专利名称：一种制备去甲麻黄素的改进工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于有机合成的领域，涉及一种麻黄类生物碱的制备工艺的改进。
去甲麻黄素是麻黄类生物碱的一种，学名为1-苯基-2-氨基-1-丙醇，其化学结构式为
其药理作用与麻黄素相似，是一种拟肾上腺药物，对支气管平滑机有松弛作用，能使心律加快，外周血管收缩，血压上升，对中枢神经系统也有兴奋作用，并能抑制食欲，可作减肥剂，与麻黄素相比，其作用弱而持久。
去甲麻黄素也是合成杂环化合物的重要中间体，如可合成噁唑烷、苯并吡喃、四氢化苯并异喹啉、噁唑啉、噻吩并〔2，3-C-〕吡啶，双咪唑及嘧啶的衍生物等。
目前工业上主要采用苯甲醛、硝基乙烷为原料通过碱催化制得中间体1-苯基-2-硝基-1-丙醇，然后将所得中间体用Zn+H2SO4还原制取去甲麻黄素(1-苯基-2-氨基-1-丙醇)产物，再经碱化精制得到去甲麻黄素纯品，这是由于该工艺具有原料易得，生产简便，三废少等诸优点，故宜于工业化生产，但该法与其他方法一样，存在着二大缺点
1.在氢化还原时，要求反应温度控制在45℃以下，因而反应速率非常缓慢，反应时间长达12个小时以上，且转化率亦较低，仅为50～55%。
2.在碱化精制过程中，由于采用NaOH或KOH作碱化剂，因而在使去甲麻黄素产物由水溶性硫酸盐碱化成水不溶性的游离生物碱的同时，不可避免地产生Zn(OH)2的凝胶沉淀，从而增加了分离纯化的困难，使产物的精制收率大大降低，其精制时的收率通常不超过60%。
总之，由于该法在工艺上存在如上二大缺点，使氢化还原和碱化精制二步产物的总收率仅为30%左右，造成了大部分原材料的无谓的浪费。
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种制备去甲麻黄素的改进工艺，使产物的总收率达80%以上。
本发明的构思是这样的1.通过改进氢化还原的条件，使中间体1-苯基-2-硝基-1-丙醇藉助Zn+H2SO4还原反应时，其转化率达90%以上。
2.通过改进碱化精制工艺，避免Zn(OH)2凝胶沉淀生成，从而使产物的精制收率达90%以上。
本发明亦是这样实现的1.发明人通过变更PH、温度、Zn++离子浓度等诸条件对中间体1-苯基-2-硝基-1-丙醇和产物去甲麻黄素进行稳定性研究发现系统在一定的PH范围内是热稳定的。
长期来人们一直习惯地认为“芳香族硝基醇”、“芳香族氨基醇”是热不稳定的、如L.F.Fiecer〔J.A.C.S.NO68P2248(1946)〕指出“芳香族硝基醇”
，除非温度非常低，否则在痕量的矿酸或碱的作用下易脱水分解;又如F.W.HOOVer〔J.O.C.NO12P506(1947)〕亦明确指出芳香族硝基醇用金属+酸还原成芳香族氨基醇时，温度要足够的低，否则中间体易分解脱水，产物易分解脱氨〔J.C.S.P4576(1961)〕，总之，这些传统的观念使中间体1-苯基-2-硝基-1-丙醇用Zn+H2SO4还原制取1-苯基-2-氨基-1-丙醇时，要求反应温度必须严格控制在45℃以下，系统的氢化反应速率十分缓慢，即使经过12个小时的反应，其转化率(氢化)仅为50～55%。发明人通过大量的实验发现(1)就特定中间体1-苯基-2-硝基-1-丙醇和产物1-苯基-2-氨基-1-丙醇来说，PH对它们的影响较大，中间体在碱性条件下确实是不稳定的，但在PH1-7范围内是稳定的，产物在强酸性条件下是不稳定的，但在PH4～14范围内是稳定的，因此在氢化还原反应时，系统的PH宜控制在4～7之间。
(2)在PH4～7的范围内，反应温度对中间体和产物的稳定性均无明显影响。但以PH＝4时的稳定性最好。例如，中间体当PH＝4，温度在50～100℃范围内，经6小时的搅拌加热，其稳定率均＞95%;产物当PH＝4，温度在50～100℃范围内，经6小时的搅拌加热，其稳定率均＞90%。可见体系中的中间体和产物均不是热敏性的物质。系统的PH控制在4是一个比较理想的条件(最佳的条件)。
(3)提高温度不仅可以有效地加快体系的氢化还原速率，而且大大提高了转化率(氢化)。
当PH＝4～7，温度为60℃时，体系的氢化还原过程可在6小时内完成，反应终了的产物中，用红外光谱检测已无明显的硝基特征吸收峰，可见中间体已全部被氢化成产物。
当PH＝4～7，温度为90℃时，体系的氢化还原过程可在4小时内完成，反应终了时的产物中用红外光谱检测已无明显的硝基特征吸收峰。
总之，实践证明①提高温度可以大大加快反应速率，缩短反应时间，氢化还原反应可在4～6小时内完成，比现有技术的反应时间缩短1～2倍。
②提高温度，可以大幅度地提高转化率，反应终了时，其有效的转化率可达90%～92%，大大高于现有技术的转化率。
综上所述，对于本发明的体系来说，即由中间体1-苯基-2-硝基-1-丙醇用Zn+H2SO4氢化还原制备1-苯基～2-氨基-1-丙醇的体系来说，只要控制好系统的PH＝4～7，氢化还原反应可以在50～100℃下进行，为了避免过酸，反应体系必须在强烈搅拌下缓慢滴加硫酸，通常硫酸一旦滴加完毕，氢化还原反应亦即终了，因此本发明的改进工艺是非常便于工业化的。由于采用本发明的改进工艺，不仅可以大大缩短反应时间，氢化还原反应可在4～6小时内完成，而且可以大大提高转化率，产物的转化率可达90%以上，因而本发明与现有技术相比较具有显著的技术进步。
2.发明人对现有技术的碱化精制工艺研究后发现，目前生产上去甲麻黄素的精制收率之所以较低(＜60%)，系碱化剂选择不当之故。当用钠、钾类碱作碱化剂时。虽然可使系统中的去甲麻黄素(氢化还原反应终了时的产物)由水溶性硫酸盐碱化成水不溶性的游离生物碱。但同时使系统中的Zn++形成Zn(OH)2凝胶沉淀，给去甲麻黄素精制纯化带来了很大的困难，因而使去甲麻黄素精制收率大大降低。
本发明的精制改进工艺，采用氨水作碱化剂，并控制系统的PH＝9～11，此时系统中的去甲麻黄素由水溶性的硫酸盐转化成不溶性的游离生物碱，而Zn++离子则与NH3络合形成水溶性的四配位的络合离子Zn(NH3)4++，留在水相中，这样可方便地通过油水分离器将去甲麻黄素(油层)分离出来，再经干燥、减压蒸馏，获得去甲麻黄素纯品，其精制收率可达90～95%。
总之，本发明所提供的改进工艺，包括氢化还原工艺和碱化精制工艺，可使去甲麻黄素的总收率可达80%～85%。
下面将结合实施例进一步阐明本发明的内容中间体1-苯基-2-硝基-1-丙醇的制备(采用苯甲醛、硝基乙烷为原料，在碱催化下反应)取新蒸馏的苯甲醛53克+硝基乙烷(C.P.)41克置于带搅拌装置的三口烧瓶中，在室温下搅拌滴加5%KOH(C.P.)水溶液138毫升。反应4小时后体系成粘稠乳白液体。加入25毫升乙醚，稍加搅拌后，倒入分液漏斗中，静置分层，分出油层。水层再用50毫升乙醚分二次萃取，分出醚液。将醚液与油层合并，然后用饱和NaHSO3水溶液150毫升分三次洗涤，除去未反应的苯甲醛。油层再经50毫升水洗和无水MgSO3干燥后，减压下蒸去未反应的硝基乙烷(50mmHg，43℃)，得到淡黄色粘稠液体-1-苯基-2-硝基-1-丙醇中间体备用，
所得中间体的折光率n20D为实测值1.5213(文献值1.5202)。
实施例1取54.3克1-苯基-2-硝基-1-丙醇(简称中间体)和溶剂乙醇(C.P.)100毫升置于三口烧瓶中，加入Zn粉(C.P.)90克，在60℃激烈搅拌下，缓慢滴加375克30%的H2SO4使系统的PH值控制在4～7之间，经5小时45分钟滴加完毕，继续反应15分钟后，将反应物冷却至0℃，滤去未反应的过量的Zn粉及冷析出的ZnSO4(部分)，滤液用50毫升乙醚萃取，除去醚溶性的杂质，然后用NH3水碱化至石芯试纸呈蓝色，PH＝9～11，产物以油层析出。分出油层，水层再用100毫升乙醚分二次萃取。乙醚萃取液与油层合并，用无水Na2SO4干燥。干燥后的油层先蒸去乙醚，后进行减压蒸馏(5mmHg，118-124℃)，得到粘稠状的液体，放置后固化，其熔点为48～52℃，然后再用乙醇进行二次重结晶，得精品，其m.P.值为101～102℃(文献值为101～101.5℃)，产物的总收率为84%。
实施例2除了反应温度为90℃，30%H2SO4的滴加时间为3小时45分钟外，其余条件均同实施例1，最后产物的总收率为80%。
由实施例1，2对比可见实施例2中的反应温度较高，反应速率加快，反应时间可以进一步缩短，但其总收率确比60℃时为低，这是由于在90℃反应时30%H2SO4滴加速率较60℃时为快，操作控制不易，故易造成局部地区的PH值＜4，它不利于产物的稳定，导致产物有效转化率的降低，最终产物的总收率反而低于60℃时的产物总收率，因此综合考虑了能耗和操作的稳定性之后，发明人推荐在60℃下进行氢化还原反应是适当的，或者说发明人通过大量的实验比较认为氢化还原时的温度以60℃为佳。
总之，采用本发明的改进工艺，其优点是十分明显的1.可以大大提高氢化反应的速率，有效地缩短了反应时间，比现有技术减少1～2倍。
2.可以大幅度地提高转化率，使产物的有效转化率高达90%～92%。
3.可以大大地提高产物精制率，精制率可达90～95%，使氢化还原和碱化精制后产物总收率达80%以上，比现有技术的30%高1.6倍以上。
权利要求
1.一种制备去甲麻黄素的改进工艺，包括以苯甲醛、硝基乙烷为原料经碱催化制得中间体1-苯基-2-硝基-1-丙醇，然后用Zn+H2SO4氢化还原制取去甲麻黄素的工艺和去甲麻黄素的碱化精制工艺，本发明的特征在于(1)用Zn+H2SO4氢化还原时，系统的pH宜控制在4～7之间，反应温度可提高至50～100℃；(2)碱化精制时，采用氨水作碱化剂，使系统中的Zn++与氨形成水溶性的络合离子Zn(NH3)++4，留在水相中，从而克服了用钠、钾类碱作碱化剂时不可避免地产生Zn(OH)2凝胶沉淀的弊端；(3)在碱化精制时，系统的pH宜控制在9～11之间，使去甲麻黄素产物由水溶性的硫酸盐碱化成水不溶性的游离生物碱，以油层形式析出。
2.如权利要求1所述的改进工艺，其中氢化还原时的温度以60℃时为佳;
3.如权利要求1所述的改进工艺，其中碱化精制时的PH值，以控制在4时为佳。
全文摘要
本发明公开了一种制备去甲麻黄素的改进工艺，当采用Zn
文档编号C07C215/28GK1039801SQ89106150
公开日1990年2月21日 申请日期1989年7月22日 优先权日1989年7月22日
发明者金寄春, 赵立民 申请人:华东化工学院