专利名称：抗痉挛剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及胃肠道(GI)选择性钙拮抗剂5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因，特别是某些5，11-二氢-5-(1-取代的-2-吡咯烷基、哌啶基或全氢吖庚因基烷基)二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因。上述二氢二苯并硫杂吖庚因特别适用于治疗能动性紊乱，特别是肠的能动性紊乱如过敏性肠综合症(IBS)。
由于本发明化合物是对胃肠道具有很确切选择性的钙拮抗剂，因而是高效的小肠和大肠的肠能动性抑制剂。
过敏性肠道综合症是一种能动性紊乱，其特征为肠习性改变(如便秘和/或腹泻)，腹胀和腹痛。本发明的钙拮抗剂能降低肠的能动性，因此具有抗肠痉挛作用，而且，不影响血压或其它心脏参数。本发明化合物还可用于治疗由于平滑肌组织痉挛或运动过强引起的其他疾病，这些疾病涉及胃肠道、子宫、尿道和胆管的平滑肌，也包括下述疾病例如，食道能动性不良，胃-食道回流病、贲门痉挛、功能性肠疾病、假梗阻、非心性胸痛、憩室病、肠炎、痛经、早期分娩、失禁、子宫绞痛和胆痉挛。本发明化合物也可用于肠道放射检查。
本发明提供式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐，式(Ⅰ)为
式中k是1，2或3;
m是1，2或3;
n是1，2或3;
p是0，1或2;
x是0，S或直接是键，其前提是X是O或S时，n是2或3;
R1是H或C1-4烷基;和R2是
式中R3和R4各选自H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-N(C1-4烷基)2卤素和-CF3;
式中q是1，2或3;和X1和X2分别是选自O和-CH2-;或
(c)吡啶基，哒嗪基、嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，上述基团可任意被多至两个基团取代，该基团分别选自C1-4烷基和C1-4烷氧基。
“卤素”指的是F、Cl、Br和I，最好是Cl。
C3和C4烷基和烷氧基可以是直链或支链，最好的烷基和烷氧基是甲基和甲氧基。
在式(Ⅰ)化合物的上述定义中k优选是1或2。
k最好是1。
m优选的是1或2m最好是1。
n优选的是2。
p优选是0。
x优选的是键。
R1优选的是H或甲基。
R1最好是H。
R2优选的是(a)
式中R3和R4分别选自H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH和卤素;
(b)
式中X1和X2的定义同前面式(Ⅰ)的化合物的定义;或者(c)吡啶基、嘧啶基或噻吩基，所述杂环可任意被多至两个取代基取代，所述取代基分别选自C1-4烷基和C1-4烷氧基。
R2更优选的是(a)
式中R3和R4分别选自H，-CH3，OCH3，-OH和CL;
(b)
(c)吡啶基，嘧啶基或噻吩基。
R2更优选的是苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-氯苯基，5-二氢茚基，3，4-亚甲基二氧基苯基，2-吡啶基，4-嘧啶基或3-噻吩基。
R2最好是4-甲氧基苯基。
式(Ⅰ)化合物中5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因环系的编号和不对称中心(＊)的位置如下所示
当P.仅为1时，式中(＊)表示不对称中心。
当P为0或2时，式(Ⅰ)化合物至少含有一个不对称中心，因此它们作为一对对映体存在或作为对映体的非对映异构对存在。当P为1时，式(Ⅰ)化合物至少含有两个不对称中心，因此它们作为至少两对对映异构体的非对映异构对存在。上述对映异构体或对映异构体的非对映异构对可以通过物理方法分离，例如将母体化合物的立体异构体混合物经过分步结晶，色谱层析或H.P.L.C.而分离。最好是用光学纯的中间体制备含有一个不对称中心的式(Ⅰ)化合物的单一对映异构体(其中P为0或2)。本发明包括式(Ⅰ)化合物的单一立体异构体及其混合物。
本发明提供的优选的式(Ⅰ)化合物为(2S)-构型，即，
特别优选的化合物是(S)-5-11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因和其药学上可接受的盐。
式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐包括与能形成无毒盐的酸生成的酸成盐，例如，盐酸盐、溴氢酸盐、碘氢酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、扁桃酸盐，苯甲酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲基磺酸盐。
优选的酸成盐是盐酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、水杨酸盐和甲磺酸盐。
更优选的酸成盐是马来酸盐和水杨酸盐。
最优选的酸成盐是马来酸盐。
本发明提供的化合物可按下述方法制备1)式中K是1，m n p X R1和R2的定义同前的式(Ⅰ)化合物可按下述合成路线1的方法制备合成路线1
式中m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物，W是适宜的离去基团，如卤素(最好是氯)。
典型的方法是加入约一当最的适宜强碱，如氢化钠或氢化钾，使式(Ⅱ)化合物去质子化，然后将生成的阴离子于适宜的有机溶剂(如1，2-二甲氧基乙烷)中，在室温至回流温度(最好是回流温度)下直接与式(Ⅲ)的化合物反应。
该反应是式(Ⅱ)形成的阴离子与式(Ⅲ)产生的吖丙啶鎓盐离子(Ⅳ)的直接亲核反应[参见综述M.MiocqueandJ.P.Duclos，ChimieTherapeutique，1969(5)，363-380]。
通过常规的提取和色谱技术将纯的式(Ⅰ)产物与生成的付产物混合物分离。
2)式(Ⅰ)的所有化合物(其中k，m，n，p，X，R1和R2的定义同前)可按合成路线2的方法制备。
合成路线2
式中k，m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物的定义，Y是适宜的离去基团，例如卤素(最好是氯或溴)，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基或对甲基磺酰氧基。
在此方法中K最好是2或3。当K为1时，反应经过方法(1)所示的吖丙啶鎓盐离子中间状态(Ⅳ)。
在典型的方法中，先加约一当量的适宜强碱，如氢化钠或氢化钾，使式(Ⅱ)化合物去质子化，然后在适宜有机溶剂如1，2-二甲氧基乙烷中，于室温至回流温度(最好是回流温度)下直接与式(Ⅴ)化合物反应。用惯用方法分离和纯化式(Ⅰ)产物。
3)式(Ⅰ)的所有化合物(其中k，m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物的定义)可按合成路线3的方法制备合成路线3
式中k，m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)的化合物的定义，Y1是适宜的离去基团，如卤素(最好是氯、溴或碘)，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
典型的方法是在适宜的酸受体(例如碳酸钠或碳酸钾)存在下，将式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)化合物反应，并且如果Y1是氯或溴，最好加入碘化钠或碘化钾以加速反应。反应一般在适宜的有机溶剂(如乙腈)中，于室温至回流温度(最好在回流温度)下进行。用惯用方法分离纯化式(Ⅰ)产物。
4)按下述合成路线4的Michael型加成反应，可方便地制得式(ⅠA)化合物，式(ⅠA)为
式中k，m，p和R1的定义同式(Ⅰ)化合物，R2是2-或4-吡啶基，哒嗪基，2-或4-嘧啶基或吡嗪基，该杂环可任意被多至两个取代基取代，所述取代基分别选自C1-4烷基和C1-4烷氧基。
合成路线4
式中k，m，p，R1和R2的定义同上。
优选的方法是在40-140℃(最好是约120℃)，在另一有机共溶剂存在下，将式(Ⅵ)化合物与适量的乙烯基杂环(Ⅷ)共热。此反应也可用至少一当量的式(Ⅷ)化合物在适宜的有机溶剂(如1，4-二噁烷)中，于40℃至回流温度下进行。加入适宜的酸性催化剂(如乙酸)或碱性催化剂(如苄基三甲基氢氧化铵)，一般可加速反应。用惯用技术可分离和纯化式(Ⅰ)产物。
5)氧化适宜的式(Ⅰ)化合物(其中P是0或1，k，m，n，X，R1和R2的定义同前)的酸成盐(如盐酸盐)，可制得下述式(Ⅰ)化合物，其中P是1或2，k，m，n，X，R1和R2的定义同前。一般采用1或2当量(必要时)适宜的氧化剂(如间氯过苯甲酸)，于适宜的有机溶剂(如二氯甲烷或氯仿)中，在0℃至溶剂回流温度下(最好在室温)下进行该反应。
此外，通过用过量的过氧化氢于C1-4链烷酸(如甲酸或乙酸)中，在室温至溶剂回流温度(最好是80°-100℃)下氧化式(Ⅰ)化合物(其中P是0或1)的适宜酸成盐(如盐酸盐)，可制得式(Ⅰ)化合物(其中P是2)。
用常规技术分离和纯化式(Ⅰ)产物。
6)还原式中P是1或2，k，m，n，X，R1和R2的定义同前的式(Ⅰ)化合物，可制备式中P是0，k，m，n，X，R1和R2的定义同前的式(Ⅰ)化合物。
典型的方法是在适宜的有机溶剂(如四氢呋喃)中，于0℃至溶剂的回流温度下，将式中P是1或2的式(Ⅰ)的化合物与适宜的还原剂(如氢化铝锂)反应。通常于0℃至室温下加入还原剂，然后于室温至回流温度搅拌一段时间以加速反应。用惯用技术分离和纯化产物。
7)还原式(Ⅸ)的化合物可制备所有的式中k，m，n，p，X，R1和R2的定义同前的式(Ⅰ)化合物，式(Ⅸ)为
式中P是0，1或2，R5是
式中k，m，n，X，R1和R2的定义同前。在此方法中，P最好是0。
典型的方法是在适宜的有机溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中，于室温至溶剂回流温度下，将式(Ⅸ)化合物与适宜的还原剂(如硼烷)反应。通常在0℃至室温加入还原剂，然后在回流温度下加热几小时，以加速反应。按常规技术分离和纯化式(Ⅰ)产物。
优选的方法是用硼烷作为还原剂，该硼烷用硼氢化钠与三氟化硼醚合物反应直接生成的。
8)用式(Ⅹ)化合物为起始原料，采用Jorudan-Ullmaun-Goldberg合成法，可制备所有的下述式(Ⅰ)化合物，即，式中k，m，n，p，X，R1和R2的定义同前。式(Ⅹ)为
式中″Hal″是卤素，优选的是氯，溴或碘，最好是溴，并且，k，m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物所述。
典型的方法是在适宜的有机溶剂(如吡啶基)中，也可在适宜的有机酸受体(如碳酸钾)存在下，将式(Ⅹ)化合物与适宜的过渡金属(如铜)或其氧化物反应。反应可在室温至溶剂回流温度下进行，本反应用的过渡金属最好是金属粉。按惯用技术分离和纯化式(Ⅰ)的新产物。
9)通过“官能团之间的转化”，可由其它的式(Ⅰ)化合物制得某些式中R2是取代苯基的式(Ⅰ)化合物。方法如下a)在适宜的碱存在下，通过烷化反应，可将羟基转变成C1-4烷氧基。典型的方法是首先将酚与适宜的强碱(如氢化钠)反应，然后用适宜的烷化剂(如C1-4烷基卤化物，最好是溴化物或碘化物)处理。虽然可采用较高的温度，但此反应一般在约室温下于适宜的有机溶剂中进行。
b)用溴化氢或C1-4烷硫醇盐处理，可将C1-4烷氧基取代基(最好是甲氧基)转变成羟基。与溴化氢的反应可在乙酸中进行，也可采用溴化氢水溶液。上述两种情况的反应可在室温至反应混合物的回流温度下进行。与C1-4烷硫醇盐(如乙硫醇钠或丁硫醇钠)的反应一般于适宜的有机溶剂(如N，N.-二甲基甲酰胺)中，在室温至溶剂的回流温度下进行。用相应的硫醇和适宜的强碱(如氢化钠)反应可直接生成C1-4烷硫醇盐试剂。
c)在适宜的无机酸受体(如碳酸钠)存在下，用适宜的二烷基胺，(C1-4烷基)2NH处理，可将卤素取代基转变为-N(C1-4烷基)2。反应一般于适宜的溶剂(如乙醇)中，在室温至回流温度(最好是在回流温度)下进行。此反应最好在高压釜或密封管中进行。
式(Ⅱ)起始原料(式中P是0或1)是已知化合物，并且可按文献方法制得。例如当P＝0时，可参见US-3，188，322[Chem.Abs.，63，8384h(1965)];I.UedaandS.Umio;BullChem，Soc.Japan，48(8)，2323(1975);当P＝1时，可参见J.Med.Chem.，13，713(1970)。
按类似于制备7-氯类似物(表Ⅲ，实施例38)所用的方法，可制得式中P是2的式(Ⅱ)起始物质[参见J.Med.Chem，13，713(1970)]。
式(Ⅲ)和(Ⅴ)中间体可按合成路线5所示方法制备
反应路线5
式中k，m，n，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物中的定义，W是适宜的离去基团，例如卤素(最好是氯)，Y是适宜的离去基团，例如卤素(最好是氯或溴)，甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
因此，也可用式(Ⅶ)R2-X-(CH2)n-Y1化合物(式中R2，X和n的定义同前，Y1是适宜的离去基团，例如卤素，最好是氯、溴或碘，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)烷化式(Ⅺ)或(Ⅻ)化合物，分别得式(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)化合物。该反应一般在适宜的酸受体(如碳酸钠)存在下，于适宜的有机溶剂(如乙腈或乙醇)中，在室温至溶剂回流温度(最好是回流温度)下进行。当Y1是氯或溴时，也可加入碘化钾提高反应速度。
此外，在适宜的有机溶剂(如1，4-二噁烷)中，于40℃至140℃或所用有机溶剂的回流温度下，分别将式(Ⅺ)或(Ⅻ)化合物与式(Ⅷ)的适宜的乙烯基杂环R2CH＝CH2(式中R2的定义同本方法中的下述定义)共热，也可方便地制得式(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)化合物(式中k，m和R1的定义同式(Ⅰ)化合物的定义，n是2，X直接是键，R2是2-或4-吡啶基，哒嗪基，2-或4-嘧啶基或吡嗪基，上述基团可任意被多至两个取代基取代，所述取代基可分别选自C1-4烷基和C1-4烷氧基)。加入适宜的酸性催化剂(如乙酸)或碱性催化剂(如苄基三甲基氢氧化铵)可加速反应。
式(Ⅻ)或(ⅩⅣ)化合物分别还原成式(Ⅺ)或(ⅩⅢ)化合物的反应可采用适宜的还原剂(如氢化铝锂)进行。典型的方法是在适宜的有机溶剂(如四氢呋喃)中，于0℃至溶剂回流温度下进行反应。此方法也可采用式(Ⅻ)化合物的适宜的酸成盐(如盐酸盐或溴氢酸盐)。
用下述方法处理式(ⅩⅢ)化合物(式中k＝1)可制得式(Ⅲ)化合物(式中W是卤素，最好是氯)
(ⅰ)最好在适宜的有机溶剂(如二氯甲烷或氯仿)存在下，于室温至溶剂回流温度(最好是在回流温度)下，用适宜的卤化剂(如亚硫酰氯或亚硫酰溴)处理;或(ⅱ)在适宜的酸受体(如三乙胺)存在下，于适宜的有机溶剂(如二氯甲烷)中，在室温至溶剂回流温度(最好是室温)下，用C1-4烷磺酰氯或烷磺酰溴(如甲磺酰氯或甲磺酰溴)处理。
用下述方法处理化合物(ⅩⅢ)，可制备式(Ⅴ)化合物(ⅰ)最好在适宜的有机溶剂(如二氯甲烷或氯仿)存在下，于室温至溶剂回流温度(最好是在回流温度)下，用适宜的卤化剂(如亚硫酰氯或亚硫酰溴)处理;或(ⅱ)在适宜的酸受体(如三乙胺)存在下，于适宜的有机溶剂(如二氯甲烷)中，在室温至溶剂回流温度下，用C1-4烷磺酰氯或烷磺酰溴(如甲磺酰氯)，C1-4烷磺酸酐(如甲磺酸酐)，三氟甲磺酸酐或对甲苯磺酰氯处理。
专业人员知道试图将式(ⅩⅢ)化合物转变成式(Ⅴ)化合物(k＝1)的反应，在一定条件下可分离出作为反应产物的式(Ⅲ)化合物，这是由于式(Ⅴ)化合物直接经过吖丙啶鎓盐离子(Ⅳ)重排的结果(如前所述)。显然，遵照此反应路线可能是难以预料的，它可以根据所用的具体化合物(ⅩⅢ)和采用的条件而改变。但是，得到的产物，不管是(Ⅲ)，还是(Ⅴ)均可用作起始原料去制备适宜的式(Ⅰ)化合物[参见方法(1)和(2)]。
式(Ⅺ)或(Ⅻ)的光学纯原料或外消旋体原料，式(Ⅶ)的烷化剂R2-X-(CH2)n-Y和式(Ⅷ)乙烯杂环R2CH＝CH2或者是可以买到的已知化合物，或者是通过与文献方法一致的常规方法(如下面的制备部分中给出的方法)制备的。
式(Ⅵ)中间体可按合成路线6所示方法制备
合成路线6
式中k，m，p和R1的定义同式(Ⅰ)化合物，Z是适宜的离去基团，如对甲苯磺酰氧基，Z1是适宜的保护基，如对甲苯磺酰基。
典型的方法是加入约一当量适宜的强碱，于适宜的有机溶剂中使式(Ⅱ)化合物去质子化。最好的碱/溶剂是二异丙基氨基锂/1，2-二甲氧基乙烷，或氢化钠/N，N-二甲基甲酰胺。然后所产生的阴离子直接与式(ⅩⅥ)化合物反应，得化合物(ⅩⅤ)。
例如，用双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(注册商标为″Red-Al″)于甲苯或钠/萘/1，2-二甲氧基乙烷中可脱去式(ⅩⅤ)化合物(式中P＝0，Z′是对甲苯磺酰基)氮原子上的保护基，得式(Ⅵ)化合物。
如下所述，最好通过氧化式(Ⅵ)化合物(式中P是0)的酸成盐制备式(Ⅵ)化合物(式中P为1或2)。
必要时，式(Ⅵ)化合物(其中P是0或1)的适宜酸成盐(如盐酸盐)可任意被氧化成式(Ⅵ)化合物(其中P是1或2)。该反应一般采用1或2当量(必要时)适宜的氧化剂(如间氯过苯甲酸)，于适宜的有机溶剂(如氯仿)中，在0℃至溶剂回流温度(最好在室温)下进行。此外，还可通过下述方法制备式(Ⅵ)化合物(式中P是2)在C1-4链烷酸(如甲酸或乙酸)中，于室温至溶剂回流温度下，用过量的过氧化氢氧化式(Ⅵ)化合物(式中P是0或1)的适宜酸成盐(如盐酸盐)。
式(ⅩⅥ)化合物中适宜离去基团(Z)和保护基(Z1)，以及式(ⅩⅤ)化合物适宜的N-去保护条件的选择是本专业人员熟知的。
式(ⅩⅥ)中间体或者是已知化合物[例如参见P.KarrerandK.Ehrhardt.Helv.Chim.Acta，34，2202(1951)]，或者通过与文献方法相似的常规方法制备，例如，用式(Ⅺ)化合物为起始原料制备。
通过惯用的缩合或酰化方法可制备式(Ⅸ)中间体，例如(ⅰ)通过式(Ⅱ)化合物(式中P是0，1或2)与式(ⅩⅣ或(ⅩⅦ)化合物的缩合，式(ⅩⅦ)为
式中k，m，n，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物;
(ⅱ)通过式(Ⅵ)化合物(式中k，m，p和R1的定义同式(Ⅰ)化合物)与式(ⅩⅧ)化合物R2-X-(CH2)n-1COOH(式中n，X，和R2的定义同式(Ⅰ)化合物)缩合;或(ⅲ)通过用(ⅩⅣ)，(ⅩⅦ)或(ⅩⅧ)的适宜酰卤(最好是酰氯)衍生物(式中k，m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物)，一般在适宜的酸受体(如吡啶、三乙胺或碳酸钠或碳酸钾，碳酸氢钠或碳酸氢钾)存在下，于适宜的有机溶剂(如二氯甲烷)中，将式(Ⅱ)或(Ⅵ)化合物酰化。
在上述的缩合方法(ⅰ)和(ⅱ)中，可采用惯用的肽偶联技术，例如，用1，3-二环己基碳化二亚胺或1.1′-羰基二咪唑作为羧基的活化剂。
用类似于上述制备式(Ⅸ)化合物的方法(如下述制备部分所述)通过式(Ⅻ)化合物(式中k，m，和R1的定义同式(Ⅰ)化合物)与(ⅩⅧ)化合物(式中n，X，和R2的定义同式(Ⅰ)化合物)的缩合，或者通过用式(ⅩⅧ)化合物的适宜酰卤衍生物酰化式(Ⅻ)化合物或其碱性盐(如钠盐)，可制备式(ⅩⅦ)化合物。
式(ⅩⅧ)起始原料及其相应酰卤衍生物或者是可以买到的已知化合物，或者可用与文献一致的常规方法制得。
式(Ⅹ)中间体最好用下法制备首先用上述制备式(Ⅸ)化合物的惯用缩合或酰化技术，用式(ⅩⅣ)或(ⅩⅦ)化合物或其适宜的酰卤衍生物(必要时)(式中k，m，n，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物)缩合或酰化式(ⅩⅨ)化合物，得式(ⅩⅩ)的酰胺中间体，式(ⅩⅨ)为
式中P和″Hal″的定义同式(Ⅹ)化合物，式(ⅩⅩ)为
式中″Hal″是卤素，优选的是氯、溴或碘，最优选的是溴、P是0，1或2，R6分别是
式中k，m，n，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物，然后，用类似于上面方法(7)中描述的制备式(Ⅰ)化合物的方法，用适宜的还原剂(如硼烷)还原式(ⅩⅩ)化合物。此方法中P最好是0。
起始原料式(ⅪⅩ)可以是已知化合物[如参见Bull.Chem.Soc.Japan，48，2323(1975)]，也可以用与文献一致的常规技术制备。
上述的所有反应都是常规反应，进行反应的试剂和条件及分离目标产物的方法，只要专业人员参照文献方法和下文的实施例和制备，均可获知。
于适宜溶剂中混合等摩尔量的本发明的游离碱和要求的酸，可方便地制得药学上可接受的酸成盐。生成的酸成盐一般从溶液中沉淀出，通过过滤收集，或蒸发溶剂后回收。如需进一步纯化，可将得到的盐重结晶。
体外解痉活性的测定按下述方法可显示本发明化合物的活性。
用离体的豚鼠回肠段体外测定对肠的解痉活性。将组织置于37℃的正常Krebs溶液中平衡，通入95%氧气和5%二氧化碳混合气，将该组织的一端固定，另一端连接于Washington等张转换器，用电场刺激(0.1Hz，于超最大电压0.5msec)诱导收缩，测量反应的大小。在每次收缩后的舒张期，每隔15分钟用浓度逐渐增加的试验化合物处理组织，然后测定降低反应50%所需的化合物浓度(ED50)。另外，用低于最大浓度的乙酰胆碱，组织胺或缓激肽接触3分钟使组织收缩，记录反应的大小。换上新鲜的Kerbs溶液，20分钟后，将特定的试验化合物溶于Krebs溶液中，重复上述试验。测定降低反应50%所需的化合物浓度(ED50)。最后将组织置于含有45mM K+，不含Ca2+的改良Krebs溶液中保温，加入2mM Ca2+使组织收缩，记录产生收缩的大小，放掉溶液，再换上新鲜的改良Krebs溶液，20分钟后，将特定的试验化合物溶于该Krebs溶液中，重复上述试验。测定抑制反应50%所需的化合物浓度(ED50)。
通过化合物抑制体外血管组织收缩反应的能力显示其对血管组织的解痉活性。所述收缩反应是由细胞外高浓度钾离子引起的钙汇集结果。将螺旋切开的大鼠主动脉条的一端固定，另一端连接在力转换器上开始试验。将组织浸入含2.5mM Ca2+的Krebs溶液中，加入氯化钾使最终的钾离子浓度为45mM。记录由组织收缩引起的张力改变。倒去Krebs液，用新鲜的Krebs溶液代替，45分钟后，将前述实验的特定化合物加入Krebs溶液中重复上述试验。记录降低反应50%所需的化合物浓度(ED50)。
对肠具有选择性的化合物抑制豚鼠回肠痉挛反应的ED50的浓度低于对大鼠主动脉测定的ED50浓度。
体内解痉活性的测定通过测定试验化合物抑制缩胆囊素刺激的麻醉狗的肠能动性的能力，并根据心率、血压、心输出量和总外周阻力的变化来检验本发明化合物的体内解痉活性。用正常的非麻醉狗通过仪器记录小肠和大肠能动性来测定口服本发明化合物的活性。
就治疗用途而言，一般将式(Ⅰ)化合物与药用载体混合成混合物而给药，所述药用载体根据欲给药的途径和标准的制药实践而选择。例如，它们可以以含有赋形剂(如淀粉、乳糖)的片剂形式，或以不含赋形剂或含有赋形剂的胶囊或丸剂形式，或以含有芳香剂或着色剂的酏剂或混悬液形式口服给药。它们也可以非肠道注射给药，例如静脉注射，肌肉注射，皮下注射。就非肠道给药而言，最好以灭菌水溶液的形式使用，所述灭菌水溶液可含有其它物质，例如，足够的盐或葡萄糖，使该溶液与血液等渗。
在将本发明化合物施于人以治疗或预防肠能动性紊乱时，本发明化合物的口服剂量一般为1-1000mg。
于是，本发明还提供含有式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
本发明还提供用作药物的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐。
本发明还提供将式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受盐用于制备治疗能动性紊乱，特别是肠能动性紊乱(如过敏性肠综合症)的药物。
本发明还提供治疗或预防动物(包括人)能动性紊乱，特别是肠能动性紊乱(如过敏性肠综合症)的方法，该方法包括用有效量的式(Ⅰ)化合物或(必要时)其药学上可接受的盐或组合物治疗上述动物(包括人)。
本发明也包括本文公开的所有新的中间体，例如式(Ⅵ)，(Ⅸ)和(Ⅹ)中间体。
下述实施例解释本发明化合物的制备实施例1(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因
将氢化钾(35%油分散体，229mg)，加入5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因[参见US-3，188，322(chem，Abs.，63，8384h(1965));I Ueda and S.Umio，Bull.Chem.Soc.Japan 48(8)，2323(1975)](425mg)的DME(1，2-二甲氧基乙烷)(20ml)溶液中，于室温搅拌30分钟，用(R)-3-氯-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶(见制备1)(507mg)的DME(5ml)溶液处理，并加热回流18小时，冷却至室温，用水停止反应，用乙酸乙酯提取，用水洗有机层，硫酸钠干燥，减压蒸发，残余物经硅胶层析纯化，先用二氯甲烷，后用二氯甲烷/氨饱的甲醇(98∶2)进行梯度洗脱，合并含产物的镏分，减压蒸发得标题化合物，无色油(100mg，12%)，[α]25589-60.9°(c＝0.57，乙醇)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.8-7.4(m，12H)，4.65(broad，1H)，4.15(dd，2H，J＝8Hz，2Hz)，3.82(s，3H)，3.12(m，2H)，3.0(m，1H)，2.78(m，2H)，2.55(m，2H)，2.25(q，1H，J＝8Hz)，1.7-2.0(m，4H)ppm.
元素分析(%) C27H30N2OS测定值C，75.0;H，6.9;N.6.0;
理论值C，75.3;H，7.0;N.6.5。
实施例2-4用5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因和适宜的氯代化合物为原料，按类似于实施例1描述的方法，制得下述通式化合物(见表1)，无色油状物
实施例5(S)-5，11-二氢-5-[2-(1-[4-甲氧基苯乙基]-2-吡咯烷基)乙基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因
将氢化钾(35%油分散体，110mg)加入5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因(见实施例1)(570mg)的DME(8ml)溶液中，将该混合物于室温搅拌30分钟，用(S)-2-(2-氯乙基)-1-(4-甲氧苯乙基)吡咯烷(480mg)(用制备4中制得的相应的盐酸盐而制得，其方法是将该盐的二氯甲烷溶液与稍过量的10%碳酸钠水溶液一起搅拌、分层、用硫酸钠干燥有机层，减压蒸发，得需要的游离碱)的DME(4ml)溶液处理，并加热回流2小时，冷却至室温，用水停止反应，用乙酸乙酯提取，用水洗有机层，硫酸钠干燥，减压蒸发，残余物经硅胶层析纯化，先用二氯甲烷/乙烷(3∶1)，后用二氯甲烷/甲醇(97∶3)进行梯度洗脱，合并含产物的洗脱液，蒸发得标题化合物，无色油(460mg，58%)。元素分析(%) C28H32N2OS测定值C，75.3;H，7.3;N.6.3;
理论值C，75.6;H，7.2;N.6.3。
实施例6(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基)甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因
将2.8g(S)-5，11-二氢-5-(2-吡咯烷基甲基)二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因(见制备13和14)，2.6g4-甲氧基苯乙基溴，1.30g碳酸钠，50mg碘化钠和75ml乙腈的混合物加热回流16小时，减压蒸发，残余物于乙酸乙酯和水中分配，分出有机层，用水洗，硫酸钠干燥，减压蒸发，残余物经硅胶层析纯化，先用二氯甲烷，后用二氯甲烷/氨饱和的甲醇(98∶2)进行梯度洗脱，合并含产物镏分，减压蒸发，得标题化合物，无色油(2.5g，62%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.8-7.4(m，12H)，4.65(broad，1H)，4.15(dd，2H，J＝8Hz 2Hz)，3.82(s，3H)，3.12(m，2H)，3.0(m，1H)，2.78(m，2H)，2.55(m，2H)，2.25(q，1H，J＝8Hz)，1.7-2.0(m，4H)ppm.
实施例7-19按类似于实施例6描述的方法，在硫酸钠和碘化钠存在下，用乙腈为溶剂，将(S)-5，11-二氢-5-(2-吡咯烷基甲基)二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因(见制备13和14)与稍过量的的适宜烷化剂R2-X-(CH2)n-Y反应，制备下述通式的化合物，油状物(见表)
实施例20(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因马来酸盐(1∶1)
将1580g(2S)-[N-[2-(2-溴苯基甲硫基)苯基]氨甲基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷(见制备22)。854g碳酸钾，97.6g铜粉和7.9升吡啶的混合物加热回流5天，冷却、过滤，倒入由10升浓盐酸、15kg冰2.5升二氯甲烷组成的混合物中，分层、用二氯甲烷将酸性水层提取三次，合并有机相，用2M氢氧化钠水溶液洗涤，后用水洗，硫酸镁干燥，减压蒸发，将1255g残余物溶于2.5L乙酸乙酯中，用马来酸(339g)的乙酸乙酯(8.5L)溶液处理，过滤收集生成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得标题化合物(921g，54%)，无色油，m.p.152.5℃，[α]25589-47.6°(C＝1.0，二氯甲烷)。
元素分析(%) C27H30N2OS.C4H4O4测定值C，68.2;H，6.2;N.5.1;S.5.8;
理论值C，68.1;H，6.3;N.5.1;S，5.9。
实施例215，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因马来酸盐(1∶1)
将5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙酰基)-2-吡咯烷基羰基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因(见制备25)(22.9g)和硼氢化钠(4.22g)溶于120ml四氢呋喃中，搅拌下用5分钟将23.4g三氟化硼醚合物加入，于室温下搅拌1小时，加热回流2小时，冷却，小心地用水停止反应，减压浓缩除去四氢呋喃，用4M氢氧化钠水溶液(50ml)处理残余物，加热回流2小时，冷却至室温，用二氯甲烷提取，硫酸镁干燥有机相，减压蒸发，将17.6g残余物溶于40ml乙酸乙酯中，加热至50℃，用马来酸(4.74g)的乙酸乙酯(100ml)溶液处理，室温下搅拌10分钟，过滤收集生成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得目标化合物，无色固体(19.4g，71%)，m.p.174℃。
元素分析(%) C27H30N2OS.C4H4O4测定值C，67.9;H，6.2;N.5.0;
理论值C，68.1;H，6.3;N.5.1。
实施例22(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因水杨酸盐(1∶1)将水杨酸(800mg)的乙醚(5ml)溶液加入(S)5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因(见实施例1和6)(2.50g)的乙醚(10ml)溶液中，于室温下搅拌16小时，收集生成的沉淀，干燥，于乙酸异丙酯中重结晶，得标题化合物，无色结晶(23.5g，71%)，m.p.150-151℃，[α]25589-40.6°(c＝0.695，乙醇)。
元素分析(%) C27H30N2OS.C7H6O3
测定值C，71.8;H，6.4;N.4.9;
理论值C，71.8;H，6.4;N.4.9。
实施例23(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因马来酸盐(1∶1)将马来酸(4，7g)的乙酸乙酯(200ml)溶液加入(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因(见实施例1和6)(17.3g)的乙酸乙酯(100ml)溶液中，于室温下搅拌16小时，收集生成的沉淀，干燥，于乙酸乙酯/甲醇中重结晶，得标题化合物，无色结晶(14.0g，64%)，m.p.153-154℃[α]25589-39.7°(c＝0.755，乙醇)。
元素分析(%) C27H30N2OS.C4H4O4测定值C，68.1;H，6.2;N.5.0;
理论值C，68.1;H，6.3;N.5.1。
实施例24(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因甲磺酸盐(1∶1)将39mg磺酸加入(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因(见实施例1和6)(1.75mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，于室温下搅拌16小时，减压蒸发，残余物于乙酸乙酯/二异丙醚中重结晶，得标题化合物，无色结晶(150mg，31%)，m.p.118-122℃[α]25589-36.9°(c＝0.59乙醇)。
元素分析(%) C27H30N2OS.C H4O3S测定值C，64.2;H，6.6;N.5.1;
理论值C，63.8;H，6.5;N.5.3。
实施例25
(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因(R)-扁桃酸盐(1∶1)将88mg(R)-扁桃酸和250mg(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因(见实施例1和6)溶于10ml二氯甲烷中，于室温下搅拌16小时，减压蒸发，用乙醚研磨残余物，收集生成的固体，干燥，并于乙酸乙酯/乙烷中重结晶，得标题化合物，无色结晶(250mg，83%)，m.p.151-153℃[α]25589-70.4°(c＝0.575乙醇)。
元素分析(%) C27H30N2OS.C8H8O3测定值C，72.1;H，6.7;N.4.7;
理论值C，72.1;H，6.6;N.4.8。
实施例26(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因盐酸盐(1∶1)将过饱和氯化氢乙醚液加入(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因(见实施例1和6)(1.30g)的乙醚(20ml)溶液中，于室温下搅拌16小时，收集生成的沉淀，用乙醚洗几次，干燥，于乙酸乙酯中重新结晶，得标题化合物，无色结晶(620mg，43%)，m.p.189-190℃[α]25589-30.7°(c＝0.57，乙醇)。
元素分析(%) C27H30N2OS.HCI测定值C，69.3;H，6.7;N.6.0;
理论值C，69.4;H，6.7;N.6.0。
实施例27(S)-5，11-二氢-5-[1-[2-(2-吡啶基)乙基]-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因
将250mg2-乙烯基吡啶和166mg(S)-5，11-二氢-5-[2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因(见制备13和14)的混合物于120℃加热2小时，冷却至室温，经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(10∶1)洗脱，合并含产物镏分，减压蒸发，得标题化合物，淡棕色胶状物(131mg，58%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝8.57(d，1H，J＝8Hz)，7.61(dt，1H，J＝8 and 2Hz)，6.90-7.40(m，10H)，6.80(dt，1H，J＝8，2Hz)，4.50-4.70(br s，1H)，4.04(dd，2H，J＝9 3Hz)1.6-3.3(m，12H)ppm.
实施例28(2S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因-10-氧化物
将180mg(2S)-5，11-二氢-5-(2-吡咯烷基甲基)二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因-10-氧化物(见制备19)，140mg4-甲氧基苯乙基溴化物和70mg硫酸钠溶于20ml乙腈中，加热回流18小时，减压蒸发，残余物于乙酸乙酯和水中分配，用水洗有机层，硫酸钠干燥，减压蒸发，残余物经硅胶(5g)层析纯化，先用二氯甲烷，后用二氯甲烷/甲醇(98∶2)进行梯度洗脱，合并含产物镏分，减压蒸发，得标题化合物无色油(50mg，19%)。
元素分析(%) C27H30N2O2S.3/4H2O测定值C，70.7;H，6.7;N.6.0;
理论值C，70.5;H，6.6;N.6.1。
实施例29(2S)-5，11-二氢-5-[1-(4-羟基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因-10-氧化物
按类似于实施例描述的方法，用4-羟基苯乙基溴化物代替4-甲氧基苯乙基溴化物为原料，制得标题化物，无色油(50mg，26%)，元素分析(%) C26H28N2O2S.
测定值C，72.3;H，6.6;N.6.2;
理论值C，72.2;H，6.5;N.6.5。
实施例30(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因-10，10-二氧化物
按类似于实施例28描述的方法，用(S)-5，11-二氢-5-(2-吡咯烷基甲基)二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因-10，10-二氧化物(见制备20)代替(S)-5，11-二氢-5-(2-吡咯烷基甲基)二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因-10-氧化物为原料，制得标题化合物，无色油(80mg，28%)。
元素分析(%) C27H30N2O3S.
测定值C，69.9;H，6.5;N.6.0;
理论值C，70.1;H，6.5;N.6.1。
实施例31(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-羟基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因-10，10-二氧化物
按类似于实施例28描述的方法，将(S)-5，11-二氢-5-(2-吡咯烷基甲基)二苯并[b，e，][1，4]硫杂吖庚因-10，10-二氧化物(见制备20)与4-羟基苯乙基溴化物反应，制得标题化合物，无色油(60mg，29%)。
元素分析(%) C26H28N2O3S.
测定值C，69.5;H，6.3;N.6.1。
理论值C，69.6;H，6.3;N.6.2。
下述制备解释前述实施例中所用原料的制备制备1(R)-3-氯-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶
将1.3ml甲磺酰氧，1.7g三乙胺和4.0g(S)-2-羟甲基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷(见制备6)混悬于30ml二氯甲烷中，室温下搅拌2.5小时，用二氯甲烷稀释，用10%碳酸钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发得标题化合物，淡棕色油(4.0g)，用NMR鉴别，不纯化，直接用于实施例1的制备中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.17(d，2H，J＝8Hz)，6.84(d，2H，J＝8Hz)，4.01-4.13(m，1H)，3.82(s，3H)，3.19(d，1H，J＝14Hz)，2.58-2.84(m，5H)，2.32(t，1H，J＝14Hz)1.6-2.3(m，4H)ppm.
制备2(S)-3-氯-1-(4-甲氯基苯乙基)哌啶
按类似于制备1所述方法，用(R)-2-羟甲基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷(见制备7)代替(S)-2-羟甲基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷为原料，制得标题化合物，淡棕色油(660mg)，用NMR鉴别，不纯化，直接用于实施例2中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.17(d，2H，J＝8Hz)，6.84(d，2H，J＝8Hz)，4.01-4.13(m，1H)，3.82(s，3H)，3.19(d，1H，J＝14Hz)，2.58-2.84(m，5H)，2.32(t，1H，J＝14Hz) 1.6-2.3(m，4H)ppm.
制备3(R)-3-氯-1-(4-甲氧基苯乙基)过氢化吖庚因
按类似于制备1所述方法，用(S)-2-羟甲基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶(见制备8)代替(S)-2-羟甲基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷为原料，制得标化合物，淡棕色油(2.6g)，用NMR鉴别，不纯化，直接用于实施例3中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.14(d，2H，J＝8Hz)，6.83(d，2H，J＝8Hz)，3.82(s，3H)，2.4-3.7(m，9H)，1.6-1.8(m，6H)ppm.
制备4(S)-2-(2-氯乙基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷盐酸盐
将亚硫酰氯(2ml)慢慢滴入(S)-2-(2-羟乙基)-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷(见制备9)(3.0g)的二氯甲烷(30ml)溶液中，加热回流2小时，减压蒸发，得标题化合物，棕色油(4.15g)，用NMR鉴别，不纯化，直接用于实施例5中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.19(d，2H，J＝8Hz)，6.90(d，2H，J＝8Hz)，3.80-4.02(m，2H)，3.80(s，3H)，3.34-3.62(m，4H)，2.83-3.16(m，3H)，2.44-2.76(m，2H)，2.23-2.40(m，2H)1.98-2.16(m，2H)ppm.
制备5(R)-3-氯-1-(4-甲氧基苯乙基)-3-甲基派啶
将238mg亚硫酰氯慢慢加入(S)-2-羟甲基-1-(4-甲氧基苯乙基-2-甲基吡咯烷(见制备10)(349mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中，加热回流2小时，冷却，用二氯甲烷稀释反应液，用10%碳酸钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发，得标题化合物，棕色胶状物(130mg)，用NMR鉴别，不纯化，直接用于实施例4中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.19(d，2H，J＝8Hz)，6.82(d，2H，J＝8Hz)，3.80(s，3H)，2.2-3.1(m，8H)，1.62(s，3H) 1.4-2.1(m，4H)ppm.
制备6(S)-2-羟甲基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷
将3.0g(S)-2-吡咯烷基甲醇，7.0g4-甲氧基苯乙基溴化物，3.5g碳酸钠，100mg碘化钠和40ml乙腈的混合物加热16小时，减压蒸发，残余物于乙酸乙酯和水中分配，用水洗有机层，并用2N盐酸提取，用乙酸乙酯洗涤提取液，用固体碳酸钠碱化，乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥有机提取液，减压蒸发得标题化合物，无色油(4.0g，57%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.16(d，2H，J＝8Hz)，6.83(d，2H，8Hz)，3.81(s，3H)，3.59(dd，1H，J＝8 2Hz)，3.26-3.40(m，2H)，2.3-3.1(m，7H)1.6-2.0(m，4H)ppm.
制备7(R)-2-羟甲基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷
按类似于制备6所述方法，用(R)-2-吡咯烷基甲醇代替(S)-2-吡咯烷基甲醇为原料，制得标题化合物，淡棕色油(1.8g，77%)，[α]+68.9°(c＝1.5，乙醇)。
元素分析(%) C14H21NO2.1/4H2O测定值C，70.9;H，9.0;N.5.9;
理论值C，70.1;H，8.8;N.5.8。
制备8(S)-2-羟甲基-1-(4-甲氧基苯乙基)哌啶
按类似于制备6所述方法，用(S)-2-哌啶基甲醇[通过外消旋的2-派啶甲醇的拆分制得，参见Japan Kokai 73 19，597;Chem，Abs78，148000f(1973)]代替(S)-2-吡咯烷基甲醇为原料，制得标题化合物(无色油，4.8g，64%)。[α]25589-39.3°(c＝1.025，乙醇)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.16(d，2H，J＝8Hz)，6.83(d，2H，J＝8Hz)，3.80(s，3H)，3.76(dd，1H，J＝9，3Hz)，3.63(dd，1H，J＝9，2Hz)，2.3-3.1(m，9H)，1.3-1.8(m，4H)ppm.
制备9(S)-2-羟乙基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷
按类似于制备6所述方法，用(S)-2-(2-羟乙基)吡咯烷(见制备11)代替(S)-2-吡咯烷基甲醇为原料，制得标题化合物，无色油(4.7g，68%)，[α]25589-80.4°(c＝1.0，甲醇)。
元素分析(%) C15H23NO2.1/4H2O测定值C，70.7;H，9.3;N.5.5;
理论值C，71.0;H，9.3;N.5.5。
制备10(S)-2-羟甲基-1-(4-甲氧基苯乙基)-2-甲基吡咯烷
将380mg氢化铝锂混悬于60ml四氢呋喃中，搅拌下一点一点地加入895mg(S)-1-(4-甲氧基苯乙基)-2-甲基脯氨酸(见制备12)，于室温下搅拌22小时，小心地按顺序加入4.4ml水，0.4ml5M氢氧化钠水溶液和1.2ml水停止反应，将混合物过滤，用硫酸钠干燥滤液，减压蒸发得标题化合物，无色油(390mg.46%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.16(d，2H，J＝8Hz)，6.84(d，2H，J＝8Hz)，3.81(s，3H)，3.37(dt，1H，J＝2，8Hz)，3.21(q，2H，J＝7Hz)，2.4-3.1(m，5H)，1.98-2.11(m，1H)，1.66-1.86(m，2H)，1.42-1.58(m，1H)，0.84(s，3H)ppm.
制备11(S)-2-(2-羟乙基)吡咯烷
将(S)-2-吡咯烷乙酸溴氢酸盐(7.23g)[按R.Busson和H.Vanderhaeghe的方法制得，参见J.Org.Chem，43，4438(1978)]混悬于240ml四氢呋喃中，搅拌下，用30分钟将3.27g氢化铝锂一点一点地加入，然后加热回流3.5小时，冷却至室温，依次小心地加入3ml水，3ml 2M氢氧化钠水溶液和2ml水停止反应，用10g硫酸钠处理，过滤，减压蒸发滤液，得标题化合物，无色油(3.2g，81%)，[α]25589-25.1°(c＝1.0甲醇)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.78(dt，2H，J＝7，3Hz)，3.68(br.s，2H)，3.37-3.47(m，1H)，2.89(t，2H，J＝7Hz)1.4-2.2(m，6H)ppm.
制备12(S)-1-(4-甲氧基苯乙基)-2-甲基脯氨酸
将1.47g(S)-2-甲基脯氨酸[按D.Seebach等人的方法制备，参见JACS，105，5390(1983)]，1.72g4-甲氧基苯乙基溴和2.12g碳酸钠混悬于30ml乙醇中，加热回流48小时，用2M盐酸调pH至8，用冰醋酸调pH至7，过滤，减压蒸发，用乙醇研磨残余物，过滤，减压蒸发，得标题化合物，棕色胶状物(1.55g)，不纯化，直接用于制备10。
制备13(S)-5，11-二氢-5-(2-吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因
将双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠(注册商标为″Red-Al″)(3.4M甲苯溶液，20.8ml)加入(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲基苯磺酰基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因(见制备15和16)(8.0g)的甲基(50ml)溶液中，加热回流27小时，冷却至室温，加入2.5M氢氧化钠水溶液停止反应，用水稀释，用乙酸乙酯提取，合并有机提取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发，残余物经硅胶层析纯化，先用二氯甲烷，再用二氯甲烷/氨饱和的甲醇(90∶10)进行梯度洗脱，合并含产物镏分，减压蒸发，得标题化合物，无色油(2.9g，55%)，[α]25589-4.9°(c＝1.065，乙醇)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.0-7.4(m，7H)，6.84(t，1H，J＝8Hz)，4.1-4.7(br s，2H)，3.96(dd，1H，J＝10，4Hz)，3.66(dd，1H，J＝10，5Hz)，3.0-3.5(m，3H)，1.6-2.1(m，4H)ppm.
制备14(S)-5，11-二氢-5-(2-吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因
将55mg钠加入
(340mg)的DME(6ml)溶液中，于室温下搅拌1小时，用(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲基苯磺酰基)-2-吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因(见制备15和16)(200mg)的DME(4ml)溶液处理，在冰浴冷却下搅拌1小时，用水停止反应，用乙酸乙酯提取，合并有机提取液，按制备13所述方法处理和纯化，得标题化合物，无色油(16mg，12%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.0-7.4(m，7H)，6.84(t，1H，J＝8Hz)，4.1-4.7(br s，2H)，3.96(dd，1H，J＝10，4Hz)，3.66(dd，1H，J＝10，5Hz)，3.0-3.5(m，3H)，1.6-2.1(m，4H)ppm.
制备15(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲基苯磺酰基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因
将二异丙基氨基化锂(1.5M己烷溶液，4.3ml)加入5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因(见实施例1的文献)(1.0g)的DME(25ml)溶液中，于室温下搅拌15分钟，用(S)-1-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰氧甲基)吡咯烷(3.9g)[按P.Karrer和K.Ehrhardt的方法制备，参见Helv，Chim，Acta，34，2202，(1951)]处理，加热回流2.5小时，冷却至室温，用2M盐酸停止反应，用乙酸乙酯提取，用水洗有机相，硫酸钠干燥，减压蒸发，残余物经硅胶层析纯化，先用己烷，后用己烷/乙酸乙酯(90∶10)进行梯度洗脱，合并含产物馏分，减压蒸发得标题化合物，无色固体(0.93g，44%)，m.p.88-90℃[α]25589-115°(c＝0.62，乙醇)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.9-7.6(m，12H)，4.6(dd，2H，J＝8Hz，2Hz)，4.2-4.4(brs，1H)，3.5(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，2.42(s，3H)，2.0(m，1H)，1.8(m，1H)，1.6(m，2H)ppm.
元素分析(%) C25H26N2O2S2测定值C，66.9;H，6.2;N.5.9;
理论值C，66.6;H，5.8;N.6.2。
制备16制备16(S)-5，11-二氯-5-[1-(4-甲基苯磺酰基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因
将40mg氢化钠(80%油分散体)加入5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因(见实施例1中参考文献)(213mg)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，于60℃，加热45分钟，用(S)-1-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)吡咯烷(见制备15的参考文献)(440mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液处理，于60℃加热7小时，减压蒸发，残余物于乙酸乙酯和水中分配，用水洗有机层，硫酸钠干燥，减压蒸发，残余物经硅胶层析纯化，先用己烷，后用己烷/乙酸乙酯(60∶40)进行梯度洗脱，合并含产物镏分，减压蒸发得标题化合物，无色油(50mg，24%)，1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝6.9-7.6(m，12H)，4.6(dd，2H，J＝8Hz，2Hz)，4.2-4.4(br s，1H)，3.5(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，2.42(s，3H)，2.0(m，1H)，1.8(m，1H)，1.6(m，2H)ppm.
制备175-(2-溴乙基)-1，2-二氢化茚
将3.5ml三溴化亚磷滴入冰冷却的5-(2-羟乙基)-1.2-二氢化茚(14.0g)(按FR-2，139，628所述方法制备)的四氯化碳(100ml)溶液中，加热回流2小时，用冰水停止反应，并于二氯甲烷和10%碳酸钠水溶液中分配，用水洗有机层，硫酸镁干燥，减压蒸发，残余物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱，合并含产物镏分，减压蒸发得标题化合物，淡黄色油(10.5g，54%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.20(dd，1H，J＝8，1.5Hz)，7.10(d，1H，J＝1.5Hz)，6.99(d，1H，J＝8Hz)，3.58(t，2H，J＝7Hz)，3.17(t，2H，J＝7Hz)，2.80-3.02(m，4H)，2.02-2.18(m，2H)ppm.
制备184-[2-(甲磺酰氧基)乙基]嘧淀
将4-(2-羟乙基)嘧啶(124mg)[按C.G.Overberger和I.C.Kogon的方法制备，参见JACS，76，1879(1954)]和三乙胺(121mg)溶于10ml二氯甲烷中，加入甲磺酰氯(137mg)的二氯甲烷(2ml)溶液，于室温下搅拌3小时，减压蒸发，得标题化合物，淡黄色油，不纯化，直接用于实施例10。
制备19(2S)-5，11-二氢-5-(2-吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因-10-氧化物
将间-氯过苯甲酸(105mg)的氯仿(5ml)溶液加入(S)-5，11-二氢-5-(2-吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因盐酸盐(见制备21)(200mg)的氯仿(10ml)溶液中，于室温下搅拌4小时，用10%碳酸钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压蒸发，得标题化合物，无色胶状物(180mg，96%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.78(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.0-7.6(m，7H)，4.30-4.62(m，2H)，3.63-3.80(m，2H)，3.24(sextet，1H，J＝7Hz)，2.81-3.02(m，2H)，1.4-2.0(m，5H)ppm.
制备20(S)-5，11-二氢-5-(2-吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因-10，10-二氧化物 将(S)-5，11-二氢-5-(2-吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因盐酸盐(见制备21)(660mg)的甲酸(5ml)溶液加热至85℃，加入过氧化氢[30%(重量)水溶液，0.8ml]，于90-95℃加热2小时，倒入水中，用固体氢氧化钠碱化至pH10，用乙酸乙酯提取，合并有机提取液，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得标题化合物，淡棕色固体(540mg，91%)，直接用于实施例30和31。
制备21(S)-5，11-二氢-5-(2-吡咯烷基甲基)二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因盐酸盐(1∶1)
将77.6g(S)-5，11-二氯-5-[1-(4-甲基苯磺酰基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因(见制备15和16)和双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠(注册商标为″Red-Al″)(3.4M甲苯溶液，202ml)混悬于202ml甲苯中，加热回流17小时，冷却至室温，小心地注入由400ml2.5M氢氧化钠水溶液和200ml乙醚构成的混合物中，分出有机层，水层用乙醚提取2次，合并有机层，用3M盐酸提取两次，合并酸提取液，于室温下搅拌18小时，收集生成的沉淀，用200ml水搅拌，过滤，干燥，得标题化合物，无色固体(22.4g，39%).m.p.155-160℃(分解)。
元素分析(%) C18H20N2S.HCL.1/2H2O测定值C，63.4;H，6.9;N.8.0;
理论值C，63.2;H，6.5;N.8.2。
制备22(S)-[N-[2-(2-溴苯基甲硫基)苯基]]氨甲基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷
将1750g(2S)-[N-[2-(2-溴苯基甲硫基)苯基]]氨甲酰基-1-(4-甲氧基苯乙酰基)吡咯烷(见制备23)和306.2g硼氢化钠溶于8.73L四氢呋喃中，冰冷却和搅拌下，用10分钟加入三氟化硼醚合物(1531g，1327ml)，于室温搅拌1小时，加热回流2小时，冷却，减压蒸除四氢呋喃，小心地加入水停止反应，再减压蒸发，残余物用5L 40%氢氧化钠水溶液处理，加热回流2小时，加冰冷至室温，用浓盐酸酸化至pH6-7，用二氯甲烷提取，合并有机提取液，用1M氢氧化钠水溶液洗涤，再用水洗，硫酸镁干燥，减压蒸发，得目标化合物，棕色油(1589g，96%)，经1H-NMR光谱鉴别。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.56(d，1H，J＝8Hz)，7.00-7.15(m，6H)，6.93(d，1H，J＝8Hz)，6.81(d，2H，J＝8Hz)，6.50-6.61(m，2H)，5.54(br s，1H)，3.99(s，2H)，3.75(s，3H)，2.70-3.40(m，7H)，2.44-2.57(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，1.65-2.03(m，4H)ppm.
制备23(2S)-[N-[2-(2-溴苯基甲硫基)苯基]]氨甲酰基-1-(4-甲氧基苯乙基)吡咯烷
搅拌下，用30分钟将1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)(705g)的二氯甲烷(1400ml)溶液加入2-(2-溴苯基甲硫基)苯胺[参见Bull.Chem，Soc，Japan，48，2323(1975)](957g)和(S)-1-(4-甲氧基苯乙酰基)脯氨酸(见制备24)(900g)的二氯甲烷(5.5L)溶液中，于25-35℃下搅拌1小时，过滤，减压蒸发滤液，得标题化合物，棕色胶状物，直接用于制备22。
制备24(S)-1-(4-甲氧基苯乙酰基)脯氨酸
将582g(S)-脯氨酸溶于3.5L水和3.5L丙酮中，加入26ml5M氢氧化钠水溶液，加入3.5Kg冰，并用冰/丙酮浴冷却，剧烈搅拌下用1小时加入4-甲氧基苯乙酰氯(944g)的丙酮(1.75L)溶液，同时不断加入足够的5M氢氧化钠水溶液以保持反应液的pH在9.5-9.7之间。搅拌30分钟，用6ml浓盐酸处理，减压蒸发除去大部分丙酮，残余物用2kg冰和750ml浓盐酸处理，于室温下搅拌1小时，收集生成的沉淀，水洗，于甲苯/乙醇中重结晶，得标题化合物，无色固体(905g，75%)，m.p.138-139℃。
元素分析(%) C14H17NO4测定值C，63.6;H，6.5;N.5.2;
理论值C，63.9;H，6.5;N.5.3;
制备255，11-二氢-5-[1-(4-甲基苯乙酰基)-2-吡咯烷基羰基]二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因
搅拌下用5分钟时间将五氯化磷(20.8g)的二氯甲烷(100ml)溶液加入(S)-1-(4-甲氧基苯乙酰基)脯氨酸(见制备24)(26.33g)的二氯甲烷(150ml)溶液中，于室温下搅拌1小时，并用5，11-二氢二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因(见实施例1参考文献)(21.3g)的二氯甲烷(100ml)溶液处理，加热回流2小时，用300ml甲苯处理，加热回流，同时蒸除部分二氯甲烷，直至反应混合物的回流温度为约60℃。再加热回流4小时，冷却，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发，残余物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，合并含产物镏分，减压蒸发，得粗产物，(32.5g，71%)，直接用于实施例21。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受盐的方法，式(Ⅰ)为
式中k是1，2或3；m是1，2或3；n是1，2或3；p是0，1或2；X是O，S或直接是键，其前提是X是O或S时，n是2或3；R1是H或C1-4烷基；和R2是(a)
式中R3和R4各选自H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH，-N(C1-4烷基)2卤素和-CF3；(b)
式中q是1，2或3；和X1和X2分别是选自O和-CH2-；或(c)吡啶基，哒嗪基、嘧啶基，吡嗪基或噻吩基，上述基团可任意被多至两个基团取代，该基团分别选自C1-4烷基和C1-4烷氧基；该制备方法包括(a)将去质子化的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，可制得式中K是1，m，n，p，X，R1的R2定义同式(Ⅰ)化合物中所述的式(Ⅰ)化合物，式(Ⅱ)和式(Ⅲ)分别为
式中m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物，W是离去基团；(b)将去质子化的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，式(Ⅴ)为
式中K，m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物，Y是离去基团；(c)在任意的酸受体的存在下，将式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)化合物反应，式(Ⅵ)和(Ⅶ)分别为
式中K，m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物，Y′是离去基团；(d)将式中K，m，p，和R1的定义同式(Ⅰ)化合物的式(Ⅵ)化合物与式(Ⅷ)化合物R2CH=CH2(R2的定义与本方法下述的定义相同)反应，以制备式(Ⅰ)化合物，其中n是2，X直接是键，R2是2-或4-吡啶基，哒嗪基，2-或4-嘧啶基或吡嗪基，上述基团可任意被多至两个分别选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，K，m，p和R1的定义同式(Ⅰ)化合物；(e)氧化式(Ⅰ)化合物的酸成盐，其中P是0或1，K，m，n，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物，制得式(Ⅰ)化合物，其中P是1或2，K，m，n，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物；(f)还原式(Ⅰ)化合物，其中P是1或2，K，m，n，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物，以制备式中P是0，K，m，n，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物的式(Ⅰ)化合物；(g)还原式(Ⅸ)化合物，式(Ⅸ)为
式中P是0，1或2，R5是
式中K，m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物，或(h)将式(Ⅹ)化合物与过渡金属或其氧化物反应，式(Ⅹ)为
其中“Hal”是卤素，K，m，n，p，X，R1和R2的定义同式(Ⅰ)化合物；上述方法(a)至(c)和(e)至(h)中任一方法之后，可任意进行下述的一个或多个步骤，所述步骤包括(i)当R2是羟基取代的苯基时，先与碱反应，然后再与C1-4烷化剂反应，将该羟基取代基转变成C1-4烷氧基。(ii)当R2是C1-4烷氧基取代的苯基时，通过用溴化氢或C1-4烷硫醇碱金属盐处理，将该C1-4烷氧基取代基转变成羟基；(iii)当R2是卤素取代的苯基时，将其与适宜的二烷基胺(C1-4烷基)2NH反应，使该卤素取代基转变成-N(C1-4烷基)2；(ⅳ)分离立体异构体；或(Ⅴ)将式(Ⅰ)化合物转变成药学上可接受的盐。
2.制备权利要求1中定义的式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受盐的方法，该方法包括按权利要求1中方法(a)至(c)中任一方法，之后，任意地将式(Ⅰ)化合物转变成药学上可接受的盐。
3.按权利要求1(a)的方法，其中W是卤素。
4.按权利要求1(b)或1(c)的方法，其中Y或Y′分别是卤素，甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基。
5.按权利要求1(a)，1(b)，3或仅从属于权利要求1(b)的权利要求4所述方法，其中采用式(Ⅱ)化合物的钠盐或钾盐。
6.按权利要求1(c)或仅从属于权利要求1(c)的权利要求4所述方法，其中Y′是氯或溴，并采用碳酸钠或碳酸钾作为酸受体，而且任意在碘化钠或碘化钾存在下进行反应。
7.按权利要求1(g)的方法，其中还原剂是硼烷。
8.按权利要求1(h)的方法，其中″Hal″是溴。
9.按权利要求1(h)或8的方法，其中采用铜。
10.按权利要求1(h)，8，9的方法，其中将吡啶作为溶剂，并在碳酸钾存在下实施反应。
11.按权利要求10的方法，该方法在40℃至溶剂回流温度下实施。
12.按上述权利要求中任一权项的方法，其中k是1，m是1，n是2，p是0，X直接是键和R′是H。
13.按上述权利要求中任一权项的方法，其中R2是
式中R3和R4分别选自H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-OH和卤素，
式中X1和X2的定义同权利要求1中的式(Ⅰ)化合物;或(c)吡啶基，嘧啶基或噻吩基，所述基团可任意被多至两个分别选自C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代。
14.按权利要求13的方法，其中R2是苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-氯苯基，5-二氢化茚基，3，4-亚甲基二氧基苯基，2-吡啶基，4-嘧啶基或3-噻吩基。
15.按权利要求14的方法，其的R2是4-甲氧基苯基。
16.按上述权利要求中任一权项的方法，其中将该方法用于制备式(Ⅰ)化合物的(2S)立体异构体，即
17.按权利要求16的方法，其中将该方法用于制备(S)-5，11-二氢-5-[1-(4-甲氧基苯乙基)-2-吡咯烷基甲基]二苯并[b，e][1，4]硫杂吖庚因。
18.按上述权利要求中任一项的方法，其中该方法用于制备式(Ⅰ)化合物的马来酸盐。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物及其药学上可接受的盐，它们用于治疗能动性紊乱，特别是肠的能动性紊乱，例如过敏性肠综合症。式(I)为式中k是1，2或3；m是1，2或3；n是1，2或3；p是0，1或2；x是0，S或直接是键，其前提是X是O或S时，n是2或3；R1是H或C1-4烷基；和R2是一任意取代的苯基或杂环基。
文档编号C07D207/09GK1047673SQ9010395
公开日1990年12月12日 申请日期1990年5月26日 优先权日1989年5月27日
发明者戴维·阿尔克, 彼得·爱德华·克罗斯, 罗伯特·约翰·巴斯 申请人:美国辉瑞有限公司