专利名称：1，5-苯并硫氮杂衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备由式(Ⅰ)代表的1，5-苯并硫氮杂
衍生物(1，5-benzothiazepine derivative)的制备方法。
其中R表示低级烷基。
上述1，5-苯并硫氮杂
衍生物用作合成药物化合物，例如具有优良冠状血管舒张活性的(+)-顺-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-(β-二甲基氨乙基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4(5H)酮(普通名硫氮
酮的中间产物是很有用的。
至此，1，5-苯并硫氮杂
衍生物(Ⅰ)的制备方法是人们至今所知道的方法，例如，该方法是在回流条件下二甲苯中使2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸进行分子内闭环反应(日本专利公报第8038/1978号)。但是，该方法的缺陷在于为了反应完全需要很长的时间(上述公报的实例中需12小时)。
本发明者已进行了种种研究，结果他们发现，在特定磺酸化合物的存在下，使特定的丙酸化合物进行分子内闭环反应时，反应时间可明显缩短，化合物(Ⅰ)的收率良好。
即，根据本发明，在由式(Ⅲ)R1SO3H(其中R1表示低级烷基或取代或非取代苯基)的磺酸化合物存在下使式(Ⅱ)代表的丙酸衍生物进行分子内闭环反应制得式(Ⅰ)表示的所需化合物
其中R的定义同上用于本发明中分子内闭环反应的磺酸化合物(Ⅲ)的例子包括，例如，式(Ⅲ)化合物中R1是诸如甲基、乙基、丙基或丁基的具有1～4个碳原子烷基或者可被至少一个这些烷基所取代的苯基。在这些化合物中，较好的是甲磺酸和对-甲苯磺酸。所述的磺酸的用量无特定的限制，但一般说来较好地是用0.5～10W/W%的量，最好的是约1～6W/W%以化合物(Ⅱ)为基础。
上述反应较好地是在回流中在诸如二甲苯、甲苯等高沸点溶剂中进行。
通过一些简易的操作，例如，冷却反应混合物、通过过滤收集沉淀的晶体并用合适的溶剂(例如，乙醇、乙醇水溶液等)对它们进行洗涤可分离出不含磺酸化合物(Ⅲ)的所需化合物(Ⅰ)的纯产物。用已知的方法使这样得到的化合物(Ⅰ)转化成由式(Ⅳ)代表的相应的3-乙酰氧基-5-(β-二甲基氨乙基)-1，5-苯并硫氮杂
衍生物或其药学上可接受的盐
(其中R的定义同上)，在已知的方法中有例如日本专利公报第18038/1978和43785/1971(已审查)和美国专利第3，562，257和4，438，035所述的方法，这里列出目录仅供参考。
根据上述本发明的方法，分子内闭环反应所需的时间明显缩短，并且可以高收率地得到所需化合物，且化合物的纯度很高。因此，本发明的方法作为工业生产相当优良。
在说明书和权利要求书中，术语“低级烷基”特指有1～4个碳原子的烷基。
实验实施例使12.75克(+)-苏型-2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)3-(4-甲氧基苯基)丙酸在52毫升二甲苯或甲苯中加热回流并不断除去所形成的水来形成(+)-顺-2-(4-甲氧苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4(5H)-酮，检查反应系统中磺酸存在的作用。结果如表1和2所示。
在这些表中，磺酸的用量是以起始化合物为基础，对-甲苯磺酸则使用其单水合物。
表1(在二甲苯中)磺酸用量反应所需产物的化合物(W/W%)时间收率(1%)对-甲苯磺酸5.430分钟942.760分钟93.9
1.11小时95.515分钟本发明0.62小时95.4的方法15分钟甲磺酸5.445分钟93对照＊--12小时82.2＊对照是日本专利公报第18038/1978号中所述的实例表2(在甲苯中)磺酸用量反应所需产物的化合物(W/W%)时间收率(%)对-甲苯本发明磺酸5.45小时92的方法甲磺酸5.45小时92对照＊--7小时50从表1和表2中可了解到，由于在反应系统中存在对-甲苯磺酸或甲磺酸，可以相当短时间内得到所需产物，其收率良好。
实施例1将12.75(+)-苏型-2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)3-(4-甲氧基苯基)丙酸，140毫克对-甲苯磺酸单水合物和52毫升二甲苯的混合物加热回流约1小时15分钟。在反应期间，不断除去所形成的水。冷却后，过滤收集沉淀出来的结晶并用冷乙醇洗涤得到11.5克(+)-顺-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4-(5H)-酮。
收率95.5%熔点203～204℃[α]20D+116°(C＝0.5 二甲基甲酰胺)实施例2将12.75克(+)-苏型-2-羟基-3-(2-氨基苯基硫代)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸。690毫克对-甲苯磺酸单水合物和52毫升甲苯混合物加热回流约5小时。在反应期间，不断除去所生成的水，冷却后，过滤收集沉淀出来的结晶并用冷乙醇洗涤得到(+)-顺-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂
-4(5H)酮。
收率92%溶点203～204.5℃[α]20D+118°(C＝0.5，二甲基甲酰胺)
权利要求
1.一种制备下式(Ⅰ)表示的1，5-苯并硫氮杂
衍生物(1，5-benothiazepinederivative)的方法
(其中R是低级烷基)，其特征在于它包括在由式(Ⅲ)R′SO3H代表磺酸化合物的存在下(其中R1代表低级烷基或是取代或未取代苯基)使下式(Ⅱ)代表的丙酸化合物进行分子内闭环反应
2.根据权利要求1所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征在于在磺酸化合物(Ⅲ)中的R1是甲基、乙基、丙基、丁基或是可被至少一个选自甲基、乙基、丙基和丁基所取代的苯基。
3.根据权利要求2所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征在于其中的磺酸化合物(Ⅲ)是甲磺酸或对-甲苯磺酸。
4.根据权利要求1所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征在于其中反应在适当的溶剂中回流进行。
5.根据权利要求4所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征在于其中的溶剂是至少一种选自二甲苯、甲苯和二氯苯的溶剂。
6.根据权利要求1所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征在于其中磺酸(Ⅲ)的用量为以化合物(Ⅱ)为基础的0.5～10W/W%。
7.根据权利要求6所述的制备1，5-苯并硫氮杂
衍生物的方法，其特征在于其中磺酸(Ⅲ)的用量为以丙酸化合物(Ⅱ)为基础1～6W/W%。
8.一种制备由下式(Ⅳ)表示的3-乙酰氧基5-(β-二甲基氨乙基)-1，5-苯并硫氮杂
衍生物或其药学上可接受盐的方法
(其中R是低级烷基)其特征在于它包括下列步骤在式(Ⅲ)R1SO3H(其中R1表示低级烷基或是取代或非取代苯基)磺酸化合物的存在下，使下式(Ⅱ)代表的丙酸化合物进行分子由闭环反应
(其中R的定义同上)，得到下式(Ⅰ)代表的化合物
(其中R的定义同上)，并将化合物(Ⅰ)用已知的方法转化成相应的3-乙酰氧基-(β-二甲基氨乙基)-1，5-苯并硫氮杂
衍生物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明揭示了式(I)代表的1，5-苯并硫氮杂衍生物(见附图
)的制备方法，它包括在式(III)R
文档编号C07D281/10GK1046901SQ9010255
公开日1990年11月14日 申请日期1990年4月28日 优先权日1989年4月28日
发明者林宏德, 西本茂, 奥野保, 北野雅资, 前田贞夫 申请人:田边制药株式会社