专利名称：苯并吡喃衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的苯并吡喃衍生物。更具体地说，本发明涉及具有血管扩张活性的新的苯并吡喃衍生物及其制备方法，涉及包括它们的药物组合物以及它们作为药剂在治疗人类和动物中如高血压疾病的用途。
因此，本发明的一个目的是提供用作血管扩张剂的新的苯并吡喃衍生物。
本发明的另一个目的是提供制备所述苯并吡喃衍生物的方法。
本发明的又一个目的是提供包括所述苯并吡喃衍生物作为活性成分的药物组合物。
本发明还有一个目的是提供所述苯并吡喃衍生物作为药剂在治疗人类或动物中如高血压疾病的用途。
本发明的苯并吡喃衍生物是新的并由式(Ⅰ)来表示
其中R1和R2各为低级烷基，R3是羟基或酰氧基以及R4是氢，或者R3和R4可以连接形成一个键，和
(ⅰ)Y是-S-、-O-或下式基团
其中R7是氢、酰基或是可以具有合适取代基的低级烷基，和R5和R6各为氢或低级烷基，(ⅱ)Y如上述定义，R5和R6连接形成低级亚烷基，或(ⅲ)Y-R5是可以具有合适取代基的杂环基，和R6是氢或低级烷基。
有关本发明的化合物(Ⅰ)，应注意到由于它们存在一个或多个不对称碳原子或双键，因此它们可能有一个或多个立体异构对，并且这些异构体或其混合物包括在本发明化合物(Ⅰ)的范围内。
按照本发明，目的化合物(Ⅰ)可以通过下列方法制备方法1
其中R1、R2、R3、R5、R6和Y各如上述定义，R3a是酰氧基，R3b是羟基或酰氧基，R5a和R6a各为低级烷基，R7a是酰基或是可以具有合适取代基的低级烷基，R8是下式基团
其中R5是氢或低级烷基，和R7如上述定义;1-吡咯烷基;吗啉代;哌啶子基;可以具有合适取代基的1-piperadinyl;或低级烷氧基，Xa和Xb各是酸残基，和Z是离去基。
合适的式(Ⅰ)、(Ⅰ-a)、(Ⅰ-b)、(Ⅰ-c)、(Ⅰ-d)、(Ⅰ-e)、(Ⅰ-f)、(Ⅰ-g)、(Ⅰ-h)、(Ⅰ-i)、(Ⅰ-j)、(Ⅰ-k)、(Ⅲ)、(Ⅴ)和(Ⅶ)的盐是常规的无毒的可药用的盐，可以包括与碱形成的盐或酸加成盐例如与无机碱形成的盐如碱金属盐(如钠盐、钾盐、铯盐等)，碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)，铵盐;与有机碱形成的盐例如有机胺盐(如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基-1，2-乙二胺盐等)等等;无机酸的加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等);有机的羧酸或磺酸加成盐(如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等);与碱性或酸性氨基酸形成的盐(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)等。
在本说明书的上文以及后面的叙述中，包括在本发明范围内的合适实施例和各种定义的解释将在下面详细叙述。
术语“低级”除另有说明外，它是意指1至6个碳原子，最好是1至4个碳原子。
合适的“低级烷基”可以包括具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
通过连接R5和R6形成的合适的“低级亚烷基”可以包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，1-二甲基-1，2-亚乙基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基或其它类似基团。
合适的“可以具有合适取代基的杂环基”可以包括至少含有一个杂原子如氮原子的5元或6元的杂单环基团，例如吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、piperadinyl等，它们可以具有如上述举例说明的低级烷基取代基，最优选的实例可以是1-吡咯烷基、吗啉代、哌啶子基和如下列说明的4-(低级)烷基-1-piperadinyl。
合适的“可以具有合适取代基的1-piperadinyl”可以包括1-piperadinyl;4-低级烷基-1-piperadinyl(如4-甲基-1-piperadinyl、4-乙基-1-piperadinyl、4-丙基-1-piperadinyl、4-异丙基-1-piperadinyl、4-丁基-1-piperadinyl等)等。
合适的“低级烷氧基”可以包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等，优选的是具有1至4个碳原子的烷氧基。
合适的“酸残基”可以包括囟素〔如氟、氯、溴、碘〕、酰氧基〔如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等〕等。
合适的“酰基”和“酰氧基”的酰基部分是可用于药物领域的常规酰基，可以包括有机的羧酰基和有机的磺酰基如低级链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等)，芳基磺酰基(如苯磺酰基、甲苯磺酰基等)，低级链烷磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)等。
合适的“可以具有合适取代基的低级烷基”是可用于药物领域的常规烷基，可以包括低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)，取代的或未取代的芳(低级)烷基如可以有合适取代基的一或二或三苯基(低级)烷基(如三苯甲基、苄基、苯乙基、二苯甲基、对硝基苄基等)等。
合适的“离去基”可以包括低级烷硫基(如甲硫基、乙硫基等)等。
下文将详述用于制备本发明的目的化合物(Ⅰ)的方法1至7。
方法1通过化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)或其盐进行反应能够制备目的化合物(Ⅰ-a)或其盐。
通常该反应在下列碱存在下进行，如碱性锂(如正丁基锂等)，碱金属氢化物(如氢化钠、氢化钾等)三(低级)烷基胺(如三甲胺、三乙铵等)，吡啶或其衍生物(如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等)或其它类似物。
通常该反应在下列溶剂中进行，如二噁烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、苯、四氢呋喃、或其它对反应无不利影响的溶剂。在使用的碱是液体的情况下，此碱还可以用作溶剂。
该反应对温度的要求并不严格，通常该反应在冷的、室温或加热条件下进行。
该目的化合物(Ⅰ-a)能用作下文提到的方法2的起始化合物，它可以分离或者不用分离。
方法2通过化合物(Ⅰ-a)或其盐的酰化能够制备目的化合物(Ⅰ-b)。
用于该反应的酰化剂是一种常规的酰化剂，它能将上述提到的酰基引入羟基，优选的是低级链烷羧酸、芳基磺酸、低级链烷磺酸及它们的酸酐、酰卤、活性酯、酯胺等。
在酰化剂以游离酸的形式使用时，通常该反应在常规缩合剂如碳化二亚胺化合物等存在的条件下进行。
最好该反应在碱的存在下进行，这些碱如同上述方法1中举例的碱。
通常该反应在溶剂中进行，如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶或任何对反应无不利影响的其它溶剂。
该反应的温度并不严格，反应能在冷的至温热的条件下进行。
方法3通过将化合物(Ⅰ-c)或其盐经过对该化合物的R3b-H消去反应能够制备目的化合物(Ⅰ-d)或其盐。
通常该消去反应能借助无机碱如碱金属氢化物(如氢化钠、氢化钾等)或类似物，和有机碱如三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-酮、1，4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷、1，5-二氮杂二环〔5.4.0〕+--5-烯、1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕+--7-烯或类似物。
该反应能在常规的对反应无不利影响的例如于方法1中列举的那些溶剂中进行。
该反应温度并不严格，通常该反应在冷的、室温或加热条件下进行。
方法4通过化合物(Ⅰ-e)或其盐与化合物(Ⅳ)反应能制备目的化合物(Ⅰ-f)或其盐。
通常该反应在溶剂中进行，这类溶剂如醇〔如甲醇、乙醇等〕、N，N-二甲基甲酰胺或其它对反应无不利影响的任何溶剂。
该反应可以在无机的或有机的碱存在条件下进行，这些碱例如碱金属氢氧化物〔如氢氧化钠、氢氧化钾等〕、碱金属碳酸盐〔如碳酸钠、碳酸钾等〕、碱金属碳酸氢盐〔如碳酸氢钠、碳酸氢钾等〕、三(低级)烷基胺〔如三甲胺、三乙胺等〕、吡啶或其衍生物〔如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等〕或其它类似物。在使用的碱是液体的情况下，该碱还能用作溶剂。
该反应的温度并不严格，反应能在冷的、室温或温热及加热的条件下进行。
方法5通过化合物(Ⅴ)或其盐与化合物(Ⅵ)反应能制备目的化合物(Ⅰ-g)或其盐。
通常该反应在溶剂中进行，这类溶剂如醇〔如甲醇、乙醇等〕、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或其它任何对反应无不利影响的溶剂。
该反应可以在无机的或有机的碱存在下进行，这类碱如三(低级)烷基胺〔如三甲胺、三乙胺等〕、吡啶或其衍生物〔如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等〕或类似物。在使用的碱是液体的情况下，该碱还能用作溶剂。
该反应的温度并不严格，反应能在温热或加热的条件下进行。
方法6通过化合物(Ⅰ-h)或其盐与化合物(Ⅶ)或其盐反应能制备目的化合物(Ⅰ-i)或其盐。
该反应可以在无机的或有机的碱存在下进行，这类碱如三(低级)烷基胺〔如三甲胺、三乙胺等〕、吡啶或其衍生物〔如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等〕或其它类似物。
通常该反应在溶剂中进行，这类溶剂如醇〔如甲醇、乙醇等〕、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或任何其它对反应无不利影响的溶剂。
在化合物(Ⅶ)或其盐或所使用的碱是液体的情况下，它们还能用作溶剂。
该反应的温度并不严格，反应能在温热或加热的条件下进行。
方法7通过化合物(Ⅰ-j)或其盐与化合物(Ⅷ)反应能制备目的化合物(Ⅰ-k)或其盐。
该反应能大体上按与方法4相同的方法进行，因此，该反应的反应方式和反应条件〔如溶剂、碱、反应温度等〕可以参考方法4中的叙述。
在起始化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)中有一些是新的，它们能通过下述的制备方法来制备。
本发明的目的化合物能按常规方法分离和纯化，这些方法如萃取、沉淀、分级结晶、重结晶、色谱法等。
有关本发明的化合物(Ⅰ)，当R3是羟基或酰氧基和R4是氢时，优选的是位于1-苯并吡喃环3位的羟基与位于4位的下式基团互为反式，另外，最优选的是它们为(3S，4R)异构体。
化合物(Ⅰ)的异构体的旋光拆分能通过常规的方法进行，例如通过异构体混合物与旋光的试剂反应来拆分。这类试剂包括旋光的酸(如苄氧羰基-L-苯丙氨酸等)或酸性衍生物如酰氯(如1-薄荷氧基乙酰氯等)或酸酐等。
关于制备本发明化合物(Ⅰ)的起始化合物(Ⅴ)可以将化合物(Ⅴ)的异构体进行旋光拆分后使用。
关于最优选的化合物(Ⅰ)的(3S，4R)异构体，能按方法1的方法从化合物(Ⅱ)的(3S，4S)异构体制备，或按方法5的方法从化合物(Ⅴ)的(3S，4R)异构体制备，这些立体有择的异构体能通过下述步骤从化合物(Ⅸ)制备。
其中R1和R2各如上述定义。
这些反应能按常规方法进行，最好用旋光的试剂来进行上述的旋光拆分，这类试剂如N-被保护的旋光氨基酸(如苄氧羰基-L-丙氨酸、苄氧羰基-L-脯氨酸等)、旋光的羧酸(如2-乙酰氧基丙酸、樟脑酸、2-苯基丁酸等)等。
此外，化合物(Ⅴ)的(3S，4R)异构体还能通过例如在本说明书的制备中提到的旋光拆分方法，从化合物(Ⅴ)的(3S，4R)和(3R，4S)异构体的混合物来制备。
本发明的目的化合物(Ⅰ)是新的，并显示有血管扩张活性和长的持续时间，并能用于治疗如高血压疾病。
为说明目的化合物(Ⅰ)的有效性，下文列示本发明代表性化合物的降血压活性。
(1)对血压正常的大鼠的作用试验化合物
反式-4-(2-氰基亚氨基-3-甲基咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈试验方法将体重约为250g的10-11周令的雄性Wistar种大鼠禁食过夜后使用。在乙醚麻醉的条件下，将聚乙烯管插入股动脉用于测量血压，并在股静脉上插入聚乙烯管用于注射试验化合物。手术约2小时后，经静脉注射试验化合物。通过血压变换器装置在股动脉上测量血压并胺平均动脉压的电结合值进行记录。
试验结果最有效降低血压(mmHg)的平均比率列于下表中。
剂量(mg/kg)最大有效作用(%)1.048.0(2)对患自发性高血压的大鼠的作用。
试验化合物(3S，4R)-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈试验方法取用体重为300-375g的14至17周令雄性的患有自发性高血压的大鼠，其股动脉血压平均为约150mmHg。在大鼠的左股动脉进行插管并用血压变换计测量平均血压和心率。禁食约18小时后给其口服药物。该试验药物是悬浮在0.5%的甲基纤维素中的，口服剂量为0.1mg/kg和1.0mg/kg。
试验结果最有效降低血压的平均比率和半持续时间(T)列于下列表中剂量(mg/kg)最大有效作用(%)T1/2(分)0.120.71351.060.0225
为供治疗给药，本发明的目的化合物(Ⅰ)可以以常规的药物制剂形式使用，该制剂含有所述化合物作为活性成分与药物上可接受的载体相混合，这些载体例如是能适于口服、胃肠道外、和表面给药的有机的或无机的固体或液体赋形剂。这类药物制剂可以是固体形式如片剂、颗粒、粉剂和胶囊或可以是液体形式如溶液、悬浮液、糖浆、乳剂、柠檬水等。
如有需要，上述制剂中可以包括辅助物质、稳定剂、湿润剂和其它常用的添加剂如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可口脂、乙二醇等。
然而，化合物(Ⅰ)的剂量是可以变化的，这取决于患者的年龄、身体状况、疾病的种类和使用化合物(Ⅰ)的方式。通常每天给患者可以使用的剂量在约1mg与约1000mg之间或者也可以更多些。本发明的目的化合物(Ⅰ)可用于治疗疾病的平均单一剂量为约1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg。
下列给出制备和实施例，其目的是用于说明本发明。
制备1于室温，将N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯(14.62g)分小批量加至1，3-二氨基丙烷(9.64g)在四氢呋喃(80ml)中的溶液里。反应混合物于同样温度搅拌3小时。滤出形成的沉淀，用四氢呋喃洗涤得到2-氰基亚氨基六氢化嘧啶(10.28g)。
熔点176至184℃IR(液体石蜡)3320，3270，2160，1635，1580cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.72(2H，quintet，J＝6Hz)，3.12(4H，t，J＝6Hz)，7.29(2H，br s)
质谱124，68，56制备2按类似于制备1的方法得到下列化合物2-氰基亚氨基-1-甲基六氢化嘧啶熔点156至158℃IR(液体石蜡)3280，2175，2150cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.84(2H，quintet，J＝6Hz)，3.91(3H，s)，3.10-3.50(4H，m)，7.26(1H，br s)质谱138制备3在回流条件下，将反式-4-氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(193g)和(-)-二-对甲苯磺酰基-L-酒石酸单水化合物(358g)的混合物溶于乙醇(600ml)。混合物冷至室温并放置3天，得到白色沉淀。过滤收集沉淀，用少量乙醇洗涤，从乙醇重结晶两次，得到(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈的(-)-二对甲苯磺酰基-L-酒石酸盐(43.1g)。
熔点1175-176℃IR(液体石蜡)3510，3390，3210，2720，2625，2230，1710，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.05(3H，s)，1.37(3H，s)，2.34(6H，s)，3.57(1H，d，J＝9Hz)，4.12(1H，d，J＝9Hz)，5.66(2H，s)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.27(4H，d，J＝8Hz)，7.63(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.83(4H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝2Hz)，6.7-8.2(5H，br)
〔α〕24D-55.9°(c＝1.0，乙醇)制备4将(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈的(-)-二-对甲苯磺酰基-L-酒石酸盐(42.0g)在甲醇(500ml)中的溶液通过离子交换树脂“IRA-910”(商标，由JapanOrganoCo.，Ltd.制造)柱，然后再用甲醇(17.升)洗脱。该洗脱液在减压条件下进行浓缩，得到(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(15.09g)。
IR(CHCl3，δ)3400，2220，1605，1570cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.12(3H，s)，1.40(3H，s)，2.02(2H，br s)，3.21(1H，d，J＝9.4Hz)，3.55(1H，d，J＝9.4Hz)，5.58(1H，s)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，7.55(1H，dd，J＝8.5Hz，2Hz)，7.97(1H，d，J＝2Hz)〔α〕23D＝81.00°(c＝1，乙醇)制备5在回流条件下，将反式-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(32.74g)和(+)-二-对甲苯磺酰基-D-酒石酸(57.95g)的混合物溶于乙醇(85ml)。混合物冷却至室温并放置4天，得到白色沉淀，过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙醚(100ml，1∶2)的混合物洗涤，从乙醇(80ml)重结晶得到(3R，4S)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈的(+)-二-对甲苯磺酰基-D-酒石酸盐(19.20g)。
熔点176至178.5℃IR(液体石蜡)3520，3390，3210，2720，2625，2230，1705，1610cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.05(3H，s)，1.39(3H，s)，2.37(6H，s)，3.60(1H，d，J＝9Hz)，4.14(1H，d，J＝9Hz)，5.69(2H，s)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.32(4H，d，J＝8Hz)，7.67(1H，dd，J＝9Hz)，7.87(4H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，br s)制备6(3R，4S)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈的(+)-二-对甲苯磺酰基-D-酒石酸盐(6.32g)用碳酸氢钠的饱和水溶液中和，用乙酸乙酯萃取四次。合并乙酸乙酯萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后在真空条件下浓缩，得到(3R，4S)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.40g)IR(CHCl3，溶液)3400，2225，1610，1570cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，s)，1.50(3H，s)，2.41(3H，br s)，3.34(1H，d，J＝9.7Hz)，3.72(1H，d，J＝9.7Hz)，6.83(1H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.5Hz，1.8Hz)，7.79(1H，d，J＝1.8Hz)〔α〕23D＝-72.9°(c＝1，乙醇)制备7将N-溴丁二酰亚胺(6.208g)加至2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(5.55g)和N-苄氧羰基-L-丙氨酸(6.69g)在氯仿(60ml0中的溶液里。在回流条件下搅拌16小时后，混合物倒入碳酸氢钠的饱和水溶液中，分离有机层，依次用5%的硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空条件下蒸发。油状剩余物溶于二异丙醚，于室温放置。过滤收集产生的沉淀，用二异丙醚洗涤，干燥后得到(3R，3S)-4-｛(2S)-2-苄氧羰基-氨基丙氧基｝-3-溴-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(4.26g)。
熔点137至138℃。
IR(液体石蜡3315，2230，1750，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.50(3H，s)，1.52(3H，d，J＝6Hz)，1.61(3H，s)，4.23(1H，d，J＝8Hz)，4.44(1H，quintet，J＝6Hz)，5.16(2H，s)，5.33(1H，b.d.，J＝6Hz)，6.27(1H，d，J＝8Hz)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.26-7.39(5H，m)，7.49-7.54(2H，m)〔α〕21D+69.9°(c＝1，CHCl3)制备8将氢氧化钠(0.672g)在水(16ml)中的溶液滴加至搅拌着的(3R，4S)-4-｛(2S)-2-苄氧羰氨基丙氧基｝-3-溴-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(3.89g)在1，4-二噁烷(24ml)中的溶液里。于室温搅拌1小时后，混合物制入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，硫酸镁干燥，并在真空条件下蒸发。结晶的剩余物用异丙醚洗涤，干燥后得到(3S，4S)-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.401g)。
熔点142.5至143.5℃IR(液体石蜡)2230cm-1NMR(CDCl3，δ)1.30(3H，s)，1.60(3H，s)，3.55(1H，d，J＝4Hz)，3.92(1H，d，J＝4Hz)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.66(1H，d，J＝2Hz)〔α〕21D76.1°(c＝1，CHCl3)制备9将(3S，4S)-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.0g)在乙醇(5ml)和28%的氨水(10ml)中的溶液于室温搅拌4天。
在真空条件下蒸发反应混合物，得到(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.1g)。
IR(CHCl3)3400，2220，1610，1570cm-1制备10在室温条件下，向3-乙酰基-4-羟苄腈(10.48g)和3-戊酮(10.3ml)在甲苯(20ml)中的悬浮液里加入吡咯烷(2.7ml)。反应混合物在同样温度搅拌过夜，再回流3.5小时，用乙酸乙酯稀释，然后依次用水、10%盐酸水溶液、在酝酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。萃取液用无水硫酸镁干燥并在真空条件下蒸发，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和正己烷(1∶10→1∶1)的混合物作洗脱剂。将含目的化合物的部分在真空条件下浓缩，剩余物研制后得到2，2-二乙基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.51g)。
熔点69至70℃IR(液体石蜡)2225，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95(6H，t，J＝7.4Hz)，1.70-1.90(4H，m)，2.78(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.2，8.5Hz)，8.15(1H，d，J＝2.2Hz)质谱229，200，146制备11于室温，向2，2-二乙基-3，4-二氢-4-氧-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.29g)在甲醇(23ml)和四氢呋喃(5ml)的混合物的溶液中加入硼氢化钠(0.37g)。反应混合物在同样温度搅拌1小时，在真空条件下蒸发。剩余物溶于乙酸乙酯，然后依次用水和盐水洗涤。萃取液用无水硫酸镁干燥，在真空条件下蒸发，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用甲醇和二氯甲烷(1∶20)的混合物作洗脱剂，得到2，2-二乙基-3，4-二氢-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.34g)。
IR(薄膜)3400，2220cm-1NMR(CDCl3，δ)0.85-1.05(6H，m)，1.45-1.95(5H，m)，2.15-2.40(2H，m)，4.75-4.90(1H，m)，6.84(1H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，dd，J＝20，8.5Hz)，7.80(1H，br s)质谱231，213，201制备12将2，2-二乙基-3，4-二氢-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.28g)和对甲苯磺酸水合物(0.19g)在甲苯中的混合物回流1小时20分钟，共沸除去形成的水。反应混合物用乙酸乙酯稀释，再依次用水和盐水洗涤。萃取液用无水硫酸镁干燥，在真空条件下蒸发，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和正己烷(1∶5)的混合物作洗脱液，得到2，2-二乙基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.47g)。
IR(薄膜)2225，1645cm-1NMR(CDCl3，δ)0.93(6H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.90(4H，m)，5.54(1H，d，J＝10.2Hz)，6.39(1H，d，J＝10.2Hz)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)质谱213，184，169
制备13在水冷却条件下，向2，2-二乙基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.44g)在二甲亚砜(3ml)和水(0.14g)的混合物中的溶液里，一次加入N-溴丁二酰亚胺(1.38g)。于室温将反应混合物搅拌30分钟，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水和盐水洗涤。萃取液经无水硫酸镁干燥后在真空条件下蒸发，剩余物用二异丙醚研制，得到反式-3-溴-2，2-二乙基-3，4-二氢-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.98g)。
熔点105至106℃IR(液体石蜡)3475，2220cm-1NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz)，1.65-2.20(4H，m)，2.85(1H，brs)，4.28(1H，d，J＝9.4Hz)，5.00(1H，d，J＝9.4Hz)，6.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝2，8.6Hz)，7.83(1H，brs)质谱311，309，282，280，212制备14将反式-3-溴-2，2-二乙基-3，4-二氢-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.95g)和碳酸钾(1.74g)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的混合物于室温搅拌过夜。反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，再先后用水和盐水洗涤，萃取液经无水硫酸镁干燥后用活性炭处理，在真空条件下干燥，剩余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷和正己烷(1∶2)的混合物作洗脱液，得到3，4-环氧-2，2-二乙基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.17g)。
RI(薄膜)2220cm-1
NMR(CDCl3，δ)0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.09(3H，t，J＝7.6Hz)，1.45-1.75(2H，m)，1.75-2.10(2H，m)，3.61(1H，d，J＝4.4Hz)，3.88(1H，d，J＝4.4Hz)，6.88(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，dd，J＝2，8.5Hz)，7.65(1H，d，J＝2Hz)质谱229，201实施例1于水冷却下，将60%氢化钠(0.15g)加入2-氰基亚氨基咪唑烷(0.42g)的二甲亚砜(12.5ml)的悬浮液中，室温搅拌混合物0.5小时。分批加入3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.50g)，混合物于室温搅拌过夜后，倒入冰盐水(50ml)中，并用乙酸乙酯(50ml)萃取，盐水洗涤萃取液，无水硫酸镁干燥，真空蒸发，残留物用氯仿磨成粉状，乙醇重结晶，制得反式-4-(2-氰基亚氨基咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.15g)。
mp245-248℃(分解)IR(液体石蜡)3350，3250，2225，2175，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.43(3H，s)，2.99-3.57(5H，m)，4.80(1H，d，J＝10Hz)，5.77(1H，d，J＝5Hz)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，br s)，7.58(1H，dd，J＝2.8Hz)，7.99(1H，br s)质谱310(M+-1)，293(M+-H2O)，278元素分析C16H17N5O2·1/2C2H5OH计算值C61.06，H6.03，N20.94实测值C60.92，H6.08，N20.99
实施例2反式-4-(2-氰基亚氨基咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.62g)和乙酸酐(0.47ml)的吡啶(3.1ml)混合物于室温搅拌3天。用乙酸乙酯(30ml)稀释混合物，并依次用5%盐酸(20ml×2)、盐水(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)以及盐水(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥有机层并真空蒸发，残留物于硅胶(50g)进行柱层析，以氯仿和甲醇(50∶1)的混合物洗脱，合并含有目的化合物的部分，减压浓缩，残留物于二氯甲烷和正己烷的混合物中重结晶，得到反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亚氨基咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.44g)。
mp223-224℃(分解)IR(液体石蜡)3220(肩峰)，3180，2235，2180，1757，1620cmNMR(DMSO-d6，δ)1.28(3H，s)，1.38(3H，s)，2.08(3H，s)，3.00-3.74(4H，m)，5.13(2H，s)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，7.61(1H，d，J＝2Hz)，7.68(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.12(1H，br s)质谱293(M+-CH3COOH)，278(M-CH3COOH-CH3)元素分析C18H19N5O3计算值C61.18，H5.42，N19.82实测值C60.60，H5.44，N19.55实施例3将1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕+-7-烯(0.19ml)加入反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亚氨基咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.35g)的甲苯(7ml)的悬浮液中，于回流加热下搅拌混合物2.5小时，真空蒸发溶剂，并将残留物溶于乙酸乙酯和水的混合物，分离有机层，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸发，残留物于乙醇重结晶，得到4-(2-氰基亚氨基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.17g)。
mp249-252℃(分解)IR(液体石蜡)3215，2230，2175，1657，1611，1275cmNMR(DMSO-d6，δ)1.46(6H，s)，3.40-4.00(4H，m)，5.99(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.46(1H，br s)，7.63(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.33(1H，br s)质谱293(M+)，278元素分析C17H17N5O计算值C65.52，H5.15，N23.88实测值C65.23，H5.26，N23.87实施例4将碘代甲烷(0.30ml)加入反式-4-(2-氰基亚氨基咪唑烷-1-基)-3，3-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.50g)和碳酸钾(0.66g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混合物中，于80℃，搅拌反应混合物5小时，倒入水(50ml)并用乙酸乙酯(50ml)萃取，依次用亚硫酸氢钠水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发，残留物于硅胶(15g)进行柱层析，先用氯仿洗脱，再用氯仿和甲醇(50∶1)的混合物洗脱，合并含有目的化合物的部分，减压浓缩，残留物于异丙醇中重结晶，得到反式-4-(2-氰基亚氨基-3-甲基咪唑烷-1-基)-3，4-2H-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.10g)。
mp243-246℃(分解)IR(液体石蜡)3335，2225，2170，1608cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，s)，1.43(3H，s)，3.11(3H，s)，3.38-3.84(5H，m)，5.18(1H，br d，J＝10Hz)，5.78(1H，d，J＝6Hz)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，d，J＝2Hz)，7.60(1H，dd，J＝2，8Hz)质谱325，307，292元素分析C17H19N5O2计算值C62.76，H5.89，N21.52实测值C62.26，H5.93，N20.88实施例5于室温下，将乙酸酐(0.68ml)加入反式-4-(2-氰基亚氨基-3-甲基咪唑-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.95g)的无水吡啶(9.5ml)的溶液中，于室温搅拌反应混合物21小时20分钟，再用乙酸乙酯(90ml)稀释，依次用10%盐酸(50ml，30ml)、水(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤所得到的溶液，硫酸镁干燥，真空蒸发，残留物用二异丙醚研制，于乙醇中重结晶，得到反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亚氨基-3-甲基咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.57g)。
mp212-214℃(分解)IR(液体石蜡)2230，2165，1742，1603cmNMR(CDCl3，δ)1.33(3H，s)，1.41(3H，s)，2.14(3H，s)，3.23(3H，s)，2.93-3.67(4H，m)，5.06(1H，d，J＝10Hz)，5.61(1H，d，J＝10Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.44(1H，dd，J＝2，8Hz)质谱367，307，292元素分析C19H21N5O3
计算值C62.11，H5.76，N19.06实测值C62.13，H5.90，N19.03实施例6将1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕+-7-烯(0.23ml)加入反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亚氨基-3-甲基咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.45g)的甲苯(9ml)的悬浮液中，于100℃搅拌反应混合物2小时40分钟，减压除去溶剂，残留物倒入水(30ml)中，用乙酸乙酯(45ml)萃取，盐水(30ml)洗涤有机层，硫酸镁干燥，真空蒸发，残留物于乙醇中重结晶，得到4-(2-氰基亚氨基-3-甲基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.27g)。
mp222-225℃(分解)IR(液体石蜡)2225，2170，1655，1605，1280cm-1NMR(CDCl3，δ)1.54(6H，s)，2.99(3H，s)，3.62(4H，s)，5.74(1H，s)，6.83(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，d，J＝2Hz)，7.41(1H，dd，J＝2，8Hz)质谱307(M+)，292元素分析C17H17N5O计算值C66.43，H5.57，N22.79实测值C66.74，H5.69，N22.67实施例7反式-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.18g)和N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯〔(CH3S)2C＝N-CN〕(1.54g)的无水吡啶(11ml)的混合物，于80℃搅拌2.5小时，回流加热2.5小时，用乙酸乙酯(40ml)稀释反应混合物，用5%盐酸(30ml×2)洗涤，依次用水(30ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤有机层，硫酸镁干燥，真空蒸发，残留物于硅胶(70g)进行柱层析，用氯仿和氯仿与甲醇(先50∶1，后20∶1)的混合物洗脱，合并含有目的化合物的部分，减压浓缩，残留物用二异丙醚研制，晶体用乙醇重结晶，得到反式-4-(3-氰基-2-甲基-1-异硫脲基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.01g)。
mp208-210℃(分解)IR(液体石蜡)3390，3350，2230，2185，1618，1081cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，s)，1.41(3H，s)，2.62(3H，s)，3.78(1H，dd，J＝6，10Hz)，5.04(1H，br t，J＝6Hz)，5.86(1H，d，J＝6Hz)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，d，J＝2Hz)，7.61(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.53(1H，br d，J＝6Hz)质谱316，298，272，268，253元素分析C15H16N4O2S计算值C56.95，H5.10，N17.71实测值C56.93，H5.14，N17.46实施例8将反式-4-(3-氰基-2-甲基-1-异硫脲基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.50g)和25%甲胺(10ml)的乙醇(10ml)的混合物于回流下搅拌1小时10分钟，减压蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(30ml)，硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物于硅胶(10g)上进行柱层析并先用氯仿，后用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物洗涤。合并含有目的化合物的部分，减压浓缩，残留物用二异丙醚研制，得到反式-4-(2-氰基-3-甲基胍基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.38g)。
mp127-133℃，分解)
IR(液体石蜡)3310(宽)，2220，2160，1605cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.40(3H，s)，2.78(3H，d，J＝4Hz)，3.69(1H，dd，J＝6，9Hz)，4.78(1H，t，J＝9Hz)，5.72(1H，d，J＝6Hz)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，7.00-7.33(2H，m)，7.46(1H，d，J＝2Hz)，7.58(1H，dd，J＝2，8Hz)质谱299，281，266实施例9按类似于实施例1的方法制得下列化合物。
反式-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp262-267℃(分解)IR(液体石蜡)3280，2225，2190，1610，1077cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，s)，1.44(3H，s)，3.33-4.00(5H，m)，5.21(1H，br d，J＝10Hz)，5.98(1H，d，J＝6Hz)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.47(1H，br s)，7.63(1H，dd，J＝2，9Hz)质谱328，310，295实施例10将乙酸酐(0.076ml)加入反式-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.21g)的无水吡啶(2.1ml)的悬浮液中，于室温搅拌反应混合物过夜，然后用乙酸乙酯(20ml)稀释，依次用5%盐酸(20ml×2)，水(20ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤所得到的溶液，无水硫酸镁干燥，真空蒸发，得到残留物反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，将其悬浮于甲苯(2ml)中并加入1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕+--7-烯(0.10ml)，于100℃搅拌反应混合物1小时，减压除去溶剂，残留物于95%乙醇中重结晶，得到4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.11g)。
mp261-263℃(分解)IR(液体石蜡)2230，2095，1655cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.43(6H，s)，3.69(2H，t，J＝7Hz)，4.09(2H，t，J＝7Hz)，6.14(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，br s)，7.61(1H，dd，J＝2，8Hz)质谱310，295元素分析C16H14N4OS计算值C61.92，H4.55，N18.05实测值C62.00，H4.49，N18.19实施例11按类似于实施例4的方法，制得下列化合物。
反式-4-(3-丁基-2-氰基亚氨基咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp202-203℃IR(液体石蜡)3330，2225，2165，1595，1280，1075cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.93(3H，t，J＝6Hz)，1.19(3H，s)，1.43(3H，s)，1.10-1.81(4H，m)，2.87-3.93(7H，m)，5.19(1H，br d，J＝10Hz)，5.80(1H，d，J＝6Hz)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.42(1H，d，J＝2Hz)，7.61(1H，dd，J＝2，9Hz)
质谱367，349，334元素分析C20H25N5O2计算值C65.37，H6.86，N19.06实测值C65.74，H6.92，N18.70实施例12按类似于实施例10的方法，制得下列化合物。
4-(3-丁基-2-氰基亚氨基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp202-204℃IR(液体石蜡)2230，2175，1650，1607，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.93(3H，t，J＝6Hz)，1.48(6H，s)，1.08-1.74(4H，m)，3.30(2H，t，J＝7Hz)，3.64(4H，br s)，5.99(1H，s)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.58(1H，d，J＝2Hz)，7.61(1H，dd，J＝2，8Hz)质谱349，334元素分析C20H23N5O计算值C68.75，H6.63，N20.04实测值C68.82，H6.34，N19.97实施例13按类似于实施例8的方法，制得下列化合物。
反式-4-(3-丁基-2-氰基胍基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-腈。
mp105-110℃(分解)IR(液体石蜡)3325(宽)，2225，2170，1580(宽)cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)0.89(3H，t，J＝6Hz)，1.16(3H，s)，1.40(3H，s)，1.03-1.70(4H，m)，3.16(2H，q，J＝6Hz)，3.68(1H，dd，J＝6，9Hz)，4.77(1H，t，J＝9Hz)，5.70(1H，d，J＝6Hz)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，6.98-7.27(2H，m)，7.39(1H，d，J＝2Hz)，7.67(1H，dd，J＝2，8Hz)质谱341，323，308实施例14按类似于实施例1的方法，制得下列化合物。
反式-4-(2-氰基-1，3-二甲基胍基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp247-249℃(分解)IR(液体石蜡)3270，3160(宽)，2225(肩)，2185，1600，1070cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，s)，1.42(3H，s)，2.59(3H，s)，2.99(3H，s)，3.67(1H，br d，J＝10Hz)，5.26(1H，br d，J＝10Hz)，5.78(1H，br s)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.20(1H，br s)，7.43(1H，d，J＝2Hz)，7.59(1H，dd，J＝2，8Hz)质谱313，295，280元素分析C16H19N5O2计算值C61.33，H6.11，N22.35实测值C61.06，H6.06，N22.22实施例15反式-4-(3-氰基-2-甲基-1-异硫脲基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(4.90g)和50%二甲胺水溶液(24.5ml)的混合物，于80℃搅拌2小时20分钟，过滤收集生成的沉淀并用水洗涤，产物于25%乙醇水溶液(40ml)中重结晶，得到反式-4-(2-氰基-3，3-二甲基胍基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(3.30g)。
mp174-175℃(分解)IR(液体石蜡)3650，3345，3240，3150，3075，2225，2175，1600，1268，1062cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.13(3H，s)，1.46(3H，s)，3.01(6H，s)，3.64(1H，dd，J＝5，9Hz)，4.96(1H，t，J＝9Hz)，5.74(1H，d，J＝5Hz)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，d，J＝9Hz)，7.54(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.61(1H，br s)质谱313，295，280，242元素分析C16H19N5O2·H2O计算值C 59.61，H 6.25，N 21.72，H2O 2.79实测值C 59.79，H 6.32，N 21.70，H2O 2.19实施例16按类似于实施例15的方法，制得下列化合物。
(1)反式-4-(2-氰基-3-甲基胍基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp218-221℃IR(液体石蜡)3625，3470，3415，3345，3275，3170，2230，2180，1605，1277，1090，1069cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.13(3H，s)，1.40(3H，s)，2.76(3H，d，J＝5Hz)，3.71(1H，dd，J＝5，9Hz)，4.78(1H，t，J＝9Hz)，5.71(1H，d，J＝5Hz)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，7.00-7.33(2H，m)，7.47(1H，br s)，7.56(1H，dd，J＝2，8Hz)
质谱299，281，266(2)反式-4-(2-氰基-3-乙基胍基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp165-166℃IR(液体石蜡)3540，3430，3350，3240，3130，2220，2148，1580，1262，1060cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.09(3H，t，J＝7Hz)，1.16(3H，s)，1.40(3H，s)，3.16(2H，q，J＝7Hz)，3.71(1H，dd，J＝6，9Hz)，4.79(1H，t，J＝9Hz)，5.73(1H，d，J＝6Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.00-7.29(2H，m)，7.42(1H，br s)，7.58(1H，dd，J＝2，8Hz)质谱313，295，280，242元素分析C16H19N5O2·H2O计算值C 57.99，H 6.39，N 21.13，H2O 5.75实测值C 57.58，H 6.41，N 21.05，H2O 6.01(3)反式-4-(2-氰基-3-异丙基胍基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
IR(液体石蜡)3300(宽)，2225，2165，1575(宽)，1262，1068cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(6H，d，J＝7Hz)，1.17(3H，s)，1.40(3H，s)，3.69(1H，dd，J＝6，9Hz)，3.67-4.10(1H，m)，4.79(1H，t，J＝9Hz)，5.78(1H，d，J＝6Hz)，6.78(1H，d，J＝7Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.41(1H，br s)，7.58(1H，dd，J＝2，8Hz)
(4)反式-4-(2-氰基胍基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp238-239℃(分解)IR(液体石蜡)3455，3385，3345，3250，2190，1630，1058cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.39(3H，s)，3.55(1H，dd，J＝6，9Hz)，4.66(1H，t，J＝9Hz)，5.69(1H，d，J＝6Hz)，6.83(2H，br s)，6.86(1H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.42(1H，br s)，7.57(1H，dd，J＝2，8Hz)质谱267，252元素分析C14H15N5O2计算值C58.94，H5.30，N24.55实测值C58.73，H5.41，N24.08(5)反式-4-〔〔(氰基亚氨基)(1-吡咯烷基)甲基〕氨基〕-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp253-255℃(分解)IR(液体石蜡)3455，3385，3345，3250，2190，1630，1058cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.39(3H，s)，1.67-2.00(4H，m)，3.37-3.77(5H，m)，4.97(1H，t，J＝9Hz)，5.69(1H，d，J＝6Hz)，6.60-7.00(2H，m)，7.43-7.68(2H，m)质谱339，321，306，268元素分析C18H21N5O2计算值C63.70，H6.24，N20.63实测值C63.30，H6.37，N19.98(6)反式-4-〔〔(氰基亚氨基)(吗啉代)甲基〕氨基〕-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp218-221℃(分解)IR(液体石蜡)3340，2225，2175，1605cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，s)，1.41(3H，s)，3.33-3.81(9H，m)，4.94(1H，t，J＝9Hz)，5.80(1H，d，J＝6Hz)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，d，J＝9Hz)，7.59(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.68(1H，br s)质谱355，337，322，284元素分析C18H21N5O3计算值C60.83，H5.96，N19.71实测值C60.75，H5.92，N19.60(7)反式-4-〔〔(氰基亚氨基)(4-甲基-1-哌嗪基)甲基〕氨基〕-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp211-212℃(分解)IR(液体石蜡)3220，3120，2225，2155，1610，1284，1080cmNMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，s)，1.41(3H，s)，2.19(3H，s)，2.26-2.43(4H，m)，3.37-3.78(5H，m)，4.90(1H，br t，J＝9Hz)，5.78(1H，d，J＝6Hz)，6.91(1H，d，J＝9Hz)，7.39(1H，d，J＝9Hz)，7.58(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.64(1H，br s)质谱368，350，339，335，325，312，298(8)反式-4-〔〔(氰基亚氨基)(哌啶子基)甲基〕氨基〕-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp204-206℃IR(液体石蜡)3340，2220，2175，1570cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.14(3H，s)，1.40(3H，s)，1.56(6H，br s)，3.46(4H，br s)，3.62(1H，dd，J＝6，9Hz)，4.88(1H，t，J＝9Hz)，5.71(1H，d，J＝6Hz)，6.89(1H，d，J＝9Hz)，7.39(1H，d，J＝9Hz)，7.57(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.62(1H，br s)质谱353，335，320，311，282，240元素分析C19H23N5O2计算值C64.57，H6.56，N19.82实测值C64.37，H6.70，N19.68实施例17反式-4-(3-氰基-2-甲基-1-异硫脲基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.48g)和三乙胺(0.635ml)的乙醇(5.0ml)的混合物，于回流加热下搅拌7小时，减压除去溶剂，残留物用乙酸乙酯(15ml)萃取，依次用5%盐酸(15ml)和饱和氯化钠水溶液(15ml)洗涤，无水硫酸镁干燥有机溶液并真空蒸发，残留物于硅胶(17g)上进行柱层析，用甲醇和氯仿(1∶50V/V)的混合物洗脱，合并含有目的化合物的部分，减压浓缩，残余物于乙醇(1.5ml)和正-己烷(3ml)的混合物中重结晶，得到反式-4-(3-氰基-2-乙基-1-异脲基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.22g)。
mp193-196℃IR(液体石蜡)3440，3300，3160，2220(肩)，1605(宽)，1260，1070，1040cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.14(3H，s)，1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.40(3H，s)，3.71(1H，dd，J＝5，10Hz)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.62(1H，br t，J＝9Hz)，5.85(1H，d，J＝5Hz)，6.88(1H，d，J＝9Hz)，7.44-7.80(2H，m)，8.17-8.63(1H，m)
质谱314，296，281，243元素分析C16H18N4O3计算值C61.14，H5.77，N17.82实测值C61.27，H5.82，N17.74实施例18反式-4-(2-氰基亚氨基咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.78g)、乙基溴(1.08g)碳酸钾(1.38g)的N，N-二甲基甲酰胺(7.8ml)的混合物，于63℃加热3小时，将反应混合物倒入冰水(50ml)，乙酸乙酯萃取，水洗涤萃取液，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，残余物于乙醇中重结晶，得到反式-4-(2-氰基亚氨基-3-乙基咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.58g)。
mp231-233℃IR(液体石蜡)3240，2220，2170，1590，1525cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.19(3H，t，J＝7Hz)，1.20(3H，s)，1.45(3H，s)，2.80-3.90(7H，m)，5.21(1H，d，J＝10Hz)，5.80(1H，d，J＝6Hz)，6.91(1H，d，J＝9Hz)，7.44(1H，d，J＝2Hz)，7.59(1H，dd，J＝2，9Hz)质谱339，321，306，268元素分析C18H21N5O2计算值C63.70，H6.24，N20.63实测值C63.75，H6.35，N20.52实施例19按类似于实施例18的方法，制得下列化合物。
反式-4-(2-氰基亚氨基-3-异丙基咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp263-265℃(分解)IR(液体石蜡)3290，2230，2180，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，d，J＝6.6Hz)，1.19(3H，s)，1.22(3H，d，J＝6.6Hz)，1.46(3H，s)，3.20-3.60(4H，m)，4.61(1H，septet，J＝6.6Hz)，4.73(1H，br s)，5.36(1H，br s)，5.90(1H，br s)，6.97(1H，d，J＝8.6Hz)，7.44(1H，br s)，7.65(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)质谱353，335，320，282元素分析C19H23N5O2计算值C64.57，H6.56，N19.82实测值C64.74，H6.61，N19.88实施例20于室温下，将60%氢化钠(0.40g)的矿物油分散液分小量加入2-氰基亚氨基-1-乙基咪唑烷(1.38g)的二甲亚砜(15ml)的溶液中，反应混合物于室温搅拌30分钟，并加入3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.01g)，反应混合物于室温搅拌过夜，于40℃加热1.5小时，然后倒入冰水(50ml)，过滤收集生成的沉淀，水洗涤，产物于乙醇中重结晶，得到4-(2-氰基亚氨基-3-乙基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.36g)。
mp197-199℃IR(液体石蜡)2225，2180，1655，1610，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.13(3H，t，J＝7Hz)，1.50(6H，s)，3.36(2H，quartet，J＝7Hz)，3.66(4H，s)，6.01(1H，s)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.60(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.62(1H，d，J＝2Hz)
质量321，306元素分析C18H19N5O计算值C67.27，H5.96，N21.79实测值C67.25，H5.96，N21.67实施例21于室温下，将60%氢化钠(0.48g)的矿物油分散液，分小量加入2-氰基亚氨基六氢化嘧啶(1.49g)的二甲亚砜(18ml)的溶液中，反应混合物于室温搅拌30分钟，加入3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.21g)，反应混合物于室温搅拌过夜，并倒入冰水(90ml)中，过滤收集生成的沉淀，用水洗涤，产物于乙醇中重结晶，得到反式-4-(2-氰基亚氨基六氢化嘧啶-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.12g)。
mp253-255℃(分解)IR(液体石蜡)3360，2220，2165，1580，1545cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.45(3H，s)，1.60-2.30(2H，m)，2.60-3.50(4H，m)，3.73(1H，dd，J＝5，10Hz)，5.57(1H，d，J＝10Hz)，5.73(1H，d，J＝5Hz)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.38(1H，d，J＝2Hz)，7.57(1H，br s)，7.59(1H，dd，J＝2，9Hz)质谱325，307，292元素分析C17H17N5O2计算值C62.76，H5.89，N21.52实测值C63.24，H5.95，N21.09
实施例22于室温下，将反式-4-(2-氰基亚氨基六氢化嘧啶-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(651mg)和乙酸酐(0.76ml)的吡啶(2ml)的混合物搅拌7天，减压浓缩混合物，并将残留物溶于乙酸乙酯，水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，残留物用二异丙醚磨成粉状，得到反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亚氨基六氢化嘧啶-1-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.76g)。
mp245-246℃IR(液体石蜡)3350，3260，2230，2180，1750，1590，1545cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.26(3H，s)，1.38(3H，s)，1.75(2H，m)，2.09(3H，s)，2.6-3.3(4H，m)，5.13(1H，d，J＝10Hz)，5.90(1H，d，J＝10Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，7.5-7.8(2H，n)质谱367，324，307，292元素分析C19H21N5O3·C2H6O计算值C61.00，H6.58，N16.94实测值C60.97，H6.44，N16.91实施例23将反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亚氨基六氢化嘧啶-1-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.37g)和1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕+--7-烯(0.46g)的甲苯(15ml)的混合物，于100℃搅拌24小时，减压浓缩混合物，残留物悬浮于水，过滤收集，乙醇重结晶，得到4-(2-氰基亚氨基六氢化嘧啶-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.24g)。
mp282-285℃(分解)IR(液体石蜡)3250，2220，2170，1665，1590，1550cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.40(3H，s)，1.46(3H，s)，1.75-2.25(2H，m)，3.15-3.6(4H，m)，5.91(1H，s)，6.91(1H，d，J＝9Hz)，7.35(1H，d，J＝2Hz)，7.56(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.73(1H，br s)质谱307，292元素分析C17H17N5O计算值C66.43，H5.57，N22.79实测值C66.53，H5.81，N22.80实施例24按类似于实施例21的方法，制得下列化合物。
反式-4-(2-氰基亚氨基-3-甲基六氢化嘧啶-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp252-254℃IR(液体石蜡)3240，2225，2170，1610，1560，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.45(3H，s)，1.70-2.30(2H，m)，2.70-3.60(7H，m)，3.70(1H，dd，J＝6，10Hz)，5.80(1H，d，J＝10Hz)，5.83(1H，d，J＝6Hz)，7.02(1H，d，J＝8Hz)，7.50-7.80(2H，m)质谱339，338，322，306，268元素分析C18H21N5O2计算值C63.70，H6.24，N20.63实测值C63.95，H6.37，N20.67实施例25按类似于实施例18的方法，制得下列化合物。
4-(2-氰基亚氨基-3-甲基六氢嘧啶-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp212-214℃IR(液体石蜡)2210，2150，1650，1570cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.46(3H，s)，1.48(3H，s)，2.00(2H，m)，3.02(3H，s)，2.90-3.70(4H，m)，5.83(1H，s)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，7.53(1H，br s)，7.58(1H，dd，J＝2，9Hz)质谱321，306元素分析C18H19N5O计算值C67.27，H5.96，N21.79实测值C67.01，H5.99，N21.89实施例263，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.51g)、2-氰基亚氨基噻唑烷(0.64g)和吡啶(4.1ml)的混合物于100℃加热1.5小时，减压除去吡啶，残留物用乙酸乙酯(20ml)稀释，溶液依次用水(20ml和15ml)、5%盐酸水溶液(15ml×2)和饱和氯化钠水溶液(15ml)洗涤，用活性炭处理，接着无水硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，残留物用乙酸乙酯研制，得到反式-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.47g)。
IR(液体石蜡)3280，2225，2190，1610，1077cm-1实施例273，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.51g)、2-氰基亚氨基噻唑烷(0.64g)和三乙胺(4.1ml)的混合物于100℃加热1.5小时，减压除去三乙胺，将乙酸乙酯(5ml)和水(15ml)的混合物加入残留物，并搅拌混合物30分钟，过滤收集沉淀，乙酸乙酯洗涤，得到反式-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.60g)。
IR(液体石蜡)3280，2225，2190，1610，1077cm-1实施例28于冰冷却下，将1-薄荷氧基乙酰氯(1.86g)加入反式-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.31g)的无水吡啶(6.55ml)中，反应混合物于室温搅拌过夜，乙酸乙酯(50ml)稀释，依次用5%盐酸水溶液(30ml×2)和盐水(30ml×2)洗涤，用活性炭处理乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，真空蒸发，残留物(3g)于硅胶(150g)上进行柱层析，用乙酸乙酯和正己烷(1∶4→1∶1)的混合物洗脱，得到两个非对映体，即具有较弱极性的粗制A-异构体(0.85g)和具有较强极性的粗制B-异构体(0.60g)。粗制A-异构体于乙酸乙酯和正己烷(1∶3)的混合物中重结晶，得到白色针状的(3S，4R)-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氢-3-(1-薄荷氧基乙酸基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.57g)。同样地，粗制B-异构体于乙酸乙酯和正己烷(1∶4)的混合物中重结晶，得到(3R，4S)-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氢-3-(1-薄荷氧基乙酸基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.41g)，为另一个对映体。
A-异构体mp170-171℃IR(液体石蜡)2230，2175，1760cm-1NMR(CDCl3，δ)0.74-1.29(13H，m)，1.33(3H，s)，1.44(3H，s)，1.50-1.78(3H，s)，1.91-2.47(2H，m)，3.00-4.41(7H，m)，5.19(1H，d，J＝10Hz)，5.63(1H，d，J＝10Hz)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，br s)，7.46(1H，br d，8Hz)
质谱524，509元素分析C28H36N4O4S计算值C64.10，H6.92，N10.68实测值C64.08，H6.79，N10.62[α]23.2D-3.2°(C＝0.5，CHCl3)B-异构体mp157℃IR(液体石蜡)2225，2180，1760cm-1NMR(CDCl3，δ)0.73-1.32(13H，m)，1.33(3H，s)，1.43(3H，s)，1.51-1.78(3H，m)，1.88-2.43(2H，m)，2.97-4.10(6H，m)，4.14(2H，s)，5.19(1H，d，J＝10Hz)，5.64(1H，d，J＝10Hz)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，br s)，7.51(1H，br d，J＝8Hz)质谱524元素分析C28H36N4OS计算值C64.10，H6.92，N10.68实测值C63.73，H6.95，N10.54[α]23.2D-66.0°(C＝0.5，CHCl3)实施例29于室温，将50%二甲胺水溶液(0.11ml)加入(3S，4R)-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氢-3-(1-薄荷氧基乙酸基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.40g)的甲醇(8.0ml)的溶液，反应混合物于室温搅拌5小时，真空蒸发。将残留物溶于乙酸乙酯(4ml)和水(4ml)的混合物，分离有机层，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸发，残留物用乙酸乙酯研制，得到(3S，4R)-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.16g)。
mp272-274℃IR(液体石蜡)3300，2215，2180，1080cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.43(3H，s)，3.33-4.00(5H，m)，5.19(1H，br d，J＝10Hz)，5.94(1H，d，J＝5Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.40-7.77(2H，m)质谱328，310，295〔α〕22.4D-76.6℃(C＝0.5，甲醇)实施例30按类似于实施例29的方法，制得下列化合物。
(3R，4S)-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp270-271℃(分解)IR(液体石蜡)3300，2100，2180，1078cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.43(3H，s)，3.33-4.00(5H，m)，5.20(1H，br d，J＝10Hz)，5.96(1H，d，J＝5Hz)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.39-7.72(2H，m)质谱328，310，295〔α〕22.4D+75.3°(C＝0.3，甲醇)实施例31(3S，4R)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(15.00g)和N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯〔(CH3S)2C＝N-CN〕(10.05g)的吡啶(75ml)的溶液，于80℃搅拌10小时，真空浓缩，残留物溶于乙酸乙酯，依次用5%盐酸、盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥有机层，真空浓缩，残留物于硅胶(300g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物洗脱。合并含有目的化合物的部分，真空浓缩，得到(3S，4R)-4-(3-氰基-2-甲基-1-异硫脲基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(16.3g)。
mp193-194℃(分解)IR(液体石蜡)3490，3410，3220，2240，2200，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.18(3H，s)，1.44(3H，s)，2.66(3H，s)，3.82(1H，dd，J＝9.6Hz，5.7Hz)，5.09(1H，br t，J＝8.5Hz)，7.54(1H，br s)，7.65(1H，dd，J＝8.5Hz，2Hz)，8.60(1H，d，J＝7.8Hz)〔α〕23D＝-202.40°(C＝1，乙醇)实施例32(3S，4R)-4-(3-氰基-2-甲基-1-异硫脲基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(16.3g)和50%二甲胺水溶液(81.5ml)的混合物，于回流加热下搅拌1.5小时生成白色沉淀。过滤收集沉淀，冷水洗涤，乙醇重结晶，得到(3S，4R)-4-(2-氰基-3，3-二甲基胍基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(12.05g)。
mp224-226℃(分解)IR(液体石蜡)3380，3270，2220，2190，1610，1590，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.15(3H，s)，1.41(3H，s)，3.03(6H，s)，3.65(1H，dd，J＝9Hz，6Hz)，4.97(1H，t，J＝9Hz)，5.77(1H，d，J＝6Hz)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.5-7.8(2H，m)
〔α〕20D-310.7°(C＝1.0，甲醇)实施例33(3R，4S)-4-氨基-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.40g)和N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯〔(CH3S)2C＝N-CN〕(1.61g)的吡啶(12ml)的溶液，于80℃搅拌10小时，真空浓缩，残留物溶于乙酸乙酯，用5%盐酸水溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。残余物于硅胶(48g)上进行柱层析，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物洗脱，合并含有目的化合物的部分，真空浓缩，得到(3R，4S)-4-(3-氰基-2-甲基-1-异硫脲基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.17g)。
mp193-193.5℃(分解)IR(液体石蜡)3490，3410，3220，2230，2200，1530cm-1〔α〕20D＝206.10°(C＝1，乙醇)实施例34(3R，4S)-4-(3-氰基-2-甲基-1-异硫脲基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(2.12g)和50%二甲胺水溶液(10.6ml)的混合物，于回流加热下，搅拌1.5小时生成自色沉淀，过滤收集沉淀，用水洗涤，乙醇重结晶，得到(3R，4S)-4-(2-氰基-3-3-二甲基胍基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.03g)。
mp228-229℃IR(液体石蜡)3360，3250，2220，2180，1580，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，s)，1.41(3H，s)，3.04(6H，s)，3.64(1H，dd，J＝9Hz，6Hz)，4.96(1H，t，J＝9Hz)，5.76(1H，d，J＝6Hz)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.45-7.75(1H，m)
〔α〕23D+312.1°(C＝1.0，甲醇)实施例35(3S，4S)-3，4-环氧-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.603g)和2-氰基亚氨基噻唑烷(0.762g)的三乙胺(4.2ml)的混合物，于回流下加热9小时。过滤收集所得到的沉淀，用水洗涤，乙醇重结晶，得到(3S，4R)-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.56g)。
〔α〕20D-78.3°(C＝1，甲醇)实施例363，4-环氧-2，2-二乙基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-腈(1.07g)和2-氰基亚氨基噻唑烷(0.89g)的N，N-二甲基甲酰胺-三乙胺(2∶1，7.5ml)的混合物，于100℃加热搅拌8小时20分钟。将反应混合物倒入水中，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。真空蒸发该溶液后，残留物用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)作洗脱剂，真空浓缩含有目的化合物的部分，残余物于50%乙腈水溶液中重结晶，得到反式-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-2，2-二乙基-3，4-二氢-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.48g)。
mp255-257℃(分解)IR(液体石蜡)3365，2210，2170，1605，1075cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35-2.00(4H，m)，3.40-3.65(2H，m)，3.75-3.95(2H，m)，3.98(1H，dd，J＝6，10Hz)，5.37(1H，d，J＝10Hz)，5.89(1H，d，J＝6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.5Hz)，7.53(1H，s)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)
质谱338，309元素分析C18H20N4O2S计算值C60.65，H5.66，N15.72实测值C60.25，H5.67，N15.83实施例37反式-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-2，2-二乙基-3，4-二氢-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.28g)和乙酸酐(0.15ml)的吡啶(1.4ml)的混合物，于室温搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用5%盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥萃取液，真空蒸发，得到残留物反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-2，2-二乙基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-6-腈。将该残留物溶于甲苯(12.5ml)并加入1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕+--7-烯(0.35ml)，反应混合物于100℃加热搅拌1小时40分钟，真空蒸发溶剂，残留物用乙酸乙酯研制，于85%乙腈水溶液中重结晶，得到4-(2-氰基亚氨基噻唑烷-3-基)-2，2-二乙基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.18g)。
mp251-252℃IR(液体石蜡)2225，2180，1662cm-1NMR(Acetone-d6，δ)0.96(6H，t，J＝8Hz)，1.80(4H，q，J＝8Hz)，3.79(2H，t，J＝7Hz)，4.36(2H，t，J＝7Hz)，6.02(1H，s)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.49(1H，s)，7.54(1H，d，J＝9Hz)质谱338，309元素分析C18H18N4OS计算值C63.88，H5.36，N16.56实测值C63.86，H5.31，N16.47
实施例38按类似于实施例2的方法，制得下列化合物。
(1)反式-3-乙酸基-4-(2-氰基-3-甲基胍基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp223-227℃(分解)IR(液体石蜡)3380，3250，2225，2170，1740，1604，1560cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.24(3H，s)，1.34(3H，s)，2.07(3H，s)，2.66(3H，d，J＝5Hz)，4.99(1H，d，J＝9Hz)，5.19(1H，d，J＝9Hz)，6.96(1H，d，J＝8Hz)，7.11-7.33(2H，m)，7.56(1H，br s)，7.61(1H，dd，J＝2，8Hz)质谱281，266元素分析C17H19N5O3计算值C59.81，H5.61，N20.52实测值C60.20，H5.82，N20.58(2)反式-3-乙酸基-4-(2-氰基亚氨基-4，4-二甲基咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp228-231℃(分解)IR(液体石蜡)3210，3160，2225，2175，1750，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.19(3H，s)，1.27(6H，s)，1.37(3H，s)，2.10(3H，s)，2.82(1H，d，J＝9Hz)，3.22(1H，d，J＝9Hz)，5.12(2H，s)，7.01(1H，d，J＝9Hz)，7.46(1H，d，J＝2Hz)，7.66(1H，dd，J＝2，9Hz)，8.40(1H，s)质谱381，380，321，306
实施例39按类似于实施例3的方法，制得下列化合物。
(1)4-(2-氰基-3-甲基胍基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp240-243℃(分解)IR(液体石蜡)3300，2225，2190，1680，1600cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.39(6H，s)，2.91(3H，s)，5.33(1H，s)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.80(1H，d，J＝2Hz)，9.22(1H，br s)，11.73(1H，br s)质谱281，266元素分析C15H15N5O计算值C64.04，H5.37，N24.89实测值C64.21，H5.55，N24.86(2)4-(2-氰基亚氨基-4，4-二甲基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp250-252℃(乙醇重结晶)IR(液体石蜡)3200，3150，2220，2180，1660，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.38(6H，s)，1.43(6H，s)，3.58(2H，s)，6.01(1H，s)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.38(1H，d，J＝2Hz)，7.59(1H，dd，J＝2，9Hz)，8.59(1H，s)质谱321，306元素分析C18H19N5O计算值C67.27，H5.96，N21.79实测值C67.32，H6.04，N21.47
实施例40反式-4-(2-氰基-3，3-二甲基胍基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.76g)、甲基碘(0.60ml)和碳酸钾(0.67g)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的混合物，于80℃加热5小时，冷却后，将乙酸乙酯和水的混合物加入该反应混合物，过滤冷却沉淀，乙醇重结晶，得到反式-4-(2-氰基-1，3，3-三甲基胍基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.11g)。
mp249-251℃(分解)IR(液体石蜡)3260，2225，2175，1603，1265，1069cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.16(3H，s)，1.44(3H，s)，2.58(3H，s)，3.03(6H，s)，3.70(1H，dd，J＝6，10Hz)，4.91(1H，d，J＝10Hz)，5.86(1H，d，J＝6Hz)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.49-7.72(2H，m)质谱327，309，294，256元素分析C17H21N5O2计算值C62.37，H6.47，N21.39实测值C61.97，H6.53，N21.33实施例41按类似于实施例10的方法，制得下列化合物。
(1)4-(2-氰基-1，3，3-三甲基胍基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp164-165℃IR(液体石蜡)2230，2175，1640，1605(肩)，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.44(6H，s)，2.86(6H，s)，3.03(3H，s)，5.72(1H，s)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，d，J＝2Hz)，7.64(1H，dd，J＝2，8Hz)
质谱309，294元素分析C17H19N5O计算值C66.00，H6.19，N22.64实测值C66.22，H6.18，N22.86(2)4-(3-苄基-2-氰基亚氨基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp177-179℃IR(液体石蜡)2225，2170，1675，1610，1282cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.50(6H，s)，3.39-3.89(4H，m)，4.51(2H，s)，6.08(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.36(5H，s)，7.60(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.64(1H，br s)质谱383，368，292元素分析C23H21N5O计算值C72.04，H5.52，N18.26实测值C71.99，H5.68，N18.37实施例42按类似于实施例1的方法，制得下列化合物。
(1)反式-4-(2-氰基亚氨基-4，4-二甲基咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp168-171℃IR(液体石蜡)3560，3230，2225，2175，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，s)，1.30(6H，s)，1.44(3H，s)，2.89(1H，d，J＝9Hz)，3.32(1H，d，J＝9Hz)，3.78(1H，dd，J＝6，10Hz)，4.81(1H，d，J＝10Hz)，5.79(1H，d，J＝6Hz)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.60(1H，dd，J＝2，9Hz)，8.27(1Hs)质谱339，321，306元素分析C18H21N5O2计算值C63.70，H6.24，N20.63实测值C63.41，H6.30，N20.63(2)反式-4-(3-苄基-2-氰基亚氨基咪唑烷-1-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp250-253℃(分解)IR(液体石蜡)3305，2225，2175，1610，1079cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.20(3H，s)，1.46(3H，s)，3.00-4.00(5H，m)，4.60(1H，d，J＝16Hz)，4.91(1H，d，J＝16Hz)，5.35(1H，br d，J＝9Hz)，5.89(1H，d，J＝6Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.36(5H，br s)，7.49(1H，d，J＝2Hz)，7.61(1H，dd，J＝2，8Hz)质谱401，383，368，330元素分析C23H23N5O2计算值C68.81，H5.77，N17.44实测值C68.18，H5.85，N17.08(3)反式-4-(2-氰基亚氨基噁唑烷-3-基)-3，4-二氢-3-羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
mp243-245℃(分解)IR(液体石蜡)3290，2210，2190，1625，1282cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)1.19(3H，s)，1.46(3H，s)，3.25-3.50(1H，m)，3.60-3.95(2H，m)，4.60-4.75(2H，m)，4.81(1H，br d，J＝10.3Hz)，6.03(1H，d，J＝5.2Hz0，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，dd，J＝1.8，8.5Hz)，7.81(1H，br s)质谱313，312，294，274实施例434-(2-氰基亚氨基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.59g)和乙酸酐(0.94ml)的吡啶(5.9ml)的混合物，于100℃搅拌4小时，反应混合物冷却至室温，真空蒸发，残留物溶于乙酸乙酯，5%盐酸和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到4-(3-乙酰基-2-氰基亚氨基咪唑烷-1-基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(0.41g)。
mp200-210℃IR(液体石蜡)2220，2170，1690，1655，1620cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.52(6H，s)，2.45(3H，s)，3.5-4.2(4H，m)，6.26(1H，s)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.63(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.85(1H，d，J＝9Hz)质谱335，320，292，278元素分析C18H17N5O2计算值C64.47，H5.11，N20.88实测值C64.18，H5.13，N20.8权利要求
1.一种制备下式化合物或其盐的方法
其中R1和R2各为低级烷基，R3是羟基或酰氧基以及R4是氢，或者R3和R4可以连接形成一个键，和(i)Y是-S-、-O-、或下式基团
其中R7是氢、酰基或是可以具有合适取代基的低级烷基，和R5和R6各为氢或低级烷基，(ii)Y如上述定义，R5和R6连接形成低级亚烷基，或(iii)Y-R5是可以具有合适取代基的杂环基，和R6是氢或低级烷基。该方法包括(1)将下式化合物
其中R1和R2各如上述定义，与下式化合物或其盐反应
其中R5、R6和Y各如上述定义，得到下式化合物或其盐
其中R1，R2，R5，R6和Y各如上述定义，或者
2.将下式化合物或其盐
其中R1、R2、R5、R6和Y各如上述定义，经过酰化反应得到下式化合物或其盐
其中R1、R2、R5、R6和Y各如上述定义，和R3a是酰氧基，或者
3.将下式化合物或其盐
其中R1、R2、R4、R5和R6各如上述定义，和R3b是羟基或酰氧基，经过R3b-H的消去反应得到下式化合物或其盐
其中R1、R2、R5、R6和Y各如上述定义，或者
4.将下式化合物或其盐与式R7a-Xa化合物反应
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各如上述定义，R7a是低级烷基和Xa是酸残基，得到下式化合物或其盐
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7a各如上述定义，或者，
5.将下式化合物或其盐
其中R1和R2各如上述定义，与下式化合物反应
其中R5a是低级烷基，得到下式化合物或其盐
其中R1、R2和R5a各如上述定义，或者
6.将下式化合物或其盐
其中R1、R2、R3、R4、R5a和R6各如上述定义，与式R8-H化合物或其盐反应，其中R8是下式基团
其中R5是氢或低级烷基，和R7如上述定义;1-吡咯烷基;吗啉代;哌啶子基;可以具有合适取代基的1-piperadinyl;或低级烷氧基;得到下式化合物或其盐
其中R1、R2、R3、R4、R6和R8各如上述定义，或者
7.将下式化合物或其盐与式R6a-X化合物反应
其中R1、R2、R3、R4、R5和Y各如上述定义，R6a是低级烷基，和Xb是酸残基，得到下式化合物或其盐
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6a和Y各如上述定义。
全文摘要
本发明涉及具有血管扩张活性的新的苯并吡喃衍生物及其制备方法、药物组合物、作为药剂治疗高血压病的用途。
文档编号C07D311/04GK1038811SQ8910383
公开日1990年1月17日 申请日期1989年5月31日 优先权日1988年6月2日
发明者盐川洋一, 瀧本浩一, 竹中康平, 加藤毅 申请人:藤泽药品工业株式会社