杂环衍生物的制作方法

专利名称：杂环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的杂环衍生物，具体地说，涉及在拮抗作用方面有药理活性的新杂环衍生物，它至少具有被称作血管紧张素物质，特别是血管紧张素Ⅱ(以下简称“AⅡ”)的一部分或大部分作用。本发明也涉及此新化合物的药物组合物，它能用于治疗疾病和缓解症状，象高血压，充血性心脏衰竭和/或在温血动物(包括人)中的高醛甾酮症，及肾素-血管紧张素-醛甾酮系统在其中发挥明显作用的其它疾病和症状。本发明也包括此种新化合物的制备和用于治疗上述之一种疾病或症状的方法，及用于上述医学治疗的新药的生产方法。
血管紧张素是肾素-血管紧张素-醛甾酮系统中的重要介体，能控制许多温血动物(包括人)的自动动态平衡或液体/电解液平衡。血管紧张素(被称作AⅡ)是在血管紧张素Ⅰ的基础上，在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下制得的，血管紧张素Ⅰ本身是在血管紧张素血浆蛋白原的基础上，在肾素酶的作用下制得的。AⅡ是潜在的致疼物(特别在血管中)已知它能增加血管阻力和血压。另外，已知血管紧张素能刺激释放醛甾酮，这样导致血管充血及由钠和液体滞留作用引起的高血压。迄今，已有许多不同方法在肾素-血管紧张素-醛甾系统中进行药理调解以治疗控制血压和/或液体/电解液平衡，包括，例如，抑制肾素或ACE的作用。可是，因为具体的治疗方法引起的副作用和/或特异性反应，所以仍继续需要另外的方法。
在我们共同未决定的欧洲专利申请书(EPA)公开第454831号叙述了有AⅡ拮抗活性的某些1，5-二氮杂萘衍生物。
我们现在发现本发明的化合物(以下作说明)能明显地拮抗被称作血管紧张素(特别是AⅡ)物质的一种或多种作用，这样，在温血动物(包括人)中能降低和它们存在有关的生理效应，这是本发明的基础。
本发明提供了式Ⅰ(以后的化学式都用罗马数字表示)的杂环衍生物，其中R1是氢，(1-8c)烷基，(3-8c)环烷基，苯基或取代的(1-4c)烷基，后者含一个或多个氟取代基或带有一个(3-8c)环烷基，(1-4c)烷氧基或苯其取代基，R2是氢，(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基，囟素，三氟甲基，羟基，(1-4c)烷氧羰基，(3-6c)的链烯氧羰基，氰基，硝基，氨基甲酰基，(1-4c)烷酰基，含至多7个碳原子的N-烷基氨甲酰基及二-(N-烷基)氨甲酰基，氨基，至多6个碳原子的烷基氨基及二烷基氨基，3-(1-4c)烷基脲基和(1-4c)烷酰氨基;R3是囟素，(1-4c)烷氧基，羟基，氨基，至多6个碳原子的烷基氨基及二烷基氨基，任一R1中定义的有用基团;A是式-CH＝CH-CO-，-CO-CH＝CH-，-CO-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CO-，-CH2-CO-或-CO-CH2-连接基团Ra和Rb是连接基团A上任意的取代基，各自为(1-4c)烷基，含有一个或多个氟取代基或带有一个(3-8c)环烷基，(1-4c)烷氧基或苯基取代基的取代的(1-4c)烷基，(3-8c)环烷基，苯基，吡啶基，(1-4c)烷氧基，囟素，羧基，(1-4c)烷氧羰基，(3-6c)链烯氧羰基，氨甲酰基，至多7个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，氰基，硝基，(1-4c)烷酰基，(1-4c)烷硫基，(1-4c)烷基亚碘酰基，(1-4c)烷基磺酰基，苯硫基，苯基亚碘酰基和苯基磺酰基;R4是氢，(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基囟素，三氟甲基，氰基和硝基;X是次苯基，其上可含有以下一种取代基(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基，囟素，(1-4c)烷酰基，三氟甲基氰基和硝基，或X是邻近苯基和甲叉基之间的直接键;Z是1H-四唑-5-基，-CO.NH.(1H-四唑)-5-基)，-NHSO2CF3或式为-CO.OR5，-CO.NH.SO2·R6或-SO2·NHR7的基团，其中R5是氢或是无毒的、生理上接受的醇或酚生物可降解剩余物，R6是(1-6c)烷基，(3-8c)环烷基或苯基及R7是氢，(1-4c)烷基，(1-4c)烷酰基或-CO.NH.(1-4c)烷基;或当X是邻近苯基和甲叉基之间的直接键时，Z是2-羧基苯甲酰胺基，2-磺基葙甲酰胺基或2-羧基苄氧基，其中最后三个基团中的苯基可含有1个或2个另外的取代基，如(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基和囟素;其中任一所述的苯基部分可以是未取代或含有1个或2个取代基，如(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基，囟素，氰基和三氟甲基;或其氮-氧化物;或其无毒的盐。
可以看到，由于取代基的性质，式Ⅰ的某些化合物会含有1个或多个手性中心，且可以1种或多种外消旋或光学活性形式被分离。可以理解，本发明涉及该式Ⅰ化合物的任何形式，它具有上述有用的药理学特性，因为制备光学活性形式，例如，由合适的手性中间体来合成，及确定它们的药理学性质，例如使用以后所述的标准实验，这些方法已为大家熟知。
也可以看到，本发明包括式Ⅰ化合物，其中任意取代基Ra和Rb被连在连接基团A的相同或不同的碳原子上(如果合适的话)。
可以理解，通称如“烷基”，在碳数允许的情况下，包括直链和支链的变体。可是，当给的是具体的基团如“丙基”时，它明确指的是直链变体，如用支链变体时，会特别指明是“异丙基”。对其它基团也是一样。
当R1或R3是烷基时，具体是例如(1-6c)烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基或己基;当是环烷基时，例如，环丙基，环戊基或环己基。
当R1或R3是含有一个或多个氟取代基的烷基时，它具体是，例如，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基或五氟乙基;当它是含有环烷基，(1-4c)烷氧基或苯基取代基的烷基时，它具体是，例如，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，苄基，1-苯基乙基或2-苯基乙基。
当R2是烷基时，具体是，例如甲基，乙基，丙基，异丙基或丁基;当它是烷氧羰基时，例如是甲氧羰基，乙氧羰基或丙氧羰基;当它是链烯氧羰基时，例如是烯丙氧基羰基，2-甲基-2-烯丙氧基羰基或3-甲基-3-烯丁氧基羰基;当它是烷酰基时，例如甲酰基，乙酰基或丙酰基。
R2或R3，当是烷基氨基时，具体是例如甲基氨基，乙基氨基或丁基氨基;当是二烷基氨基时是二甲基氨基，二乙基氨基，或二丙基氨基;当是囟素时，是氟、氯，溴或碘;当时烷氧基时是甲氧基或乙氧基;
当R2是N-烷基氨甲酰基时，例如具体是N-甲基和N-乙基氨甲酰基;当是二(N-烷基)氨甲酰基时，具体是N，N-二甲基氨甲酰基和N，N-二乙基氨甲酰基;当是烷酰基氨基时，是甲酰胺，乙酰胺和丙酰胺;当是3-烷基脲基时，具体是3-甲基脲基，3-乙基脲基和3-丙基脲基。
Ra或Rb烷基的具体基团包括，例如甲基，乙基和丙基;含有一个或多个氟取代或含有环烷基，烷氧基或苯基取代基的烷基氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基和五氟乙基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，苄基，1-苯基乙基和2-苯基乙基;环烷基环丙基，环戊基和环己基;烷氧基甲氧基和乙氧基;囟素是氟，氯，溴和碘;烷氧羰基甲氧羰基，乙氧羰基和丙氧羰基;链烯氧羰基烯丙氧羰基，2-甲基-2-丙烯基氧羰基和3-甲基-3-丁烯氧羰基;烷酰基甲酰基，乙酰基和丙酰基;烷硫基甲硫基和乙硫基;烷基亚碘酰基甲基亚碘酰基和乙基亚碘酰基;烷磺酰基甲基磺酰基和乙基磺酰基;N-烷基氨甲酰基N-甲基氨甲酰基和N-乙基氨甲酰基;-(N烷)氨甲酰基N，N-二甲基氨甲酰基和N，N-二乙基氨甲酰基。
当R4的烷基时，具体地例如是甲基或乙基;当它是囟素时，例如是氟，氯，溴和碘;当它是烷氧基时，例如是甲氧基或乙氧基。
当R5是无毒的生理学上可接受的醇或酚的生物降解剩余物时，具体是例如(1-6c)烷醇衍生的剩余物如甲醇或乙醇、或苯酚，甘油及其它类似物。
当R6是烷基时，具体是例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基或戊基;当它是环烷基时，是例如环丁基，环戊基或环己基。
当R7是烷基时，具体是例如甲基或乙基;当它是烷酰基时，例如是甲酰基，乙酰基或丙酰基;当它是-CO.NH.(1-4c)烷基时，是例如-CONHCH3或-CONHC2H5。
可存在于苯基部分的取代基，或当X是亚苯基时可存在的，一个取代基，或当Z是2-羧基苯甲酰胺基，2-磺基苯甲酰胺基或2-羧基苄氧基时可存在于其上的一个另外的取代基具体包括例如，当它们是囟素时，氟，氯和溴;烷基是甲基和乙基;烷氧基是甲氧基和乙氧基。
当X是亚苯基时，可存于其上的一个具体烷酰基取代基，例如是甲酰基，乙酰基和丙酰基。
特别重要的具体基团X，例如，是对一亚苯基。
优选的R1是，例如，(1-4c)烷基如甲基，乙基或丙基。
优选的R2是，例如，氢。
优选的R3是，例如，(1-4c)烷基如甲基或乙基。
优选的R4或R5是，例如，氢。
优选的连接基团是，例如，-CH＝CH-CO-或-CH2-CH2-CO-。
优选的Ra或Rb是，例如氢，烷基，苯基，吡啶基，烷氧羰基，氨甲酰基，N，N-二烷基氨甲酰基，氰基，羟基，苯硫基或苯基亚磺酰基。
优选的Ra和Rb两者的组合，例如，它们都是氢。
优选的R1和R3两者的组合，例如，它们都是烷基。
优选的Z的是例如，1H-四唑-5-基，如果它连在基团X的邻位更好。
特别有用的一组式Ⅰ化合物包括如上定义的式Ⅰ化合物，其中Z是1氢-四唑-5-基，-CONH.(1氢-四唑-6-基)或式为-CO.OR5或-CO.NH.SO2·R6的基团，其中R5是氢或是无毒的，生理学上可接受的醇或酚的生物降解残物，且R6是(1-6c)烷基，(3-8c)环烷基或苯基，但不包括那些Ra和Rb之一或两者)是，如吡啶基，氨甲酰基，达到7个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，苯硫基和苯基亚磺酰基的化合物;或它们的氮-氧化物;或它们的无毒性盐。
优选的一组式Ⅰ化合物包括式Ⅰa化合物，其中R1，R2，R3，R4，Ra，Rb和X含有任一种如上定义的含义;Z1是羧基或1-氢-四唑-5-基;及它们无毒性的盐。
优选的一组式Ⅰ化合物还包括式Ⅰa化合物，其中R1，R2，R3，R4和X有任一种如上定义的含义;Ra和Rb分别是(1-4c)烷基，取代的(1-4c)烷基(此取代的(1-4c)烷基含有一个或多个氟取代基或含有(3-8c)环烷基，(1-4c)烷氧或苯基取代基)，(3-8c)环烷基，苯基，(1-4c)烷氧基，囟素，羧基(1-4c)烷氧羰基，(3-6c)链烯氧羰基，氰基，硝基，(1-4c)烷酰基，(1-4c)烷硫基，(1-4c)烷基亚磺酰基，(1-4c)烷基磺酰基或苯基碘酰基;Z1是羧基或1氢-四唑-5-基;及它们的无毒性的盐。
优选的一组式Ⅰ化合物还包括式Ⅰb化合物，其中R1，R2，R3，R4，Ra，Rb和X有任一个上文定义的含义;且Z2是羧基或1H-四唑-5-基;及它们的无毒性的盐。
优选的一组式Ⅰ化合物还包括式Ⅰb化合物，其中R1，R2，R3，R4和X有任一个上述定义的含义;Ra和Rb分别是(1-4c)烷基，取代的(1-4c)烷基(此取代的(1-4c)烷基含有一个或多个氟取代基或含有一个(3-8c)环烷基，(1-4c)烷氧基或苯基取代基)，(3-8c)环烷基，苯基，(1-4c)烷氧基，囟素，羧基，(1-4c)烷氧羰基，(3-6c)链烯氧羰基，氰基，硝基，(1-4c)烷酰基，(1-4c)烷硫基，(1-4c)烷基亚磺酰基;(1-4c)烷基磺酰基和苯基碘酰基;Z是羧基或1H-四唑-5-基;或它们的无毒盐。
优选的一组式Ⅰ化合物还包括式Ⅰa或Ⅰb化合物，其中R1是(1-4c)烷基，R2是氢;R3是(1-4c)烷基;R4是氢;Ra和Rb分别是氢，(1-4c)烷基，囟素，羟基，苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，苯硫基，苯基亚磺酰基，羧基，(1-4c)烷基羰基，氨甲酰基和至多7个碳原子的N，N-二烷基氨甲酰基;X是一对一亚苯基;Z1和Z2是羧基或1氢-四唑-5-基;或它们的氮-氧化物;或它们的无毒盐。
有用的一组式Ⅰ化合物还包括(a)式Ⅰ化合物，其中X是直接键;A是式-CH＝CH-CO-或-CH2-CH2-CO-的连接基团;Z是2-羧基苯甲酰胺基或2-磺基苯甲酰胺基团，后两个基团的苯环可含有1或2个另外的取代基，分别是(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基和囟素;其中基团Z连在X的对位;及(b)式Ⅰa或Ⅰb化合物，其中X是对一次苯基，Z是式-SO2NHR7的基团，其中R7是氢，(1-4c)烷基，(1-4c)烷酰基或-CO.NH.(1-4c)烷基;其中所述的R1，R2，R3，R4，Ra和Rb基团有任一种以前定义的含义。
本发明特别有用的化合物包括，例如，特别的实例，以后在相应的实施例中将说明。其中，实施例1，2，3，13，17和31所述的式Ⅰ化合物有特别的用途，且这些化合物或它们的无毒性盐又给本发明提供了一个特点。
尽管所有的式Ⅰ化合物可与合适的酸形成盐，应理解为Z不是酯基或其中R2，Ra或Rb是一个羧基的式Ⅰ化合物可与碱及酸形成盐。这些化合物特别合适的无毒性盐也包括，例如，和碱形成的盐生成生理学上可接受的阳离，例如，碱金属(如钠和钾)盐，碱土金属(如镁和钙)盐，锆盐和胺盐，及和合适的有机碱形成的盐，如和乙醇胺，甲胺，二乙胺或三乙胺，及与酸生成的盐形成生理学上可接受的阴离子，如和无机酸成盐，例如和囟化氢(如氯化氢和溴化氢)，硫酸和磷酸，及和强有机酸，例如和对甲基苯磺酸和甲磺酸。
式Ⅰ化合物可用有机化学熟知的制备结构类似化合物的标准方法制得。这些方法又给本发明提供了一个特点，且包括，例如下列方法，其中通用基团如上定义(除非另有说明)a)Z是羧基(也就是式-CO.OR5的基团，R5是氢)的，可将式Ⅱ的羧酸衍生物，其中Q是被保护的羧基，转化为羧制得，Q选自(1-6c)烷氧羰基(特别是甲氧-乙氧-，丙氧-，或叔-丁氧-羰基)，苯氧羰基，苄氧羰基和氨甲酰基。
例如，转化水可在解条件下进行，方便地是在合适的碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾存在下进行。水解一般是在合适的水溶剂或稀释剂，例如在(1-4c)烷醇的水溶液，如甲醇或乙醇的水溶液中进行。可是，它也可在水性和非水溶剂的混合物中进行，如用传统的季铵盐做相转移催化剂在水和甲苯中进行。另外，水解也可在酸性条件下进行，例如，用合适的无机酸，如盐酸，方便的是在合适的溶剂或稀释剂，如二氧六环存在下进行。水解一般在，例如，0°-120℃温度范围的进行，这取决于基团Q的反应活性。当Q是氨甲酰基时，例如，通常需要40-120℃来完成水解。
另外，当Q是苄氧羰基时，转化也可通过氢解来完成，例如用氢(1-3巴)，在合适的催化剂，如在钯炭或钯硫酸钙的存在下，在合适的溶剂或稀释剂如(1-4c)烷醇(典型的是乙醇或2-丙醇)中进行，温度范围，例如，0-40℃。
另外，当Q是叔丁氧羰基时，转化也可在，例如，0-100℃的温度范围，在强酸催化剂如三氟醋酸存在下，通过水解进行。水解在过量酸中或者在合适的稀释剂如四氢呋喃，叔丁基甲基醚存在下或者在1，2-二甲氧乙醇的存在下进行。
b)为制其中Z是四唑基的式Ⅰ化合物，可将式Ⅲ化合物脱保护，其中L是合适的保护基，如三苯甲基，二苯甲基，三烃基锡(例如三甲基锡或三丁基锡)或三苯基锡，它们被固定在四唑基部分的氮原子上。
用于进行脱保护的反应条件需要取决于基团L的性质。作为例子，当保护基是三苯甲基，二苯甲基，三烷基锡或三苯基锡时，分解条件包括，例如，在无机(如盐酸水溶液)中的酸催化水解，方便的是在水溶剂(如二氧六环或2-丙醇水溶液)中进行。另外，三苯甲基或二苯甲基可由氢解脱去，例如，如上述(a)方法将苄氧羰基转化成羧基。
可按下述方法制得式Ⅲ化合物，其中L是三烃基锡或三苯基锡，例如，是通过式Ⅶ的腈与三烃基锡叠氮化物，如三丁基锡叠氮化物，或三苯基锡叠氮化物的反应制得。反应在合适的溶剂或稀释剂，如甲苯或二甲苯中进行，温度范围，例如，50-150℃。在改良的方法中，式Ⅰ化合物(其中Z是四唑基)可由脱去三烃基锡或三苯基锡基就地直接制提，而不用先分离式Ⅲ化合物，例如将无机酸水溶液或氯化氢气体加入到反应混合物中。用和以后所述的方法(c)相似的条件，可制得式Ⅶ的腈化物，例如，将式Ⅳ的化合物和式Ⅷ的腈进行的烷基化反应，其中Hal.代表合适的离去基团如氯，溴，碘，甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基。所需的式Ⅷ化合物可用有机化学熟知的方法，如在表1中列出的标准方法制得。另外，式Ⅶ的腈可在标准条件下由式Ⅰ化合物的分步转化得到，其中Z是式-CO.OR5的基团。三烃基锡叠氮化物和三苯基锡叠氮化物是市场上可购得的，成可用熟知的标准方法制备，如通过三烃基锡囟化物和碱金属叠氮化物的反应制得。
(c)式Ⅳ的化合物被式Ⅴ的化合物烷基化，其中Hal.代表合适的离去基如氯、溴、碘，甲磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基。
反应一般在合适的碱存在下进行，例如，碱金属烷氧化物如甲醇钠或乙醇钠或碱金属氢化物如氢化钠或碱金属碳酸盐如碳酸盐钠或碳酸钾，或有机碱如二异丙基乙基胺，在合适的有机溶剂或稀释剂，例如，(1-4c)烷醇如甲醇或乙醇(当用碱金属烷氧化物时)，或在极性溶剂中如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，温度范围是，例如，10-100℃。另外，氢氧化季铵可用在水性和非水溶剂如水和二氯甲烷的混合物中。在进行方法(c)时，在起始物中，当Z是酸性基团时，一般约需要2分子当量的合适碱，而当Z是非酸性基团时，存有一分子当量的合适碱一般就足够了。
方法(c)特别适于制备式Ⅰ的这些化合物，其中Z是式为-CO.OR5的基团，其中R5不是氢，例如R5是(1-6c)烷基，苄基或苯基，这些化合物也是用于上述(a)中反应的式Ⅱ的起始物。因此，用类似方法，但从合适的式Ⅵ囟代甲基四唑基衍生物开始，可得到方法(b)的式Ⅲ起始物。
某些式Ⅳ化合物是已知的，其它可按模仿有机化学领域熟知的一般方法制得，例如，由Elderfield编辑的杂环化学的权威著作，或路线2，2a，2b，3和4中所述的方法。式Ⅳ化合物也可用类似制备喹诺酮和吲哚满酮的公知方法制得，但是从合适的取代吡啶衍生物开始。应当理解用公知的方法将官能团进行交换，可将式Ⅳ的一种化合物转化成式Ⅳ的另一种化合物。例如，当Ra或Rb是酯基时，它可以和全适的胺反应转化成酰胺或水解生成羧酸基团，当Ra或Rb是羟基时，它可和合适的囟化剂(如磷酰氯)反应转化成囟代基。所需的式Ⅴ化合物(式Ⅵ化合物也是)可用一般方法(路线1所列的，其中X是亚苯基)制得。
通过格氏试剂的反应，也容易得到式Ⅵ化合物(其中X是亚苯基)，格氏试剂是由合适的取代的4-溴甲苯与三烷基锡囟化物(如氯化三烷基锡)形成的，接着将所得的(被取代)苯基三烷基锡化合物和溴化苯腈在钯(0)催化剂存在下，如四(三苯基膦)钯，和偶氮二异丁腈)进行反应。然后按步骤(b)，(c)和(d)，用路线1所示相似的方法，将所得取代4′-甲基-二苯基腈转化成式Ⅵ化合物。另外，合适的取代4′-甲基双苯基腈也可用4-甲基苯基硼酸和合适的取代溴代苯腈，在合适的钯催化剂，如氯化钯(Ⅱ)或四(三苯基膦)钯，和偶氮(二异丁腈)存在下，进行反应制得。
(d)式Ⅰ的这些化合物，其中X是邻位苯基和甲叉基之间的直接键，Z是2-羧基苯甲酰胺或2-磺基苯甲酰胺基，后两个基团的苯环可任意有1或2个另外的取代基，分别是(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基和囟素，可通过将式Ⅻ的化合物(其中X是直接键)和式ⅩⅢ的酐反应制得，其中Xa是羰基或磺酰基，Rc和Rd分别是氢，(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基或囟素。
反应一般在合适的溶剂或稀释剂，例如，醚如四氢呋喃中进行，温度为，例如，0-50℃。式Ⅻ化合物(其中X是直接键)可由以下方法制得例如，用以上方法(c)所述的类似条件，将式Ⅳ的化合物和一个未取代或合适取代的硝基苄基囟进行烷基化，接着在一般条件下进行硝基的还原，例如在合适的溶剂中，在氧化钼存在下进行催化氢化，溶剂如(1-4c)醇一般是乙醇或2-丙醇)或醚(例如，二氧六环或四氢呋喃)，温度范围例如是0-40℃。式ⅩⅢ酐市场可购得或可用一般方法制得。
(e)其中Z是-NHSO2CF3的这些化合物，可用式ⅫI化合物和三氟甲磺酸酐反应制得。
反应是在合适的溶剂或稀释剂，例如囟代烃如二氯甲烷或氯仿中进行，温度范围，例如从-78℃到室温。X是直接键的式ⅫⅠ化合物可如上述制得，其中X是二亚苯基的例如，可用EPA，公开第400974号所述的方法或类似的方法制得。
(f)式Ⅰ的这些化合物(其中Z是式-SO2NHR7基团)，由式Ⅳ的化合物和式ⅩⅤ的化合物进行烷基化制得，式ⅩⅤ化合物中Hal.代表合适的离去基团，如氯，溴，碘甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。
反应一般用方法(c)所述的相似条件进行。式ⅩⅤ化合物可用如EPA，公开第400974号(合成其中X是次苯基的化合物)所述的一般方法类似方法制得。
(g)式Ⅰ的这些化合物(其中X是亚苯基，Z是式-SO2NHR7基团)，由式Ⅹ化合物和式ⅩⅣ化合物进行反应制得，式ⅩⅣ化合物中W′是溴，碘或三氟甲基磺酰氧基团。
反应是用以后所述的，与式Ⅹ化合物和式Ⅺ化合物反应类似的条件进行的。式ⅩⅣ化合物可用熟知的一般方法制得。式Ⅰ化合物(其中Z是-SO2NH2)也可用式Ⅰ化合物的酸水解制得，式Ⅰ化合物中Z是式-SO2NR7的基团，R7是叔丁基。水解一般在强酸，如三氟醋酸存在下进行。使用过量的酸且在合适的稀释剂如四氢呋喃，叔丁基甲基醚或1，2-二甲氧乙烷中，温度范围是，例如，0-100℃。另外，Z是-SO2NHR7的式Ⅰ化合物也可从Z是-SO2NH2的相应化合物制得，例如，用标准方法，经烷基化，酰化(如用合适的酰基氯，酸酐或其它酰化剂)或和烷基异腈酸盐反应制得。
以后，Ra或Rb羟基的式Ⅰ化合物可用式Ⅰ化合物(其中Ra或Rb是(1-4c)烷氧基)和脱烷基试剂在标准条件(例如用三溴化硼在二氯甲烷中，反应温度，例如是-10°到室温)下进行反应制得。
以后，式Ⅰ化合物(其中Z是1氢-四唑-5-基)可用式Ⅰ化合物(其中Z是式-CO.OR5的基团)在标准条件下的分步转化生成相应的腈，接着最好在氯化铵存在下，且最好有合适的极性溶剂N，N-二甲基甲酰胺，腈和叠氮化合物(如碱金属叠氮化物)进行反应而制得，反应温度是，例如，50-160℃。
以后，式Ⅰ化合物(其中Z是-CO.NH.(1氢-四唑-5-基，式为-CO.NH.SO2R6的基团或式为-CO.OR5的基团，R5不是氢，例如，可用式Ⅰ的羧酸(其中Z是羧基或是所述酸的反应衍生物)和以下几种试剂进行反应而制得，如5-氨基四唑，式NH2.SO2R6磺酰胺或它们的盐(例如，碱金属盐)，或式为HOR5的羟基化合物或它的盐(例如它的碱金属盐)。合适的反应衍生物包括，例如，氯化物，溴化物，叠氮化物，酐及和以上所述式Ⅰ羧酸的甲酸或醋酸混合的酐。当使用自由酸的形式时，反应一般在合适的脱烷基剂如二环己基碳化二亚胺或3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳化二亚胺存在下，且在碱如三乙胺，吡啶或4-二甲基氨基吡啶存在下进行。当使用反应衍生物生物时，或是反应在碱(如上所述碱)的存在下进行，或是用于制备式Ⅰ的化合物，其中Z是式为-CO.NH.SO2R6的基团或是式为-CO.OR5的基团，磺酰胺或羟基化合物用盐的形式，如它的碱金属盐(特别是它的锂，钠或钾盐)。反应一般在合适的稀释剂或溶剂如二氧六环，叔丁甲基醚或四氢呋喃中进行，反应温度，例如，0-60℃。
以后，当需要式Ⅰ化合物的氮-氧化物时，可氧化式Ⅰ化合物。合适的氧化剂包括将氮杂环转变成它们相应的氮-氧化衍生物已知的氧化剂，例如，过氧化氢或有机过氧酸如间氯过氧化苯甲酸或过醋酸。氧化最好是在适于这种氧化的常规溶剂或稀释剂如二氯甲烷，氯仿或酸醋中进行，反应温度一般是，例如0-80℃。
以后，当需要式Ⅰ化合物无毒性的盐时，它可以用下法制得例如，和合适的碱反应得到生理学上可接受的阳离子，或和合适的酸反应得到生理学上可接受的阴离子，或通过其它传统的盐生成方法制得。
另外，当需要式Ⅰ化合物的光学活性形式时，可用光学活性的直始物进行一种上述方法。或者，式Ⅰ化合物(其中Z是酸性基团)的外消旋形式或按下法析分，例如与合适的有机碱的光学活性形式反应，例如，麻黄碱，N，N，N-三甲基-(1-苯基乙基)氢氧化铵或1-苯基乙基胺，接着将这样得到的盐的非对映体异构体混合物进行传统的分离，例如在合适的溶剂中分步结晶，例如(1-4c)烷醇，以后用常规方法经酸处理析出所述的式Ⅰ化合物的光学活性形式，例如用无机酸水溶液如稀盐酸。
本发明更进一步提供了制备式Ⅰ化合物的方法，其中Z是四唑基，X是对亚苯基，其上可带有(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基，囟素，(1-4c)烷酰基，三氟甲基，腈基和硝基，且R1，R2，R3，R4，Ra，Rb和A有任一个以前定义的含义;此方法包括式Ⅸ化合物和碱的反应，在式Ⅸ化合物中，P是一个缺电子的苯基或吡啶或嘧啶基;Ry是氢，(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基，囟素，(1-4c)烷酰基，三氟甲基，腈基或硝基;及R1，R2，R3，R4，Ra，Rb和A有任一个以上定义的含义;反应的碱有碱金属氢氧化物，(1-12c)烷醇盐，(1-12c)链烷硫醇盐，酚盐，苯硫酚盐或二苯基膦，其中后三个基团中的苯环上可任意含有(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基或囟素基团。
P1具体包括，例如苯基，其上有1，2或3个吸电子基团，分别是硝基，腈基和三氟甲基。
Ry，当它是烷基时，它特别是，例如甲基或乙基;当它是烷酰基时，例如甲酰基，乙酰基或丙酰基;且它是囟素时，例如氟，氯，溴或碘。
碱的特别含义举例如下碱金属氢氧化物、氢氧化钠或氢氧化钾;碱金属烷醇盐碱金属(1-8c)烷醇盐，例如碱金属(1-4c)烷氧化物，如甲醇钠(或钾)，乙醇钠(或钾)，丙醇钠(或钾)或丁醇钠或钾;
碱金属链烷硫醇盐碱金属(1-8c)链烷硫醇盐，例如碱金属(1-4c)链烷硫醇盐如甲硫醇钠(或钾)，乙硫醇钠(或钾)，丙硫醇钠(或钾)或丁硫醇钠(或钾)。
碱金属酚盐，苯硫酚盐或二苯基膦中苯环上的任意取代基，当它是烷基时，其具体是例如，甲基或乙基;当它是烷氧基时，例如，甲氧基或乙氧基;当它是囟素时，例如，氟，氯或溴。
P′最好是，例如，硝基苯基，特别是4-硝基苯基。
X最好是，例如，未取代的对亚苯基。
特优选的碱是碱金属链烷硫醇盐如丙硫醇钠(或钾)，碱金属烷醇盐如乙醇(或甲醇)钠(或钾)，或碱金属苯硫酚盐如4-氟苯硫酚钠(或钾)。
可以看到，当碱是碱金属烷醇盐、链烷硫醇盐、酚盐、苯硫酚盐或二苯基膦时它可以从相应的醇和合适的碱金属碱如碱金属的氢化物，例如，氢化锂(钾或钠)就地生成，其中相应的醇包括烷醇，链烷硫醇，苯酚，硫酚或二苯基膦。
本发明的方法特别适用于制备式Ⅰ化合物，其中四唑基在相应于相邻苯基的邻位。
反应容易在合适的惰性有机溶剂或稀释剂中进行，例如，极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。另外，例如，当使用碱金属氢氧化物或烷氧化物如氢氧化钠(或钾)，甲醇钠(或钾)，乙醇钠(或钾)时，可以使用烷醇如甲醇或乙醇。反应一般在温度范围，例如，-30℃-50℃进行。可以理解温度的选择将取决于使用的碱。例如，当用碱金属链烷硫醇盐或烷醇盐时，温度范围最好是0℃到室温。
式Ⅸ化合物可用式Ⅹ的硼酸和式Ⅺ化合物的反应制得，其中P′是缺电子的苯基，它有任一个如上定义的含义，且W是溴，碘或三氟甲基磺酰氧基团，反应是在钯(O)催化剂，如四(三苯基膦)钯和偶氮二异丁腈)存在下进行的。反应最好在以下条件下进行在碱的存在下，如碳酸钠或碳酸钾存在下，在惰性溶剂或稀释剂中，例如，烃如甲苯或二甲苯，醚如二氧六环或四氢呋喃，(1-4c)烷醇如甲醇或乙醇，水，或它们的混合物，例如水，甲醇和甲苯的混合物，温度范围，例如，50℃-150℃，且在(或约在)所用溶剂或混合溶剂的回流温度更为方便。
式Ⅹ化合物可用下法制得例如将4-甲基苯基硼酸在溶剂如四氯化碳中加热回流共沸除去水份，接着产物就地进行自由基溴化反应，例如，在偶氮二异丁腈)存在下用溴或N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化。然后将所得的4-溴代甲基苯基硼酸酐用于烷基化式Ⅳ化合物(用以上所述方法(c)中相似的烷基化条件)，接着进行酸解得到式Ⅹ化合物。另外，在水解之前从烷基化步骤中得到的产物可以被分离，直接和式Ⅺ化合物反应(在以上所述的相似条件下)而直接得到式Ⅸ化合物。在另一个方法中，将4-甲基苯基硼酸和合适的链烷二醇，例如2，2-二甲基丙-1，3-二醇在溶剂(如环己烷)中加热回流共沸除去水份，接着就地进行产物的自由基溴化反应。然后，将所得的溴代甲基化合物进行反应(用如上所述的类似于4-溴代甲基苯基硼酸酐的方法)直接得到式Ⅹ化合物或式Ⅸ化合物。式Ⅺ化合物的制备方法如路线5所示。
以后，如需要的话，可用上述(a)到(g)的方法制得式Ⅰ化合物的N-氧化物和/或无毒性的盐和/或它的光学活性形式。
可以理解，在任一上述方法必要时，用传统方法对反应或活泼基团进行保护，然后脱保护，可用传统的保护基和脱保护方法，例如，由Theodora Green(John wiley和Sons Inc，1981)编写的“有机合成中的保护基团”。
这里定义的某些中间体是新型的，例如，式Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅶ和Ⅸ化合物，且这又给本发明提供了一个特点。
如上所述，式Ⅰ化合物在温血动物(包括人)中，具有对疾病和症状有利的药理学效果，其中合理地改善了肾素-血管紧张素-醛甾酮系统中血管收缩物和液体贮留的性质，至少部分被一种或多种A Ⅱ的生理学作用所拮抗。本发明的化合物可用于在温血动物(包括人)中治疗疾病或缓解症状，如高血压，充备性心力衰竭和/或高醛甾酮症，及肾素-血管紧张素-醛甾酮系统在其中发挥明显作用的其它疾病和症状。本发明化合物也可以用于治疗眼睛高血压，青光眼，认识紊乱(如Alzheimer式病，健忘症，老年性痴呆，和学习紊乱)，及其它疾病如肾衰竭，心力不足，后一心肌梗塞，脑血管紊乱，焦虑症，抑郁症和某些精神病如精神分裂症。
A Ⅱ的一种或多种生理学作用的拮抗性，特别是，A Ⅱ和受体(调解A Ⅱ对靶组织的效应)相互作用的拮抗性，可用一种或多种以下常规实验程序得到确定实验A试管方法包括将实验化合物先以100毫摩尔(或更少)的浓度在缓冲的混合物中保温，此缓冲混合物含有一定浓度的放射性同位素标记的A Ⅱ和由合适的血管紧张素靶组织制备的细胞外膜片断。在这个实验中，细胞外膜的来源是豚鼠的肾上腺，已知它对A Ⅱ产生感应。放射性同位素标记的A Ⅱ和受体)C确定为放射性同位素标记，接合在散式膜片断上，然后用在这种研究中标准的快速过滤方法将未接合的放射性同位素除去)的相互作用被化合物所拮抗的程度(在实验中观察为膜-接合放射性取代)经在实验化合物(以一定实验浓度)存在下受体-结合放射性与无实验化合物时测定的控制值的比较而易被测定。用这种方法在较低浓度再实验以测定其效能，当化合物浓度是10-4M时，表现出放射性同位素标记的AⅡ结合至少有50%被取代。为测定IC50(为放射性同位素标记的AⅡ结合50%被取代的浓度)，选择实验化合物的浓度一般使实验在以预期的近似IC50为中心的至少四个数量级的浓度下进行，然后从百分取代对实验化合物浓度曲线可测定IC50。
总之，在实验A中，如上定义的式Ⅰ酸性化合物在浓度为约50毫摩尔或更少时就表现出明显的抑制作用。
实验B试管实验包括实验化合物对AⅡ-诱导的离体兔子主动脉(保存在37℃的盐生理溶液中)收缩的拮抗效应的测定。为确保化合物对AⅡ拮抗效应的特定性，在同样制备中，也可测定实验化合物对无肾上腺素-诱导的收缩的作用。总之，在实验B中，如上所述的式Ⅰ酸性化合物在最终浓度约50毫摩尔或更低，表现明显的抑制作用。[注意其中Z是式为-CO.OR5的基团(R5不是氢)的式Ⅰ化合物在试管A或B中一般只表现微弱的活性。]实验C体内实验包括使用末鞘-被麻醉的或有意识的鼠，其动脉导管在麻醉状态下已被移植用于测定血压的变化。在口服或非肠道给药后，可确定实验化合物对血管紧张素Ⅱ诱导的加压响应的AⅡ拮抗作用。为确保此作用的特定性，在同样的制备中，也可测定实验化合物对加压素-诱导的加压响应的作用。
在实验C中，式Ⅰ化合物(剂量约50毫克/公斤体重或更少)一般表现出特有的AⅡ拮抗性质，而无任何明显的毒物学或其它不适当的药理学作用。
实验D体内实验包括在各种物种包括鼠，狨猴和狗中给低钠的饮食和合适日剂量的排盐利尿药称为速尿灵)以贼刺激内源性AⅡ的生物合成。然后，经口服或非肠道给动物以实验化合物，动物的动脉导管在麻醉状态下已被移植以测定血压变化。
总之，在实验D中，式Ⅰ化合物(剂量约50毫克/公斤体重或更少)显示AⅡ-拮抗剂的性质(由血压的明显降低证明)而无任何明显的毒物学或其它不适当的药理学作用)。
通过式Ⅰ化合物的血管紧张素Ⅱ抑制性质的实例，实施例Ⅰ化合物在如上所述的实验A和C中，给出以下结果-在实验A中IC508.84×10-9M;
在实验C中ED500.048毫克/公斤(i.v给药)为治疗和预防目的，以药物组合形式(如药学方法中熟知)，通常将式Ⅰ化合物给到需要这种治疗的温血动物(包括人)。按照本发明的另一个特点提供了一个药物组合物，它包括如上所述的式Ⅰ化合物或它的盐或N-氧化物，及药物学上可接受的稀释剂或载体。这种组合物容易成适于口服给药(例如成片剂、胶囊、溶液、悬浮剂或乳剂)或非肠道给药(例如成可注射的水溶或油性溶液，或可注射的乳剂)的形式。
式Ⅰ化合物，或它的无毒性的盐，为治疗或预防目的，也可和其它药理制剂(在一般方法中已知能治疗以上所述的一种或多种疾病或症状)一起给药，如β-肾上腺素能阻断剂(例如氨酸心安，钙阻断剂(如利心平)，血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(例如lisinopril)或利尿剂(例如呋喃苯氨酸或盐酸噻嗪)。可以理解，这种联合治疗组成了本发明的另一个方面。
总之，式Ⅰ化合物(或是药物学可接受的盐如合适)一般向人给药，例如，可接受每日服剂量不超过50毫克/公斤体重(且最好不超过10毫克/公斤)或每日非肠剂量不超过5毫克/公斤体重(且最好不超过1毫克/公斤)，如必要的话分次给药，所给化合物(或盐)的准确数量和给药途径及形式取决于被治疗个人的大小，年龄和性别及被治疗的特别疾病或症状(按医闻方法中熟知的原则)。
除了在人的治疗医学中所述的作用，式Ⅰ化合物也可以用于患类似疾病的有商业价值温血动物，如狗，猫马或牛害的兽医治疗。一般用于这种治疗时，式Ⅰ化合物一般用类似如上所述的向人给药的数量和方式给药。式Ⅰ化合物也有价值做为实验系统发展和标准化方面的药理学工具，以评价AⅡ在实验动物如猫，狗，兔子，猴子，大鼠和小鼠中的作用，做为继续寻找新的和改良的治疗剂的一部分。
本发明现在可用以下非限制性实施例来说明，(除非另有说明)其中(ⅰ)浓缩和蒸发通过真空旋转蒸发进行;
(ⅱ)操作在室温，即在18-26℃进行;
(ⅲ)闪式柱层析用Merck kieselgel 60(Art.no.9385)进行，从E Merck，Darmstadt，Germany购得;
(ⅳ)所得收率只是为有助于读者，并不是用精心改善的方法所达到的最大值;
(ⅴ)′H-NMR光谱的测定在200MHz，CDCl3或d6-二甲基亚砜(d6-DMSO)中，用;四甲基硅烷(TMS)做内标，表示为化学位移(S-值)，是相对于TMS的百万分数，用常规缩写表示主要峰s，单峰;m，多重峰;t，三重峰;br，宽峰;d，双重峰;
(ⅵ)名称“二氮杂萘二酮”相当于名称“二氮杂萘酮”;名称“1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-2-酮”相当于名称“1，6-二氮杂萘-2(1H)酮”;且名称“1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-2-酮”相当于片断“1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮”;及(ⅶ)名称“1H-四唑-5-基”表示“1H-1，2，3，4-四唑-5-基”。
实施例1在5，7-二甲基-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(280毫克)(A)的二氯甲烷/甲醇(4ml)(3∶1 v/v)溶液中加入浓盐酸(0.3ml)，并将混合物搅拌30分钟。蒸发除去挥发物质且剩余物与乙醚混合搅拌。过滤得到不溶性固体，用乙醇/甲醇(1∶1 v/v)重结晶得到5，7-二甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐(105mg)，固体，熔点(m.p.)278-280℃(分解);NMR(d6-DMSO)2.68(s，3H)，2.96(s，3H)，5.51(s，2H)，6.94(d，1H)，7.05(d，2H)，7.17(d，2H)，7.45-7.71(m.5H)，8.31(d，1H);质谱(正性快原子轰击(+ve FAB)，DMSO/甲醇/硝基苄基醇(MBA))409(M+H)+;元素分析，测定值C，64.1;H，4.6;N，18.7%;C24H20N6O.HCl.0.2 H2O理论值C，64.1;H，4.8;N，18.7%。
起始物A如下制得在氢化钠(NaH，88mg)(60%分散在矿物油中)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF，30ml)浮液中加入5，7-二甲基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(250mg)(按Chem.Pharm.Ball.1985，33，4764方法制得)，并将混合物搅拌1小时。再加入5-[2-(4′-溴甲基联苯基)]-2-三苯基甲基-2H-四唑(1.06g)(如欧洲专利申请书，公开第0291969号所述方法制得)并将混合物搅拌4小时。蒸发除去溶剂，剩余物在醋酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水和饱和氯化钠溶液洗涤并干燥。蒸除溶剂，剩余物经层析纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱(49∶1v/v)得到5，7-二甲基-1-[2′(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(320mg，泡沫);NMR(CDCl3)2.39(s，3H)，2.77(s，3H)，5.36(s，2H)，6.73-6.82(m，2H)6.88-7.16(复杂多重峰，10H)，7.17-7.25(复杂多重峰，12H)，7.89(m，1H)，7.98(d，1H);质谱(+ve FAB，DMSO/甲醇/MBA)651(M+H)+。
实施例2将浓盐酸(0.5ml)加到5，7-二乙基-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(500mg)(A)的甲醇(5ml)溶液中，混合物搅拌30分钟。蒸发除去挥发物质，剩余物溶解在热乙醇中。溶液经冷却，蒸发到小体积，过滤滤得到产物5，7-二乙基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐固体(230mg)，m.p.265-269℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.15-1.4(m，6H)，2.95(q，2H)，3.35(q，2H)，5.55(s，2H)，6.9(d，1H)，7.05(d，2H)，7.2(d，2H)，7.4-7.75(m，5H)，8.45(d，1H)，质谱(+Ve FAB，甲醇(NBA)459(M+Na)，437(M+H);元素分析，测定值C，64.8;H，5.4;N，17.4%;C26H24N6.HCl 0.5H2O理论值C，64.8;H，5.4;N，17.4%;
起始物A如下制得-(ⅰ)将四氯化锡(24ml)的甲苯溶液(70ml)加入到正在搅拌的3-氨基-2-戊烯腈(10g)(按J.Het.Chem.，1989，26，1575，方法制得)和丙酰醋酸甲酯(13.4g)的甲苯(150ml)溶液中。混合物加热回流6小时，然后在室温搅拌16小时。将饱和的碳酸钠溶液加入到搅拌的混合物中直到水相呈碱性(PH＞9)。将乙醚(200ml)加到混合物中，沉淀的锡盐经硅藻土过滤除去，分离得到滤液的有机相，用氯化钠溶液洗涤，用MgSO干燥，蒸除溶剂，剩余物用热己烷提取(3×50ml)。蒸发合并的己烷提取液，剩余物溶解在最少量的己烷中。然后将溶液在4℃冷却16小时，黄色固体结晶析出。过滤得到固体(7.3g)，经闪层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(1∶19v/v)洗脱得到4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-甲酸甲酯(B)(6g)，为浅黄色固体，m.p.75℃;NMR(CDCl3)1.25(t，6H)，2.65(q，2H)，2.95(q，2H)，3.9(s，3H)，5.65(br s，2H)，6.25(s，1H);质谱(化学电离(CI)，氨)209(M+H)。
(ⅱ)将4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-甲酸甲酯(B)(3.94g)加入到2M NaOH溶液(9.5ml)和甲醇(40ml)的混合物中，此混合物加热回流16小时。溶液冷至室温，除挥发性物质。剩余物在醋酸乙酯和2M盐酸(9.5ml)及水(20ml)的混合液间分配。分离水相，蒸除水份剩余物用醋酸乙酯/甲醇(1∶1v/v)提取。合并的有机提取液过滤，蒸发除去滤液中的溶剂得到4-氨基-2，6-二乙基-吡啶-3-甲酸(C)(3.46g)，为黄棕色泡沫;NMR(d6-DMSO)1.18(m，6H)，2.64(q，2H)，3.12(q，2H)，6.49(s，1H)，8.28(brs，2H);质谱(CI，氨)195(M+H)+。
(ⅲ)4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-羧酸(C)(3.26g)在220℃加热5-分钟。剩余物冷至室温，经闪层析纯化，用浓氨水溶液/二氯甲烷/甲醇(1∶85∶15v/v)洗脱得到4-氨基-2，6-二乙基吡啶(D)(1.94g)，固体，m.p.133-137℃，NMR(CDCL /D6-DMSO)1.24(t，6H)，2.68(q，4H)，4.48(br s，2H)，6.27(s，2H);质谱(CI，氨)151(M+H)+。
(ⅳ)在碘(3.1g)和[双(三氟醋酸基)碘]苯(5.7g)的二氯甲烷(70ml)和甲醇(20ml)的混合物的溶液中加入4-氨基-2，6-二乙基吡啶(D)(1.8g)，混合物搅拌16小时。蒸除溶剂，剩余物在醋酸乙酯和饱和的偏亚硫酸氢钠溶液(50ml)及饱和的碳酸钠溶液(150ml)混合液间分配。分离有机相，用饱和的NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥。蒸除溶剂，剩余物经闪层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3v/v)洗脱得到4-氨基-2，6-二乙基-3-磺-吡啶(E)(1.33g)，固体，m.p.72-74℃;NMR(CDCl3)1.25m，6H)，2.65(q，2H)，2.96(q，2H)，4.59(br s，2H)，6.30(s，1H);质谱(CI，氨)277(M+H)+。
(ⅴ)将醋酸钯(Ⅱ)(50mg)和三(2-甲基苯基)-膦(50mg)加入到4-氨基-2，6-二乙基-3-碘吡啶(E)(1.3g)，丙烯酸乙酯(1.2ml)和三乙胺(1.2ml)在DMF(25ml)的溶液中。混合物在130℃加热2小时，然后冷却。蒸除挥发性物质，剩余物经闪层析纯化，用氨水(密度0.88glml)/二氯甲烷/甲醇(1∶200∶20，v/v/v)洗脱得到乙基-3-[(4-氨基-2，6-二乙基)吡啶-3-基]丙烯酸酯(G)，油;NMR(CDCl3)1.15-1.45(m，9H)，2.7(q，2H)，2.89(，q2H)，质谱(CI，氨)249(M+H)+。
(ⅵ)将3-[(4-氨基-2，6-二乙基)吡啶-3-基]丙烯酸乙酯(G)(600mg)在无水甲醇(10ml)中的溶液加入到甲醇钠(由钠(500mg)和无水甲醇(30ml)制得的溶液中，混合物在醋酸乙酯和水之间分配。水相分离用醋酸乙酯提取。合并的有机溶液用饱和NaCl溶液洗涤，然后用MgSO干燥。蒸除溶剂，剩余物用醚研制生成5，7-二乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(H)(310mg)，固体，m.p.170-171℃;NMR(CDCl3)1.45(m，6H)，2.85(q，2H)，3.1(q，2H)，6.7(d，1H)，6.95(s，1H)，8.05(d，1H)，12.05(br.s，1H);质谱(CI，氨)203(M+H)+。
(ⅶ)将5，7-二乙基-1，6-二氮杂萘萘-2(1H)-酮(H)(290mg)加入到氢钠(60%分散在矿油中，90mg)在DMF(20ml)的悬浮液中，混合物搅拌40分钟。再加入5-[2-(4′-溴甲基联苯基)]-2-三苯基甲基-2H-四唑(1.06g)，混合物搅拌2.5小时。蒸除溶剂，剩余物在醋酸乙酯和水之间分配。有机层分离，用水、饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO干燥。蒸除溶剂，剩余物经闪层析纯化，用醋酸乙酯/己烷(3∶7v/v，增至1∶1v/v)洗脱得到5，7-二乙基-1-[2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)(616mg)，泡沫;NMR(CDCl3)1.15(t，3H)，1.35(t，3H)，2.651(q，2H)，3.1(q，2H)，5.4(s，2H)，6.7-7.5(复杂多重峰，24H)，7.85(m，1H)，7.95(d，1H);质谱(+Ve FAB，OMSO/NBA)701(M+Na)+，679(M+H)+。
5，7-二乙基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮也可按以下方法制得-方法1(ⅰ)将3-氨基戊烯酸甲酯(7.3g)和5-(1-羟基亚丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(23.0g)(如J.Org.Chem.，1978，43，2087中方法制得)的混合物在120℃加热2小时。混合物冷至室温，用醚(50ml)研制。过滤得到产物2，6-二乙基-4-氧-1，4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(5.2g)，固体，m.p.124-127℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，6H)，2.3-2.6(m，4H)，3.7(s，3H)，5.9(s，1H)，11.2(s，1H);质谱(CI，氨)210(M+H)+;元素分析，测定值C，63.1;H，7.5;N，6.7%;C11H15NO3理论值C，6.31;H，7.2;N，6.7%。
(ⅱ)将甲苯磺酰异腈酸酯(39.12g)加入到搅拌的2，6-二乙基-4-氧-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(25.0g)在乙腈(300ml)的悬浮液中。在开始的放热消失后，混合物加热回流2小时。混合物冷至室温，过滤得到悬浮的固体为2，6-二乙基-4-(4-甲苯磺酰氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(37.12g)，固体，m.p.185-187℃;NMR(d-甲醇)1.22(t，6H)，2.38(s，3H)，2.62(两个q，4H)，3.88(s，3H)，7.1(s，1H)，7.28(d，2H)，7.75(d，2H);质谱(CI，氨)363(M+H)+;元素分析，测定值C，59.3;H，6.1;N，7.8%;C18H22N2SO4理论值C，59.6;，6.12;N，7.73%。
(ⅲ)将2.6-二乙基-4-(4-甲基苯磺酰胺基)吡啶-3-甲酸(36.4克)溶解在50ml浓硫酸中，并将此混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温后倒入冰块。用碳酸氢钠调酸碱度使pH＝8后过滤悬浮物得到白色固体甲基4氨基-2.6-二乙基-3-甲酸盐(18.23克)，熔点82.5-84.5℃;NMR(d6-dmso)1.13(2t，6H)，2.51(9.2H)，2.72(9.2H)，3.80(S，3H)，6.37(S，1H)，6.45(S.2H);质谱(CI，氨)209(M+H)+;元素分析测定值C，6.28;H，7.8;N，13.5%;C11H16N2O2.0.1H2O理论值C，62.9;H，7.7;N，13.3%。
(ⅳ)将由4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-甲酸甲酯(25克)与125毫升THF组成的溶液滴加到由6.5克氢化锂铝和500毫升无水乙醚组成的悬浮液中，并不停搅拌，滴加时间为1小时。反应混合物搅拌回流2小时。用水浴冷却反应混合物并小心加入6.5毫升水。然后小心加入2M氢氧化钠水溶液6.5毫升，再加20毫升水，并将此混合物搅拌1小时。加入150毫升THF，混合物再搅拌1小时。过滤，除去不溶物，并用500毫升乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用无水硫酸镁干燥，蒸去易挥发物质，得到固体4-氨基-2，6-二乙基-3-羟甲基吡啶21.5克，熔点135-137℃(用乙酸乙酯/石油醚重结晶后);NMR(CDCl3+d6-DMSO)1.19(t.3H)，1.21(t，3H)，2.58(9，2H)，2.75(9，2H)，4.62(S，2H)，5.12(S，2H)，6.33(S，1H);质谱(CI)181(M+H)+;元素分析，测定值C，66.6;H，9.0;N，15.5%;C10H16N2O理论值C，66.6;H，8.95;N，15.5%。
(ⅴ)将4-氨基-2，6-二乙基-3-羟甲基吡啶21.5克与21.0克活化后的二氧化锰混合物在500毫升甲苯中搅拌并加热回流3小时。将热的反应混合物过滤，并用500毫升乙酸乙酯冲洗固体。蒸发浓缩合并的滤液得到黄色固体4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-甲醋(B)20.3克，熔点92-94℃(用石油醚重结晶后);NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，1.33(t，3H)，2.65(9，2H)，3.03(9，2H)，6.24(S，1H)，10.35(S，1H);质谱(CI)179(M+H)+;元素分析测定值C，67.0;H，7.9;N，15.7%，C10H14N2O理论值C，67.4;H，7.9;N15.7%。
(ⅵ)将40克4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-甲醛和(羧甲叉)三苯基膦(82.5)克的混合物在1升甲苯中搅拌并加热回流3小时。冷却，蒸出溶剂。将由20克钠与800毫升甲醇组成的溶液加到酸残余物中并且将所得溶液加热回流4小时。蒸出甲醇，加入500毫升水，用浓盐酸调pH到1-2混合物用500毫升乙酸乙酯提取2次，用500毫升乙醚提取一次并弃去提取物。水相用碳酸钾碱化。过滤，得到析出的晶体并用水洗。固体用丙酮重结晶，得到5，7-二乙基-1，6-二氮杂萘-2(1H)酮34.6克，熔点168-169℃;NMR(d-DMSO)1.24(dt，6H)，2.72(9.2H)，3.0(9.2H)，6.46(d.1H)，6.9(S，1H)，8.07(d.1H);质谱(CI)203(M+H)+元素分析测定值C，70.9，H，6.9;N，13.8%;C12H14N2O理论值C，71.3;H，6.98;N，13.9%。
5，7-二乙基-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-4唑-5-基)-联苯基-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-1酮也可从下列方法制得方法2(ⅰ)将2.0克4-氨基-2，6二乙基吡啶-3-甲醛10毫升与醋酸酐的混合物在20毫升吡啶中加热回流3小时。蒸去易挥发物，将残余物溶解于乙酸乙酯中。先用碳酸钠洗涤，再用饱合氯化钠洗涤，最后用硫酸镁干燥。蒸发易挥发物质得到油状物并用闪层析提纯，用乙酸乙酯/石油醚(体积比为1∶1)洗脱得到黄色固体4-乙酰氨基-2，6-二乙基吡啶-3-甲醛0.9克;熔点91-92℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.35(t，3H)，2.26(S，3H)，2.8(9.2H)，3.14(9，2H)，8.38(S，1H)，10.4(S，1H)，11.7(宽峰，1H)质谱(CI)221(M+H)+;元素分析，实测值C，65.3;H.7.3;N，12.3%;C12H16N2O2理论值C，65.4;H，7.3;N12.7%。
(ⅱ)将氢化钠(50%分散在油中;110毫克)加到由4-乙酰氨基-2.6-二乙基吡啶-3-甲醛(440毫克)与10毫升DMF组成的溶液中。搅拌，直至不再有气泡溢出。加入1.47克5-[2-(4′-溴甲基联苯基]-2-三苯基甲基-2H-四唑，并搅拌3小时。将反应混合物倒进水中，用乙酸乙酯提取二次。合并提取液，分别用水和饱合氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥。蒸去易挥物得到油将物。用闪层析提纯，用乙酸乙酯/石油醚(V/V∶1∶3逐渐到V/V∶2∶3)洗脱。第一个洗脱组份为2，6-二乙基-4-[N-([2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基)乙酰胺基]吡啶-3-甲醛，油状物;NMR(CDCl3)1.17(t，3H)，1.23(t，3H)，1.85(S，3H)，2.73(9，2H)，3.11(9，2H)，4.41(d，1H)，5.09(d，1H)，6.55(S，1H)，6.85-8.0(复杂多重峰，23H)，10.05(S，1H)。
第二个洗脱组份为5.7-二乙基-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1.6-二氮杂萘-2(1H)酮92毫克，为固体。熔点128-132℃;NMR(d6-DMSO)1.07(t，3H)，1.23(t，3H)，2.58(q，2H)，3.05(q，2H)，5.45(s，2H)，6.62(d，1H)，6.8-7.8(复杂多重峰，24H)，8.22(d，1H);质谱(+ve.FAB，甲醇/NBA)679(M+H)+;元素分析，测定值C，77.4，H，5.7;N，12.0%;C45H38N6O.H2O理论值C，77.5，H，5.7;N，12.1%。
实施例3与实施例2的过程相类似，但是从5，7-二乙基-1-[(2′-12-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-2-酮(A)开始，得到5.7-二乙基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-2-酮盐酸盐(70%收率)，产物为固体。熔点257℃-260℃(分解);NMR(d-DMSO)1.2(m，6H)，2.7-3.2(m，8H)，5.25(s，2H)，7.05(d，2H)，7.15(s，1H)，7.25(d.2H)，7.4-7.75(m，4H);质谱(+ve FAB，甲醇/硝基苄醇)439(M+H)+;元素分析，测定值C，65.1，H，5.7;N，17.5%。理论值(C26H26N6O.HCl.0.2H2O)C，65.1;H，5.7;N17.59.
原料A是按以下方法获得的(ⅰ)将由540毫克的3-[(4-氨基-2，6二乙基)吡啶-3-基]丙烯酸乙酯(如实施例2，(v)制备)和30ml乙醇组成的溶液，通过30%的钯炭进行催化氢化。通氢气停止后，用硅藻土滤去催化剂。蒸发浓缩滤液，残余物用闪层析提纯，用二氯甲烷/甲醇(9∶1v/v)洗脱，得到380毫克(B)5，7二乙基-1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-酮，为固体，熔点100℃;NMR(CDCl3)1.15-1.4(m，6H)，2.6-2.9(m，6H)，2.95(t，2H)，6.45(s，1H)，8.5(宽峰s，1H);质谱(化学电离，氨)205(M+H)+。
(ⅱ)将300毫克5，7-二乙基-1，2，3，4-四氢化-1，6-二氮杂萘-2-酮(B)加到90毫克氢化钠在DMF(20ml)的悬浮液(6%分散在石蜡油中)中，混合物搅拌1小时。加入1.8克5-[2-(4′-溴甲基联苯基)]-2-三苯基甲基-2H-四唑，再搅拌2.5小时，蒸出溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离用水和饱和氯化钠洗涤，后用硫酸镁干燥。蒸出溶剂，将残余物用闪层板纯化，用乙酸乙酯/正己烷(1∶1V/V，增加到7∶3V/V)洗脱，得到5，7-二乙基-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢化-1.6-二氮杂萘-2-酮(A)890毫克，为泡沫状;NMR(CDCl3)1.1(t，3H)，1.25(t，3H)，2.55(q，2H)，2.7-2.9(m.4H).2.9-3.05(m，2H)，5.05(s，2H)，6.5(s，1H)，6.85-7.15(复杂多重峰，10H)7.2-7.55(复杂多重峰，12H)，7.9(m.1H);质谱(+ve，FAB;DMSO/甲醇/硝基苄醇)1362.8(2M+H)+，681.5(M+H)+。
5，7-二乙基-1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-2-酮也可按下列方法制得方法3将5，7二乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮(1克)溶解在25毫升醋酸和25毫升乙醇中，并用10%的钯炭在20大气压，70℃下进行催化氢化16小时。经硅藻土过滤除去催化剂，蒸发浓缩滤液。水(20ml)加入到剩余物中，混合物中加入固体碳酸钾而碱化。溶液用醋酸乙酯提取两次，合并的提取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用MgSO4干燥。蒸发除去溶剂得到油，静置后固化。固体从石油醚中重结晶得到5，7-二乙基-1，2，3，4-二氢-1，6-二氮杂萘-2-酮(0.4g)，固体，m.p.103-105℃;NMR(CDCl3)1.24(t，3H)，1.27(t，3H)，2.6-2.85(复杂多重峰，6H)，2.95(dd，2H)，6.46(s，1H)，8.9(br，1H);质谱(CI)205(M+H)+;元素分析，测定值C，70.3;H，7.9;N，13.7%;C12H16N2O理论值C，70.6;H，7.9;N，13.7%。
实施例4用类似于实施例2所述的方法，但是从4-氯-5，7-二乙基-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)(400mg)开始，得到4-氯-5，7-二乙基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐(120mg);m.p.243-247℃(乙醇/乙醚);NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，1.37(t，3H)，2.97(q.2H)，3.6(q，2H)，5.55(s，2H)，7.07(d，2H)，7.15-7.75(复杂多重峰，8H);质谱(+ve FAB，甲醇/NBA)471(M+H)+;元素分析，测定值C，60.4;H，4.9;N，15.9%;C26H23ClN6O.HCl.0.5H2O理论值C，60.4;H，4.6;N，16.3%。
起始物质A如下法制得(ⅰ)将丙二酸二乙酯(14.5ml)和4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-甲酸甲酯(21.3g)加入到钠(2.33g)在乙醇(60ml)的溶液中，所得混合物置高压锅中在150℃加热20小时。混合物冷却，然后蒸除挥发性物质，所得的半晶体状固体用乙醚研制。过滤得到固体，溶解在少量的水中。溶液用2M盐酸酸化，过滤得到产生的沉淀，用水洗。固体在真空干燥生成5，7-二乙基-4-羟基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(B)(12.72g);m.p.240-242℃;NMR(CDCl)(1.34(dt，6H)，1.52(t，3H)，2.84(q，2H)，3.36(q，2H)，4，521(q，2H)，6.87(s，1H)，7.26(s，1H)，11.41(br，1H);质谱(CI，氨)29(M+H);元素分析，测定值C，62.1;H，6.2;N，9.7%;C15H18N2O4理论值C，62.1;H，6.3;N，9.7%。
(ⅱ)化合物B(1g)溶解在水(1ml)，1，4-二氧六环(2ml)和浓盐酸(1ml)混合物中，将混合物加热回流3小时。反应混合物然后冷却，过滤得到悬浮的固体。固体用乙醇和乙醚洗涤，真空干燥生成5，7-二乙基-4-羟基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(c)(0.42g)，m.p.322-325℃;NMR(d6-DMSO)1.3(dt，6H)，2.99(q.2H)，3.47(q，2H)，6.0(s.1H)，7.28(s.1H)，12.3(s.1H);质谱(CI，氨)219(M+H);元素分析，测定值C，55.7;H，5.9;N，10.5%;C12H14N2O2.HCl 0.25H2O理论值C，55.6;H，5.6;N，10.8%。
(ⅲ)将化合物C(17.6g)溶解在磷酰氯(100ml)中，混合物加热回流24小时。蒸发除去未反应的磷酰氯，剩余物溶解在含有水(15ml)的浓盐酸(100ml)中。混合物加热回流4小时。然后混合物用水(500ml)稀释，用固体碳酸钾碱化。所得沉淀过滤，用水洗涤。固体经闪层析纯化，用醋酸乙酯洗脱，得到4-氯-5.7-二乙基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(D)(8.9g);m.p.172-174℃;NMR(CDCl3)1.35(dt.6H)，2.86(q，2H)，3.49(q.2H)，6.83(s，1H)，7.0(s，1H)，12.4(br.1H);质谱(CI，氨);237(M+H)+;元素分析，测定值C，60.3;H，5.5;N，11.5%;C12H13ClN2O理论值C，60.9;H，5.5;N，11.8%。
(ⅳ)将NaH(50%分散在油中;50mg)加入到搅拌的化合物D(236mg)在DMF(5ml)的溶液中，混合物在氢气下搅拌直到无气泡溢出。加入5-[2-(4′-溴甲基联苯基)]-2-三苯基甲基-2H-四唑(680mg)，混合物搅拌16小时。然后将混合物倒入水中，用醋酸乙酯提取。合并的提取液用水，饱和氯化钠溶液洗涤，用MgSO4干燥。蒸除溶剂得到油。油用闪层析纯化，用醋酸乙酯/汽油(3∶7V/V，增至4∶6V/V)洗脱，得到4-氯-5.7-二乙基-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)-联苯基-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)，固体(242mg);m.p165-167℃。(醋酸乙酯/石油醚);NMR(CDCl3)1.42(t，3H)，1.36(t，3H)，2.66(q，2H)，3.47(q.2H)，5.38(s.2H)，6.8-7.95(复杂多重峰，25H);质谱(Tve FAB，甲醇/NBA)713(M+H);元素分析，测定值C，74.7;H，5.1;N，11.6%;C45H37ClN60.05H2O理论值C，74.8;H，5.3;N，11.6%。
实施例5将4-氯-5.7-二乙基-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(10.g)，水(10ml)，DMSO(20ml)和氢氧化钠(1g)的混合物搅拌并加热回流1小时。所得混合物用水(50ml)稀释，用醋酸酸化并用醋酸乙酯提取两次。合并的提取液用水，饱和的氯化钠溶液洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸除挥发性物质得到固体，固体用乙酰洗后过滤得到。此固体(0.2g)，甲醇(4ml)和浓盐酸(1ml)的混合物搅拌1小时，然后蒸除挥发性物质。剩余物从甲醇溶液中用乙醚反复沉淀得到纯化，得到5，7-二乙基-4-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐1(0.11g);m.p222-225℃;NMR(d6-DMSO)1.21(t，3H)，1.31(t，3H)，2.93(q.2H)，3.47(q，2H)，5.51(s，2H)，6.21(s.1H)，7.06(d，2H)，7.18(d，2H)，7.4-7.75(复杂多重峰，5H);质谱(+Ve FAB，甲醇/NBA)453(M+H)+;元素分析;测定值C，62.0;H，5.2;N，16.7%;C26H24N6O2.HCl.H2O理论值C，61.6;H，5.3;N，16.6%。
实施例6用类似于实施例2所述的方法，但是从7-乙基-5-甲基-4-苯基-1-[2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)(0.6g)开始，得到7-乙基-5-甲基-4-苯基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐(0.07g)固体，m.p.210-213℃(从甲醇溶液由乙醚反复沉淀后);NMR(d6-DMSO)1.20(t，3H)，2.09(s，3H)，2.91(q.2H)，5.61(s，2H)，6.68(s，1H)，7.8(d，2H)，7.25(d.2H)，7.4-7.75(复杂多重峰，10H);质谱(Tve FAB，甲醇/NBA)499(M+H)+;元素分析，测定值C，68.5;H，50;N，15.4%;C31H26NO6.HCl，0.5H2O理论值C，68.4;H，5.2;N，15.5%。
起始物A如下法制得(ⅰ)将3-氨基-1-苯基-2-丁-1-酮(2.3g)和5-(1-羟基亚丙)-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6二酮(4.0g)的混合物在120℃加热1小时。混合物冷至室温，剩余物用闪层析纯化，用二氯甲烷/甲醇洗脱(19∶1v/v)，得到3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-4-氧-1，4-二氢吡啶(B)(0.15g)固体，m.p.203℃;NMR(d6-DMSO)1.2(t，3H)，2.07(s，3H)，2.5(q，2H)，5.96(s，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.57-7.60(m，1H)，7.76(m，2H)，11.3(br.s，1H);质谱(CI，氨)242(M+H)+。
(ⅱ)将甲苯磺酰异腈酸酯(0.66ml)加入到搅拌的化合物B(0.48g)在乙腈的悬浮液中，混合物加热回流2.5小时。混合物冷至室温，过滤得到产物3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-4-(甲苯磺酰氨基)吡啶(c)(0.65g)固体，m.p.244-246℃;NMR(d6-DMSO)1.19(t.3H)，2.13(s.3H)，2.31(s，3H)，2.65(q，2H)，7.08(s，1H)，7.15(d，2H)，7.32(d，2H)，7.50-768(m，5H)，12.63(s，1H);质谱(+ve FAB，甘油/甲醇)395(M+H)+。
(ⅲ)将化合物c(1.4g)加入到浓硫酸(6ml)中，混合物搅拌及在55℃加热1.5小时。反应混合物冷至室温倒入碎冰中。在混合物中加入固体碳酸钾碱化，然后用二氯甲烷提取。合并的提取液用MgSO4干燥，蒸除溶剂剩下的是固体。固体用石油醚洗涤，过滤得到4-氨基-3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基啶吡(D)(0.6g);NMR(d6-DMSO)1.19(t，3H)，1.97(s，3H)，2.55(q，2H)，5.85(s，2H)，6.41(s.1H)，7.45-7.75(复杂多重峰，5H);质谱(CI，氨)241(M+H)+;无需纯化即可使用。
(ⅳ)将化合物D(452mg)和(乙氧甲酰基甲叉)-三苯基正膦(0.77g)加到二甲苯(50ml)中，混合物加热回流16小时。再加入一定量的(乙氧甲酰甲叉三苯基正膦(0.77g)，再继续加热回流24小时。蒸除挥发性物质，剩余物经闪层析纯化，用醋酸/乙酸乙酯(3∶97V/V)洗脱，得到7-乙基-5-甲基-4-苯基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(E)(240mg)，m.p221-223℃(从醋酸乙酯/石油醚重结晶后)NMR(d6DMSO)1.22(t.3H)，1.89(s.3H)，2.70(q，2H)，6.22(s.1H)，7.02(s，1H)，7.3-7.55(复杂的多重峰，5H)，12.00(br.1H);质谱(CI，氨)265(M+H)+;元素分析，测定值C，75.1;H，5.9;N，10.3;C17H16N2O，0.5H2O理论值C，74.7;H，6.2;N，10.3%。(ⅴ)用类似于实施例4，部分(ⅳ)所述的方法，化合物E被5-[2-(4′-溴甲基-联苯基)]-2-三苯基甲基-2H-四唑烷基化，得到7-乙基-5-甲基-4-苯基-1-[2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，收率50%;m.p168-170℃;NMR(d6-DMSO);1.07(t，3H)，2.58(q，2H)，5.54(s，2H)，6.51(s，1H)，6.8-7.8(复杂多重峰，29H);质谱(+ve FAB，甲醇/NBA)741(M+H)+;元素分析，测定值C，80.6;H，54;N，11.2%;C50H40N6O理论值C，81.1;H，5.4;N，11.3%实施例7将4-[(4-氯-5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(A)(300mg)溶解在二氧六环(4ml)，水(1ml)和浓盐酸(1ml)的混合物中，所得混合物加热回流16小时。蒸除挥发性物质，将甲苯加到剩余物中。再蒸除挥发性物质。固体剩余物从乙醇/醚重结晶，得到4-[(4-氯-5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基)]苯甲酸(180mg)，m.p.250-253℃;NMR(d6-DMSO)1.81(t，3H)，1.37(t，3H)，2.92(q，2H)，3.62(q，2H)，5.65(s，2H)，7.23(s，1H)，7.37(d，2H)，7.48(s.1H)，7.88(d.2H)质谱(CI，氨)370(M)+;元素分析，测定值C，58.6;H，5.1;N，6.7%;C20H19ClN2O3理论值C，59.0;H，4.9;N，6.9%。
起始物A如下法制得-在氩气下，将NaH(50%分散在油中，225mg)加入到搅拌的4-氯-5，7-二乙基-1.6-二氮杂萘-2(1H)-酮(944mg)的DMF(20ml)溶液中，混合物搅拌至起泡停止。加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(1g)，混合物搅拌16小时。反应混合物倒入水中，用醋酸乙酯提取两次。合并的提取液用水洗，MgSO干燥，蒸除溶剂剩下固体。固体经闪层析纯化，用醋酸乙酯/石油醚(2∶3v/v)洗脱，得到4-[(4-氯-5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基)]苯甲酸甲酯(A)橙黄色固体780mg)，m.p.126℃(从石油醚重结晶后);NMR(CDCl3)1.8(t，3H)，1.37(t，3H)，2.73(q，2H)，3.48(q，2H)，3.9(s，3H)，5.52(s，2H)，6.78(s，1H)，6.93(s，1H)，7.26(d，2H)，7.99(d，2H);质谱(CI，氨)385(M+H)+;元素分析，测定值C，65.8;H，5.6;N，7.1%;C21H21ClN2O3理论值C，65.5;H，5.5;N，7.3%。
实施例8
将4-[(5，7-二乙基-2-氧-4-苯基硫-1，2-二氢-1.6-二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(A)(250mg)溶解在乙醇(10ml)，加入氢氧化钠(250mg)和水(1ml)。混合物加热回流3小时，然后蒸除挥发性物质。剩余物溶解在水中(10ml)，水溶液用醋酸酯化至pH4。然后用醋酸乙酯提取水混合物两次，合并的提取液用饱和的氯化钠溶液洗涤，用MgSO4干燥。蒸除溶剂，剩余物先用醋酸乙酯/THF/石油醚，然后用乙醇/乙醚/石油醚重结晶，得到4-[(4-乙氧基-5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基)]苯甲酸(40mg)，固体，m.p.254-256℃;NMR(d6-DMSO)1.09(t，3H)，1.22(t，3H)，1.48(t，3H)，2.64(q，2H)，2.22(q，2H)，4.23(q，2H)，5.51(s，2H)，6.08(s.1H)，6.97(s.1H)，7.28(d，2H)，7.87(d，2H)，12.85(br.1H);质谱(CI，氨)381(M+H)+;元素分析，测定值C，68.2;H，6.4;N，7.3%;C20H20ClN2O4理论值C，68.2;H，5.7;N，7.9%。
起始物A如下法制得将NaH(50%分散在油中;60mg)加到苯硫酚(120mg)在二甲基乙酰胺(DMA)(10ml)的溶液中，混合物搅拌直到起泡停止。加入4-[(4-氯-5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(384mg)，所得混合物在50℃搅拌3小时。然后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取两次。合并的提取液用水，饱和氯化钠溶液洗涤，用MgSO4干燥。蒸除溶剂，剩余的油经闪层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3V/V)洗脱，得到4-[(5，7-二乙基-2-氧-4-苯硫酚基-1，2-二氢-1，6-萘啶-1-基)甲基]苯甲酸酯(A)(290mg)固体，m.p.150-152℃(从乙酸乙酯/石油醚重结晶后);NMR(CDCl3)1.19(t3H)，1.49(t，3H)，2.76(q，2H)，3.59(q，2H)，3.89(s，3H)，5.47(s，2H)，6.08(s，1H)，6.75(s(1H)，7.24(d，2H)，7.5-7.7(复杂多重峰，5H)，7.97(d，2H);质谱(CI，氨);459(M+H)+;元素分析，测定值C 70.2;H，5.7;N，6.1%;C27H26N2O3S理论值C 70.7;H，5.7;N，6.1%。
实施例9将4-[5，7-二乙基-2-氧-4-苯硫基-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(200mg)溶解在二氧六环(4ml)，水(ml)和浓盐酸(1ml)的混合物中，混合物加热回流4小时。蒸除挥发性物质。在剩余物中加入甲苯。再蒸除挥发性物质。固体剩余物从乙醇/醚中重结晶，得到4-[(5，7-二乙基-2-氧-4-苯硫酚基-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(120mg)m.p.260-262℃;NMR(d6-DMSO)1.19(t，3H)，1.51(t，3H)，2.98(q，2H)，3.72(q，2H)，5.56(s，2H)，5.91(s，1H)，7.35(d，2H)，7.47(s，1H)，7.6-7.8(复杂多重峰，5H)，7.88(d，2H);质谱(CI，氨)445(M+H)+;元素分析，测定值C，64.5;H，5.4;N，5.9%;C26H24N2O3S理论值C，64.9;H，5.2;N，5.8%。
实施例10将5，7-二乙基-2-氧-1-[2′-三苯甲基-2-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(A)(0.42g)加入到甲醇(5ml)，二氯甲烷(1ml)和浓盐酸(0.15ml)的混合物中，混合物搅拌20分钟。蒸发除去挥性物质，剩余物用乙醚研制得到白色固体。固体经溶解在热乙醇中用醚沉淀而被纯化，得到5，7-二乙基-2-氧-1-[(2′-(1H-甲唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯盐酸盐(0.186g);NMR(d6-DMSO)1.25(t，3H)，1.32(t，3H)，1.34(t，3H)，2.95(q，2H)3.35(q，2H)，4.34(q，2H)，5.55(s，2H)，7.07(d，2H)，7.21(d，2H-)，7.47.8(复杂多重峰，6H)，8.7(s，1H);质谱(+VeFAB，DMSO/NBA)509(M+H);元素分析，测定值C，62.5;H，5.6;N，14.8%;CHO.HCl，0.14(CH3CO2C2H5).0.5HO理论值C，62.6;H，5.5;N，14.8%。
(ⅰ)起始物A如下法制得-4-氨基-2.6-二乙基吡啶-3-甲醛(1.78g)，丙二酸二乙酯(1.92g)，乙醇(15ml)和哌啶(4滴)加热回流16小时。蒸除挥发性物质，剩余物从醋酸乙酯/石油醚重结晶得到5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(B)(1.4g)，m.p.159-160℃;NMR(CDCl3)1.34(t，3H)，1.38(t，3H)，1.47(t，3H)，2.87(q，2H)，3.14(q，2H)，4.47(q，2H)，7.03(s，1H)，8.78(s，1H)，12.2(s，1H);质谱(CI，氨)275(M+H)+;元素分析，测定值C，65.8;H，6.8;N，10.4%;C15H18N2O3理论值C65.7;H，6.6;N，10.2%。
(ⅱ)将化合物B(0.822g)在DMF(10ml)的溶液滴加到搅拌的NaH(50%分散在油中，0.158g)在DMF(3ml)的悬浮液中，混合物搅拌直到起停止。然后滴加5-[2-(4′-溴甲基联苯基)]-2-三苯基甲基-2H-四唑(2.1g)在DMF(15ml)的溶液，所得混合物搅拌16小时。蒸除挥性物质，剩余物在醋酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用MgSO4干燥，蒸除有机溶液剂得到油。油经闪层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3∶7V/V)洗脱，得到5.7-二乙基-2-氧-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(A)(1.32g)固体，m.p.110-112℃;NMR(CDCl3)1.17(t，3H)，1.36(t，3H)，1.44(t，3H)，2，69(q，2H)，3.13(q，2H)，4.46(q，2H)，5.4(s，2H)，6.8(s，1H)，6.85-8.0(复杂多重峰，23H)，8.71(s，1H);质谱(+Ve FAB)751(M+H)+;元素分析，测定值C，76.4;H，5.8;N，10.9%;C48H42N6O3理论值C76.8;H，5.6;N，11.2%。
实施例11将5，7-二乙基-2-氧-1-[(2′-三苯基甲基-2H-四唑-5-基]二苯基-4-基)甲基]-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸(A)(165mg)溶解在甲醇(4ml)，二氯甲烷(1ml)和浓盐酸(0.1ml)的混合物中，混合物搅拌15分钟。然后蒸除挥发性物质。剩余物溶解在甲醇(2ml)中，加入乙醚沉淀出固体。过滤得到固体，此固体从甲醇溶液中用醚反复沉淀而纯化，得到5，7-二乙基-2-氧-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸盐酸盐(75mg)固体;NMR(d6-DMSO+d4-醋酸)1.24(t，3H)，1.34(t，3H)，2.89(q，2H)，3.29(q，2H)5.64(s，2H)，7.1(d，2H)，7.25(d，2H)，3.29(q，2H)，5.64(s，2H)，7.1(d，2H)，7.25(d，2H)，7.41(s，1H)，7.45-7.75(复杂多重峰，4H)，8.95(s，1H);质谱(+Ve FAB，甲醇/NBA)481(M+H)+;元素分析，测定值C，57.8;H，5.0;N，14.3%;C27H24N6O3·HCl2.5H2O，0.1(CH3CO2C2H5)理论值C，57.6;H，5.4;N，14.7%。
起始物A如下法制得-将5，7-二乙基-2-氧-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.41g)溶解在二氧六环(5ml)中(含有1M氢氧化钠水溶液(0.55ml))，混合物搅拌16小时。蒸除挥发性物质，剩余物分配在乙酸乙醋和水之间。分离水相，用1M柠檬酸溶液酸化至pH4-5，然后用二氯甲烷提取两次。合并的提取液用MgSO4干燥，蒸除溶剂。剩余物经闪层析纯化，先用乙酸乙醋/石油醚(2∶1V/V)洗脱，后用乙酸乙酯，然后用甲醇/乙酸乙酯(1∶9V/V)洗脱，得到5，7-三乙基-2-氧-1-1[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸(A)(0.184g)固体;NMR(d6-DMSO+d4-乙酸)1.15(t，3H)，1.32(t，3H)，2.68(q，2H)，3.22(q，2H)，5.66(s，2H)，6.8-7.9(24H)，9.06(s，1H);质谱(+Ve FAB，DMSO/NBA)745(M+Na)+;元素分析，测定值C，66.9;H，5.0;N，10.0%;C46H38N6O3，1.7SiO2理论值C，67.0;H，4.6;N，10.2%。
实施例12将5，7-二乙基-2-氧-1-[(2′(2-三苯基甲基-2H 四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酰胺(A)(500mg)溶解在甲醇(5ml)，二氯甲烷(3ml)和浓盐酸(0.7ml)混合物中，混合物搅拌30分钟。蒸除挥发性物质，剩余物溶解在最少量的甲醇中。加入醚，沉淀和过滤得到固体。固体从乙腈/甲醇中重结晶，得到5，7-二乙基-2-氧-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)-甲基]-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酰胺盐酸盐(220mg)，m.p.264℃(分解);NMR(d6-DMSO+d4-乙酸)1.29(t，3H)，1.39(t，3H)，3.02(q，2H)，3.42(q，2H)，5.66(s，2H)，7.1(d，2H)，7.25(d，2H)，7.45-7.75(复杂多重峰，5H)，9.03(s，1H);质谱(+Ve FAB，甲醇/DMSO/NBA)480(M+H)+;元素分析，测定值C，61.7;H，4.9;N，18.7%;C，61.7;H，4.9;N，18.7%;C27H25N7O2HCl.0.5H2O理论值C，61.7;H，4.9;N，18.6%。
起始物A如下法制得将浓氨水溶液(d0.88)滴加到5，7-二乙基-2-氧-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(600mg)在甲醇(7ml)和二氯甲烷(1.5ml)的混合物中直到溶液浑浊。加入二氯甲烷(2ml)，溶液澄清，混合物搅拌3天。蒸除挥发性物质得到5，7-二乙基-2-氧-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酰胺固体(500mg)，无需纯化即可使用。
实施例13用类似于实施例10的方法，但是从5，7-二乙基-2-氧-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-N，N-二乙基甲酰胺(A)(490mg)开始，就得到5.7-二乙基-2-氧-1-[(2′-1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-N，N-二乙基甲酰胺盐酸盐(241mg)固体，m.p.174℃(分解);NMR(d6-DMSO+d4-乙酸)1.07(t，3H)，1.18(t，3H)，1.27(t，3H)，1.31(t，3H)，2.96(q，2H)，3.21(q，2H)，3.33(q，2H)，3.38(q，2H)，5.58(s，2H)，7.09(d，2H)，7.23(d，2H)，7.45-7.75(复杂多重峰，5H)，8.4(s，1H);质谱(+Ve FAB，甲醇/NBA)536(M+H)+;元素分析，测定值C，64.6;H，6.5;N，16.4%;C31H33N7O2HCl0.1(CH3CO2C2H5)，0.4HO理论值C64.1;H，6.1;N，16.7%。
起始物A如下法制得(ⅰ)在氩气下，将二乙胺(0.63ml)滴加到搅拌的三甲基铝(2M甲苯溶液;3ml的二氯甲烷(5ml)溶液中，混合物搅拌30分钟，然后滴加5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-羧酸乙酯(548mg)的二氯甲烷(5ml)溶液。所得混合物加热回流4小时，然后在水中冷却。再滴加2M盐酸(1ml)和甲醇(1ml)的混合物。混合物过滤，滤液蒸发浓缩生成棕争油，经闪层析纯化，用甲醇/乙酸乙酯洗脱(1∶24V/V)得到5，7-二乙基-2-氧-1.2-二氢-1.6-二氮杂萘-3-N，N-二乙基甲酰胺(B)(391mg)固体，m.p.56-59℃;NMR(CDCl3)1.17(t，3H)，1.25-1.4(复杂多重复，9H)，2.85(q，2H)，3.07(q，2H)，3.32(q，2H)，3.63(q，2H)，6.95(s，1H)，8.08(s，1H)，12.28(s，1H);质谱(CI，氨);302(M+H)+;元素分析，测定值C，66.4;H，7.6;N，13.6%;C17H23N3O2.0.25H2O理论值C，66.7;H，7.7;N，13.7%。(ⅱ)用类似于实施例10，(ⅱ)所述的类似方法，化合物B(370mg)被5-[2-(4′-溴甲基联苯基)]-2-三苯基甲-2H-四唑(900mg)烷基化。产物经闭式层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19V/V)洗脱，接着再经闪层析，用甲醇/乙酸乙酯/石油醚(1∶16∶16V/V/V)洗脱，得到5，7-二乙基-2-氧-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)-4-基)甲基-1.2-二氢-1.6-二氮杂萘-3-N，N-二乙基甲酰胺(A)(580mg)固体，m.p.103-109℃NMR(CDCl3)0.96(t，3H)，1.18(t，3H)，1.4(t，6H)，2.9-3.35(复杂多重峰，8H)，5.5(br，2H)，6.85-7.55(复杂多重峰，23H)，7.93(复杂多重峰，1H)，8.24(s，1H);质谱(+Ve FAB，甲醇/NBA)778(M+H)+;元素分析，测定值C，76.7;H，6.2;N，12.5%;C50H47N7O2.0.25 H2O理论值，C76.7;H，6.1;N，12.5%。
实施例14-18用类似于实施例10所述的方法，但从式Ⅲ(其中L是三苯基甲基)合适的起始物开始，得到以下式Ⅰ化合物，收率55-100%-(实施例14)5，7-二乙基-3-硝基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐固体;NMR(d6-DMSO)1.22(t，3H)，1.30(t，3H)，2.88(q，2H)，3.25(q，2H)，5.58(s，2H)，7.08(d，2H)，7.24(d，2H)，7.4-7.75(复杂多重峰，5H)，9.15(s，1H);质谱(+Ve FAB，DMSO/甘油)482(M+H)+;元素分析，测定值C，58.5;H，4.8;N，17.7%;C26H23N2O3.HCl.H2O，0.1(CH3CO2C2H5)理论值C，58.2;H，4.9;N，18.0%。
(实施例15)5，7-二乙基-3-(2-吡啶基)-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐固体;NMR(d6-DMSO+d4-乙酸)1.30(t，3H)，1.42(t，3H)，3.05(q，2H)，3.45(q，2H)，5.71(s，2H)，7.11(d，2H)，7.30(d，2H)，7.4-7.8(复杂多重峰，6H)，8.25(t，1H)，8.50(d，1H)，8.88(d，1H)，9.03(s，1H);质谱(+Ve FAB 甲醇/NBA)514(M+H)+;元素分析，测定值C61.6;H5.6;N，15.8%;C31H27N20.2 HCl.H2O.0.4(C2H5)2O理论值C61.7;H，5.2;N，15.5%。
(实施例16)3-腈基-5，7-二乙基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸固体，m.p.＞190℃(分解);NMR(d6-DMSO+d4-乙酸)1.29(t，3H)，1.37(t，3H)，2.97(q，2H)，5.63(s，2H)，7.15(d，2H)，7.31(d，2H)，7.5-7.8(复杂多重峰，5H)，9.28(，1H);质谱(+Ve FAB 甲醇/NBA)462(M+H)+;元素分析，测定值C，64.5;H，5.2;N，19.0%;C27H23N7HCl0.15(CH3CO2C2H5)理论值C，64.6;H，5.2;N，18.9%。
(实施例17)5，7-二乙基-3-(3-吡啶基)-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮固体，m.p.＞170℃(分解)NMR(d6-DMSO)1.28(t，3H)，1.36(t，3H)，3.04(q，2H)，3.50(q，2H)，5.66(s，2H)，7.08(d，2H)，7.30(s，2H)，7.45-7.75(复杂多重峰，5H)，7.94(dd，1H)，8.70(d，1H)，8.73(s，1H)，8.86(d，1H)，9.21(d，1H);质谱(+Ve FAB，甲醇1NBA)514(M+H)+;元素分析，测定值C，63.6;H，5.2;N，16.5%;C31H27N7O理论值C，63.5;H，5.0;N，16.7%。
(实施例18)5.7-二乙基-3-苯基磺酰基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮固体，m.p.＞172℃(分解);NMR(d6-DMSO)1.22(t，3H)，1.37(t，3H)，2.91(q，2H)，3.38(q，2H)，5.43(d，1H)，5.43(d，1H)，5.51(d，1H)，6.98(d，2H)，7.07(d，2H)，7.4-7.7(复杂多重峰，8H)，7.84(复杂多重峰，2H)，8.59(s，1H)，质谱(+Ve FAB，甲醇/NBA)561(M+H)+;元素分析，测定值C，64.1;H，5.1;N，14.2%;C32H28N6O2S理论值C，64.4;H，4.9;N，14.1%。
用于实施例14到18的式Ⅲ起始物所得收率30-73%;用类似于实施例10，(ⅱ)所述的方法，从合适的起始物式Ⅳ化合物开始，如下-(实施例14A)5，7-二乙基-3-硝基-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮泡沫NMR(CDCl3)1.20(t，3H)，1.38(t，3H)，2.75(q，2H)，3.14(q，2H)，5.45(s，2H)，6.35-7.5(复杂多重峰，23H)，7.9(m，1H)，8.85(s，1H);质谱(+Ve FAB，甲醇/NBA)724(M+H)+;元素分析，测定值C，74.3;H，5.5;N，12.6%;C45H31N7O3理论值C，74.7;H，5.2;N，13.5%。
(实施例15A)5，7-二乙基-3-(2-吡啶基)-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮固体，m.p.79-83℃NMR(d6-DMSO)1.12(t，3H)，1.31(t，3H)，2.62(q，2H)，3.16(q，2H)，5.58(s，2H)，6.8-8.0(复杂多重峰，26H)，8.45(dt，1H)，8.75(dq，1H)，8.98(s，1H)质谱(+Ve FAB，DMSO/NBA)756(M+H)+;元素分析，测定值C，79.5;H，6.2;N，11.7%;C50H41N7O理论值C，79.5;H，5.5;N，13.0%。
(实施例16A)3-二乙腈基-5，7-二乙基-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1.6-二氮杂萘-2(1H)-酮固体，m.p.111-115℃(分解)NMR(CDCl3)1.19(t，3H)，1.36(t，3H)，2.75(q，2H)，3.10(q，2H)，5.38(s，2H)，6.8-7.5(复杂多重峰，23H)，7.90(m，1H)，8.5(s，1H);质谱(+Ve FAB，DMSO/NBA)704(M+H)+。
(实施例17A)5，7二乙基-3-(3-吡啶基)-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮泡沫;NMR(CDCl3)1.21(t，3H)，1.40(t，3H)，2.76(q，2H)，3.19(q，2H)，5.46(s，2H)，6.85-7.5(复杂多重峰，24H)，7.89(dd，1H)，8.65(dd，1H)，8.18(ddd，1H)，8.90(d，1H)，质谱(+Ve FAB，甲醇/NBA)756(M+H)+;元素分析，测定值C，79.0;H，5.3;N，12.8%;C50H41N7O理论值C，79.4;H，5.5;N，13.0%。
(实施例18A)5，7-二乙基-3-苯磺酰基-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮固体，m.p.94-100℃;NMR(CDCl3)1.15(t，3H)，1.40(t，3H)，2.69(q，2H)，3.24(q，2H)，5.25(d，2H)5.35(d，1H)，6.75-7.55(复杂多重峰，26H)，7.85-8.0(复杂多重峰3H)，8.70(s，1H)，质谱(+Ve FAB，甲醇/NBA)803(M+H)+;元素分析，测定值C，75.8;H，5.4;N，10.6%;C51H42N6O2S理论值C，76.3;H，5.3;N，10.5%。用在实施例14到18的式Ⅳ起始物如下制得-(实施例14B)用实施例10，(ⅰ)所述的类似方法，但是用2-硝基乙酸乙酯代替丙二酸二乙酯，就得到5，7-二乙基-3-硝基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮固体，收率57%;m.p.213-215℃(分解);NMR(CDCl3);1.37(t，3H)，1.40(t，3H)，2.92(q，2H)，3.15(q，2H)，7.08(s，1H)，8.93(s，1H)，12.01(br，1H);质谱(CI，氨);248(M+H)+;元素分析，测定值C，58.5;H，5.3;N，16.8%;C12H13N3O3理论值C，58.3;H，5.3;N，17.0%。
(实施例15B)用类似于实施例10步骤(ⅰ)的方法，用2-(2-吡啶基)乙酸乙酯代替丙二酸二乙酯，制得5，7-二乙基-3-(2-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，固体，收率37%，m.p.141-143℃
NMR(d6-DMSO)1.26(t，3H)，1.31(t，3H)，2.76(q，2H)，3.10(q，2H)，6.96(s，1H)，7.37(ddd，1H)，7.84(dt，1H)，8.49(dt，1H)，8.69(dq，1H)，8.90(s，1H)，12.16(s，1H); 元素分析测定值 C，71.3;H，5.9;N，14.6%;C17H17N3O.0.5H2O理论值 C，70.8;H，6.2;N，14.6%.
(实施例16B)用类似于实施例10步骤(ⅰ)的方法，用2-(2-氰基乙酸乙酯代替丙二酸二乙酯，制得3-氰基-5，7-二乙基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，固体，收率50%，m.p.258-259℃;NMR(CDCl3)1.36(t，3H)，1.39(t，3H)，2.92(q，2H)，3.12(q，2H)，7.11(s，1H)，8.56(s，1H)，12.4(br，1H).
(实施例17B)用类似于实施例10步骤(ⅰ)的方法，用2-(3-吡啶基)乙酸乙酯代替丙二酸二乙酯，制得5，7-二乙基-3-(3-吡啶基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，固体，收率61%，m.p.231-234℃;NMR(CDCl3+d6-DMSO)1.03(t，3H)，1.08(t，3H)，2.54(q，2H)，2.83(q，2H)，6.68(s，1H)，7.10(m，1H)，7.78(s，1H)，7.83(m，1H)，8.31(dd，1H)，8.59(d，1H)，11.65(br，1H);元素分析测定值 C，72.7;H，6.0;N，15.2;C17H17N3O理论值 C，73.1;H，6.1;N，15.0%.
(实施例18B)用类似于实施例10步骤(ⅰ)的方法，用2-(苯基亚碘酰基)乙酸乙酯代替丙二酸二乙酯，制得5，7-二乙基(-3-苯基亚磺酰基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，固体，收率56%，m.p.＞230℃(dec);NMR(d6-DMSO)1.23(t，3H)，1.32(t，3H)，2.75(q，2H)，3.15(q，2H)，6.96(s，1H)，7.5-7.9(complexm，5H)，8.46(s，1H)，12.3(br，1H);质谱 (CI， 氨 )327(M+H)+;元素分析测定值 C，65.7;H，5.5;N，8.1%;C18H18N2O2S 理论值C，66.2;H，55;N，8.6%.
实施例19将4-[(5，7-二乙基-2-氧-3-苯基亚磺酰基-1，2-二氢-1，6-二氮杂苯-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(A)(474mg)混悬于甲醇(6ml)和1M NaOH水溶液(3ml)中，加热回流2小时，冷却，于水(50ml)和二氯甲烷(10ml)中分配，分出水层，用乙酸酸化，过滤收集生成的沉淀，真空干燥得4-[(5，7-二乙基-2-氧-3-苯基亚磺酰基-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(338mg)，固体，NMR(d6-DMSO)1.14(t，3H)，1.32(t，3H)，2.72(q，2H)，3.20(q，2H)，5.45(d，1H)，5.55(d，1H)，7.16(s，1H)，7.19(d，2H)，7.54(m，3H)，7.82(m，4H)，8.58(s，1H)，12.87(broad，1H);质谱 (+ve FAB，氨 /DMSO/NBA)461(M+H)+; 元素分析测定值 dC，67.7;H，5.3;N，6.2%;C26H24N2O4S 理论值C，67.8;H，5.3;N，6.1%.
原料A制备如下将氢化钠(50%油分散体，105mg)加入5，7-二乙基-3-苯基亚磺酰基-1，6-二氮杂苯-2(1H)-酮(650mg)的DMF(20mg)溶液中，搅拌至无气泡逸出为止，加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(460mg)，搅拌4小时，蒸发去挥发物，残余物于水和乙酸乙酯中分配，分出有机相，用MgSO4干燥，蒸发溶剂，得残余物，于乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得4-[(5，7-二乙基-2-氧-3-苯基亚磺酰基-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(A)，白色固体(69.5mg)，m.p.
175-176℃;NMR(d6-DMSO)1.14(t，3H)，1.33(t，3H)，2.72(q，2H)，3.20(q，2H)，3.82(s，3H)，5.45(d，1H)，5.55(d，1H)，7.15(s，1H)，7.23(d，2H)，7.55(m，3H)，7.83(m，4H)，8.58(s，1H);质谱 (CI，氨 )475(M+H)+; 元素分析测定值 dC，67.8;H，5.5;N，6.0%;C27H26N2O4S理论值C，68.3;H，5.5;N，5.9%.
实施例20
按实施例19的类似方法，用4-[(5，7-二乙基-2-氧-3-苯硫基-1，2-二氢-1，6-二氮杂苯-1-基，甲基]苯甲酸甲酯(A)制得了4-[(5，7-二乙基-2-氧-3-苯硫基-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸，固体，收率52%。m.p.195-196℃;NMR(d6-DMSO)1.05(t，3H)，1.15(t，3H)，2.7(dq，4H)，5.62(s，2H)，7.15(s，1H)，7.35(s，1H)，7.36(d，2H)，7.5-7.7复杂多重峰，5H)，7.90(d，2H)，12.83(br，1H);质谱 (CI)445(M+H)+;元素分析测定值 C，69.1;H，5.5;N，5.9%;C26H24N2O3S.O.5H2O理论值C，68.8;H，5.5;N，6.2%.
原料A制备如下(ⅰ)将4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-甲醛(1.8g)、苯硫基乙酸乙酯(3.2ml)、哌啶(2ml)和乙醇(2ml)的混合物加热回流72小时，蒸去挥发物，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3∶7，V/V)洗脱，得5，7-二乙基-3-苯硫基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(1.27g)，m.p.199-202℃(从乙酸乙酯中结晶后);
NMR(d6-DMSO)1.05(t，3H)，1.22(t，3H)，2.7(dq，4H)，6.92(s，1H)，7.30(s，1H)，7.55(m，5H);质谱 (CI，氨)311(M+H)+;元素分析测定值 C，69.4;H，5.9;N，8.9%;C18H18N2OS 理论值C，69.6;H，5.8;N，9.0%.
(ⅱ)按类似于实施例9步骤(ⅱ)的方法，以5，7-二乙基-3-苯硫基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮为原料，制得4-[(5，7-二乙基-2-氧-3-苯硫基-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(A)，固体，收率66%，m.p.126-130℃;
NMR(d6-DMSO)1.05(t，3H)，1.12(t，3H)，2.69(dq，4H)，3.83(s，3H)，5.62(s，2H)，7.08(s，1H)，7.35(s，1H)，7.36(d，2H)，7.5-7.65(复杂多重峰m，5H)，7.92(d，2H);质谱 (CI，氨)459(M+H)+;
元素分析测定值 C，59.6;H，4.9;N，5.4%;C27H26N2O3S.1.4SiO2理论值C，59.8;H，4.8;N，5.2%.
实施例21按类似于实施例10的方法，用5，7-二乙基-3-甲基-1-[(2′-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，制得了5，7-二乙基-3-甲基-1-[(2′(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H-)-酮盐酸盐，固体，收率83%;
m.p.＞250℃;NMR(d6-DMSO)1.25(t，3H)，1.32(t，3H)，2.27(s，3H)，2.99(1，2H)，3.35(q，2H)，5.59(s，2H)，7.06(d，2H)，7.20(d，2H)，7.45-7.75(m，5H)，8.30(s，1H);质谱(+ve FAB，甲醇/NBA)451(M+H)+; 元素分析测定值 C，66.0;H，5.5;N，16.7%;C27H26N6O.HCl.0.25H2O理论值C，66.0;H，5.6;N，17.1%.
原料A制备如下(ⅰ)将4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-醛(20g)、哌啶(0.5ml)和甲基丙二酸二乙酯(3.0ml)的混合物于120℃加热24小时，经闪层析纯化，用乙醚洗脱，得5，7-二乙基-3-甲基-1.6-二氮杂萘-2(1H)-酮，固体(0.265g)，m.p163-166℃(分解，丙酮中重结晶);
NMR(d6-DMSO)1.22(t，3H)，1.24(t，3H)，2.11(s，3H)，2.71(q，2H)，2.99(q，2H)，6.88(s，1H)，7.96(s，1H)，11.84(broad，1H);质谱 (CI， 氨 )217(M+H)+; 元素分析测定值 C，72.3;H，7.4;N，13.1%;C13H16N2O理论值 C，72.2;H，7.5;N，13.0%.
(ⅱ)按类似于实施例10步骤(ⅱ)的方法，用5，7-二乙基-3-甲基(-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基])-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮制得了5，7-二乙基-3-甲基)-1[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，发泡物，收率56%，m.p.65-79℃;
NMR(d6-DMSO)1.08(t，3H)，1.25(t，3H)，2.24(s，3H)，2.57(q，2H)，3.07(q，2H)，5.47(s，2H)，6.8-7.8(复杂多重峰，24H)，8.12(s，1H);质谱 (+ve FAB，甲醇/NBA)693(M+H)+; 元素分析测定值 C，77.1;H，5.5;N，11.5%;C46H40N6O.H2O理论值esC，77.6;H，5.9;N，11.8%.
实施例22按类似于实施例10步骤(ⅱ)的方法，用5，7-二乙基-3-苯基-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮制得了5，7-二乙基-3-苯基-苯基-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐，固体收率58%;
1.35(t，3H)，3.03(q，2H)，3.48(q，2H)，5.65(s，2H)，7.09(d，2H)，7.28(d，2H)，7.4-7.7(复杂多重峰，9H)，7.79(dd，2H)，8.37(s，1H);质谱 (+ve FAB，甲醇 /NBA)573(M+H)+; 元素分析测定值 C，68.4;H，5.5;N，14.9%;C32H28N6O.HCl.0.5H2O理论值 C，68.8;H，5.4;N，15.0%。
原料A制备如下(ⅰ)将4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-甲醛(2.2g)、乙醇(26ml)、NaOH水溶液(10% W/V，2.2ml)和苯乙腈(3.8ml)的混合物加热回流2小时，蒸去挥发物，残余物分配于乙酸乙酯和2M盐酸中，分去有机层，水层用固体碳酸钠调PH至6，用二氯甲烷提取两次，合并提取液，用MgSO4干燥，除去溶剂PH至6，用二氯甲烷提取两次，合并提取液，用MgSO4干燥，除去溶剂，得2-氨基-5，7-二乙基-3-苯基-1，6-二氮杂萘(B)，淡黄色固体(3.2g);m.p.
109.5-112℃;NMR(d6-DMSO)1.27(t，3H)，1.28(t，3H)，2.77(q，2H)，3.09(q，2H)，6.41(br，2H)，7.05(s，1H)，7.4-7.6(m，5H)，7.96(s，1H);质谱 (+ve FAB，甲醇/NBA)278(M+H)+;元素分析测定值 C，68.1;N，6.5;N，13.1%;C18H19N3.HCl.0.25H2O复杂多重峰C，68.0;H，6.5;N，13.2%.
(ⅱ)用45分钟将亚硝酸钠(3.2g)的水(64ml)溶液滴入化合物B(2.0g)的2M盐酸(150ml)溶液中，再搅拌1小时，过滤收集白色固体，真空干燥，得5，7-二乙基-3-苯基-1，6-二氮杂萘乙(1H)-酮(1.0g);
｜m.p.＞260℃;NMR(d6-DMSO)1.32(t，3H)，1.33(t，3H)，3.07(q，2H)，3.47(q，2H)，7.41(s，1H)，7.43-7.55(m，3H)，7.74-7.85(m，2H)，8.31(s，1H);质谱 (+ve FAB， 甲醇1/NBA)279(M+H)+; 元素分析测定值 dC，76.9;H，6.6;N，9.7%;C18H18N2O.0.25H2O理论值 C，76.4;H，6.5;N，9.9%.
(ⅲ)按类似于实施例10步骤(ⅱ)的方法，用5，7-二乙基-3-苯基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮制得了5，7-二乙基-3-苯基-1-[(2′(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)固体，收率41%，m.p.107-112℃(dec);NMR(d6-DMSO)1.10(t，3H)，1.28(t，3H)，2.60(q，2H)，3.16(q，2H)，5.54(s，2H)，6.8-7.85(复杂多重峰，29H)，8.25(s，1H);质谱 (+ve FAB，甲醇/NBA)755(M+H)+;元素分析测定值 C，80.8;H，5.9;N，10.8%;C51H42N6O理论值 C，81.1;H，5.6;N，11.1%.
实施例23
将邻苯二甲酸酐(74mg)加入1-(4-氨基苄基)-5，7-二乙基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)(153mg)的THF(10ml)溶液中，搅拌30分钟，过滤收集固体，于二甲基乙酰胺水溶液中重结晶，得2-[4-(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基甲基)苯基氨基甲酰基]苯甲酸(90mg)，m.p.237-240℃;NMR(d6-DMSO)1.19(t，3H)，1.25(t，3H)，2.72(q，2H)，3.06(q，2H)，5.43(s，2H)，6.70(d，1H)，7.12(s，1H)，7.20(d，2H)，7.45-7.65(m，5H)，7.85(d，1H)，8.18(d，1H);质谱 (+ve FAB，DMSO/NBA)456(M+H)+;元素分析测定值 C，69.5;H，5.5;N，9.5%;C27H25N3O4.0.5H2O 理论值 C，69.8;H，5.6;N，9.1%.
原料A制备如下(ⅰ)充氧和搅拌下将氢化钠(50%油分散体，0.2g)加入5，7-二乙基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(1.0g)的DMF(10ml)混悬液中，搅拌至无气泡逸出为止，加入4-硝基苄基溴(1.1g)，搅拌16小时，注入水(50ml)中，用乙酸乙酯提取两次，合并提取液，用饱和的NaCl液洗，MgSO4干燥，蒸去溶剂，得一油，经闪层析纯化，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶4，V/V)洗脱，得5，7-二乙基-1-(4-硝基苄基)-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(B)，固体(1.03g)，m.p.
105-106℃;NMR(CDCl3)1.22(t，3H)，1.36(t，3H)，2.77(q，2H)，3.11(q，2H)，5.57(s，2H)，6.69(s，1H)，6.77(d，1H)，7.38(d，2H)，8.03(d，1H)，8.19(d，2H);质谱 (CI， 氨 )338(M+H)+;元素分析测定值 C，67.0;H，5.7;N，12.4%;C19H19N3O3理论值 C，67.6;H，5.7;N，12.5%.
(ⅱ)在氢气氛中将化合物B(1.0g)的THF(50ml)溶液与氧化铂(0.1g)一起搅拌至不吸收氢为止，过滤除去催化剂，蒸发移去溶剂，得1-(4-氨基苄基)-5，7-二乙基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)，固体，m.p.
162-165℃;NMR(CDCl3)1.25(t，3H)，1.34(t，3H)，2.81(q，2H)，3.09(q，2H)，3.65(broad，2H)，5.36(s，2H)，6.62(d，2H)，6.73(d，1H)，6.95(s，1H)，7.06(d，2H)，7.95(d，1H);质谱 (CI， 氨 )308(M+H)+;元素分析测定值 C，74.0;H，6.8;N，13.3;C19H21N3O理论值 C，74.2;H，6.9;N，13.7%.
实施例24将三乙胺(0.7ml)加入1-(4-氨基苄基)-5，7-二乙基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(0.62g)的二氯甲烷(100ml)的溶液中，搅拌冷却至-78℃，滴入二氟甲磺酸酐(0.34ml)，搅拌3小时，蒸去挥发物，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得5，7-二乙基-1-(4-三氟甲磺酰氨基)苄基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(0.45g)，固体，m.p.
209-211℃(用乙醚研磨，于乙酸乙酯/石油醚中重结晶);
NMR(d6-DMSO)1.15(t，3H)，1.25(t，3H)，2.72(q，2H)，3.07(q，2H)，5.46(s，2H)，6.72(d，1H)，7.12(s，1H)，7.16(d，2H)，7.22(d，2H)，8.22(d，1H);质谱 (+ve FAB，甲醇/NBA)440(M+H)+;元素分析测定值 C，54.8;H，4.7;N，9.2%;C20H20F3N3O3S理论值 C，54.7;H，4.6;N，9.6%.
实施例25用类似于实施例23例的方法，用3，6-二氯邻苯二甲酸酐代替邻苯二甲酸酐，制得3，6-二氯-2-[4-(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基甲基)苯基氨基甲酰基]苯甲酸，固体，24%收率，m.p.172-174℃(甲醇中重结晶);
NMR(d6-DMSO)1.19(t，3H)，1.24(t，3H)，2.73(q，2H)，3.06(q，2H)，5.45(s，2H)，6.70(d，1H)，7.13(s，1H)，7.23(d，2H)，7.57(d，2H)，7.64(s，2H)，8.20(d，1H);质谱 (+ve FAB， 甲醇/NBA)524(M+H)+;元素分析测定值 C，60.6;H，4.5;N，8.5%;C27H23Cl2N3O4.0.5H2OC，60.7;H，4.5;N，7.9%.
实施例26将KOH(0.112g)加入4-[(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(A)(0.35g)的乙醇(10ml)溶液，加热回流90分钟，蒸去挥发物，残余物溶于最少量水中，用乙酸酸化，加入乙醚，过滤收集结晶出的固体，加石油醚至滤液醚相中，还得到一部分固体，合并固体，于乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得4-[(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(0.175g)，固体，m.p.
143-146℃;NMR(CDCl3)1.21(t，3H)，1.35(t，3H)，2.79(q，2H)，3.12(q，2H)，5.56(s，2H)，6.77(s，1H)，6.80(d，1H)，7.30(d，2H)，7.81(d，1H)，8.05(d，2H);质谱 (CI. 氨 337(M+H)+;元素分析测定值 C，71.3;H，6.3;N，7.9%;C20H20N2O3理论值 C，71.4;H，6.0;N，8.3%.
原料A制备如下将氢化钠(50%油分散体，1.05g)加入搅拌的5，7-二乙基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(4.0g)的DMF(75ml)中，搅拌至无气泡逸出为止，加入4-溴甲基苯甲酸甲酯(4.58g)，充氢下搅拌4小时，反应混合物例入水中，用乙酸乙酯提取两次，合并有机提取液，用饱和NaCl液洗，用MgSO4干燥，除去溶剂，得到的固体经闪层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3∶1 V/V，逐渐增至1∶0 V/V)洗脱，得4-[(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸甲酯，固体(5.0g);
m.p.128-130℃;NMR(d6-DMSO)1.25(t，3H)，1.25(t，3H)，2.69(q，2H)，3.06(q，2H)，3.83(s，3H)，5.56(s，2H)，6.71(d，1H)，7.04(s，1H)，7.35(d，2H)，7.91(d，2H)，8.22(d，1H);质谱 (+ve FAB，甲醇1/DMSO/NBA)351(M+H)+;元素分析测定值 C，71.8;H，6.3;N，8.2%;C21H22N2O3理论值C，72.0;H，6.3;N，8.0%.
实施例27将1-(3-二甲氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.19g)、苯磺酰胺(0.157g)和4-二甲氨基吡啶(0.122g)加入4-[(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(0.336g)的二氯甲烷(25ml)溶液中，搅拌16小时，反应混合物于水和二氯甲烷中分配，分出有机相，用饱和NaCl液洗，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，得胶状物，经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶19 V/V至1∶9V/V)洗脱，得5，7-二乙基-1-(4-苯磺酰氨基羰基)苄基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，固体，(0.14g)，m.p.190-200℃;NMR(CDCl3+d6-DMSO)1.18(t，3H)，1.34(t，3H)，2.72(q，2H)，3.08(q，2H)，5.49(s，2H)，6.74(d，1H)，6.75(s，1H)，7.18(d，2H)，7.35-7.55(m，3H)，7.95-8.10(m，5H);质谱 (+ve FAB，甲醇/NBA)476(M+H)+;元素分析测定值 C，62.1;H，5.0;N，8.3%;C26H25N3O4S.1.5H2O理论值 C，62.2;H，5.6;N，8.4%.
实施例28按类似于实施例27的方法，用甲磺酰胺(0.12g)代替苯磺酰胺和用上述的碳化二亚胺盐酸盐，制备了5，7-二乙基-1-(4-甲磺酰氨基羰基)苄基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，固体(0.06g)，m.p.225-255℃;
NMR(d6-DMSO)1.14(t，3H)，1.24(t，3H)，2.68(q，2H)，2.82(s，3H)，3.06(q，2H)，5.50(s，2H)，6.70(d，1H)，7.05(s，1H)，7.17(d，2H)，7.86(d，2H)，8.22(d，1H);质谱 (+ve FAB，甲醇/甘油)414(M+H)+;元素分析测定值 C，54.3;H，5.8;N，8.5%;C21H23N3O4S.H2O理论值 C，54.0;H，6.2;N，9.0%.
实施例29按类似于实施例27的方法，用2-甲苯磺酰胺代替苯磺酰胺，制备了5，7-二乙基-1-[4-(2-甲苯基)磺酰氨基羰基]苄基-1，6-二氮杂萘-2(1H)酮，固体，收率29%;m.p.
243-246℃(于乙醇/乙醚中重结晶);
NMR(d6-DMSO)1.13(t，3H)，1.24(t，3H)，2.68(q，2H)，3.05(q，2H)，5.48(s，2H)，6.69(d，1H)，7.03(s，1H)，7.1-7.35(complexm，5H)，7.75-7.9(m，3H)，8.20(d，1H); 质谱 (+ve FAB，甲醇/NBA)490(M+H)+;元素分析测定值C，62.7;H，5.1;N，8.1%;
C27H27N3O4S.0.5SiO2理论值 C，62.4;H，5.2;N，8.1%.
实施例30按实施例2类似方法，由5，7-二乙基-4-苯硫基-1-[(2-(三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)，制得了5，7-二乙基-4-苯硫基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，固体，76%收率，m.p.195-198℃(分解，加乙醚从乙醇溶液中沉淀出);
NMR(d6-DMSO)1.21(t，3H)，1.49(t，3H)，2.94(q，2H)，3.67(q，2H)，5.49(s，2H)，5.89(s，1H)，7.05(d，2H)，7.17(d，2H)，7.4-7.8(complexm，10H);质谱 (+ve FAB，DMSO/NBA)545(M+H)+;元素分析测定值 C，66.2;H，4.9;N，14.5%;C32H28N6OS理论值 C，66.1;H，5.0;N，14.5%.
原料A制备如下将氢化钠(50%油分散体，100mg)加入搅拌的硫酚(0.2ml)的二甲基乙酰胺(10ml)溶液中，搅拌至无气泡逸出为止，加入4-氯-5，7-二乙基-1-[(2′-(2′三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(0.7g)，于50℃搅拌4小时，反应物例入水中，用乙酸乙酯提取两次，合并提取液液，用水和饱和NaCl液洗，用MgSO4干燥，蒸去溶挤，油状物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3∶1至2∶5，v/v)洗脱，得5，7-二乙基-4-苯硫基-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)，固体(0.53g)，m.p.166-168℃(乙睛中重结晶);
NMR(d6-DMSO)1.07(t，3H)，1.40(t，3H)，2.58(q，2H)，3.47(q，2H)，5.40(s，2H)，5.80(s，1H)，6.8-7.8(complex m，29H);质谱 (+ve FAB)787(M+H)+;元素分析测定值 C，78.1;H，5.1;N，10.9%;C51H42N6OS理论值 C，77.8;H，5.4;N，10.7%.
实施例31按类似于实施例10的方法，由5，7-二乙基-4-甲基-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)制备了5.7g二乙基-4-甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐，固体，92%收率;
m.p.261-263℃;NMR(d6-DMSO)1.21(t，3H)，1.34(t，3H)，2.72(s，3H)，2.97(q，2H)，3.43(q，2H)，5.57(s，2H)，6.88(s，1H)，7.06(d，2H)，7.19(d，2H)，7.45-7.7(complex m，5H);质谱 (+ve FAB，甲醇 /NBA)451(M+H)+;元素分析测定值 C，64.3;H，5.7;N，16.7%;C27H26N6O.HCl.H2O理论值 C，64.1;H，5.5;N，16.6%.
原料A制备如下(ⅰ)搅拌下将4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-甲醛(1.78g)的乙醚(50ml)溶液滴入回流的甲基碘镁[由镁(1.78g)碘甲烷(3.8ml)在乙醚(10ml)中制得]的乙醚溶液中，加完后，搅拌下再加热回流1小时，冰淡冷却，小必地加入浓氨水溶液(20ml)，然后加水(100ml)，用乙酸乙酯提取两次，合并提取液，用水和饱和NaCl液洗，MgSO4干燥，蒸去挥发物，得固体，于乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得4-氨基-2，6-二乙基-3-(2-羟乙基)吡啶(B)(0.72g)，m.p.
153-156℃;NMR(d6-DMSO)1.12(t，6H)，1.36(d，3H)，2.44(q，2H)，2.55(dq，2H)，5.08(dq，1H)，5.42(d，1H)，5.80(s，2H)，6.25(s，1H);质谱 (CI，NH3)195(M+H)+;元素分析测定值 C，68.0;H，9.2;N，14.4%;C11H18N2O理论值 C，68.0;H，9.3;N，14.4%.
(ⅱ)将活化的二氧化镁(1.0g)加入搅拌的化合物B(0.5g)的甲苯(150ml)溶液中，加热回流16小时，过滤，蒸发浓缩滤液，残余物经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9，V/V)洗脱，得3-乙酰基-4-氨基-2，6-二乙基吡啶(c)(0.24g)，固体;
m.p.104-106℃;NMR(d6-DMSO)1.13(t，3H)，1.15(t，3H)，2.44(s，3H)，2.51(dq，4H)，6.08(s，2H)，6.33(s，1H);质谱 (CI，NH3)193(M+H)+;元素分析测定值 C，67.8;H，8.3;N，14.6%;C11H16N2O.0.125 H2O理论值 C，67.9;H，8.4;N，14.4%.
(ⅲ)将化合物(C1.1g)、(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦(6g)和二甲苯(200ml)的混合物搅拌并加热回流4小时，蒸发浓缩反应液，加入钠(2.6g)的甲醇(200ml)溶液，搅拌并加热回流4小时，蒸去挥发物，加水，加浓盐酸酸化混合物，用乙醚提取两次，弃去乙醚提取液，用固体碳酸钠碱化水相，用乙酸乙酯提取两次，合并提取液，用水和饱和NaCl液洗，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物于丙酮中重结晶，得5，7-二乙基-4-甲基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(0.31g)，固体，m.p.220-223℃;NMR(d6-DMSO)1.22(t，3H)，1.24(t，3H)，2.62(s，3H)，2.69(q，2H)，3.16(q，2H)，6.33(s，1H)，6.91(s，1H)，11.68(s，1H);质谱 (CI， 氨 217(M+H)+;元素分析测定值，C，71.5;H，7.1;N，12.9%;C13H16N2O理论值 C，72.2;H，7.5;N，13.0%.
(ⅳ)按类似于实施例10步骤(ⅱ)的方法，将化合物B烷基化，产物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶5至1∶1，V/V)洗脱，得5，7-二乙基-4-甲基-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)，固体，46%收率;
m.p.156-158℃;NMR(d6-DMSO)1.06(t，3H)，1.25(t，3H)，2.53(q，2H)，2.71(s，3H)，3.22(q，2H)，5.47(s，2H)，6.65(s，1H)，6.8-7.8(复杂多重峰，24H);质谱 (+ve FAB，甲醇/NBA)693(M+H)+;元素分析测定值 C，79.9;H，6.0;N，12.1%;C46H40N6O理论值 C，79.7;H，5.8;N，12.1%.
实施例32用类似于实施例2的方法，由5，7-二乙基-3，4-二甲基-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)，制备了5，7-二乙萘-3，4-二甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐，固体，88%收率;
m.p.283-285℃;NMR(d6-DMSO)1.21(t，3H)，1.38(t，3H)，2.27(s，3H)，2.97(q，2H)，3.45(q，部分被水峰掩盖)，5.61(s，2H)，7.06(d，2H)，7.18(d，2H)，7.45-7.75(complex m，5H);质谱 (+ve FAB，甲醇/NBA)465(M+H)+;元素分析测定值 C，66.4;H，5.9;N，16.6%;C28H28N6O.HCl0.25H2O requiresC，66.5;H，5.5;N，16.6%.
(ⅰ)按类似于实施例31步骤(ⅲ)的方法，用(乙氧羰基亚乙基)三苯基膦代替(甲氧羰基)亚甲基三苯基膦，制得了5，7-二乙基-3，4-二甲基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(B)，固体，收率29%，m.p.
213-215℃;NMR(d6-DMSO)1.21(t，3H)，1.25(t，3H)，2.09(s，3H)，2.54(s，3H)，2.68(q，2H)，3.15(q，2H)，6.88(s，1H)，11.70(s，1H); 质谱 (+ve FAB，甲醇/NBA)231(M+H)+;元素分析测定值 C，72.4;H，7.9;N，12.0%;C14H18N2O.0.125H2O 理论值 C，72.2;H，7.7;N，12.0%.
(ⅱ)用类似于实施例10步骤(ⅱ)的方法，将化合物B烷基化，产物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3 V/V)洗脱，得5，7-二乙基-3，4-二甲基-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，固体，收率47%;
m.p.159-160℃;NMR(d6-DMSO)1.06(t，3H)，1.28(t，3H)，2.24(s，3H)，2.52(q，2H)，2.61(s，3H)，3.15(q，2H)，5.48(s，2H)，6.8-7.8(complex m，24H);质谱 (+ve FAB， 甲醇/NBA)707(M+H)+; 元素分析测定值 C，78.8;H，6.3;N，11.4%;C47H42N6O.0.5H2O 理论值 C，78.8;H，6.0;N，11.7%.
实施例33将1-(4-氨基苄基)-5，7-二乙基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(0.309g)的THF(10ml)溶液滴入2-磺基苯甲酸环酐(0.184g)的THF(10ml)中，搅拌3小时，过滤收集固体，于合水DMF中重结晶，得2-[4-(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基甲基)苯基氨基甲酰基]苯磺酸，固体，收率52%;
m.p.233-236℃;NMR(d6-DMSO)1.27(t，3H)，1.29(t，3H)，2.93(q，2H)，3.23(q，部分被水峰掩盖)5.55(s，2H)，6.98(d，1H)，7.29(d，2H)，7.48(m，2H)，7.60(d，2H)，7.62(s，1H)，7.70(m，1H)，7.86(m，1H)，8.37(d，1H)，11.31(s，1H);mass 质谱 (+ve FAB，甲醇/NBA)492(M+H)+; 元素分析测定值 C，62.3;H，5.2;N，8.5%;C26H25N3O5S.0.5H2O 理论值C，62.3;H，5.2;N，8.4%.
实施例34按类似于实施例10的方法，用5，7-二乙基-3-甲氧基-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)，制备了5，7-二乙基-3-甲氧基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮，固体，94%收率(于甲醇液中加乙醚重沉淀纯化);
NMR(d6-DMSO)1.24(t，3H)，1.33(t，3H)，2.98(q，2H)，3.39(q，2H)，3.99(s，3H)，5.60(s，2H)，7.06(d，2H)，7.20(d，2H)，7.40(s，1H)，7.45-7.7(m，5H); 质谱 (+ve FAB，甲醇/NBA)467(M+H)+; 元素分析测定值 C，63.1;H，5.4;N，15.9%;C27H26N6O2.0.75H2O 理论值 C，62.7;H，5.5;N，16.3%.
原料的制备如下(ⅰ)将4-氨基-2，6-二乙基吡啶吡啶-3-甲醛(0.75g)、甲醛(0.75g)、甲氧基乙睛(3ml)和甲醇钠(0.45g)的混合物加热回流1.5小时，冷却，溶于甲醇/二氯甲烷(1∶1 V/V，8ml)中，经闪层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得2-氨基-5，7-二乙基-3-甲氧基-1，6-二氮杂萘(B)，固体(0.12g)，m.p.
223-227℃;NMR(d6-DMSO)1.25(t，3H)，1.29(t，3H)，2.75(q，2H)，3.09(q，2H)，3.95(s，3H)，6.89(br s，1H)，7.01(s，1H)，7.38(s，1H); 质谱 (CI，NH3)232(M+H)+; 元素分析测定值 C，66.5;H，7.4;N，17.8%;C13H17N3O.0.25H2O 理论值C，66.2;H，7.4;N，17.8%.
(ⅱ)用1小时搅拌下将亚硝酸钠(4.5g)的水(90ml)溶液滴入化合物B(2.8g)的2M HCl(150ml)中，滴完后再搅拌30分钟。再滴入三等份的亚硝酸钠(4.5g)水(45ml)溶液，每一等份用30分钟滴完，再搅拌30分钟，再滴加。搅拌混合物16小时，加固体碳酸氢钠调PH至9，用二氯甲烷提取两次，合并提取液，用MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物于乙酸乙酯/丙酮中重结晶，得5，7-二乙基-3-甲氧基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(c)，固体，(0.53g);
m.p.217-220℃;NMR(d6-DMSO)1.22(t，3H)，1.26(t，3H)，2.71(q，2H)，3.01(q，2H)，3.86(s，3H)，6.88(s，1H)，7.18(s，1H)，12.00(s，1H);质谱(+ve FAB)233(M+H)+; 元素分析测定值 C，66.1;H，6.9;N，11.9%;
C13H16N2O2.0.25H2O 理论值C，65.9;H，6.8;N，11.8%.
(ⅲ)按类似于实施例10步骤(ⅱ)的方法将化合物(c)烷基化，得5，7-二乙基-3-甲氧基-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)，固体，收率52%，m.p.87-95℃;
NMR(d6-DMSO)1.08(t，3H)，1.28(t，3H)，2.55(q，2H)，3.08(q，2H)，3.94(s，3H)，5.49(s，2H)，6.8-7.8(complex m，25H);质谱 (+ve FAB)709(M+H)+; 元素分析测定值 C，77.1;H，5.8;N，11.9%;C46H40N6O2.0.25H2O 理论值C，77.4;H，5.7;N，11.8%.
实施例35将5，7-二乙基-3-甲氧基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(80mg)混悬于二氯甲烷(1ml)中，加入1M三溴化硼的二氯甲烷(0.5ml)溶液，搅16小时，滴入甲醇(3ml)，加热回流5分钟，蒸去挥发物，残余物于乙醇/乙醚中重结晶，得5，7-二乙基-3-羟基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮氢溴酸盐，固体(45mg)，m.p.190-194℃;NMR(d6-DMSO)1.24(t，3H)，1.30(t，3H)，2.92(q，2H)，3.22(q，2H)，5.64(s，2H)，7.07(d，2H)，7.22(d，2H)，7.45-7.75(m，6H); 质谱(+ve FAB，甲醇/NBA)453(M+H)+;元素分析测定值 C，57.1;H，4.9;N，14.7%;C26H24N6O2.HBr.1.5H2O理论值C，56.7;H，5.1;N，15.2%.
实施例36按类似于实施例26的方法，由2-[4-[5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基甲基)苯氧基甲基]苯甲酸乙酯(A)，制备了2-[4-(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基甲基)苯氧基甲基]苯甲酸，固体，收率47%，m.p.183-184℃(于乙酸乙酯/石油醚中重结晶);
NMR(d6-DMSO)1.17(t，3H)，1.23(t，3H)，2.71(q，2H)，3.04(q，2H)，5.40(s，4H)，6.68(d，1H)，6.91(d，2H)，7.13(s，1H)，7.19(d，2H)，7.35-7.65(m，3H)，7.90(d，1H)，8.18(d，1H); 质谱 (+ve FAB， 甲醇/NBA)443(M+H)+; 元素分析测定值 C，73.4;H，6.0;N，6.3%;C27H26N2O4理论值C，73.3;H，5.9;N，6.3%.
原料制备如下
(ⅰ)将对羟基苯甲醛(3.05g)、2-溴甲基苯甲酸乙酯(5.4g)、碳酸钾(5.52g)和丙酮(100ml)的混合物搅拌并加热回流4小时，冷却，过滤，蒸发浓缩滤液，得一油，溶于乙酸乙酯中，依次用2M NaOH液、水和饱和NaCl液洗，用MgSO4干燥有机相，蒸发浓缩，得油，经闪层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4 V/V)洗脱，得2[(4-甲酰基苯氧基)甲基]苯甲酸乙酯(B)，固体(5.6g)，m.p.69-70℃;
NMR(d6-DMSO)1.24(t，3H)，4.26(q，2H)，5.52(s，2H)，7.17(d，2H)，7.4-8.0(m，6H)，9.87(s，1H); 质谱 (CI，NH3)2.85(M+H)+.
(ⅱ)将硼氢化钠(0.3g)加入化合物B(1.04g)的乙醇(100ml)溶液中，搅拌16小时，蒸去溶剂，加入水，用浓HCl酸化，用乙酸乙酯提取两次，合并提取液，用MgSO4干燥，蒸发浓缩，得2-[(4-(羟甲基)苯氧基)甲基]苯甲酸乙酯(c)，油(0.5g);
NMR(d6-DMSO)1.27(t，3H)，4.27(q，2H)，4.41(s，2H)，5.0(broad，1H)，5.38(s，2H)，6.92(d，2H)，7.23(d，2H)，7.4-7.7(m，3h)，7.89(d，1H); 质谱 (CI，NH3)3.04(M+NH4)+.
(ⅲ)将亚硫酰氯(1ml)和DMF(2滴)加入化合物C(0.46g)的THF(25ml)溶液中，搅拌1小时，蒸去挥发物，加入甲苯，再蒸发浓缩，得2-[(4-(氯甲基)苯氧基)甲基]苯甲酸乙酯(D)(0.45g)，不纯化或鉴别，直接使用。
(ⅳ)按类似于实施例26的方法，用化合物D代替4-溴甲基苯甲酸甲酯，制得2-[-4-(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基甲基)苯氧基甲基]苯甲酸乙酯(A)，无色油，收率66%;
NMR(d6-DMSO)1.16(t，3H)，1.20(t，3H)，1.23(t，3H)，2.71(q，2H)，3.04(q，2H)，4.22(q，2H)，5.34(s，2H)，5.41(s，2H)，6.68(d，1H)，6.91(d，2H)，7.12(s，1H)，7.19(d，2H)，7.4-7.7(m，3H)，7.87(d，1H)，8.18(d，1H); 质谱 (+ve FAB，甲醇/NBA)471(M+H)+.
实施例37将A-(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基甲基)苯基硼酸(A)(0.6g)、N-叔丁基-2-碘苯磺酰胺(0.7g)、四(三苯基膦)钯(O)(0.1g)、2M碳酸钠水溶液(2ml)和甲苯(4ml)的混合物搅拌并加热回流4小时，混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取两次，合并提取液，用水和饱和NaCl液洗，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/石油醚(3∶2 V/V)，并增至完全用乙酸乙酯洗脱，得N-叔丁基-4′-[(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]苯基-2-磺酰胺，固体(0.15g)，m.p.163-165℃;
NMR(d6-DMSO)0.93(s，9H)，1.19(t，3H)，1.26(t，3H)，2.72(q，2H)，3.06(q，2H)，5.53(s，2H)，6.35(s.1H)，6.71(d，1H)，7.12(s，1H)7.22-7.77(m，7H)，8.02(dd，1H)，8.21(d，1H); 质谱 (+ve FAB， 甲醇/NBA)504(M+H)+;元素分析测定值 C，67.9;H，6.5;N，8.2%;C29H33N3O3S.O.5H2O 理论值C，68.0;H，6.6;N，8.2%原料A制备如下按类似于实施例26的方法，用4-溴甲基苯基硼酸(按J.Am.Chem.Soc.，1958，80，835-838所述方法制得)代替4-溴甲基苯甲酸甲酯，制得4-(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基甲基)苯基硼酸(A)(未经闪层析纯化)，固体，收率79%，不纯化或鉴定接应用。
N-叔丁基-2-碘苯磺酰胺的制备如下
搅拌下将2-碘苯磺酰氯(5.0g)的THF(70ml)滴入叔丁胺(11.4ml)的THf(100ml)溶液中，加热回流3小时，蒸去挥发物，残余物)分配于水和乙酸乙酯中，分出有机相，先后用2NHCl、水、2N碳酸钠水溶液和饱和NaCl液洗，MgSO4干燥，蒸发溶剂，得N-叔丁基-2磺苯磺酰胺(4.2g)，黄色固体，m.p.149-150℃(从乙酸乙酯/石油醚中重结晶);
NMR(d6-DMSO)1.13(s，9H)，7.26(dt，1H)，7.45(s，1H)，7.57(dt，1H)，8.07(dd，1H)，8.11(dd，1H); 质谱 (CI，NH3)357(M+NH4)+; 元素分析测定值 C，35.7;H，4.0;N，4.0%;C10H14INO2S 理论值 C，35.4;H，4.2;N，4.1%.
实施例38将N-叔丁基-4′-[(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]联苯基-2-磺酰胺(200mg)的三氟乙酸(5ml)溶液加热回流3小时，蒸去挥发物，加入水，得到的溶液加固体碳酸钾碱化，用乙酸乙酯提取2次，合并提取液，用水和饱和NaCl溶液洗，MgSO4干燥，蒸去溶剂得4′-[(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]联苯基-2-磺酰胺，固体(137mg);
m.p.199-200℃;NMR(d6-DMSO)1.18(t，3H)，1.26(t，3H)，2.73(q，2H)，3.07(q，2H)，5.54(s，2H)，6.72(d，1H)，7.1-7.7(m，10H)，8.01(dd，1H)，8.23(d，1H); 质谱 (+ve FAB，NH31/NBA)448(M+H)+; 元素分析测定值 C，67.0;H，5.5;N，9.2%;C25H25N3O3S 理论值C，67.1;H，5.6;N，9.4%.
实施例39将4′-[(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]联苯基-2-磺酰胺(250mg)、乙酰氯(2ml)和乙酸(1ml)的混合物加热回流4小时，蒸发浓缩，残余物于乙醇溶液中，通过加入乙醚反复，沉淀，得N-乙酰基-4′-[(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]联苯基-2-磺酰胺盐酸盐，无定型固体(153mg);NMR(d6-DMSO)1.27(t，3H)，1.31(t，2H)，1.69(s，3H)，2.99(q，2H)，3.36(q，2H)，5.63(s，2H)，6.98(d，1H)，7.2-7.4(complex m，5H)，7.5-7.8(m，3H)，8.06(dd，1H)，8.40(d，1H)，11.53(s，1H); 质谱 (+ve FAB， 甲醇/NBA)490(M+H)+; 元素分析测定值 C，59.9;H，5.4;N，7.7%;
C27H27N3O4S.HCl.H2O 理论值C，59.6;H，5.5;N，7.7%.
实施例40搅拌和冰冷却下将异氰酸乙酯(0.04ml)的丙酮(2ml)溶液和用丙酮(1.5ml)稀释的NaOH水溶液(1M，0，5ml)同时滴入4′-[(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]联苯基-2-磺酰胺(220mg)的丙酮(20ml)溶液中，滴完后，搅拌下升温至室温，2小时后再加入一定量的异氰酸乙酯(0.2ml)，再搅拌混合物1小时，蒸去挥发物，加入水(20ml)用乙酸调PH至5，用固体NaCl饱和，用乙酸乙酯提取2次，合交提取液，用饱和NaCl溶液洗，MgSO干燥，蒸去溶剂，得1-乙基-3-[4′-(5，7-二乙基-2-氧-1，2二氢-1，6-二氮杂萘-1-基甲基]联苯基-2-基磺酰基]脲(117mg)，固体，m.p.183-184℃(从乙酸乙酯/石油醚中重结晶);
NMR(d6-DMSO)0.89(t，3H)，1.19(t，3H)，1.26(t，3H)，2.73(q，2H)，2.90(dq，2H)，3.07(q，2H)，5.55(s，2H)，6.03(t，1H)，6.73(d，1H)，7.18(s，1H)，7.2-7.35(m，5H)，7.58(dt，1H)，7.65(dt，1H)，8.03(dd，1H)，8.24(d，1H)，9.88(s，1H); 质谱 (+ve FAB，DMSO/NBA)519(M+H)+; 元素分析测定值 C，65.0，H，5.7，N，10.8%;C28H30N4O4S 理论值C，64.8;H，5.8;N，10.8%.
实施例41按类似于实施例2的方法，同5，7-二乙基-1-[(2′-(2-三苯基甲基-2H-四唑与-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-4(1H)-酮(A)，制得5，7-二乙基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-4(1H)酮(A)，制得5，7-二乙基-1-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-4(1H)-酮盐酸盐，固体，76%收率，m.p.218-220℃(分解);
NMR(d6-DMSO)1.15-1.34(m，6H)，2.97(q，2H)，3.60(q，2H)，5.58(s，2H)，6.40(d，1H)，7.11(d，2H)，7.26(d，2H)，7.45-7.72(m，5H)，8.29(d，1H);质谱 (+ve FAB，DMSO/NBA)437(M+H)+;元素分析测定值 C，64.7;H，5.5;N，17.4%;C26H24N6O.HCl.0.5H2O理论值C，64.8;H，5.2;N，17.4%原料(A)制备如下(ⅰ)将4-氨基-2，6-二乙基吡啶(0.85g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(1.25g)于110℃加热1小时，加入26.5%(V/V)联苯和73.5%(V/V)联苯氧化物的低共熔混合物(5ml)，加热回流10分钟，冷却，用己烷(70ml)稀释，过滤收集生成的沉淀，得到5，7-二乙基-4-氧-1，4-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(B)，亮棕色固体(1.02g)，m.p.210-215℃;NMR(d6-DMSO)1.15-1.35(m，9H)，2.77(q，2H)，3.34(q，2H)，4.21(q，2H)，7.13(s，1H)，8.42(s，1H)，12.10(brs，1H).
(ⅱ)将化合物B(1.0g)和1M NaOH溶液(20ml)的混合物于蒸汽浴上加热3小时，冷却，用水稀释(20ml，用2M HCl酸化至PH6，过滤收集沉淀出的固体，于丙酮中重结晶，得5，7-二乙基-4-氧-1，4-二氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸(c)(533mg)，固体，m.p.246-248℃(分解);
NMR(d6-DMSO)1.24(t，3H)，1.28(t，3H)，2.85(q，2H)，3.45(q，2H)，7.34(s，1H)，8.87(s，1H)，15.02(brs，1H).
(ⅲ)将化合物C(510mg)在250℃加热10分钟，冷却至室温，经闪层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(5∶95V/V)洗脱，得5，7-二乙基-1，6二氮杂萘-4(1H)-酮(350mg)，固体，m.p.
207-208℃;NMR(d6-DMSO)1.17(t，3H)，1.24(t，3H)，2.74(q，2H)，3.36(q，2H).6.04(dd，1H)，7.04(s，1H)，7.78(dd，1H)，11.58(brs，1H);质谱 (+ve CI)203(M+H)+; 元素分析测定值C，70.2;H，6.7，N，13.6%;C12H14N2O.0.2H2O理论值C，70.0，H，7.0，N，13.6%.
(ⅳ)按类似于实施例1的方法，由5，7-二乙基-1，6-二氮杂萘-4(1H)-酮，得5，7-二乙基-1-[2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-4(1H)-酮，固体，70%收率，m.p.175-178℃(分解);
NMR1.09(t，3H)，1.24(t，3H)，2.62(q，2H)，3.46(q，2H)，4.96(s，2H)，6.16(d，1H)，6.67(s，1H)，6.75-6.88(m，6H)，7.0-7.28(m，15H)，7.30-7.44(m，2H)，7.80-7.88(m，1H);13C NMR(苄基，CH2)55.7;质谱 (+ve FAB，甲醇/NBA)679(M+H)+; 元素分析测定值C，78.5;H，5.8;N，12.4%;C45H38N6O.0.25(CH3CO2C2H5)理论值C，78.9，H，5.7，N，12.0%.
实施例42将2M NaOH溶液(3ml)加入4′-[(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]联苯基-2-甲酸甲酯(A)(300mg)的甲醇(5ml)溶液中，加热回流2小时，冷至室温，蒸去挥发物，残余物溶于水，用乙酸调PH至5，过滤收集沉淀的固体，得4′-[(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]联苯基-2-甲酸(100mg)，固体;
m.p.238-240℃;NMR(d6-DMSO)1.18(t，3H)，1.26(t，3H)，2.72(q，2H)，3.60(q，2H)，5.2(s，2H)，6.70(d，1H)，7.15(s，1H)，7.23-7.71(m，5H)，8.21(d，1H)，12.65(broad s，1H);质谱 (+ve FAB，甲醇/NBA)435(M+Na)+，413(M+H)+; 元素分析测定值C，74.1;H，5.6;N，6.5%;C26H26N2O3.0.5H2O理论值C，74.0;H，5.9;N，6.6%.
原料制备如下将5，7-二乙基-1，6二氮杂萘-2-(1H)-酮(404mg)加入叔丁醇钾(235mg)、1，4，7，10，13，16，-六氧杂环十八烷(20mg)和THF(20ml)的混合物中，搅拌5分钟，加入4′-(溴甲基)联苯基-2-甲酸甲酯(按欧洲专利申请公开号291969中所述方法制得)，搅拌16小时，蒸去挥发物，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/乙烷(1∶1 V/V)洗脱，得4′-[(5，7-二乙基-2-氧-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-1-基)甲基]联苯基-2-甲酸甲酯(A)(680mg)，发泡物;
NMR(d6-DMSO)1.18(t，3H)，1.25(t，3H)，2.72(q，2H)，3.06(q，2H)，3.54(s，3H)，5.53(s，2H)，6.72(d，1H)，7.14(s，1H)，7.20-7.74(m，8H)，8.22(s，1H);质谱 (CI， 氨 427(M+H)+.
实施例43按类似于实施例1的方法，同5-甲基-7-丙基-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)，制得5-甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)，制得5-甲基-7-丙基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐，固体，22%收率;
m.p.219-221℃;NMR(d6-DMSO)0.84(t，3H)，1.79(m，2H)，2.93(t，2H)，2.50(s，3H)，5.55(s，2H)，6.95(d，1H)，7.04-7.69(m，9H)，8.30(d，1H); 质谱 (+ve FAB，甲醇 /NBA)437(M+H)+; 元素分析测定值C，63.7;H，5.7;N，17.1%;
C26H24N6O.HCl.H2O 理论值C，63.5;H，5.5;N，17.1%.
原料制备如下(ⅰ)按类似于实施例2步骤(ⅰ)的方法，同3-氨基-2-己烯腈(按J.Het.Chem.1989，26，1575-8描述的方法制得)和乙酰乙酸甲酯，制得4-氨基-2-甲基-6-丙基吡啶-3-甲酸甲酯(B)，固体，72%收率;
m.p.72-76℃;NMR(d6-DMSO)0.88(t，3H)，1.6(m，2H)，2.42(t，2H)，3.80(s，3H)，6.8(s，1H)，6.63(br s，2H).
(ⅱ)按类似于方法1步骤(ⅳ)中描述的方法，由化合物B制得了4-氨基-3-羟甲基-2-甲基-6-丙基吡啶(C)，固体，收率97%;
m.p.98-101℃;NMR(d6-DMSO)0.94(t，3H)，1.64(m，2H)，2.37(s，3H)，2.46(t，2H)，4.47(s，2H)，4.77(s，1H)，5.65(s，2H)，6.32(s，1H); 质谱 (CI，NH3)181(M+H)+.
(ⅲ)按类似于方法，步骤(ⅴ)的方法，由化合物C制备了4-氨基-2-甲基-6-丙基吡啶-3-甲醛(D)，固体，收率100%;
m.p.94-97℃;NMR(d6-DMSO)0.89(t，3H)，1.61(m，2H)，2.45(t，2H)，2.59(s，3H)，6.37(s，1H)，7.72(s，2H)，10.24(s，1H);质谱 (CI，NH3)179(M+H)+.
(ⅳ)按类似于方法1步骤(ⅵ)的方法，同化合物D制备了5-甲基-7-丙基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(E)，固体，收率40%;
m.p.148-150℃;NMR(d6-DMSO)0.91(t，3H)，1.48(m，2H)，2.64(s，3H)，2.68(t，2H)，6.48(d，1H)，6.90(s，1H)，8.05(d，1H)，11.85(s，1H); 质谱 (CI，)203(M+H)+.
(ⅴ)按类似于实施例1的方法，由化合物E和5-[2-(4′-溴甲基联苯基)]-2-三苯甲基-2H-四唑，制得5-甲基-7-丙基-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)，发泡物，收率70%;
NMR(d6-DMSO)0.76(t，3H)，1.55(m，2H)，2.51(t，2H)，2.57(s，3H)，5.45(s，2H)，6.65(d，1H)，6.8-7.8(complex m，25H)，8.16(d，1H); 质谱(+ve FAB，NH3/NBA)679(M+H)+.
实施例44按类似于实施例2的方法，由5-甲基-7-丙基-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基](-1，2，3，4-四氢)-1，6-二氮杂萘-2-酮(A)，制得5-甲基-7-丙基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-2-酮盐酸盐，固体，收率58%;
m.p.226-228℃;NMR(d6-DMSO)0.77(t，3H)，1.58(m，2H)，2.64(s，3H)，2.83(m，4H)，3.01(t，2H)，5.24(s，2H)，7.04(d，2H)，7.17(s，1H)，7.20(d，2H)，7.42-7.7(m，4H);质谱(+ve FAB，DMSO/硫代甘油/甘油/三氟乙酸 )439(M+H)+;
元素分析测定值C，64.5;H，5.8;N，17.6%;C26H26N6O.HCl.0.5H2O理论值 C，64.4;H，5.8;N，17.4%.
原料A制备如下(ⅰ)用类似于方法3的方法，由5-甲基-7-丙基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(B)，制得5-甲基-7-丙基-1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-2-酮(C)，固体，收率95%;
NMR(d6-DMSO)0.89(t，3H)，1.60(m，2H)，2.34(s，3H)，2.5(m，4H)，2.81(t，2H)，6.49(s，1H)，10.21(broad s，1H).
(ⅱ)用类似于实施例42的方法，由化合物C和5-[2-(4′-溴甲基联苯基联苯基)]-2-三苯甲基-2H-四唑，制得5-甲基-7-丙基-1-[2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-2-酮(A)，发泡物，收率40%;
NMR(d6-DMSO)0.70(t，3H)，1.47(m，2H)，2.39(m，5H)，2.74(d，2H)，2.86(d，2H)，5.1(s，2H)，6.62(s，1H)，6.83-7.78(complex m，23H); 质谱(+ve FAB，DMSO/NBA)703(M+Na)+，681(M+H)+.
实施例45用类似于实施例2的方法，由5，7-二乙基-2-氧-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-6-氧化物(A)，制得5，7-二乙基-2-基-2-氧-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-6-氧化物盐酸盐，固体，收率38%，m.p.
182-190℃;NMR(d6-DMSO)1.1-1.3(m，6H)，2.8-3.2(m，8H)，5.2(s，2H)，7.1(d+s，3H)，7.25(d，2H)，7.5-7.7(m，4H); 质谱(+ve FAB， 甲醇/NBA)455(M+H)+; 元素分析测定值 C，63.6;H，5.7;N，16.7%;C26H26N6O2.HCl理论值C，63.6;H，5.5;N，17.1%.
原料(A)制备如下将5，7-二乙基-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-2-酮(0.95g)和间氯过氧苯甲酸(0.85g)的氯仿(50ml)溶液加热回流2小时，加入饱和碳酸钠溶液(50ml)，分出有机层，用饱和NaCL溶液洗。用MgSO4干燥，蒸发溶剂，残余物经闪层析纯化，用甲醇/乙酸乙酯(1∶9 V/V)洗脱，得5，7-二乙基-2-氧-1-[(2′-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基)四基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-6-氧化物(A)(330mg)，发泡物;
NMR1.1(t，6H)，2.7-2.9(m，4H)，2.95-3.15(m，4H)，5.1(s，2H)，6.6(s，1H)，6.9-7.05(m，8H)，7.15(d，2H)，7.2-7.4(m，10H)，7.45-7.5(m，2H)，7.9-7.95(m，1H).
实施例46将5，7-二乙基-1-[(2-(1-(4-硝基苯基)-1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-2-酮(A)(0.5g)加入钠(2.05g)的甲醇(100ml)溶液中，充氩下加热回流16小时，冷却至0℃，用浓HCl(20ml)酸化，过滤收集沉淀的固体，相继在异丙醇(60ml)、水(30ml)和乙醇(10ml)中重结晶，得5，7-二乙基-1-[(2′-(1H-四唑-5基)联苯-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-2-酮盐酸(2.36g)，m.p.260-263℃(分解);
元素分析C26H26N6O.HCl测定值C，65.6;H，5，9;N，17.8%;
计算值C，65.7;H，5.7;N，17.7%.
原料(A)制备如下(ⅰ)搅拌下，将亚硫酰氯(120.5g)加入2-溴苯甲酸(194g)、甲苯(500ml)和DMF(5ml)的混合物中，于80℃加热4小时，冷却至20℃，将其慢慢加入4-硝基苯胺(133.1g)、甲苯(500ml)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)(120ml)的混合物中，反应温度保持在20-25℃，搅拌24小时，有固体沉淀，剧烈搅拌下加水(360ml)，过滤收集固体，先后用水，甲苯和乙腈洗，得2-溴-N-(4-硝基苯基)苯甲酰胺(B)，固体，87%收率，m.p.200-202℃，NMR(d6-DMSO)7.4-7.8(m，7H)，8.0(d，2H)，8.3(d.2H)，11.5(br，1H);不再纯化，直接应用。
(ⅱ)将三乙胺(1.04g)加入酰胺B(3g)、乙腈(12ml)和DMF(0.189g)的混合物中，搅拌1.5小时，慢慢加入亚硫酰氯(1.44g)，保持反应温度低于25℃。室温下搅拌5小时，冷却至10℃，加入三乙胺(2.83g)，然后加入叠氮化钠(1.33g)和四丁基溴化铵(0.42g)，混合物于10℃搅拌2小时，升温至室温搅拌24小时，例入过量的水中，过滤收集沉淀的固体，用热的乙酸乙酯(26ml)、乙烷(2.6ml)和三乙胺(0.1ml)混合物研制纯化固体，得5-(2-溴苯基)-1-(4-硝基苯基)-1H-四唑(C)(2.36g，73%收率)，米色固体;
m.p.169-170℃;NMR(d6-丙酮;270MHz)7.61-7.86(m，6H)，8.41(d，2H);元素分析测定值C，44.8;H，2.1;N，20.0;Br，23.6%;C13H8BrN5O5理论值C，45.11H，2.3;N，20.2;Br，23.1%.
(ⅲ)将4-甲基苯基硼酸(9.7g)、碳酸钠(16.7g)、水(100ml)、甲醇(50ml)，和甲苯(50ml)的混合物加热至60℃得澄清溶液，加入化合物C(20.0g)，然后加入四(三苯基膦)钯(O)(0.3g)，加热回流3小时，加入甲苯(30ml)，将温热的混合物通过硅藻土过滤，分出有机相，水相用甲苯(40ml)提取，合并有机相，蒸发，得固体，于甲苯/石油醚(100-120℃)(1∶1 V/V)中重结晶，得5-(4′-甲基联苯-2-基)-1-(4-硝基苯基)-1H-四唑(D)(18.7g)，90%收率;
m.p.164-166℃;NMR(CDCl3)2.3(3H，s)，6.45(2H，d)，6.85(4H，m)，7.38(1H，d)，7.65(2H，m)，7.85(1H，d)，8.0(2H，d).
(ⅳ)将化合物D(8.0g)、N-溴琥珀酰亚胺(4.53g);偶氮(二异丁腈)(73mg)和甲基氯仿(50ml)的混合物加热回流4小时，冷至室温，用水(3×50ml)洗，过滤收集混悬的固体，得5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-(4-硝基苯基)-1H-四唑(E)(7.3g);
m.p.192-195℃;NMR(CDCl3)4.4(2H，s)，6.52(2H，d)，6.85(2H，d)，7.07(2H，d)，7.4(1H，d)，7.7(2H，m)，7.9(1H，d).
(ⅴ)于0℃将叔丁醇钾(2.3g)加入5，7-二乙基-1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-2-酮(3.5g)的THF(70ml)溶液中，搅拌10分钟后加入化合物E(9.5g)，搅拌4小时，蒸去挥发物，加入水(50ml)，用乙酸乙酯(2×100ml)提取，提取液用饱和NaCl溶液(2×50ml)洗，MgSO4干燥，蒸去溶剂，残余物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1V/V)洗脱，得5，7-二乙基-1-[(2′-(1-(4-硝基苯基)-1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘-2-酮(A)(4.3g)，固体，m.p.170-172℃(于甲苯/乙烷中重结晶);
NMR(CDCl3)1.15(t，3H)，1.25(t，3H)，2.7(q，2H)，2.8-2.95(m，4H)，3.0-3.1(m，2H)，5.1(s，2H)，6.5(s+d，3H)，6.7(d，2H)，6.85(d，2H)，7.35(dd，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.75-7.85(m，2H)，7.9(dd，1H).
实施例47将5，7-二乙基-1-[(2′-(1-(4-硝基苯基)-1H-四唑-5-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A)(2.5g)加入钠(1.65g)的甲醇(100ml;)溶液中，充氩下加热回流36小时，蒸去挥发物，加水(50ml);用乙醚(2×50ml)提取，水相冷却至0℃，用20%柠檬酸水溶液酸化至PH5-6，过滤收集沉淀的固体，用水(20ml)和己烷(30ml)洗。于40℃真空干燥。将固体混悬于热乙醇(20ml)中，加入用HCl饱和的乙醇溶液(10ml)，冷却结晶出固体，过滤收集，用丙酮洗(20ml)，得5，7-二乙基-1-[(2′-(1H-四唑-5基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮盐酸盐(1.26g);
m.p.272-273℃;元素分析测定值，C，65.1;H，5.5;N，16.8%;C26H24N6O.HCl.0.5(C2H5OH)理论值C，65.3;H，5.6;N，16.9%.
原料(A)的制备如下将5，7-二乙基-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(10.0g)、苄基三乙基氯化铵(1.1g)、50%、NaOH水溶液(28.4ml)和甲苯(200ml)的混合物于50℃搅拌至所有固体溶解为止，加入5-(4′-溴甲基联苯-2-基)-1-(4-硝基苯基)-1H-四唑(24.8g)，加热回流24小时，分出有机层，在Dean-Stark装置中加热除去痕量的水，加入己烷(180ml)沉淀出5，7-二乙基-1-[(2′-(1-(4-硝基苯基)-1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮(A);
(17.5g)，m.p.216-219℃;NMR(CDCl3)1.3(t，3H)，1.4(t，3H)，2.85(q，2H)，3.15(q，2H)，5.4(s，2H)，6.5(d，2H)，6.65-6.75(m，2H)，6.8-6.9(m，4H)，7.3-7.35(m，1H)，7.6-7.9(m，5H)，8.1(d，1H).
实施例48(注所有份数均为重量)本发明化合物可以从惯用药用组合物形式给予温血动物(例如人)以防治疾病。典型的药用组合物实例包括如下
a)胶囊(供口服)活性成分＊20乳糖粉 578.5硬脂酸镁 1.5b)片剂(供口服)活性成分＊50微晶纤维素 400淀粉(预胶化) 47.5硬脂酸镁 2.5c)注射溶液(供静脉给药)活性成分＊0.05-1.0丙二醇 5.0聚乙二醇(300) 3.5-5.0纯化水 加至 100%d)注射混悬液(供肌内注射)活性成分＊0.05-1.0甲基纤维素 0.5吐温80 0.05苄醇 0.9洁尔灭 0.1纯化水 加至 100%注活性成分＊一般指前述的实施例化合物，通常以药学上可接受的酸加成盐(例如盐酸盐)形式存在。片剂和胶囊剂可按常规方法包衣，以改善或维持活性成分的溶解。例如，可用常规的肠溶衣包衣。
化学式
注R＝低级烷基，苄基，苯基;Tr＝三苯甲基试剂a)BuLi/THF;ZnCl2/Et2O;Pd(Ph3P)4b)Bu3Sn·N3/甲苯;HCl/甲苯c)Tr·Cl/Et3N/CH2Cl2d)N-溴琥珀酰亚胺/偶氮异丁腈/CCl4
反应式2
注R′＝低级烷基，试剂a)R′OCH＝C(CO2R′)2，110℃b)H，Pd-C或PtO2c)Ph-Ph/Ph-O-Ph混合物，回流d)(ⅰ)NaOH;(ⅱ)同步骤(c)
反应式2a
注R′＝低级烷基;R′＝低级烷基试剂a)SnCl4，甲苯，回流b)aqu·NaOH，甲醇，回流;再加HClc)加热220℃d)I2，[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，CH2Cl2，甲醇，e)乙酸钯(Ⅱ)，三(2-甲苯基)膦，Et3N，DMF，130℃f)NaOCH3，甲醇，回流;
h)H，Pd/c，乙酸/乙醇，20atm，70℃
反应式2b
注Et＝乙基，Ph＝苯基;R′＝低级烷基试剂a)丙二酸二乙脂，NaOEt，EtOH，150℃，高压釜b)Ph3P＝C(Rb)CO2Et，二甲苯或甲苯，回流c)RbCH2CO2Et(e.g.Rb＝CO2Et，Ph吡啶基，CN，SPh)，EtOH，哌啶，回流d)aqu，HCl，二氧六环，回流反应式3
注R′＝低级烷基试剂a)H，Pd-C或PtO2b)加热反应式4
试剂a)1-(叔丁基CO)咪唑，甲苯，加热b)(ⅰ)叔丁基锂(2当量)，-78℃，THF;(ⅱ)碘甲烷c)同(b)(ⅰ);随后CO2d)HCl水溶液，加热反应式5
试剂a)亚硫酰氯，DMF，甲苯，80℃，再加P5·NO2，甲苯，NMP，室温b)(ⅰ)三乙胺，乙腈，DMF;
(ⅱ)亚硫酰氯，10℃;
(ⅲ)三乙胺，乙腈，叠氮化钠，四丁基溴化铵10℃～室温
权利要求
1.式(Ⅰ)的杂环衍生物及其N-氧化物和无毒盐
R1是氢，(1-8c)烷基，(3-8c)环烷基，苯基或取代的(1-4c)烷基，后者含一个或多个氟取代基或带有一个(3-8c)环烷基，(1-4c)烷氧基或苯其取代基，R2是氢，(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基，囟素，三氟甲基，羟基，(1-4c)烷氧羰基，(3-6c)的链烯氧羰基，氰基，硝基，氨基甲酰基，(1-4c)烷酰基，含至多7个碳原子的N-烷基氨甲酰基及二-(N-烷基)氨甲酰基，氨基，达到6个碳原子的烷基氨基及二烷基氨基，3-(1-4c)烷基脲基和(1-4c)烷酰氨基；R3是囟素，(1-4c)烷氧基，羟基，氨基，至多6个碳原子的烷基氨基及二烷基氨基，任-R1中定义的有用基团；A是式-CH=CH-CO-，-CO-CH=CH-，-CO-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CO-，-CH2-CO-或-CO-CH2-连接基团Ra和Rb是连接基团A上任意的取代基，各自为(1-4c)烷基，含有一个或多个氟取代基或带有一个(3-8c)环烷基，(1-4c)烷氧基或苯基取代基的取代的(1-4c)烷基，(3-8c)环烷基，苯基，吡啶基，(1-4c)烷氧基，囟素，羧基，(1-4c)烷氧羰基，(3-6c)链烯氧羰基，氨甲酰基，至多7个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二-(N-烷基)氨甲酰基，氰基，硝基，，(1-4c)烷酰基，(1-4c)烷硫基，(1-4c)烷基亚碘酰基，(1-4c)烷基磺酰基，苯硫基，苯基亚碘酰基和苯基磺酰基，R4是氢，(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基囟素，三氟甲基，氰基和硝基；X是次苯基，其上可含有以下一种取代基(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基，囟素，(1-4c)烷酰基，三氟甲基氰基和硝基，或X是邻近苯基和甲叉基之间的直接键；Z是1H-四唑-5-基，-CO.NH.(1H-四唑)-5-基)，-NHSO2CF3或式为-CO.OR5，-CO.NH.SO2·R6或-SO2·NHR7的基团，其中R5是氢或是无毒的、生理上接受的醇或酚生物可降解残基，R6是(1-6c)烷基，(3-8c)环烷基或苯基及R7是氢，(1-4c)烷基，(1-4c)烷酰基或-CO.NH.(1-4c)烷基；或当X是邻近苯基和甲叉基之间的直接键时，Z是2-羧基苯甲酰胺基，2-磺或葙甲酰胺基或2-羧基苄氧基，其中最后三个基团中的苯基可含有1个或2个另外的取代基，如(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基，囟素，氰基和三氟甲基。
2.权利要求1的化合物，其中R′是氢。甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，苄基;1-苯乙基或2-苯乙基;R2是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，甲氧基，乙氧基，氟氯，溴，碘，三氟甲基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，烯丙氧基羰基，2-甲基-2-丙烯氧基羰基，3-甲基-3-丁烯氧基羰基，氰基，硝基，氨甲酰基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基，N，N-二甲基氨甲酰基，N，N-二乙基氨甲酰基，氨基，甲氨基，乙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，3-甲基脲基，3-乙基脲基，3-丙基脲基，甲酰氨基，乙酰氨基或丙酰氨基;R3选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，苄基，1-苯乙基或2-苯乙基，氟，氯，溴，碘，甲氧基，乙氧基，羟基，氨基，甲氨基，乙氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基和二丙氨基;Ra和Rb是连接于基团A的任意取代基，它们分别选自甲基，乙基，丙基，氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基和五氟乙基，环丙基甲基，环戊基甲基，环己基甲基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，环丙基，环戊基，环己基，苯基，吡啶基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，碘，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，烯丙氧羰基，2-甲基-2-丙烯氧羰基，3-甲基-3-丁烯氧羰基，氨甲酰基，N-甲基氨甲酰基N-乙基氨甲酰基，N，N-二甲基氨甲酰基，N，N-二乙基氨甲酰基，氰基，硝基，甲酰基，乙酰基，丙酰基，甲硫基，乙硫基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲基磺酰基，乙基磺酰基，苯硫基，苯亚磺酰基和苯磺酰基;R4选自氢，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，氟，氯，溴，碘，三氟甲基，氰基和硝基;X是可带有取代基的亚苯基，所述取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、甲酰基、乙酰基、丙酰基、三氟甲基、氰基和硝基，或者X是邻接的苯基和亚甲基之间的一个化学键;Z是1H-四唑-5-基，-CONH(1H-四唑-5-基)，-NHSO2CF3，-COOR5，-CONHSO2R6或-SO2NHR7，其中R5是氢，或由(1-6C)烷醇、苯酚或甘油衍生的基团，R6是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、环丁基、环戊基、环己基或苯基，和R7是氢、甲基、乙基、甲酰基、乙酰基、丙酰基，-CONHCH3或CONHC2H5;或者当X是连接苯基和亚甲基之间的化学键时，Z是2-羧基苯甲酰氨基，2-磺基苯甲酰氨基或2-羧基苄氧基，上述的最后三个基团的苯环还可带有1或2个另外的取代基，所述取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯和溴;其中上述的所有苯基部分可以是未取代的或者带有一或两个选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、氰基和三氟甲基的取代基。
3.权利要求1的化合物，其中Z是1H-四唑-5-基，-CONH.(1H-四唑-5-基)或-COOR5或-CONHSO2R6，其中R5是氢或生理学上可接受醇或酚的无毒、生物可降解残基，R6是(1-6c)烷基，(3-8c)环烷基或苯基;但不包括下述化合物即其中Ra和Rb之一或两者选自吡啶基、氨甲酰基、多至7个碳原子的N-烷基氨甲酰基和二(N-烷基)氨甲酰基、苯硫基和苯亚磺酰基的化合物。
4.式Ⅰa化合物及其无毒盐
式中R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、和X的定义同权利要求1、2或3中定义;Z′是羧基或1H-四唑-5-基。
5.式Ⅰb化合物及其无
式中R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、和X的定义同权利要求1、2或3中定义;Z是羧基或1H-四唑-5-基。
6.权利要求4或5的式Ⅰa或Ⅰb化合物，其中R′是(1-4c)烷基;R2是氢;R3是(1-4C)烷基;R4是氢;Ra和Rb分别选自氢，(1-4c)烷基，囟素，羟基，苯基，苄基2-吡啶基，3-吡啶基，苯硫基，苯亚磺酰基，羧基，(1-4C)烷氧羰基，氨甲酰基，和多至7个碳原子的N，N-二烷基氨甲酰基;X是对亚苯基;存在的Z1和Z2是羧基或1H-四唑-5-基;及上述化合物的N-氧化物和无毒盐。
7.权利要求6的化合物，其中Ra和Rb均是氢。
8.式Ⅰ化合物，选自下述化合物及其无毒盐5，7-二甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮;5，7-二乙基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮;5，7-二乙基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮;
9.式Ⅰ化合物，选自下述化合物及其无毒盐5，7-二乙基-2-氧-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢-1，6-二氮杂萘-3-N，N-二乙基甲酰胺;5，7-二乙基-3-(3-吡啶基)-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮;和5，7-二乙基-4-甲基-1-[(2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基)甲基]-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮。
10.前述任一权利要求的盐，它选自与能生成生理学上可接受阴离子的酸形成的盐;对于酸性式Ⅰ化合物，还包括基其碱金属、碱土金属、锂和铵盐，以及与能提供生理学上可接受阳离子的有机碱形成的盐。
11.制备权利要求1的式Ⅰ化合物及其无毒盐的方法，其特征在于(a)就其中Z是羧基的式Ⅰ化合物而言，将式Ⅱ的羧酸衍生物转变成羧基，
式中Q是保护的羧基，选自(1-6c)烷氧羰基，苯氧羰基，苄氧羰基和氨甲酰基;(b)就其中Z是四唑基的式Ⅰ化合物而言，将式Ⅲ化合物去保护，
式中L是与四唑基部分的氮相连接的保护基;(c)用式Ⅴ化合物将式Ⅳ化合物烷基化，式Ⅳ和式Ⅴ是
其中Hal代表适宜的离去基团;(d)对于下述的式Ⅰ化合物，即其中Ⅹ是苯基和亚甲基之间的化学键，和Z是2-羧基苯甲酰氨基或2-磺基苯甲酰氨基，后两个基团的苯环可带有1或2个另外的取代基，分别选自(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和囟素，将式Ⅻ化合物与或ⅩⅢ酐反应的酐反应，
式中Ⅹa是羰基或磺酰基，Rc和Rd分别选自氢、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或囟素;(e)对于其中Z是-NHSO2CF3的式Ⅰ化合物，将式Ⅻ化合物与三氟甲磺酸反应;(f)对于其中Z是基团-SO2NHR7的式Ⅰ化合物，将式Ⅳ化合物用式ⅩⅤ化合物烷基化，式ⅩⅤ是
式中Hal代表适宜的离去基团;(g)对于其中Ⅹ是亚苯基和Z是-SO2NHR7的式Ⅰ化合物，将式Ⅹ化合物与式ⅩⅣ化合物反应，
式中W′是溴，碘或三氟甲磺酰氧基;(h)对于下述的式Ⅰ化合物，即其中Z是四唑基，Ⅹ是对亚苯基，该基团可带有选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、囟素、(1-4C)烷酰基、三氟甲基、氰基和硝基的取代基，将式Ⅸ化合物与碱反应，所述碱选自碱金属的氢氧化物、(1-12C)烷醇盐、(1-12C)烷硫醇盐、酚盐、硫酚盐或二苯基磷化物，其中后三个基团的苯环可带有取代基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或囟素，式Ⅸ是
式中P′是缺电子苯基或吡啶基或嘧啶基，和Ry是氢，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，囟素，(1-4C)烷酰基，三氟甲基，氰基或硝基;然后当需要Ra或Rb是羟基的式Ⅰ化合物时，将其中Ra或Rb是(1-4C)烷氧基的相应的式Ⅰ化合物去烷基化;当需要其中Z是-SO2NH2的式Ⅰ化合物时，将其中Z是-SO2NHR7(R7是叔丁基)的式Ⅰ化合物在酸性条件下水解;当需要其中Z是-SO2NHR7，其中R7是(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基或-CONH(1-4C)烷基的式Ⅰ化合物时，将其中Z是-SO2NH2的式Ⅰ化合物与烷基化试剂、酰化试剂或异氰酸烷基异腈酸酯反应;当需要其中Z是1H-四唑-5-基的式Ⅰ化合物时，将其中Z是-COOR5的式Ⅰ化合物在标准条件下转变成相应的腈，然后将其与叠氮化物反应;当需要其中Z是-CONHSO2R6或-COOR5(R5不是氢)的式Ⅰ化合物时，将其中Z是羧基的式Ⅰ羧酸(或其活性衍生物)与式NH2SO2R6的磺酰胺或式HO.R5的羟基化合物，或与它们的盐反应;当需要式Ⅰ化合物的N-氧化物时，将式Ⅰ化合物氧化;当需要式Ⅰ化合物的无毒盐时，将式Ⅰ化合物与能提供生理学上可接受离子的适宜酸或碱反应或通过任何其它的常规成盐方法制得;和当需要式Ⅰ化合物光学活性体时，用光学活性原料按上述方法(a)至(h)之一方法制备，或者按下述方法拆分其中Z是酸性基团的式Ⅰ化合物的外消旋混合物将其与适宜的光学活性的有机碱反应，然后按常规方法分离得到的非对映体混合物盐，并按常规方法，用酸游离出需要的所述式Ⅰ化合物的光学活性体;除非另有说明，上述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、X和Z的定义与权利要求1至7中任一权项的定义相同。
12.一种药用组合物，它包括权利要求1至10的式Ⅰ、Ⅰ或Ⅰ化合物或其无毒盐，及药学上可接受的稀释剂或载体。
13.式Ⅲ化合物，其中R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、A和X的定义与权利要求1至7中任一权项中的定义相同，且L是保护基团。
14.式Ⅸ化合物，其中P′是缺电子的苯基或吡啶基或嘧啶基，Ry是氢，(1-4c)烷基，(1-4c)烷氧基，囟素，(1-4C)烷酰基，三氟甲基，氰基或硝基;和R1、R2、R3、R4、Ra和Rb的定义同权利要求1至7中定义。
全文摘要
本发明涉及式I的药用化合物及其无毒盐和含有它们的药用组合物。本发明的新化合物具有治疗疾病(如高血压和充血性心衰)的价值。本发明还涉及本新发明化合物的制备方法和其医学治疗的用途。
文档编号C07D471/04GK1073174SQ9210425
公开日1993年6月16日 申请日期1992年5月29日 优先权日1991年5月31日
发明者A·H·拉特克利夫, R·J·皮尔斯, K·H·吉布森, R·伍德 申请人:帝国化学工业公司