专利名称：制取抗癌新药“抗癌灵”工艺方法
技术领域：
本发明涉及抗癌药的合成工艺，特别是抗癌新药4-氯苯氧乙酸乙酯的合成工艺。
苯氧乙酸的卤素衍生物，例如2，4二氯苯氧乙酸(简称2，4-D)是良好的植物生长调节剂，4-氯苯氧乙酸也是有效的植物生长素。在药物应用方面，已知对氯苯异丁酸乙酯，又名祛脂乙酯是降胆固醇药。有研究表明，当4-氯苯氧乙酸与盐酸氯酯醒(遗尿丁)及二甲胺乙醇联合使用时，4-氯苯氧乙酸在提高小血鼠的活性方面起主要作用(PolandJ.Pharmacol.Pharm.28∶137-142(2)1976)。至今没有检索到有关4-氯苯氧乙酸乙酯作为抗癌药使用的报导。发明人在研究植物生长素时，发现4-氯苯氧乙酸乙酯在提高植物的座果率方面有显著的作用。后来在作该化合物的药理试验时，意外地发现它对小白鼠的癌细胞有显著的杀死或抑制作用。发明人把这种抗癌新药命名为“抗癌灵”。
本发明的目的在于寻找一种制取抗癌新药“抗癌灵”4-氯苯氧乙酸乙酯的合成工艺，确定产品的特性。
本发明的抗癌新药“抗癌灵”4-氯苯氧乙酸乙酯的合成工艺如下1.苯酚与氢氧化钠反应生成苯酚钠
2.氯乙酸与碳酸钠反应生成氯乙酸钠
3.苯酚钠与氯乙酸钠反应生成苯氧乙酸钠
4.苯氧乙酸钠与盐酸反应生成苯氧乙酸
5.苯氧乙酸与双氧水及盐酸反应生成对氯苯氧乙酸
6.对氯苯氧乙酸与乙醇反应生成4-氯苯氧乙酸乙酯
催化剂Ⅰ为三氯化铁FeCl3。催化剂Ⅱ为硫酸H2SO4。对反应产品“抗癌灵”4-氯苯氧乙酸乙酯的特性进行各种检测，其结果为1.“抗癌灵”系无色透明片状晶体，能溶于乙醇等有机溶剂，在空气中化学性质稳定;
2.其晶体熔点为48～49℃;
3.测得晶体密度为ρobv＝1.317克/厘米3，ρcol＝1.319克/厘米3;
4.红外光谱定性分析;
以KBr为基物质，“抗癌灵”进行红外光谱分析(
图1)，对照4-氯苯氧乙酸的红外光谱(图2)，发现在1750cm-1和1200cm-1附近出现了酯的特征振动吸收带，在3200cm-1～2500cm-1缔合酸的宽散的特征吸收带和1730cm-1～1700cm-1，915cm-1的特征吸收带消失。
5.X-射线测定结果采用Cu靶(λka＝1.542A°)对“抗癌灵”单晶晶体摄取a，b和c轴向的摆动图，Weissonberg零层展开图和a轴，c轴的Weissonberg壹层展开图。根据其X-射线衍射图的对称分布可判断该晶体属单斜晶系，劳厄点群为C2h-2/m。将Weissonberg零层和壹层展开图指标化，获得该晶体衍射点的系统消光规律hkl无限制holl＝2n存在okok＝2n存在确定“抗癌灵”晶体的空间群C2h-P21/C，晶胞参数从摆动图和Weissonberg零层展开图测定a＝8.16A°，b＝26.43A°，c＝5.41A°，β＝112.2°。从okl和hkl的Weissonberg展开图收集的衍射点测定其衍射强度，经过极化因子和Lorentz因子校正，通过电子计算机处理获得“抗癌灵”分子和晶体结构的全部数据，发明晶胞中相邻两个分子之重原子与重原子距离较大，为8.91A°。
图面说明图1为4-氯苯氧乙酸乙酯的红外光谱图。
图2为4-氯苯氧乙酸的红外光谱图。
用“抗癌灵”对小白鼠接种S180肿瘤株后进行疗效实验，其结果列于表1。
从表1可见，“抗癌灵”的抑癌率为42%，显著性有效率大于99%。取得良好的结果。
实施例下面结合实施例进一步说明本发明，但并不限于本实施例。
称取235克苯酚，加入450毫升蒸馏水搅拌溶解(1);
称取284克氯乙酸，加入450毫升蒸馏水搅拌溶解(2);
称取150克氢氧化钠，加入320毫升蒸馏水搅拌溶解(3);
把190克无水碳酸钠缓缓加入(2)中，使pH＝7～8(4);
把(1)和(4)倒入2000毫升的三口烧瓶中，装上回流冷凝管，温度计和球形分液漏斗于电炉上加热至100℃;把(3)通过球形分液漏斗缓缓加入，控制用1个小时滴完，温度控制在90～130℃，最好在105～108℃之间再回流1个小时(5);
把(5)倾至2000毫升大烧杯中加热，在边搅拌下加入6N盐酸500毫升，使pH＝1，自然冷却，有白色片状苯氧乙酸晶体析出，经抽滤，用水洗涤以及用水重结晶待用(6);
把(6)得到的苯氧乙酸称取183克放入2000毫升的三口烧瓶中，装上回流冷凝管，温度计和球形分液漏斗于封闭电炉上加热，待全部溶解后，从球形分液漏斗缓缓加入24毫升的浓硫酸，控制于1个小时内滴完，再回流2个小时，尔后改成蒸馏装置，从溶液中蒸出500毫升的乙醇，待三口烧瓶内的溶液稍冷后，倒入2000毫升的大烧杯中，充分冷却后，白色片状结晶析出，抽滤，以大量水洗，抽干，真空干燥，再以乙醇重结晶，即得4-氯苯氧乙酸乙酯的白色片状晶体，收得率96～98%。
用制得的“抗癌灵”对小鼠S-180作疗效试验、取健康成年小白鼠30只，体重20±2克，用传代第7天的S-180，1∶1稀释液接种于小鼠腋窝皮下，每只0.2毫升，随机分为三组对照组，试验1组，试验2组。于接种瘤株的第2天，对应各组分别腹腔注射10%酒精(0.2毫升/只)，“抗癌灵”300毫克/公斤，250毫克/公斤，隔天1次，共6次。停药后1天全部动物处死，称体重，取瘤称量，计算抑瘤率，其主要结果列于表1。
同时进行了“抗癌灵”对小白鼠的毒性实验，结果为静脉注射给药急性LD50＝350±15毫克/公斤，LD10＝190毫克/公斤。“抗癌灵”灌胃给药急性LD50＝1.55±0.1克/公斤，LD10＝1.9克/公斤。
权利要求
1.一种制取抗癌新药“抗癌灵”的工艺，本发明的特征在于1)苯酚与氢氧化钠反应生成苯酚钠，2)氯乙酸与碳酸钠反应生成氯乙酸钠，3)苯酚钠与氯乙酸钠在90～130℃反应生成苯氧乙酸钠，4)苯氧乙酸钠与盐酸反应生成苯氧乙酸，5)苯氧乙酸与双氧水及盐酸在催化剂三氯化铁存在条件下于50～60℃反应生成对氯苯氧乙酸。6)对氯苯氧乙酸与乙醇在催化剂浓硫酸存在的条件下反应生成4-氯苯氧乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于235克苯酚加入450毫升蒸馏水搅拌溶解(1)，284克氯乙酸加入450毫升蒸馏水搅拌溶解(2)，150克氢氧化钠加入320毫升蒸馏水搅拌溶解(3)，190克无水碳酸钠缓缓加入(2)中，使pH＝7～8(4)，把(1)和(4)倒入2000毫升的三口烧瓶中，装上回流冷凝管，温度计和球形分液漏斗于电炉上加热至100℃，把(3)通过球形分液漏斗缓缓加入，控制用1小时滴完，温度控制在90～130℃，最好105～108℃之间再回流1个小时(5)，把(5)倒至2000毫升大烧杯中加热，在边搅拌下加入6N盐酸500毫升，使pH＝1，自然冷却，有白色片状苯氧乙酸晶体析出，经抽滤，用水洗涤以及用水重结晶待用(6)，把(6)得到的苯氧乙酸称取183克放入2000毫升的三口烧瓶中，装上回流冷凝管，温度计和球形分液漏斗于封闭电炉上加热，待全部溶解后，从球形分液漏斗缓缓加入24毫升的浓硫酸，控制于1小时内滴定，再回流2个小时，尔后改成蒸馏装置，从溶液中蒸出500毫升的乙醇，待三口烧瓶内的溶液稍冷后，倒入2000毫升的大烧杯中，充分冷却后，白色片状结晶析出，抽滤，以大量水洗，抽干，真空干燥，再以乙醇重结晶，即得4-氯苯氧乙酸乙酯的白色片状晶体，收得率96～98%。
3.一种由权利要求1的工艺制取的产品，其特征在于它是一种无色透明片状晶体，能溶于乙醇等有机溶剂，在空气中化学性质稳定，其晶体熔点为48～49℃，晶体密度为ρobv＝1.317克/厘米3，ρcel＝1.319厘米3，红外光谱图在1750cm-1和1200cm-1附近出现酯的振动吸收带，X-射线劳厄点群为C2h-2/m，a＝8.16A°，b＝26.43A°，c＝5.41A°，β＝112.2°为单斜晶系。
全文摘要
一种抗癌新药“抗癌灵”，是以苯酚，氯乙酸，氢氧化钠，碳酸钠为原料经合成先制得苯氧乙酸，再加入乙醇酯化制得4-氯苯氧乙酸乙酯工艺过程合成，收得率达96-98％。该产品是一种无色透明的单斜晶体，其熔点为48-49℃，可溶于乙醇等有机溶剂，在空气中化学性质稳定，对小白鼠接种S180肿瘤后进行“抗癌灵”疗效实验，结果表明，当剂量浓度为250毫克/公斤时，抑瘤率为42％，显著性有效度大于99％。
文档编号C07C69/708GK1044458SQ90100670
公开日1990年8月8日 申请日期1990年2月14日 优先权日1990年2月14日
发明者曾国洲, 王延 申请人:中国人民解放军南昌陆军学院