，m)，2.45-2.83(6H，m)，4.25-4.54(1H，m)，7.13(2H，brs)，7.31(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.88(2H，brs)，8.31(1H，brs)，8.41(1H，brs)，8.55(1H，brs).
工作例12N-〔4-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制备工作例4制备的化合物(100mg)经过与工作例9相同的反应，得到标题化合物(74mg)。
IR(KBr)3350，3240，2940，1650，1565，1503，1400，762cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ1.10-1.48(2H，m)，1.50-3.05(12H，m)，3.23(1H，brd，J＝12Hz)，4.16-4.45(1H，m)，6.66(4H，brs)，7.21(1H，brs)，7.27(2H，d，J＝8Hz)，7.80(H，d，J＝8Hz)，8.20(1H，d，J＝7Hz).
工作例13N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟基-5-甲基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸的制备工作例5制备的化合物(56mg)经过与工作例9相同的反应，得到标题化合物(31mg)。
IR(KBr)350-2300，1700，1650cm-11H-NMR(DMSO-d6/TFA-d)δ1.60-2.16(4H，m)，2.30(2H，d，J＝6.5Hz)，2.35-2.90(4H，m)，2.73(3H，s)，4.23-4.50(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.80(2H，brd，J＝8Hz)，8.33(1H，s).
工作例14N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟基-5-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制备工作例6制备的化合物(75mg)经过与工作例9相同的反应，获得标题化合物(37mg)。
IR(KBr)3340，2920，1700，1640，1540cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ0.74(3H，d，J＝7Hz)，1.00-1.35(2H，m)，1.35-1.80(4H，m)，1.80-2.20(2H，m)，2.20-2.90(6H，m)，4.23-4.56(1H，m)，5.95(2H，brs)，6.25(1H，brs)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，7.48(1H，d，J＝7.5Hz).
工作例15N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制备工作例7制备的化合物(65mg)经过与工作例7相同的反应，得到标题化合物(38mg)。
IR(KBr)3500-2300，1697，1675cm-11H-NMR(DMSO-d6/TFA-d)δ1.27(3H，d，J＝7Hz)，1.70-2.23(4H，m)，2.25-2.98(5H，m)，4.33-4.60(1H，m)，7.33(2H，d，J＝8Hz)，7.87(2H，d，J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝1.5Hz)，8.49(1H，d，J＝1.5Hz).
工作例16N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制备工作例8制备的化合物(232mg)经过与工作例9相同的反应，得到标题化合物(102mg)。
IR(KBr)3345，2925，1700，1640，1540cm-11H-NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.40(2H，m)，1.21(3H，d，J＝6Hz)，1.40-2.80(11H，m)，
3.30(1H，brd，J＝12Hz)，4.23-4.56(1H，m)，5.92(2H，brs)，6.20(1H，brs)，7.27(2H，d，J＝8Hz)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝8Hz).
工作例174-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制备在180℃下将参考例31制备的化合物(316mg)和二氰基二酰胺(126mg)的混合物加热4小时，所得的黑棕色油用柱色谱法(载体硅胶，15g;展开剂二氯甲烷∶甲醇＝12∶1→7∶1)提纯，得到标题化合物(78mg)。
IR(KBr)3480，3340，3160，2950，1718，1640，1610，1590，1573，1450，1293，1170，1115，1020，850cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.20-2.50(9H，m)，1.58(9H，s)，2.50-2.80(4H，m)，4.80(4H，brs)，7.18(2H，d，j＝8Hz)，7.89(2H，d，j＝8Hz).
工作例18N-〔4-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制备向工作例17制备的化合物(70mg)加入三氟乙酸(1ml)，接着在室温下搅拌2小时。减压下蒸发溶剂，残余物在真空、70℃下干燥便得到粗晶体4-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8
-四氢喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酸。在氩气氛和0℃下，向此晶体和L-谷氨酸二乙酯氢氯化物在二甲基甲酰胺中的溶液加入二苯磷酰叠氮化物(116mg)在二甲基甲酰胺中的溶液，接着搅拌15分钟并且在相同的温度下滴加三乙胺(93mg)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液。在0℃下搅拌30分钟然后在室温下搅拌72小时后，在减压下蒸发溶剂，残余物用柱色谱法(载体，硅胶，10g;展开剂，从浓氨水中分离出的二氯甲烷→从浓氨水中分离出的二氯甲烷∶乙醇＝20∶1)提纯，得到白色晶体标题化合物(82mg)。
IR(KBr)3448，3350，3130，2948，1738，1660，1635，1630，1570，1445，1200，1020cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，j＝7Hz)，1.31(3H，t，j＝7Hz)，1.33-1.50(3H，m)，1.66-1.83(3H，m)，1.83-2.01(2H，m)，2.03-2.52(5H，m)，3.60(2H，dd，j＝9Hz，4Hz)，3.70(2H，t，j＝7Hz)，4.12(2H，q，j＝7Hz)，4.25(2H，q，j＝7Hz)，4.58(2H，brs)，4.62(2H，brs)，4.75-4.88(1H，m)，7.03(1H，d，j＝8.5Hz)，7.26(2H，d，j＝8Hz)，7.76(2H，d，j＝8Hz).
工作例19N-〔4-〔3-〔2，4-二氨基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制备
向工作例18制备的化合物(77mg)在四氢呋喃一水(3∶2，2.5ml)的混合溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.76ml)，在室温下搅拌2小时后，用微孔过滤器过滤除去上清液层。向滤液加入乙酸(0.5ml)，并通过减压下蒸发溶剂将其浓缩约为1ml，接着加水并用超声波辐射得到白色晶体。过滤收集此晶体，用冰水充分洗涤，在60℃、减压下干燥便得到标题化合物(64mg)。
IR(KBr)3350，3200，2935，1710，1660，1650，1640，1530，1500，1400cm-11H-NMR(Me2SO-d6)δ1.10-1.45(3H，m)，1.50-2.17(8H，m)，2.20-2.50(4H，m)，2.55-2.73(2H，m)，3.00-5.10(4H，m)，4.29(1H，dd，j＝7Hz，6.5Hz)，7.08(1H，brs)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，brs)，7.78(2H，d，J＝8Hz)，8.27(1H，d，j＝6.5Hz).
工作例204-〔3-(2-氨基-4-羟-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制备在氩气氛下，向叔丁氧基钾(86mg)和盐酸胍(79.5mg)在叔丁醇中的溶液加入参考例32制备的化合物(308mg)在叔丁醇(4ml)中的溶液，接着加热回流3小时。冷却反应混合物并将其倒入冰水中，过滤收集生成的晶体，用丙酮然后用乙醚洗涤，
便得到标题化合物(263mg)。
IR(KBr)3320，3080，2980，2940，1708，1670，1650，1605，1495，1367，1290，1168，1118，1108，1013，848cm-11H-NMR(Me2SO-d6-CD3COOD)δ1.20-1.40(3H，m)，1.50-1.85(6H，m)，1.55(9H，s)，2.30-2.48(2H，m)，2.68(2H，t，j＝7Hz)，7.33(2H，d，j＝8Hz)，7.84(2H，d，j＝8Hz).
工作例21N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制备按工作例18相同的方法，从由工作例20制备的化合物(250mg)出发，得到白色晶体标题化合物(132mg)。
IR(KBr)3390，3165，2940，1738，1660，1650，1640，1608，1525，1503，1390，1180，1095，1120，853cm-11H-NMR(Me2SO-d6)δ1.16(3H，t，j＝7Hz)，1.19(3H，t，j＝7Hz)，1.25-1.38(2H，m)，1.40-2.20(7H，m)，2.25-2.45(6H，m)，2.65(2H，t，j＝6.5Hz)，4.05(2H，q，j＝7Hz)，4.12(2H，q，j＝7Hz)，4.37-4.50(1H，m)，6.19(2H，brs)，7.32(2H，d，j＝8Hz)，7.81(2H，d，j＝8Hz)，8.66(1H，d，j＝7.5Hz).工作例22N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制备按工作例19相同的方法，从由工作例21制备的化合物(130mg)出发，得到标题化合物(106mg)。
IR(KBr)3360，3185，2930，1705，1607，855，820cm-11H-NMR(Me2SO-d6)δ1.15-1.40(3H，m)，1.40-1.86(5H，m)，1.86-2.20(2H，m)，2.24-2.50(5H，m)，2.65(2H，t，j＝7Hz)，4.32-4.47(1H，m)，6.20(2H，brs)，7.31(2H，d，j＝8Hz)，7.81(2H，d，j＝8Hz)，8.53(1H，d，j＝8Hz).
工作例234-〔3-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酸叔丁酯的制备将工作例17制备的化合物(200mg)溶解于1，4-二噁烷(3ml)中，在10%Pd-C(200mg)的存在下，此反应混合物加热回流7天。用硅藻土过滤除去催化剂后，滤液在减压下浓缩至干。残余物用柱色谱法(载体，硅胶20;展开剂，二氯甲烷∶甲醇＝7∶1)提纯，便制得标题化合物(79mg)。
IR(KBr)3470，3350，2950，1718，1640，1610，1590，848cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.59(9H，s)，1.90-2.05(2H，m)，2.60-2.80(4H，m)，4.63(2H，brs)，5.27(2H，brs)，7.19(2H，d，j＝8Hz)，7.28-7.39(1H，m)，7.53-7.63(1H，m)，7.85-7.93(1H，m).
工作例24N-〔4-〔3-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制备按工作例18相同的方法，从工作例23制备的化合物(79mg)出发，得到标题化合物(79mg)。
IR(KBr)3448，3350，2950，1735，1660，1630，1570cm-11H-NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，j＝7Hz)，1.31(3H，t，j＝7Hz)，1.93-2.19(4H，m)，2.44(2H，t，j＝6Hz)，2.58-2.82(4H，m)，4.12(2H，q，j＝7Hz)，4.25(2H，q，j＝7Hz)，4.62(2H，brs)，4.75-4.88(1H，m)，4.95(2H，brs)，7.26(2H，d，j＝8Hz)，7.28-7.45(2H，m)，7.53-7.63(1H，m)，7.76(2H，d，j＝8Hz)，7.85-7.93(1H，m).
工作例25N-〔4-〔3-2，4-二氨基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制备按工作例19相同的方法，从工作例24制备的化合物(79mg)出发，得到标题化合物(63mg)。
IR(KBr)3350，3200，2930，1708，1660，1638，1530cm-11H-NMR(Me2SO-d6)δ1.75-2.20(4H，m)，2.40(2H，t，j＝7Hz)，2.60-2.80(4H，m)，3.20-4.50(4H，m)，4.39(1H，dd，j＝7Hz，6Hz)，7.30(2H，d，j＝8Hz)，7.30-7.40(1H，m)，7.50-7.65(1H，m)，7.82(2H，d，j＝8Hz)，7.85-7.93(1H，m)，8.48(1H，d，j＝6Hz).
工作例264-〔3-(2-氨基-4-羟基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酸叔丁基酯的制备按工作例23相同的方法，从工作例20制备的化合物(200mg)出发，得到标题化合物(73mg)。
IR(KBr)3325，3075，2975，2945，1710，1675，1650，1600，1495，848cm-11H-NMR(Me2SO-d6-CD3COOD)δ1.59(9H，s)，1.90-2.05(2H，m)，2.60-2.85(4H，m)，7.25-7.42(1H，m)，7.32(2H，d，j＝8Hz)，7.50-7.65(1H，m)，7.85-7.95(1H，m)，7.85(2H，d，j＝8Hz).工作例27N-〔4-〔3-2-氨基-4-羟基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯的制备按工作例18相同的方法，从工作例26制备的化合物(73mg)出发，得到标题化合物(80mg)。
IR(KBr)3395，3170，2945，1740，1663，853cm-11H-NMR(Me2SO-d6)δ1.16(3H，t，j＝7Hz)，1.19(3H，t，j＝7Hz)，1.90-2.20(4H，m)，2.20-2.50(2H，m)，2.55-2.85(4H，m)，4.05(2H，q，j＝7Hz)，4.12(2H，q，j＝7Hz)，4.35-4.53(1H，m)，6.10(2H，brs)，7.29(2H，d，j＝8Hz)，7.30-7.43(1H，m)，7.50-7.60(1H，m)，7.80(2H，d，j＝8Hz)，7.85-7.93(1H，m)，8.54(1H，d，j＝7.5Hz).
工作例28N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制备按照工作例19相同的方法，从工作例27制备的化合物(80mg)出发，可得到标题化合物(62mg)。
IR(KBr)3360，3180，2925，1710，1605，850cm-11H-NMR(Me2SO-d6)δ1.70-2.20(4H，m)，2.60-2.80(4H，m)，2.64(2H，t，j＝7Hz)，4.30-4.42(1H，m)，6.29(2H，brs)，7.30(2H，d，j＝8Hz)，7.32-7.40(1H，m)，7.55-7.65(1H，m)，7.82(2H，d，j＝8Hz)，7.85-7.93(1H，m)，8.58(1H，d，j＝7Hz).
工作例29按常规方法，将工作例12制备的化合物(50mg，用于制备片剂)，乳糖(250mg，用于制备片剂)，玉米淀粉(51mg，用于制备片剂)和羟丙基纤维素L(9mg，用于制备片剂)混合并造粒。将所制得的颗粒与玉米淀粉(8mg，用于制备片剂)和硬脂酸镁混合，接着按常规方法压片得到片剂(370mg，用于制造片剂)。
工作例30将10g由工作例11制备的化合物的钠盐溶解在1升生理盐水中，用微孔过滤器过滤以后，将各2.2ml份的滤液分别倒入各安瓿并封好。安瓿在110℃下消毒30分钟以制得用于皮下注射，静脉内注射或肌内注射此化合物的安瓿。
工作例31将5g由工作例12制备的化合物的氢氯酸盐和10g甘露糖醇溶解在1l蒸馏水中，经消毒和过滤以后，取滤液各2ml倒入安瓿中。安瓿冷冻干燥并密封在冷冻干燥器中，以制得内含物同时溶解的安瓿。使用时，打开安瓿，并将内含物溶解在例如2ml生理水中以制得注射剂。
权利要求
1.下列通式代表的化合物
式中环
是可被氢化的吡啶环或是可被氢化的苯环，X是氨基或羟基，R1，R2，R3和R4分别是氢，氟或低级烷基，而-COOR5和-COOR6分别是可被酯化的羧基或其盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中环
是吡啶或四氢吡啶。
3.权利要求1所述的化合物，其中低级烷基是含有1-3个碳原子的烷基。
4.权利要求1所述的化合物，其中可被酯化的羧基是可被含有1-5个碳原子的低级烷基酯化的羧基，可被硝基或含有1-3个碳原子的低级烷氧基取代的苄基，或可被硝基或含有1-3个碳原子的低级烷氧基取代的苯基。
5.权利要求1所述的化合物，其中该盐为药用盐。
6.权利要求1所述的化合物它是下列通式代表的化合物或其药用盐
式中X，R1，R2，R3，R4，R5和R6定义与权利要求1中相同。
7.权利要求6所述的化合物，其中R2，R3，R4，R5和R6是氢。
8.权利要求6所述的化合物，其中R1是氢或是含有1-3个碳原子的烷基。
9.权利要求6所述的化合物，其中X是氨基。
10.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
11.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
12.权利要求1所述的化合物是N-〔4-〔3-(2，4-二氨基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
13.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
14.权利要求1所述的化合物是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟-5-甲基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
15.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟-5，6，7，8-甲基-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰〕-L-谷氨酸二乙酯。
16.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕-苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
17.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟-5，6，7，8-四氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
18.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨-4-羟吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
19.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
20.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2，4-二氨吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
21.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2，4-二氨-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
22.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟-5-甲基吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
23.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟-5-甲基-5，6，7，8-四氢吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
24.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
25.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟-5，6，7，8-四氢-吡啶并〔2，3-d〕嘧啶-6-基)-1-甲基丙基〕-苯甲酰基-L-谷氨酸。
26.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
27.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2，4-二氨基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
28.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
29.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟-5，6，7，8-四氢喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
30.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
31.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
32.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸二乙酯。
33.权利要求1所述的化合物，它是N-〔4-〔3-(2-氨基-4-羟喹唑啉-6-基)丙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸。
34.下列通式所示化合物或其盐的制备方法
(式中，环
是可被氢化的吡啶环或是可被氢化的苯环，X是氨基或羟基，R1，R2，R3和R4分别是氢，氟或低级烷基，而-COOR5和-COOR6分别是可被酯化的羧基)，该方法包括使下列通式所示化合物或其在羧
(其中环
，X，R1，R2，R3和R4定义同上)基上的反应性衍生物或其盐与下列通式所示化合物或其盐反应。
(式中，-COOR5和-COOR6定义同上)
35.下列通式所述的化合物或其盐
式中，环
是可被氢化的吡啶环或是可被氢化的苯环，X是氨基或羟基，R1，R2，R3和R4分别是氢，氟或低级烷基，而-COOR7是可被酯化的羧基。
36.一种抗瘤组合物，它含有有效量的下列通式所示化合物或其盐及其一种或多种载体，稀释剂或赋形剂。
式中，环
是可被氢化的吡啶环或是可被氢化的苯环，X是氨基或羟基，R1，R2，R3，R4分别是氢，氟或低级烷基，而-COOR5和-COOR6分别是可被酯化的羧基。
37.使用权利要求1所述化合物(Ⅰ)或其药用盐制备治疗肿瘤或癌症的药物。
全文摘要
本发明涉及由说明书所示的新的稠合嘧啶或其盐及其制备方法，用于制备治疗肿瘤或癌症的药物。基中环是可被氢化的吡啶环或是可被氢化的苯环，X是氨基或羟基，R
文档编号C07D471/04GK1036567SQ8910190
公开日1989年10月25日 申请日期1989年4月1日 优先权日1988年4月1日
发明者野村容朗, 秋元浩, 三轮哲生 申请人:武田药品工业株式会社