专利名称：磺酰亚胺酰胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些新的磺酰亚胺酰胺类化合物及其作为抗肿瘤剂的应用。
在美国，癌症是主要的死亡原因之一。据美国癌症学会报道，1988年美国约有494，000人死于癌症。治疗癌症的一般方法是使用化疗法。在治疗实体肿瘤中，化疗法的应用并不特别成功。因此，非常需要能有效地抑制这类肿瘤生长的新药。
现已发现一类新磺酰亚胺酰胺化合物，它们能有效地抑制实体肿瘤的生长。
据报道，某些二芳基磺酰脲类化合物可作为活性抗肿瘤剂(Harper等人的美国专利4，845，128(1989);Poore的美国专利5，116，874(1992))。这些文献都涉及磺酰脲类化合物，其中没有暗示或公开本发明的磺酰亚胺酰胺类化合物。
某些磺酰亚胺酰胺类化合物已有报道。Johnson等人(Journal of Organic Chemistry，44，2055(1979))公开了某些这类化合物的制备。所公开的一个化合物，即N-丁基-N′-(对甲苯磺酰亚胺基)脲(化合物16)，在抗糖尿病筛选中没有活性。没有公开本发明化合物或其在抑制肿瘤生长中的应用。
Hillemann的美国专利4，666，506(1987)公开了许多芳基和杂芳基磺酰亚胺酰胺化合物，它们用作除草剂和/或植物生长调节剂。在此文献中没有暗示或公开本发明化合物。
本发明的一个实施方案包括式1化合物、其互变异构体及其可药用盐
其中A、B和C独立地为氢，条件是A、B或C中至少有一个不是氢;氯、溴或碘;甲基或乙基;-C(O)Ra，其中Ra为氢或C1-C5烷基;-(CH2)nORb，其中n为1-4，Rb为氢;或-C(O)Rc，其中Rc为C1-C4烷基;或A和B或B和C一起为-(CH2)q，其中q为3或4;-(CH2)mO(CH2)b-，其中m是0或1，b是1、2或3，条件是，当m为0时b为2或3;或-O-(CH2)n-O-，其中n为1或2;C或A分别为氢或CH3;D是氢、氯、溴、碘、甲基或乙基;
R2为氢;C1-C8烷基，条件是，除异丙基外，α位没有支链;C3-C8烯基;-(CH2)nOH，其中n为1-5;-(CH2)pC6H5，其中p为1-3;或-C(O)Rd，其中Rd为氢或C1-C4烷基;
R3为氢或甲基;
Z为
其中R4为氢、甲基或-C(O)Ra，其中Ra为氢或C1-C5烷基;
R5为
其中X为氯、溴、碘或甲基。
本文中所用的下列术语具有指定的意义。
术语“C1-C8烷基”是指具有1至8个碳原子的直链和支链烷基，条件是，除异丙基外，α碳上没有支链，该烷基包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、3-甲基戊基、正庚基、3-乙基戊基等。α碳是烷基链中的第一个碳，例如乙基中的亚甲基部分。术语“C1-C3烷基”是指甲基、乙基、正丙基和异丙基。术语“C1-C5烷基”是指具有1至5个碳原子的直链和支链烷基。
术语“C3-C8烯基”是指具有3至8个碳原子的直链和支链不饱和烃基，条件是，在α与β碳原子之间是单键，另一条件是，除1-甲基乙烯外，α碳上没有支链。这类基团包括1-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2-甲基丙烯基等。
R1中的A和B一起为-(CH2)q-(其中q为3)，C和D各自为氢的本发明化合物具有下列结构
当B和C一起为-(CH2)mO(CH2)b-(其中m为1，b为2)，A和D各自为氢时，得到下列结构
当A和B一起为-O(CH2)nO-，C和D为氢时，则当n为2时得到下列结构
优选的本发明化合物是如下式1化合物，其中R1为
其中A和C独立地为氢或甲基;B为氯、溴、甲基、-CH2OH，-C(O)H，-CH2OC(O)CH3，或-CH2CH3;或A和B一起为-(CH2)3-;C为氢或甲基;R2为C1-C4烷基、氢或CH3C(O);R3为氢;R4为氢或甲基;R5为对氯苯基、对溴苯基或对甲基苯基。
更优选的式1化合物包括N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′，4-二甲基苯磺酰亚胺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′-乙基-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′-(1-甲基乙基)-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′-丁基-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′-乙酰基-N′-甲基-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺、N-甲基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺、N-[[(4-溴苯基)氨基]羰基]-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-乙基苯磺酰亚胺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-3，4-二甲基苯磺酰亚胺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′-丁基-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-3，4，5-三甲基苯磺酰亚胺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-(乙酰氧甲基)苯磺酰亚胺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-(羟甲基)苯磺酰亚胺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-甲酰基苯磺酰亚胺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-(2，3-二氢化茚基)磺酰亚胺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′-甲基-5-(2，3-二氢化茚基)磺酰亚胺酰胺。
本发明化合物在这里被命名为磺酰亚胺酰胺类化合物。这是指具有与碳、氧和两个氮原子共价结合的硫原子的化合物。这一结构用式1表示
很明显，它包括了其互变异构体。
从形式上看，硫与其中一个氮之间的键为双键，而另一个为单键。可能的互变异构体用下面的A和B表示
据Johnson等人(J.Org.Chem.，44，PP2056)报道，当两个氮中任何一个氮上有氢时，互变异构形式A和B可能处于快速平衡中。据双键氮上所连基团的相对位置，这些结构都有可能形成两种外消旋非对映体，例如A1和A2。
所有八种可能的立体异构体均包括在本发明的范围之内，包括外消旋混合物和每种基本上纯净的立体异构体。
正如实施例中所提供的，本发明化合物的核磁共振谱表明它们主要以上面的互变异构体B的形式存在。
R2为C(O)Rd、R3为氢的式1化合物具有足够的酸性，能与强碱和弱碱形成盐。本发明还包括能形成盐的式1化合物的可药用盐。其他式1化合物具有弱酸性，因此可能只与强碱性物质形成盐。可用于形成可药用盐的碱的实例包括胺、碱金属和碱土金属碱、或季铵碱。
用于成盐的优选的碱金属和碱土金属氢氧化物为锂、钠、钾、镁或钙的氢氧化物，特别是钠和钾的氢氧化物。
适于形成盐的胺的实例为伯、仲和叔脂族和芳香胺，如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉，特别是乙胺、丙胺、二乙胺或三乙胺，但更好的是异丙胺和二乙醇胺。
季铵碱的实例一般为卤化铵盐的阳离子，例如四甲基铵阳离子、三甲基苄基铵阳离子、三乙基苄基铵阳离子、四乙基铵阳离子或三甲基乙基铵阳离子，还有铵阳离子。
本发明还包括制备式1化合物的方法。用Hillemann的美国专利4，666，506(1987)和Johnson等人的文章(The Journal of Organic Chemistry，44，2055-2060，1979)所公开的反应式，可以制备本发明化合物，这两篇文献都全文引入本文作为参考。优选的反应式列在下面的反应式1和反应式2中。按照Organic Syntheses Collection，Vol.IV，937(1963)中所提供的方法，可以很方便地制备式2的亚硫酰氯，上述文献全文引入本文作为参考。
按照Jahnchen等人(39 Z.Chem.9(1969)，P.305)的方法，亚硫酰氯优选与氰酸银反应得到异氰酸酯3(R1S(O)NCO)，上述文献全文引入本文作为参考。该反应可以在溶剂如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等中完成，用约1.0至1.5当量的氰酸银，在约0-25℃的温度下向其中加入(通常是滴加)亚硫酰氯在溶剂如乙醚或烷烃中的溶液。在室温下搅拌约1至24小时后，过滤除去固体氯化银，得到异氰酸酯3的溶液。然后使其与芳香胺接触，得到中间产物4。
符号[O]是指用优选氧化剂进行的氧化反应，所述氧化剂包括氯、SO2Cl2或N-氯苯并三唑(如Rees等人在Journal of the Chemical Society(C)，1474(1969)中所公开的)或次氯酸叔丁酯(Johnson等人，同上)，上述两篇文献全文引入本文作为参考。
使中间体4与优选的氧化剂(一般为1.0-1.2当量)在适当的溶剂(如醚或氯代烃，优选四氢呋喃)中反应。然后将生成物滴加到过量的胺中，得到产物1。中间体4还可以用本领域已知的方法按反应式2所示进行制备。
反应式3举例说明了Z为C(O)-N(R5)C(O)Ra的式1化合物的制备。将反应式1或2中的式1化合物酰化得到所需产物。在溶剂如二氯甲烷中，在催化量的酰化催化剂如4-二甲氨基吡啶存在下，使底物1与约2.5当量的碱如三乙胺接触，可完成上述反应。本领域中使用的典型酰化剂如酰卤(RdC(O)Cl，示于反应式3)或酸酐，通常以约1.0至2.5当量加入。
制备本发明化合物的起始原料和中间体可从市场上买到，或者易于通过上述方法或文献中已知的其他方法来制备。具体文献方法的参考文献引述在实施例中，并列在下面的实施例部分之后。
下面的实施例进一步说明本发明化合物的制备。提供实施例只是为了说明，决不应看作是对本发明范围的限制。
除非另有说明，用于本发明实施例中的术语和缩写具有通常的含义，例如，“THF”指四氢呋喃;“EE”指乙醚;“C”指摄氏度;“N”指当量或当量浓度;“mM”指摩尔;“g”指克;“mL”指毫升;“M”指摩尔浓度;“NMR”指核磁共振;“m.s.”指质谱;“EtOAc”指乙酸乙酯;“HOAc”指乙酸;“DMSO”指二甲基亚砜;“MeOH”指甲醇;“EtOH”指乙醇。
表1给出了实施例中制备的化合物的结构。实施例中给出了文献方法并在实施例之后列出了参考文献。除非另有说明，式1中Z为C(O)NR4R5，R4为氢，R5为对氯苯基。
＊除非另有说明，R4为氢，R5为对氯苯基(a)Z为-C(O)-N(R5)Ra，其中Ra为乙酰基(b)R4为甲基(c)R5为对溴苯基(d)R5为对甲基苯基实施例1N-(4-甲基苯亚硫酰基)-N′-(4-氯苯基)脲[(p-CH3C6H4)S(O)NHC(O)NH(p-ClC6H4)]向装有机械搅拌器、添加漏斗和氮气管的干燥250mL三颈圆底烧瓶中，加入氰酸银(20.8g，138.6毫摩尔)和70mL无水EE。将该混合物冷却到0℃，在添加漏斗中装入粗对甲苯亚硫酰氯1(16.95g，97.05毫摩尔)的70mL无水EE溶液，剧烈搅拌下经30分钟将该亚硫酰氯溶液滴加到氰酸盐混合物中，温度保持在0℃。撤掉冷却浴，室温下搅拌2小时，然后过滤除去悬浮的氯化银，将黄色的异氰酸亚硫酰基酯溶液转移到干燥的1升三颈烧瓶中。经15分钟向冰冷的异氰酸亚硫酰基酯溶液中滴加对氯苯胺(11.2g，87.8毫摩尔)的200mL无水EE溶液。此间有粘稠的白色固体产物沉淀出来。在温热至室温并搅拌过夜后，过滤收集所得固体，并用1升EE洗涤。在40℃真空干燥4小时，得到20.93g(77%)产物，为白至浅紫色固体mp＝163-164℃。
Rf(10/1，EtOAc/HOAc)＝0.63;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.38(s，3H，CH3)，7.33(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.41-7.46(m，4H，Ar-H)，7.63(d，2H，J＝8.1 Hz，Ar-H)，8.83(s，1H，可与D2O交换，NH)和9.56(s，1H，可与D2O交换，SONH);13C NMR(75 MHz，d6-DMSO)
21.3，120.8，125.2，127.0，129.2，130.2，137.9，141.6，142.0和153.2;IR(KBr)3274，3158，1698，1603，1544，1492，1426，1398，1307，1290，1247，1207，1178，1096，1024，1011，901和824 cm-1;FDMS(DMSO)m/e 308，310(M+).元素分析，计算值C14H13Cl1N2O2S1C，54.46;H，4.24;N，9.07.实测值C，54.34;H，4.32;N，8.91.
实施例2N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺[(p-CH3C6H4)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]在氮气氛下将实施例1的产物(1.85g，6.0毫摩尔)悬浮在50mL无水THF中，一次加入N-氯苯并三唑2(968mg，6.3毫摩尔)进行处理。10分钟后混合物变成均匀黄色，再搅拌25分钟。在-78℃下经10分钟将该溶液滴加到25mL氨水中。搅拌15分钟之后使混合物温热至室温2小时。真空除去挥发物，残余物用50mL水稀释。搅拌15分钟之后，过滤收集得到的白色固体浆状物，并用水(20mL)和EE(50 mL)洗涤。50℃下真空干燥过夜，得到1.43g(74%)产物，为白色固体。
mp＝171-172℃;Rf(1/9，MeOH/CHCl3)＝0.48;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.36(s，3H，CH3)，7.18(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.37(d，2H，J＝8.0 Hz，Ar-H)，7.45-7.48(m，4H，2H 可与D2O交换，2Ar-H+NH2)，7.76(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)和9.24(s，1H，可与D2O交换，NH);13C NMR(75 MHz，d6-DMSO)
21.4，119.9，125.2，127.0，128.6，129.6，140.2，141.0，142.8和157.2;IR(KBr)3429，3401，3279，3056，1651，1618，1591，1521，1494，1400，1312，1273，1222，1175，1114，1093，1011，952，910，830，815，778，701和686 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)205.2(34293)，254.4(29327)nm;FDMS(DMSO)m/e 323，325(M+).元素分析，计算值C14H14Cl1N3O2S1C，51.93;H，4.36;N，12.98.实测值C，51.67;H，4.47;N，12.68.
实施例3N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′，4-二甲基苯磺酰亚胺酰胺[(p-CH3C6H4)S(O)(NHCH3)NC(O)NH(p-ClC6H4)]在经过火焰干燥的500mL三颈圆底烧瓶中，装入200 mL无水THF和实施例1的产物(6.48g，21.0毫摩尔)。一次加入N-氯苯并三唑2(3.39g，22.07毫摩尔)并继续搅拌25分钟。在-78℃经10分钟将所得溶液滴加到100mL甲胺中。撤掉冷却浴，在室温下继续搅拌3小时。将反应液真空浓缩，所得残余物溶于350 mL EtOAc，用1N HCl溶液(1×100 mL)、水(1×100 mL)和盐水(1×50mL)洗涤。干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发后，得到泡沫状物(10g)。用温热甲苯(120 mL)研制，随后冷却，得到白色晶体产物，过滤收集，用冷甲苯(20 mL)洗涤并真空干燥，得到3.89g(55%)产物mp＝79-81℃;Rf(1/9，MeOH/CHCl3)＝0.69;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.37(s，3H，CH3)，2.40(d，3H，J＝4.9 Hz，NCH3)，7.20(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.40(d，2H，J＝8.1 Hz，Ar-H)，7.47(d 模糊 NH，3H，J＝8.8 Hz，1H，可与D2O交换 ，Ar-H+NH)，7.72(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)和9.33(s，1H，可与D2O交换，NH);13C NMR(75 MHz，d6-DMSO)
21.4，28.1，120.0，125.4，127.7，128.6，130.0，136.3，140.0，143.4和156.8;IR(KBr)3357，1630，1592，1526，1399，1278，1232，1121，1090，1082，1011，927，829，774和687 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)204.6(37504)，254.6(27729)nm;FDMS(DMSO) m/e 337，339(M+).元素分析计算值C15H16Cl1N3O2S1C，53.33;H，4.77;N，12.44.
实测值C，53.09;H，4.72;N，12.26.
实施例4[(p-CH3C6H4)S(O)(NHCH2CH3)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例1的产物(6.17g，20.0毫摩尔)、N-氯苯并三唑2(3.23g，21.0毫摩尔)和乙胺(13 mL)在5-10℃下按实施例3的方法进行反应。粗产物通过Prep 500(硅胶，甲苯/EtOAc)和硅胶快速色谱法(甲苯/EtOAc)进行色谱纯化，得到4.0g粗产物。经EE/己烷重结晶得到3.3g(47%)产物，为白色固体。
对该产物的分析得到下列结果mp＝134.5-136℃;Rf(EtOAc)＝0.64;1H NMR(300MHz，d6-DMSO)
0.98(t，3H，J＝7.2 Hz，CH3CH2)，2.37(s，3H，CH3)，2.76-2.84(m，2H，CH3CH2)，7.21(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.39(d，2H，J＝8.1 Hz，Ar-H)，7.48(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.59(s，1H，可与D2O交换 э，NH)，7.74(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)和9.29(s，1H，可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3282，3242，2979，1644，1593，1530，1400，1275，1227，1134和1108 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)204.4(38437)和254.8(29281)nm;FDMS(DMSO)m/e 351，353(M+).元素分析，计算值C16H18Cl1N3O2S1C，54.62;H，5.16;N，11.94.实测值C，54.39;H，5.21;N，11.65.
实施例5[(p-CH3C6H4)S(O)(NHCH2CH2CH3)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例1的产物(12.4g，40.2毫摩尔)、N-氯苯并三唑2(6.7g，44毫摩尔)和正丙胺(9 mL，110毫摩尔)在0℃下按实施例3的方法进行反应。粗产物(16.3g)通过Prep 500(甲苯/EtOAc)色谱法纯化，经50 mL EE/己烷(1∶1)重结晶，得到4.04g(27%)产物，为白色固体。
对该产物的分析得到下列结果mp＝118-119℃;Rf(1/1，EtOAc/己烷)＝0.62;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
0.7-0.8(m，3H，CH2CH2CH3)，1.35-1.42(m，2H，CH2CH2CH3)，2.37(s，3H，CH3)，2.68-2.74(m，2H，CH2CH2CH3)，7.20(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.38(d，2H，J＝8.1 Hz，Ar-H)，7.48(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.61(m，1H，可与D2O交换 ，NH)和9.29(bs，1H，可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3298，3252，2974，1644，1593，1532，1399，1230，1137，1003，836和681cm-1;UV(EtOH)λmax(e)206.0(33591)和254.8(29371)nm;FDMS(DMSO)m/e 365，367(M+).元素分析，计算值C17H20Cl1N3O2S1C，55.81H，5.51;N，11.49.实测值C，55.96;H，5.64;N，11.21.
实施例6[(p-CH3C6H4)S(O)(NHCH(CH3)2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例1的产物(5.0g，16.2毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(2.0mL，16.9毫摩尔)和50mL 2-丙胺按实施例3的方法进行反应。经硅胶快速色谱(EtOAc/己烷)纯化得到4.87g(82%)产物，为黄色泡沫状物。
对该产物的分析得到下列结果
mp＝144-146℃;Rf(1/1，EtOAc/己烷)＝0.66;1HNMR(300 MHz，d6-DMSO)
0.90(d，3H，J＝6.5 Hz，CHCH3)，1.03(d，3H，J＝6.5 Hz，CHCH3)，2.36(s，3H，CH3)，3.20-3.40(m，1H，CHCH3)，7.20(d，2H，J＝8.9 Hz，Ar-H)，7.38(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)，7.48(d，2H，J＝8.9 Hz，Ar-H)，7.63(d，1H，J＝7.7 Hz，可与D2O交换 ，CHNH)，7.77(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)和9.24(s，1H，可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3285，2975，1636，1593，1494，1398，1272，1231，1112，1089，1011和829 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)203.8(39333)和254.4(28704)nm;FDMS(DMSO)m/e 365，367(M+).元素分析，计算值C17H20Cl1N3O2S1C，55.81;H，5.51;N，11.48.实测值C，55.94;H，5.54;N，11.20.
实施例7[(p-CH3C6H4)S(O)(NHCH2CH2CH2CH3)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例1的产物(5.0g，16.2毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(2.0 mL，16.9毫摩尔)和50 mL正丁胺按实施例3的方法进行反应。经硅胶快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到5.45g(88%)泡沫状产物。
对该产物的分析得到下列结果
mp＝103-105℃;Rf(1/1，EtOAc/己烷)＝0.83;1HNMR(300 MHz，d6-DMSO)
0.76(t，3H，J＝7.3 Hz，CH2CH3)，1.15-1.27(m，2H，CH2CH3)，1.27-1.40(m，2H，CH2CH2)，2.36(s，3H，CH3)，2.60-2.80(m，2H，CH2CH2NH)，7.20(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H);7.38(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)，7.48(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.60(t，1H，J＝5.8 Hz， 可与D2O交换，CH2NH)，7.74(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)和9.30(s，1H， 可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3283，2959，1637，1593，1526，1399，1232，1090，812和684 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)204.6(37357)和254.0(28514)nm;FDMS(DMSO)m/e 379，381(M+).元素分析，计算值C18H22Cl1N3O2S1C，56.91;H，5.84;N，11.06.实测值C，56.87;H，5.92;N，10.98.
实施例8[(p-CH3C6H4)S(O)(NHCH2CH(CH3)2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例1的产物(5.0g，16.2毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(2.0 mL，16.9毫摩尔)和50mL异丁胺按实施例3的方法进行反应。经硅胶快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到4.87g(88%)泡沫状产物。
对该产物的分析得到下列结果mp＝60-62℃;Rf(EtOAc)＝0.72;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
0.77(d，3H，J＝6.5 Hz，CHCH3)，0.78(d，3H，J＝6.5 Hz，CHCH3)，1.52-1.70(m，1H，CH(CH3)2)，2.36(s，3H，CH3)，2.40-2.57(m，2H，CH2NH)，7.20(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.38(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)，7.48(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.66(t，1H，J＝6.1 Hz，可与D2O交换 ，CH2NH)，7.74(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)和9.30(s，1H，可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3286，2960，2872，1636，1593，1524，1494，1398，1274，1232和1122 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)204.2(39301)和254.4(28525)nm;<p>
用实施例1的产物(3.08g，10.0毫摩尔)、N-氯苯并三唑2(1.54g，10.0毫摩尔)和乙醇胺(1.95mL，32.3毫摩尔)按实施例3的方法进行反应，得到6.0g泡沫状物。通过硅胶快速色谱纯化(EtOAc/己烷)，然后用甲苯重结晶，得到1.48g(40%)产物。
对该产物的分析得到下列结果mp＝112.5-114℃;Rf(EtOAc)＝0.43;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.79-2.88(m，2H，CH2N)，3.32(s，3H，Ar-CH3)，3.35-3.41(m，2H，CH2OH)，4.70(t，1H，J＝5.5 Hz，可与D2O交换CH2OH)，7.21(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.40(d，2H，J＝8.1 Hz，Ar-H)，7.48(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.65(t，1H，J＝5.9 Hz，可与D2O交换 CH2NH)，7.75(d，2H，J＝8.1 Hz，Ar-H)和9.33(s，1H， 可与D2O交换 ，NH);IR(CHCl3)1634，1591，1510，1398，1305，1274，1230，1123，1092，1047和830 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)204(38740)，223(16076)，255(28541)，311.8(629)nm;FDMS(DMSO)m/e 367，369(M+).元素分析计算值C16H17Cl1N3O3S1C，52.39;H，4.67;N，11.45.实测值C，52.19;H，4.86;N，11.43.
实施例11[(p-CH3C6H4)S(O)(NHCH2CH2CH2OH)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例1的产物(5.0g，16.2毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(2.4mL，20.3毫摩尔)和20mL正丙醇胺按实施例3的方法进行反应。经硅胶快速色谱(EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到1.8g(29%)泡沫状产物。
对该产物的分析得到下列结果
mp＝47-48℃;Rf(4/5/1，EtOAc/己烷/MeOH)＝0.48;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
1.45-1.58(m，2H，CH2CH2CH2)，2.37(s，3H，CH3)，2.70-2.83(m，2H，CH2CH2NH)，3.34-3.40(m，2H，CH2CH2OH)，4.43(t，1H， 可与D2O交换 ，J＝5.1 Hz，CH2OH)，7.20(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.39(d，2H，J＝8.1 Hz，Ar-H)，7.48(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.57(bs，1H，可与D2O交换 ，CH2NH)，7.74(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)，和9.30(s，1H，可与D2O交换 ，NH);IR(CHCl3)3420，3020，1636，1591，1509，1397，1303，1275，1123和1091 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)204.0(38517)和254.2(27947)nm;FDMS(DMSO)m/e 381，383(M+).元素分析，计算值C17H20Cl1N3O3S1C，53.47;H，5.28;N，11.00.实测值C，53.16;H，5.33;N，11.06.
实施例12[(p-CH3C6H4)S(O)(NHCH2C6H5)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例1的产物(5.0g，16.2毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(2.4mL，20.3毫摩尔)和40mL苄胺按实施例3的方法进行反应。经硅胶快速色谱(EtOAc/己烷和EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到2.9g(43%)泡沫状产物。
对该产物的分析得到下列结果
mp＝49-51℃;Rf(2/3，EtOAc/己烷)＝0.65;1HNMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.37(s，3H，CH3)，3.99(s，1H，ArCH2NH)，4.02(s，1H，ArCH2NH)，7.18-7.30(m，7H，Ar-H)，7.38(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)，7.49(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.76(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)，8.21(t，1H，J＝5.0 Hz，可与D2O交换 ，CH2NH)，和9.36(s，1H， 可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3282，1635，1593，1494，1455，1399，1306，1272，1231和1122 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)208.2(28851)和253.6(28726)nm;FDMS(DMSO)m/e413，415(M+).元素分析，计算值C21H20Cl1N3O2S1C，60.94;H，4.87;N，10.15.实测值C，61.12;H，4.80;N，9.87.
实施例13[(p-CH3C6H4)S(O)(NHCH2CH2C6H5)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例1的产物(5.0g，16.2毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(2.4mL，20.3毫摩尔)和45mL苯乙胺按实施例3的方法进行反应。用EtOAc结晶，然后在40℃真空干燥，得到2.8g(40%)产物。
对该产物的分析得到下列结果mp＝79-80℃;Rf(30/70，EtOAc/己烷)＝0.44;1HNMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.36(s，3H，CH3)，2.67(t，2H，J＝7.5 Hz，CH2CH2Ar)，2.90-3.05(m，2H，CH2NH)，7.10-7.30(m，7H，Ar-H)，7.36(d，2H，J＝8.1 Hz，Ar-H)，7.47(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.69(d，2H，J＝8.1 Hz，Ar-H， 可与D2O交换的模糊1H ，NH)，和9.33(s，1H， 可与D2O交换 ，NH);IR(CHCl3)3420，3028，3012，1635，1510，1395，1277，1227，1206和1092 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)204.8(44173)和254.4(28180)nm;FDMS(DMSO)m/e 427，429(M+).元素分析，计算值C22H22Cl1N3O2S1C，61.75 H，5.18;N，9.82.实测值C，62.00;H，5.33;N，9.88.
实施例14[(p-CH3C6H4)S(O)(NHC6H5)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例1的产物(6.2g，20毫摩尔)、N-氯苯并三唑2(3.2g，21毫摩尔)和苯胺(2.0g，21毫摩尔)按实施例3的方法进行反应，得到泡沫状粗产物(10.6g)。经硅胶快速色谱(1/9，MeOH/CHCl3)纯化，然后用75mL温热甲苯重结晶，得到4.8g(59%)产物，为白色固体。
对该产物的分析得到下列结果mp＝160-161.5℃;Rf(1/9，MeOH/CHCl3)＝0.77;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.32(s，3H，CH3)，7.00-7.26(m，7H，Ar-H)，7.35(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)，7.53(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.75(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)，9.46(bs，1H， 可与D2O交换 ，NH)和10.30(bs，1H，可与D2O交换 ，NH);13C NMR(75 MHz，d6-DMSO)
21.3，120.2，121.1，124.5，125.7，127.7，128.8，129.5，130.0，136.9，137.9，139.9，143.8和156.2;IR(KBr)3353，3166，1637，1590，1495，1398，1287，1214，1124和685cm-1;UV(EtOH)λmax(e)205.8(44356)，255.2(34798)nm;FDMS(DMSO)m/e 399，401(M+).元素分析，计算值C20H18Cl1N3O2S1C，60.07H，4.54;N，10.51.实测值C，60.13;H，4.53;N，10.26.
实施例15[(p-CH3C6H4)S(O)(NHC(O)CH3)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例2的产物(2.07g，6.4毫摩尔)、Et3N(1.75mL，12.8毫摩尔)、DMAP(5.0mg)和乙酸酐(0.70mL，7.5毫摩尔)按实施例16的方法在CH2Cl2(50mL)中进行反应。用EtOAc/己烷重结<p>
mp＝150-151℃;Rf(1/1 EtOAc/己烷)＝0.40;1HNMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.21(s，3H，Ar-CH3)，2.41(s，3H，OAc)，3.28(s，3H，N-CH3)，7.28(d，2H，J＝8.7 Hz，Ar-H)，7.45(d，2H，J＝8.1 Hz，Ar-H)，7.54(d，2H，J＝8.7 Hz，Ar-H)，7.98(d，2H，J＝8.1 Hz，Ar-H)和9.74(s，1H， 可与D2O交换 ，NH);IR(CHCl3)3450，1702，1664，1590，1510，1399，1268和1121cm-1;UV(EtOH)λmax(e)204.8(41076)和259.0(24346)nm;FDMS(DMSO)m/e 379，381(M+).元素分析，计算值C17H18Cl1N3O3S1C，53.75;H，4.78;N，11.06.实测值C，53.84;H，4.95;N，11.05.
实施例17(p-CH3C6H4)S(O)(N(CH3)C(O)CH3)NC(O)N[C(O)CH3](p-ClC6H4)用实施例3的产物(3.38g，10毫摩尔)、Et3N(7mL，50毫摩尔)、DMAP(100mg，0.8毫摩尔)和乙酸酐(3.4mL，35毫摩尔)按实施例16的方法在75mL CH2Cl2中进行反应。搅拌48小时后，反应混合物按照实施例16的方法进行后处理，得到3.06g黄色固体。用100mL EtOAc/己烷(3/7)重结晶，得到2.33g(55%)产物，为白色固体。
对该产物的分析得到下列结果mp＝138-139℃;Rf(1/1 EtOAc/己烷)＝0.27;1H NMR(300 MHz，CDCl3)
2.30(s，3H，Ar-CH3)，2.41(s，3H，OAc)，2.67(s，3H，OAc)，3.28(s，3H，N-CH3)，7.17-7.22(m，4H，Ar-H)，7.34(d，2H，J＝8.4 Hz，Ar-H)和7.45(d，2H，J＝8.6 Hz，Ar-H);IR(CHCl3)1702，1492，1371，1256，1149，1093，1015和926cm-1;UV(EtOH)λmax(e)203.4(36566)，223.6(23490)和238.6(20158)nm;FDMS(DMSO)m/e 421，423(M+).元素分析，计算值C19H20Cl1N3O4S1C，54.09;H，4.78;N，9.96.实测值C，54.31;H，4.90;N，9.91.
实施例18[(p-CH3C6H4)S(O)(N(CH3)2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例1的产物(6.2g，20毫摩尔)、N-氯苯并三唑2(3.2g，21毫摩尔)和二甲胺(10mL，151毫摩尔)在-20℃按实施例3的方法进行反应。用100mL温热甲苯重结晶，得到4.2g(59%)产物。
对产物的分析得到下列结果mp＝183-184℃;Rf(1/9，MeOH/CHCl3)＝0.80;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO) 2.39(s，3H，CH3)，2.66(s，6H，2CH3)，7.23(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.44(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)，7.51(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.72(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)和9.50(bs，1H，可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3285，1630，1536，1284，1127和958 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)205.0(37973)，255.0(28328)nm;FDMS(DMSO)m/e351，353(M+).元素分析，计算值C16H18Cl1N3O2S1C，54.62 H，5.16;N，11.94.实测值C，54.40;H，4.97;N，11.77.
实施例19N-(4-甲基苯基亚硫酰基)-N′-甲基-N′-(4-氯苯基)脲[(p-CH3C6H4)S(O)NHC(O)N(CH3)(p-ClC6H4)]用对甲苯亚硫酰氯1(100 毫摩尔)、氰酸银(18.7g，125毫摩尔)和N-甲基对氯苯胺(12.1mL，100毫摩尔)按实施例1的方法进行反应，在25℃真空干燥后，得到18.9g(58%)产物。
对该产物的分析得到下列结果
mp＝119-121℃;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.34(s，3H，Ar-CH3)，3.19(s，3H，N-CH3)，7.28-7.45(m，6H，Ar-H)，7.52(d，2H，J＝8.1 Hz，Ar-H)和9.78(s，1H，N-H);IR(KBr)3429，2982，2738，1654，1494，1444，1154，1090，1055，1037和835cm-1;FDMS(DMSO)m/e 322，324(M+).元素分析，计算值C15H15Cl1N2O2S1C，55.81;H，4.68;N，8.68.实测值C，55.61;H，4.86;N，8.60.
实施例20[(p-CH3C6H4)S(O)(NH2)NC(O)N(CH3)(p-ClC6H4)]用实施例19的产物(5.0g，15.5毫摩尔)、N-氯苯并三唑2(2.38g，15.5毫摩尔)和氨水(10mL)按实施例3的方法进行反应。经硅胶快速色谱(EtOAc/己烷)纯化，然后用CH2Cl2/己烷重结晶，得到2.80g(54%)产物。
对该产物的分析得到下列结果mp＝160-161.5℃;Rf(EtOAc)＝0.55;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.35(s，3H，CH3)，3.17(s，3H，N-CH3)，7.22-7.45(m，8H，2H 可与D2O交换 ，Ar-H+NH2)和7.68(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H);IR(KBr)3316，3163，3038，1614，1493，1423，1361，1255，1205，1034和1014 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)203.6(31100)和233.6(16412)nm;FDMS(DMSO)m/e 337，339(M+).元素分析，计算值C15H16Cl1N3O2S1C，53.33;H，4.79;N，12.43.实测值C，53.04;H，4.80;N，12.41.
实施例21N-(4-甲基苯基亚硫酰基)-N′-(4-溴苯基)脲用对甲苯亚硫酰氯1(8.6g，49.2毫摩尔)、氰酸银(9.6g，64毫摩尔)和4-溴苯胺(10.2g，59毫摩尔)按实施例1的方法进行反应，干燥后得到15.8g(91%)白色产物。
对该产物的分析得到下列结果mp＝142-143℃;Rf(10/10/2，EtOAc/EE/HOAc)＝0.75;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.35(s，3H，CH3)，7.34-7.44(m，6H，Ar-H)，7.60(d，2H，J＝7.8 Hz，Ar-H)，8.80(s，1H， 可与D2O交换 ，NH)和9.52(s，1H， 可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3271，3157，3063，1700，1603，1543，1490，1427，1306，1033，902，806和523 cm-1;FDMS(DMSO)m/e 352，354(M+).元素分析，计算值C14H13Br1N2O2S1C，47.60 H，3.71;N，7.93.实测值C，47.85;H，3.69;N，7.94.
实施例22[(p-CH3C6H4)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-BrC6H4)]用实施例21的产物(7.0g，19.8毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(2.6mL，22毫摩尔)和氨水(100mL)按实施例2的方法进行反应。将分离的固体(6.9g)用600mL甲苯重结晶，得到4.05g(55%)产物。
对该产物的分析得到下列结果
mp＝171-173℃;Rf(1/9，MeOH/CHCl3)＝0.43;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.36(s，3H，CH3)，7.32-7.46(m，8H，2H 可与D2O交换 ，6Ar-H+NH2)，7.76(d，2H，J＝8.3 Hz，Ar-H)and 9.25(s，1H， 可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3397，3242，1650，1522，1393.8，1270，1236，1125，934，815和533cm-1;UV(EtOH)λmax(e)256.8(29225)，204.8(34856)nm;FDMS(DMSO)m/e367，369(M+).元素分析，计算值C14H14Br1N3O2S1C，45.66;H，3.83;N，11.41.实测值C，45.69;H，3.82;N，11.50.
实施例23N-(4-甲基苯亚硫酰基)-N′-(4-甲基苯基)脲[(p-CH3C6H4)S(O)NHC(O)NH(p-CH3C6H4)]用对甲基苯亚硫酰氯1(200毫摩尔)、氰酸银(35.9g，240毫摩尔)和对甲氧基苯胺(21.4g，200毫摩尔)按实施例1的方法进行反应，用MeOH重结晶并于25℃真空干燥后，得到11.0g(19%)产物。
对该产物的分析得到下列结果mp 149-151℃;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.22(s，3H，Ar-CH3)，2.38(s，3H，Ar-CH3)，7.08(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)，7.28(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)，7.42(d，2H，J＝8.0 Hz，Ar-H)，7.62(d，2H，J＝8.0 Hz，Ar-H)，8.57(s，1H， 可与D2O交换 ，N-H)和9.41(s，1H，可与D2O交换， N-H);IR(KBr)3335，3195，1702，1602，1537，1426，1181，1052，1014，910和807 cm-1;FDMS(DMSO)m/e 288(M+).元素分析，计算值C15H16N2O2S1C，62.48;H，5.59;N，9.71.实测值C，62.47;H，5.62;N，9.45.
实施例24[(p-CH3C6H4)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-CH3C6H4)]用实施例23的产物(2.88g，10.0毫摩尔)、N-氯苯并三唑2(1.53g，10.0毫摩尔)和氨水(5mL)按实施例2的方法进行反应。用MeoH重结晶并在45℃下真空干燥之后，得到2.09g(69%)产物。
对该产物的分析得到下列结果mp＝172-174℃;Rf(EtOAc)＝0.59;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.16(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)，6.94(d，2H，J＝8.3 Hz，Ar-H)，7.31(d，2H，J＝8.3 Hz，Ar-H)，7.36(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)，7.41(s，2H，可与D2O交换， NH2)，7.77(d，2H，J＝8.3 Hz，Ar-H)和8.98(s，1H， 可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3425，3285，3046，1618，1523，1404，1320，1271，1220，1111，951和821 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)207.0(28634)和248.6(24243)nm;FDMS(DMSO)m/e 303(M+).元素分析，计算值forC15H17N3O2S1C，59.39;H，5.65;N，13.85.实测值C，59.27;H，5.63;N，13.93.
实施例25对氯苯基亚硫酰氯[(p-ClC6H4)S(O)Cl]用Herrmann的方法3，用甲苯作溶剂，由4-氯苯硫酚定量制备标题化合物。粗制亚硫酰氯具有下列物理性质1H NMR(300 MHz，CDCl3)
7.36(d，2H，J＝8 Hz，Ar-H)和7.58(d，2H，J＝8 Hz，Ar-H).
实施例26N-(4-氯苯亚硫酰基)-N′-(4-氯苯基)脲[(p-ClC6H4)S(O)NHC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例25的产物(53.3毫摩尔)、氰酸银(12.33g，82.8毫摩尔)和对氯苯胺(6.26g，49.1毫摩尔)按实施例1的方法进行反应，用MeOH研制并干燥后，得到2.46g(14%)产物。
对该产物的分析得到下列结果mp 145-146℃;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
7.34(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.45(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.68(d，2H，J＝8.5 Hz，Ar-H)，7.77(d，2H，J＝8.5 Hz，Ar-H)，8.91(s，1H，N-H)，9.79(s，1H，N-H);IR(CHCl3)3680，3590，2960，1700，1604，1410，1250和1034 cm-1;FDMS(DMSO)m/e 328，330，332(M+).元素分析，计算值C13H10Cl2N2O2S1C，47.43;H，3.06;N，8.51.实测值C，47.48;H，3.13;N，8.40.
实施例27[(p-ClC6H4)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例26的产物(2.46g，7.4毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(1.03mL，8.6毫摩尔)和氨水(50mL)按实施例2的方法进行反应，得到1.48g(58%)产物。
对该产物的分析得到下列结果
mp＝164-165℃;Rf(1/1，EtOAc/己烷)＝0.47;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
7.19(d，2H，J＝8.5 Hz，Ar-H)，7.45(d，2H，J＝7.8 Hz，Ar-H)，7.61(s，2H，可与D2O交换 NH2)，7.66(d，2H，J＝7.8 Hz，Ar-H)，7.88(d，2H，J＝8.4 Hz，Ar-H)和9.31(s，1H， 可与D2O交换 ，N-H);IR(KBr)3426，3280，3031，1621，1510，1401，1271，1239，1222，1097和830 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)204.0(37404)，253.0(27588)nm;FDMS(DMSO)m/e 344，346，348(M+).元素分析计算值C13H11Cl2N3O2S1C，45.36;H，3.22;N，12.21.实测值C，45.64;H，3.43;N，11.92.
实施例28对溴苯基亚硫酰氯[(p-BrC6H4)S(O)Cl]用实施例25的方法，用甲苯作溶剂，由4-溴苯硫酚定量制备标题化合物。粗制亚硫酰氯具有下列物理性质1H NMR(300 MHz，CDCl3)
7.75(s，4H，Ar-H).
实施29N-(4-溴苯亚硫酰基)-N′-(4-氯苯基)脲[(p-BrC6H4)S(O)NHC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例28的产物(56毫摩尔)、氰酸银(9.25g，61.7毫摩尔)和对氯苯胺(7.16g，56.1毫摩尔)按实施例1的方法进行反应，得到15.6g(75%)产物。
对该产物重结晶(MeOH)部分进行分析得到下列结果
mp 176-178℃;1HNMR(300 MHz，d6-DMSO)
7.34(d，2H，J＝8 Hz，Ar-H)，7.46(d，2H，J＝8 Hz，Ar-H)，7.69(d，2H，J＝8 Hz，Ar-H)，7.82(d，2H，J＝8 Hz，Ar-H)，8.90(s，1H，可与D2O交换， N-H)和9.78(s，1H， 可与D2O交换 ，N-H);IR(KBr)3276，3159，1703，1604，1541，1493，1422，1387，1306，1244，1204，1177，1089，1036，1006和824 cm-1;FDMS(DMSO)m/e 374，376，378(M+).元素分析计算值C13H10Br1Cl1N2O2S1C，41.78;H，2.70;N，7.50.实测值C，41.82;H，2.67;N，7.33.
实施例30[(p-BrC6H4)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例29的产物(5.0g，13.4毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(2.0mL，14.7毫摩尔)和氨水(50mL)按实施例2的方法进行反应，用乙醇重结晶后得到2.47g(48%)产物。
对该产物的分析得到下列结果mp＝173-175℃;Rf(1/2，EtOAc/己烷e)＝0.64;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
7.18(d，2H，J＝8.9 Hz，Ar-H)，7.45(d，2H，J＝8.9 Hz，Ar-H)，7.61(s，2H，可与D2O交换 ，NH2)7.80(s，4H，Ar-H)和9.30(s，1H，可与D2O交换， N-H);IR(KBr)3401，3242，1649，1592，1574，1522，1399，1267，1235，1009和833 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)204.8(41062)，251.8(30480)nm;FDMS(DMSO)m/e 387，389，391(M+).元素分析，计算值C13H11Br1Cl1N3O2S1C，40.17;H，2.85;N，10.81.实测值C，40.34;H，2.79;N，10.60.
实施例314-乙基苯亚硫酰氯[p-(CH3CH2)(C6H4)S(O)Cl]用8.0g(58毫摩尔)4-乙基苯硫酚按Herrmann的方法3进行反应。
对该产物的分析得到下列结果1H NMR(300 MHz，CDCl3)
1.31(t，3H，J＝7.6 Hz，CH3CH2)，2.75(q，2H，J＝7.6 Hz，CH3CH2)，7.44(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)和7.82(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H).
实施例32N-(4-乙基苯亚硫酰基)-N′-(4-氯苯基)脲[(p-(CH3CH2)C6H4)S(O)NHC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例31的产物(9.2g，54毫摩尔)、氰酸银(11g，73毫摩尔)和对氯苯胺(8.2g，64毫摩尔)按实施例1的方法进行反应，得到15.1g(81%)产物。
对该产物的分析得到下列结果mp＝134-135℃;Rf(10/10/2，EtOAc/EE/AcOH)＝0.76;
1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
1.19(t，3H，J＝7.6 Hz，CH3CH2)，2.67(q，2H，J＝7.6 Hz，CH3CH2)，7.32(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.43-7.47( 重叠双峰 ，4H，Ar-H)，7.66(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)，8.80(bs，1H，可与D2O交换，NH)和9.55(bs，1H，可与D2O交换，NH);IR(KBr)3260，3193，2969，2934，1669，1608，1551，1495，1430，1308，1094，1029，832和653 cm-1;FDMS(DMSO)m/e 322，324(M+).元素分析，计算值 C15H15Cl1N2O2S1C，55.81;H，4.68;N，8.68.实测值C，56.02;H，4.76;N，8.74.
实施例33[(p-(CH3CH2)C6H4)S(O)NHC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例32的产物(9.7g，31毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(4.7mL，39毫摩尔)和氨水(50mL)按实施例2的方法进行反应，用甲苯(1250mL)重结晶后得到5.88g(58%)产物。
对该产物的分析得到下列结果mp＝168-169℃;Rf(1/9，MeOH/CHCl3)＝0.41;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO) 1.16(t，3H，J＝7.6 Hz，CH3CH2)，2.65(q，2H，J＝7.6 Hz，CH3CH2)，7.18(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.39-7.48(重叠双峰，模糊 bs，6H，2H 可与D2O交换 ，Ar-H+NH2)，7.80(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)和9.26(s，1H， 可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3389，3258，1647，1591，1524，1493，1399，1234，1124，934和832 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)205.2(32135)和254.6(28176)nm;FDMS(DMSO)m/e 337，339(M+).元素分析，计算值C15H16Cl1N3O2S1C，53.33;H，4.77;N，12.44.实测值C，53.47;H，5.00;N，12.43.
实施例343，4-二甲基苯亚硫酰氯[(3，4-(CH3)2C6H3)S(O)Cl]用实施例25的方法，用甲苯作溶剂，由3，4-二甲基苯硫酚定量制备标题化合物。粗制橙色产物的分析结果如下1H NMR(300 MHz，CDCl3) 2.34(s，6H，2CH3)，7.37(d，1H，J＝7.9 Hz，Ar-H)，7.62(d，1H，J＝7.9 Hz，Ar-H)，7.67(s，1H，Ar-H).
实施例35N-(3，4-二甲基苯亚硫酰基)-N′-(4-氯苯基)脲[(3，4-(CH3)2C6H3)S(O)NHC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例34的产物(6.6g，34.7毫摩尔)、氰酸银(6.8g，45毫摩尔)和对氯苯胺(4.9g，38毫摩尔)按实施例1的方法进行反应，得到9.14g(82%)产物。
对该产物的分析得到下列结果mp＝129-130℃;Rf(10/10/2，EtOAc/EE/AcOH)＝0.75;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.29(s，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3)，7.32-7.51(m，7H，Ar-H)，8.81(s，1H，可与D2O交换，NH)和9.52(s，1H，可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3427，3319，3209，1712，1701，1602，1550，1492，1444，1052，832和661 cm-1;FDMS(DMSO)m/e 322，324(M+).元素分析，计算值C15H15Cl1N2O2S1C，55.81;H，4.68;N，8.68.实测值C，55.53;H，4.67;N，8.52.
实施例36[(3，4-(CH3)2C6H3)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例35的产物(9.14g，28.3毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(4.22mL，35.4毫摩尔)和氨水(50mL)按实施例2的方法进行反应，得到8.02g(84%)产物。用甲苯(500mL)重结晶，得到6.14g(64%)产物，为白色蓬松固体。
对该产物的分析得到下列结果
实施例26N-(4-氯苯亚硫酰基)-N′-(4-氯苯基)脲[(p-ClC6H4)S(O)NHC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例25的产物(53.3毫摩尔)、氰酸银(12.33g，82.8毫摩尔)和对氯苯胺(6.26g，49.1毫摩尔)按实施例1的方法进行反应，用MeOH研制并干燥后，得到2.46g(14%)产物。
对该产物的分析得到下列结果mp 145-146℃;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
7.34(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.45(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.68(d，2H，J＝8.5 Hz，Ar-H)，7.77(d，2H，J＝8.5 Hz，Ar-H)，8.91(s，1H，N-H)，9.79(s，1H，N-H);IR(CHCl3)3680，3590，2960，1700，1604，1410，1250和1034 cm-1;FDMS(DMSO)m/e 328，330，332(M+).元素分析，计算值C13H10Cl2N2O2S1C，47.43;H，3.06;N，8.51.实测值C，47.48;H，3.13;N，8.40.
实施例27[(p-ClC6H4)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例26的产物(2.46g，7.4毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(1.03mL，8.6毫摩尔)和氨水(50mL)按实施例2的方法进行反应，得到1.48g(58%)产物。
对该产物的分析得到下列结果
实施例38N-(3，5-二甲基苯亚硫酰基)-N′-(4-氯苯基)脲[(3，5-(CH3)2C6H3)S(O)NHC(O)NH(p-ClC6H4)]将实施例37的产物(2.53g，8.7毫摩尔)的50mL THF溶液冷却到0℃。向其中滴加过乙酸(32%，1.6mL，8.6毫摩尔)。两小时后补加过乙酸(0.2mL，1.07毫摩尔)，使氧化反应完全。用150mL水稀释混合物并搅拌30分钟，然后过滤收集固体，用100mL水洗涤，干燥后得到2.16g(81%)产物。
分析该产物得到下列结果mp＝114-115℃;Rf(1/9 MeOH/CHCl3)＝0.65;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.35(s，6H，2CH3)，7.23-7.46(m，7H，Ar-H)，8.83(s，1H，可与D2O交换 ，NH)和9.58(s，1H，可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3427，3313，1654，1609，1550，1492，1402，1136，1041，821和503 cm-1;FDMS(DMSO)m/e322，324(M+).元素分析，计算值 C15H15Cl1N2O2S1C，55.81;H，4.68;N，8.68.实测值C，55.56;H，4.65;N，8.53.
实施例39[(3，5-(CH3)2C6H3)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例38的产物(2.16g，7.04毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(1.1mL，9.22毫摩尔)和氨水(50mL)按实施例2的方法进行反应，得到1.82g(76%)产物。
分析该产物得到下列结果
mp＝176-177℃;Rf(1/9 MeOH/CHCl3)＝0.3;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.33(s，6H，2CH3)，7.18-7.23(m，3H，Ar-H)，7.40-7.55( 重叠m，6H，2H 可与D2O交换，4Ar-H+NH2)和9.23(s，1H，可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3303，3197，1624，1519，1398，1279，1232，1130，761和679 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)254.4(23141.2)和206.4(33094.0)nm;FDMS(DMSO)m/e 337，339(M+).元素分析，计算值C15H16Cl1N3O2S1C，53.33;H，4.77;N，12.43实测值C，53.06;H，4.67;N，12.23.
实施例40O-(3，4，5-三甲基苯基)-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯[(3，4，5-(CH3)3C6H2)OC(S)N(CH3)2]在装有机械搅拌器、温度计、添加漏斗和氮气管的1000mL三颈圆底烧瓶中，装入3，4，5-三甲基苯酚(35.80g，0.26摩尔)和200mL DMF。剧烈搅拌下小心地分批加入氢化钠(60%矿物油分散液，11.60g，～0.29摩尔)，历时20分钟。得到的混合物在氮气氛下搅拌30分钟。将溶于30mL DMF的N，N-二甲基硫代氨甲酰氯(39.0g，0.3摩尔)滴加到三甲基苯酚钠混合物中，同时保持内部温度小于60℃。滴加完毕后，将反应混合物在90℃加热40分钟，然后冷却到室温。用300mL冷水稀释后，将溶液倾入350mL KOH水溶液中，短暂搅拌后放在冰箱内2小时。过滤分离得到的固体，用200mL水洗涤并溶于EE(500mL)中。用水(1×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)。过滤并蒸发，得到62g粗产物。用100mL MeOH重结晶，得到35.8g(61%)产物，为浅黄色固体。
分析该产物得到下列结果mp＝90-91℃;Rf(3/7，EtOAc/己烷)＝0.45;1H NMR(300 MHz，CDCl3)
2.16(s，3H，CH3)，2.30(s，6H，2CH3)，3.33 and 3.46(s，6H，NCH3)和6.74(s，2H，Ar-H);IR(CHCl3)2983，2871，1535，1479，1398，1304，1276，1217，1179，1121，1026，924和867cm-1;UV(EtOH)λmax(e)205.4(25402)和250.8(14013)nm;FDMS(DMSO)m/e 223(M+).元素分析，计算值C12H17N1O1S1C，64.54;H，7.67;N，6.27.实测值C，64.77;H，7.87;N，6.33.
实施例41S-(3，4，5-三甲基苯基)-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯[(3，4，5-(CH3)3C6H2)SC(O)N(CH3)2]在氮气氛下，将实施例40的产物(27.40g，0.12摩尔)纯样加热至290℃;通过TLC(30% EtOAc/己烷)方便地监测产物的重排，4小时后重排反应完全。通过硅胶快速色谱(3/7，EtOAc/己烷)纯化小样，并用EE/己烷重结晶，得到分析样品。
分析该产物得到下列结果mp＝80-81℃;Rf(3/7，EtOAc/己烷)＝0.25;1H NMR(300 MHz，CDCl3)
2.18(s，3H，CH3)，2.29(s，6H，2CH3)，3.07(bs，6H，NCH3)和7.16(s，2H，Ar-H);IR(CHCl3)3011，2932，1655，1474，1367，1261和1099cm-1;UV(EtOH)λmax(e)212.4(23432)nm;FDMS(MeOH)m/e 223(M+).元素分析，计算值C12H17N1O1S1C，64.54;H，7.67;N，6.27.实测值C，64.79;H，7.71;N，6.10.
实施例423，4，5-三甲基苯硫酚[(3，4，5-(CH3)3C6H2)SH]将实施例41的粗产物(30g，0.13摩尔)溶于350mL MeOH和30mL水中。加入氢氧化钾(35g，0.6摩尔)，将混合物加热回流3小时。冷却并真空除去MeOH后，残余物用水(500mL)稀释并用EE(3×100mL)洗涤。水层用浓HCl酸化，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并蒸发，得到16.4g橙色油状物。真空蒸馏得到产物，为澄清油状物。
分析该产物得到下列结果bp＝68-70℃(0.25 mm Hg);Rf(3/7，EtOAc/己烷)＝0.63;1H NMR(300 MHz，CDCl3)
2.13(s，3H，CH3)，2.25(s，6H，2CH3)，3.33(s，1H，可与D2O交换，SH)和6.97(s，2H，Ar-H);IR(CHCl3)3010，2978，1589，1475，1444，1379，1196，886和853 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)212.0(23084)和240.8(7803)nm;EIMS(MeOH)m/e 152(M+)，137，119，91.元素分析，计算值C9H12S1C，70.99;H，7.94.实测值C，70.89;H，8.08.
实施例433，4，5-三甲基苯亚硫酰氯[(3，4，5-(CH3)3C6H2)S(O)Cl]用3，4，5-三甲基苯硫酚(10g，66毫摩尔)按Herrmann的方法3进行反应。
分析产物得到下列结果
1H NMR(300 MHz，CDCl3)
2.28(s，3H，CH3)，2.40(s，6H，2CH3)和7.52(s，2H，Ar-H).
实施例44N-(3，4，5-三甲基苯亚硫酰基)-N′-(4-氯苯基)脲[(3，4，5-(CH3)3C6H2)S(O)NHC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例43的产物(13.3g，65.7毫摩尔)、氰酸银(12.8g，85.4毫摩尔)和对氯苯胺(9.2g，72毫摩尔)按实施例1的方法进行反应，得到9.01g(41%)产物。
分析该产物得到下列结果mp＝144-145℃;Rf(1/9，MeOH/CHCl3)＝0.66;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.18(s，3H，CH3)，2.31(s，6H，2CH3)，7.33(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.36(s，2H，Ar-H)，7.43(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，8.81(bs，1H，可与D2O交换，NH)和9.50(s，1H，可与D2O交换，NH);IR(KBr)3427，3314，1655，1586，1492，1470，1133，821和618cm-1;FDMS(DMSO)m/e 336，338(M+).元素分析，计算值C16H17Cl1N2O2S1C，57.05;H，5.09;N，8.31.实测值C，56.75;H，5.20;N，8.65.
实施例45[(3，4，5-(CH3)3C6H2)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例44的产物(8.8g，26毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(4.1mL，34毫摩尔)和氨水(50mL)按实施例2的方法进行反应，用甲苯(1200mL)重结晶后得到5.5g(60%)产物，为白色固体。
分析该产物得到下列结果
mp＝173-174℃;Rf(1/9，MeOH/CHCl3)＝0.52;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.17(s，3H，CH3)，2.29(s，6H，2CH3)，7.18(d 2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.37(s，2H，可与D2O交换 ，NH2)，7.46(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.51(s，2H，Ar-H)和9.21(s，1H，可与D2O交换，NH);IR(KBr)3309，3205，1626，1595，1495，1398，1232，1127，821和576cm-1;UV(EtOH)λmax(e)206.8(43619)和254.6(29602)nm;FDMS(DMSO)m/e 351，353(M+).元素分析，计算值C16H18Cl1N3O2S1C，54.62;H，5.16;N，11.94.实测值C，54.83;H，5.22;N，11.70.
实施例46二[4-(乙酰氧甲基)苯基]连硫醚[(p-(CH2OC(O)CH3)C6H4)S)2]在氮气氛下，将二[4-(羟甲基)苯基]连硫醚5(2.65g，9.52毫摩尔)的CH2Cl2(75mL)溶液，用催化量的DMAP、Et3N(4.0mL，28.6毫摩尔)和乙酸酐(2.24mL，23.8毫摩尔)处理。1小时后，反应混合物用1N HCl溶液、水、盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤，然后蒸发，得到粗产物，将其与用类似方法制备的一批粗产物(由1.27g，4.56毫摩尔二[4-(羟甲基)苯基]连硫醚制备)合并，通过硅胶快速色谱(EE/己烷)纯化，得到4.45g(87%)产物。
分析该产物得到下列结果mp＝52-54℃;Rf(EtOAc)＝0.69;1H NMR(300 MHz，CDCl3)
2.11(s，3H，COCH3)，5.08(s，2H，ArCH2-OAc)，7.31(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H)和7.50(d，2H，J＝8.3 Hz，Ar-H);IR(CHCl3)3028.3013，1735，1494，1380，1362，1231，1210，1028和1015cm-1;FDMS(DMSO)362(M+).元素分析，计算值C18H18O4S2C，59.65;H，5.01.实测值C，59.90;H，5.08.
mp 176-178℃;1HNMR(300 MHz，d6-DMSO)
7.34(d，2H，J＝8 Hz，Ar-H)，7.46(d，2H，J＝8 Hz，Ar-H)，7.69(d，2H，J＝8 Hz，Ar-H)，7.82(d，2H，J＝8 Hz，Ar-H)，8.90(s，1H，可与D2O交换， N-H)和9.78(s，1H， 可与D2O交换 ，N-H);IR(KBr)3276，3159，1703，1604，1541，1493，1422，1387，1306，1244，1204，1177，1089，1036，1006和824 cm-1;FDMS(DMSO)m/e 374，376，378(M+).元素分析计算值C13H10Br1Cl1N2O2S1C，41.78;H，2.70;N，7.50.实测值C，41.82;H，2.67;N，7.33.
实施例30[(p-BrC6H4)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例29的产物(5.0g，13.4毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(2.0mL，14.7毫摩尔)和氨水(50mL)按实施例2的方法进行反应，用乙醇重结晶后得到2.47g(48%)产物。
对该产物的分析得到下列结果mp＝173-175℃;Rf(1/2，EtOAc/己烷e)＝0.64;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
7.18(d，2H，J＝8.9 Hz，Ar-H)，7.45(d，2H，J＝8.9 Hz，Ar-H)，7.61(s，2H，可与D2O交换 ，NH2)7.80(s，4H，Ar-H)和9.30(s，1H，可与D2O交换， N-H);IR(KBr)3401，3242，1649，1592，1574，1522，1399，1267，1235，1009和833 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)204.8(41062)，251.8(30480)nm;FDMS(DMSO)m/e 387，389，391(M+).元素分析，计算值C13H11Br1Cl1N3O2S1C，40.17;H，2.85;N，10.81.实测值C，40.34;H，2.79;N，10.60.
实施例49[(p-(CH2OC(O)CH3)C6H4)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例48的产物(2.90g，7.92毫摩尔)、N-氯苯并三唑2(1.22g，7.92毫摩尔)和氨水(过量)按实施例2的方法进行反应，得到2.84g(94%)产物。用EtOAc重结晶并在50℃下真空干燥65小时，回收到1.6g产物。
分析该产物得到下列结果mp＝170-172℃;Rf(30/19/1，甲苯/THF/HOAc，)＝0.50;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.08(s，3H，CO-CH3)，5.14(s，2H，Ar-CH2OAc)，7.19(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.47(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.53-7.56(s 重叠 d，3H，2H 可与D2O交换 ，Ar-H和NH2)，7.87(d，2H，J＝8.4 Hz，Ar-H)和9.28(s，1H，可与D2O交换 ，N-H);IR(KBr)3429，3347，3139，3062，1740，1618，1590，1530，1401，1315，1272，1225，1105和834cm-1;UV(EtOH)λmax(e)204.8(33680)，253.6(28027)nm;FDMS(DMSO)m/e382，384(M+).元素分析，计算值C16H16Cl1N3O4S1C，50.33;H，4.22;N，11.00.实测值C，50.40;H，4.18;N，10.70.
实施例50[(p-(CH2OH)C6H4)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]将实施例49的产物(2.95g，7.74毫摩尔)在含水甲醇中的悬浮液用固体K2CO3(1.06g，7.7毫摩尔)处理，短暂温热使反应物溶解，在室温下搅拌19小时。将所得溶液蒸发成水溶液，用盐水稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到1.52g粗产物。将原来的水层用固体NaCl饱和，用THF/EtOAc(1/2，3×150mL)萃取。干燥(Na2SO4)后，蒸<p>实施例26N-(4-氯苯亚硫酰基)-N′-(4-氯苯基)脲[(p-ClC6H4)S(O)NHC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例25的产物(53.3毫摩尔)、氰酸银(12.33g，82.8毫摩尔)和对氯苯胺(6.26g，49.1毫摩尔)按实施例1的方法进行反应，用MeOH研制并干燥后，得到2.46g(14%)产物。
对该产物的分析得到下列结果mp 145-146℃;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
7.34(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.45(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.68(d，2H，J＝8.5 Hz，Ar-H)，7.77(d，2H，J＝8.5 Hz，Ar-H)，8.91(s，1H，N-H)，9.79(s，1H，N-H);IR(CHCl3)3680，3590，2960，1700，1604，1410，1250和1034 cm-1;FDMS(DMSO)m/e 328，330，332(M+).元素分析，计算值C13H10Cl2N2O2S1C，47.43;H，3.06;N，8.51.实测值C，47.48;H，3.13;N，8.40.
实施例27[(p-ClC6H4)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例26的产物(2.46g，7.4毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(1.03mL，8.6毫摩尔)和氨水(50mL)按实施例2的方法进行反应，得到1.48g(58%)产物。
对该产物的分析得到下列结果
mp＝137-140℃;Rf(30/19/1，甲苯/THF/HOAc，)＝0.48;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
7.19(d，2H，8.8 Hz，Ar-H)，7.45(d，2H，Ar-H)，7.72(s，2H，可与D2O交换 ，NH2)，8.09(s，4H，Ar-H)，9.35(s，1H，可与D2O交换，N-H)和10.07(s，1H，CHO);IR(KBr)3428，3284，3118，3038，1709，1616，1591，1522，1400，1271，1241，1223，1106，958，823和774cm-1;UV(EtOH)λmax(e)208.0(20473)，252.4(29659)nm;FDMS(DMSO)m/e 337，339(M+).元素分析，计算值C14H12Cl1N3O3S1C，49.78;H，3.58;N，12.44.实测值C，50.07;H，3.67;N，12.16.
实施例522，3-二氢化茚亚磺酸钠盐[(5-(2，3-二氢化茚基))S(O)O-Na+]将在75mL丙酮中的2，3-二氢化茚磺酰氯7(10.8g，50毫摩尔)用含有NaHSO3(12.6g，100毫摩尔)和NaHCO3(8.4g，100毫摩尔)的150mL水溶液处理10分钟。将该混合物加热回流(60℃)1小时，此间混合物变成均相。反应混合物冷却后用CH2Cl2(1×100mL)洗涤。真空下将水溶液蒸发至干，得到的固体残余物用CH3OH(1×300mL)萃取。将萃取液过滤并蒸发至体积约50mL。加入200mL EE使产物沉淀。过滤并真空干燥，得到10.1g(99%)产物。
分析该产物得到下列结果1H NMR(300 MHz，D2O)
2.05(m，2H，CH2)，2.88(m，4H，2CH2)，7.4(m，2H，2Ar-H)和7.5(s，1H，Ar-H);FABMS(D2O)m/e 227(M+)，205(M+H-Na)+.
实施例53N-(2，3-二氢化茚亚硫酰基)-N′-(4-氯苯基)脲[(5-(2，3-二氢化茚基))S(O)NHC(O)NH(p-ClC6H4)]用2，3-二氢化茚亚硫酰氯(4.2g，21.1毫摩尔)[由实施例52的产物(6.1g，29.9毫摩尔)和亚硫酰氯(15mL，206毫摩尔)制备]1、氰酸银(4.4g，29.6毫摩尔)和对氯苯胺(3.5g，27.5毫摩尔)按实施例1的方法进行反应，得到4.48g(45%)产物。
分析该产物得到下列结果mp＝140-142℃;Rf(1/9，MeOH/CHCl3)＝0.68;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.02-2.1(m，2H，CH2)，2.89-2.94(m，4H，2CH2)，7.32-7.49(m，6H，Ar-H)，7.60(s，1H，Ar-H)，8.82(s，1H，可与D2O交换 ，NH)和9.53(s，1H，exchanges with D2O，NH);IR(KBr)3425，3313，1655，1547，1492，1401，1089，820和589cm-1;FDMS(DMSO)m/e 334，336(M+).元素分析，计算值C16H15Cl1N2O2S1C，57.40H，4.52;N，8.37.实测值C，57.27;H，4.62;N，8.10.
实施例54[(5-(2，3-二氢化茚基))S(O)(NH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例53的产物(6.7g，20毫摩尔)、N-氯苯并三唑2(3.3g，21.5毫摩尔)和氨水(100mL)按实施例2的方法进行反应，得到5.89g产物，为棕黄色固体。用125mL无水EtOH洗涤并真空干燥后，剩下5.0g(71%)产物。
分析该产物得到下列结果
实施例26N-(4-氯苯亚硫酰基)-N′-(4-氯苯基)脲[(p-ClC6H4)S(O)NHC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例25的产物(53.3毫摩尔)、氰酸银(12.33g，82.8毫摩尔)和对氯苯胺(6.26g，49.1毫摩尔)按实施例1的方法进行反应，用MeOH研制并干燥后，得到2.46g(14%)产物。
对该产物的分析得到下列结果mp 145-146℃;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
7.34(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.45(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.68(d，2H，J＝8.5 Hz，Ar-H)，7.77(d，2H，J＝8.5 Hz，Ar-H)，8.91(s，1H，N-H)，9.79(s，1H，N-H);IR(CHCl3)3680，3590，2960，1700，1604，1410，1250和1034 cm-1;FDMS(DMSO)m/e 328，330，332(M+).元素分析，计算值C13H10Cl2N2O2S1C，47.43;H，3.06;N，8.51.实测值C，47.48;H，3.13;N，8.40.
实施例27[(p-ClC6H4)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例26的产物(2.46g，7.4毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(1.03mL，8.6毫摩尔)和氨水(50mL)按实施例2的方法进行反应，得到1.48g(58%)产物。
对该产物的分析得到下列结果
实施例56O-(4-氯-3，5-二甲基苯基)-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯[(4-Cl-3，5-(CH3)2C6H2)OC(S)N(CH3)2]用Goralski和Burk的方法8，由15.7g(100毫摩尔)4-氯-3，5-二甲基苯酚制备标题化合物，产率为83%。用EE/己烷重结晶，得到分析样品。
分析该产物得到下列结果mp＝125-126℃;Rf(3/7 EtOAc/己烷)＝0.42;1H NMR(300 MHz，CDCl3)
2.39(s，6H，2CH3)，3.33(s，3H，NCH3)，3.46(s，3H，NCH3)，6.82(s，2H，Ar-H);IR(KBr)2987，1538，1468，1399，1311，1277，1213，1155，1054和868cm-1;UV(EtOH)λmax(e)251.2(13933)和204.2(30099)nm;FDMS(DMSO)m/e 243，245(M+).元素分析，计算值C11H14Cl1N1O1S1C，54.20;H，5.79;N，5.75.实测值C，54.45;H，6.00;N，5.86.
实施例57S-(4-氯-3，5-二甲基苯基)-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯[(4-Cl-3，5-(CH3)2C6H2)SC(O)N(CH3)2]用O-(4-氯-3，5-二甲基苯基)-N，N-二甲基硫代氨基甲酸酯(18g，74毫摩尔)按实施例41的方法进行反应，在210℃加热7小时。通过硅胶色谱(3/7，EtOAc/己烷)纯化小样，得到分析样品，为黄色固体。
实施例26N-(4-氯苯亚硫酰基)-N′-(4-氯苯基)脲[(p-ClC6H4)S(O)NHC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例25的产物(53.3毫摩尔)、氰酸银(12.33g，82.8毫摩尔)和对氯苯胺(6.26g，49.1毫摩尔)按实施例1的方法进行反应，用MeOH研制并干燥后，得到2.46g(14%)产物。
对该产物的分析得到下列结果mp 145-146℃;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
7.34(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.45(d，2H，J＝8.8 Hz，Ar-H)，7.68(d，2H，J＝8.5 Hz，Ar-H)，7.77(d，2H，J＝8.5 Hz，Ar-H)，8.91(s，1H，N-H)，9.79(s，1H，N-H);IR(CHCl3)3680，3590，2960，1700，1604，1410，1250和1034 cm-1;FDMS(DMSO)m/e 328，330，332(M+).元素分析，计算值C13H10Cl2N2O2S1C，47.43;H，3.06;N，8.51.实测值C，47.48;H，3.13;N，8.40.
实施例27[(p-ClC6H4)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例26的产物(2.46g，7.4毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(1.03mL，8.6毫摩尔)和氨水(50mL)按实施例2的方法进行反应，得到1.48g(58%)产物。
对该产物的分析得到下列结果按照实施例34的方法，由实施例58的产物定量制备标题化合物，为亮黄色油状物。
分析此粗产物得到下列结果1H NMR(300 MHz，CDCl3) 2.51(s，6H，2CH3)，7.61(s，2H，Ar-H).
实施例60N-(4-氯-3，5-二甲基苯亚硫酰基)-N′-(4-氯苯基)脲[(4-Cl-3，5-(CH3)2C6H2)S(O)NHC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例59的产物(9.4g，42毫摩尔)、氰酸银(7.9g，53毫摩尔)和对氯苯胺(5.8g，45毫摩尔)按实施例1的方法进行反应，得到9.5g(63%)产物。
分析该产物得到下列结果mp 151-152℃;Rf(10/10/2 EtOAc/EE/AcOH)＝0.82;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO) 2.42(s，6H，2CH3)，7.33(d，2H，J＝8.9 Hz，Ar-H)，7.45(d，2H，J＝8.9 Hz，Ar-H)，7.59(s，2H，Ar-H)，8.88(s，1H，可与D2O交换 ，N-H)和9.72(s，1H，可与D2O交换 ，N-H);IR(KBr)3366，3056，2812，1674，1527和1049cm-1;FDMS(DMSO)m/e 356，357，358(M+).元素分析，计算值C15H14Cl2N2O2S1C，50.43;H，3.95;N，7.84.实测值C，50.66;H，4.21;N，7.61.
实施例61[(4-Cl-3，5-(CH3)2C6H2)S(O)(NH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]
用实施例60的产物(8.9g，25毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(3.7mL，31毫摩尔)和氨水(50mL)按实施例2的方法进行反应，经1000mL甲苯重结晶后得到5.24g(56%)产物，为白色固体。
分析该产物得到下列结果mp 177-178℃;Rf(9/1 CHCl3/MeOH)＝0.52;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.39(s，6H，2CH3)，7.18(d，2H，J＝8.9 Hz，Ar-H)，7.45(d，2H，J＝8.9 Hz，Ar-H)，7.52(s，2H，Ar-H)，7.70(s，2H，可与D2O交换 ，NH2)和9.23(s，1H，可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3307，3201，1630，1592，1525，1401，1275，1232，1125，1048，958和875 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)253.0(28581)和206.4(49071)nm;FDMS(DMSO)m/e 371，373(M+).元素分析，计算值C15H15Cl2N3O2S1C，48.4;H，4.06;N，11.29.实测值C，48.61;H，4.19;N，11.34.
实施例62[(3，4-(CH3)2C6H3)S(O)(NHCH3)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例35的产物(11.3g，35毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(5.22mL，43.7毫摩尔)和甲胺(40mL)按实施例3的方法进行反应，得到11.3g(92%)产物。
分析该产物得到下列结果
mp 76-79℃;Rf(9/1 CHCl3/MeOH)＝0.64;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.29(s，6H，2CH3)，2.40(d，3H，J＝5 Hz，NCH3)，3.58(m，1H，可与D2O交换 ，HNCH3)，7.20(d，2H，J＝8.9 Hz，Ar-H)，7.36(d，1H，J＝8 Hz，Ar-H)，7.42-7.58(m，4H，Ar-H)，7.61(s，1H，Ar-H)和9.30(s，1H，可与D2O交换 ，N-H);IR(KBr)3250，1631，1591，1493，1397，1271，1236，1009和830cm-1;UV(EtOH)λmax(e)254.2(27145)和205.4(38773)nm;FDMS(DMSO)m/e 351，353(M+).元素分析，计算值C16H18Cl1N3O2S1C，54.62;H，5.16;N，11.94.实测值C，54.64;H，5.37;N，11.72.
实施例63[(3，4-(CH3)2C6H3)S(O)(N(CH3)C(O)CH3)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例62的产物(5.3g，15毫摩尔)、Et3N(4.2mL，30毫摩尔)、DMAP(20mg，0.2毫摩尔)和Ac2O(1.8mL，18毫摩尔)按实施例16的方法进行反应，用EE研制后得到3.3g(55%)产物，为白色固体。
分析该产物得到下列结果mp 147-149℃;Rf(1/1 EtOAc/己烷)＝0.33;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.22(s，3H，CH3)，2.31(s，3H，CH3)，3.26(s，3H，CH3)，3.31(s，3H，CH3)，7.20(d，2H，J＝8.9 Hz，Ar-H)，7.36(d，1H，J＝8 Hz，Ar-H)，7.42-7.58(m，4H，Ar-H)，7.61(s，1H，Ar-H)和9.27(s，1H，可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3304，1709，1643，1537，1399，1239，1088和850 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)244.6(21307)和205.4(43504)nm;FDMS(DMSO)m/e 393，395(M+).元素分析，计算值C18H20Cl1N3O3S1C，54.89;H，5.12;N，10.67.实测值C，54.88;H，5.16;N，10.38.
实施例64[(p-CH3C6H4)S(O)(NHCH2CH＝CH2)NC(O)NH(p-ClC6H4)]用实施例1的产物(9.3g，30毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(4.5mL，37.5毫摩尔)和50mL烯丙胺按实施例3的方法进行反应。用100mL EE重结晶得到4.6g(42%)产物，为白色固体。
分析该产物得到下列结果mp 115-116℃;Rf(9/1 CHCl3/MeOH)＝0.75;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.37(s，3H，CH3)，3.44(m，2H，CH2CH＝CH2)，5.03(dd，1H，J＝1，10 Hz，-CH2CH＝CH2)，5.15(dd，1H，J＝1，17 Hz，-CH2CH＝CH2)，5.68(m，1H，-CH2CH＝CH2)，7.20(d，2H，J＝8.9 Hz，Ar-H)，7.38(d，1H，J＝8 Hz，Ar-H)，7.48(d，1H，J＝8.9 Hz，Ar-H)，7.75(d，1H，J＝8 Hz，Ar-H)，7.85(m，1H，可与D2O交换 ，NH)和9.33(s，1H，可与D2O交换 ，NH);IR(KBr)3356，3206，1641，1591，1524，1398，1299，1234，925和815 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)254.2(28961)和204.6(36847)nm;FDMS(MeOH)m/e 363，365(M+).元素分析，计算值C17H18Cl1N3O2S1C，56.12;H，4.99;N，11.55.实测值C，56.01;H，5.00;N，11.47.
实施例65[(p-CH3C6H4)S(O)(NHCH3)NC(O)N(CH3)(p-ClC6H4)]用实施例19的产物(6.45g，20.0毫摩尔)、次氯酸叔丁基酯(2.4mL，20毫摩尔)和30mL甲胺按实施例3的方法进行反应。用甲苯重结晶得到4.56g(65%)产物，为白色固体。
分析该产物得到下列结果
mp＝119-120℃;Rf(EtOAc)＝0.53;1H NMR(300 MHz，d6-DMSO)
2.31(d，3H，J＝4.7 Hz，N-CH3)，2.36(s，3H，CH3)，3.18(s，3H，N-CH3)，7.29-7.38(m，7H，1H 可与D2O交换 ，Ar-H+NH)和7.61(d，2H，J＝8.2 Hz，Ar-H);IR(KBr)3151，1589，1494，1435，1360，1314，1295，1252，1198，1071和1010 cm-1;UV(EtOH)λmax(e)203.8(32668)和235.4(17590)nm;FDMS(DMSO)m/e 351，353(M+).元素分析，计算值C16H18Cl1N3O2S1C，54.62;H，5.16;N，11.94.实测值C，54.41;H，5.09;N，11.90.
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本发明的另一实施方案包括治疗哺乳动物易感肿瘤的方法，该方法包括，给需要这种治疗的哺乳动物服用有效量的式1化合物或其可药用盐。
已经证明式1化合物在体内具有抗移植小鼠肿瘤活性。在带有6C3 HED 淋巴肉瘤(也称作加德纳淋巴肉瘤(GLS))的C3H小鼠中，以及在CD1 nu/nu小鼠中的各种人肿瘤异种移植物中(包括CX-1、LX-1、HXGC 3和VRC 5)，对这些化合物进行了试验。6C3 HED 淋巴肉瘤是由Division of Cancer Treatment，National Cancer Institute，Tumor Bank得到的，并保存在E.G.和G.Mason Research(Worcester，Massachusetts)。CX-1人结肠癌和LX-1人肺癌异种移植物是由National Cancer Institute得到的。HXGC 3和VRC 5人结肠异种移植物是由Memphis的St.Jude儿童医院的P.J.Houghton博士处得到的(见Br.J.Cancer，37，213(1978))。第一传代肿瘤用标准方法贮藏在液氮中。每隔六个月或根据需要可以由Tumor Bank再形成移植肿瘤。通过在C3H小鼠中每周两次连续传代使肿瘤得以保持。
在该方法中，使用无菌技术将肿瘤从传代动物体内取出并切成1至3mm方形碎片。用抗生素培养基1和脑心浸液(Difco，Detroit，Michigan)检查肿瘤碎片的无菌性。对接受移植的小鼠备皮，然后用套针将肿瘤碎片皮下移植在辅助区。在6C3HED肿瘤移植后的当天，如为异种移植物则在7天延迟期(或如表2中所示的其他延迟期)过后，按照适当的给药时间表开始药物治疗。所试验的化合物与2.5%Emulphor EL620(由GAF公司制得)混合(1∶40盐水稀释液)。随时供给饲料和水。药物溶于0.5mL 2.5% Emulphor中经口服给药(除非另有说明)。在治疗结束后的当天对肿瘤进行测量，用连在微机上的数字式自动测径规测量肿瘤的二维尺寸(宽度和长度)。肿瘤的近似重量用下式计算[Worzalla，J.F.等人，Invest.New Drugs，8，241(1990)]肿瘤重量(mg)＝[宽度(mm)]2×长度(mm)/2。
只用相同体积的2.5%Emulphor处理由相同数目小鼠组成的至少一个对照组。抑制百分率按下面的方法计算，即1减去试验组与对照组平均肿瘤大小之比，再乘以100。
表2给出了服用指定化合物时，在带有6C3HED淋巴肉瘤(或其他指定肿瘤)的小鼠中进行的若干实验的结果。在表2中，第1栏为所用化合物的实施例编号，第2栏列出了剂量(mg/kg)，第3栏给出了肿瘤生长的抑制百分率，第4栏给出了相对于同一组中动物总数的死亡小鼠数，第5栏为化合物的给药方式，第6栏为剂量时间表。其他肿瘤所用的程序与6C3HED 淋巴肉瘤相同。
表2剂量 死亡数 给药方实施例号 (mg/kg) %抑制 /总数 式(a) 剂量(b)时间表2 300.00 98 6/10 IP DX8150.00 92 1/10 IP25.00 52 1/10 IV12.50 36 0/10 IV800.00 99 1/10 BIDX8400.00 99 0/10200.00 98 0/10100.00 96 0/1050.00 95 0/10300.00 82 0/10 DX8150.00 74 0/101200.00 100 0/10600.00 99 0/10300.00 95 0/10150.00 93 0/1075.00 76 0/10(c)500.00 死亡 9/9 BID X 14;(b-1)(c)250.00 68 2/9(d)300.00 66 5/10 BID X 14;(b-2)(d)100.00 51 0/102(续) (d)30.00 28 0/10(d)10.00 18 0/10(d)3.00 24 0/10
剂量 死亡数实施例号 (mg/kg) %抑制 /总数 给药方式(a) 剂量(b)时间表3 200.00 100 0/10 BIDX8100.00 99 0/1050.00 91 0/1025.00 82 0/1012.50 58 0/10300.00 99 0/10 DX8150.00 93 1/101200.00 死亡 10/10600.00 100 4/10300.00 99 0/10150.00 96 1/1075.00 81 0/10(d)300.00 死亡 8/8 BIDX10(d)150.00 死亡 8/84 300.00 18 0/10 IP DX8150.00 10 0/10 IP300.00 96 0/10 BIDX8150.00 87 0/105 300.00 44 0/10 IP DX8150.00 34 0/10 IP300.00 69 0/10150.00 64 0/106 150.00 93 0/10 BIDX875.00 86 0/1037.50 60 0/1018.75 18 0/10300.00 99 2/10150.00 99 2/10
剂量 死亡数实施例号 (mg/kg) %抑制 /总数 给药方式(a) 剂量(b)时间表7 150.00 88 0/10 BIDX1075.00 69 0/1037.50 45 0/1018.75 21 0/10(e)50.00 0 0/10 BIDX108 150.00 97 0/9 BIDX875.00 85 0/1037.50 60 0/1018.75 29 0/10300.00 死亡 10/10150.00 98 4/10100.00 51 0/10 DX850.00 31 0/1025.00 28 0/109 300.00 79 2/10 BIDX8150.00 65 0/1010 300.00 60 0/10 DX8150.00 40 0/1011 300.00 89 2/10 BIDX8150.00 65 0/1012 300.00 87 1/10 BIDX8150.00 73 0/913 300.00 48 0/10 BIDX8150.00 39 0/1014 300.00 38 3/10 IP DX8150.00 1 2/10 IP300.00 5 0/10150.00 0 0/10
剂量 死亡数实施例号 (mg/kg) %抑制 /总数 给药方式(a) 剂量(b)时间表15 300.00 死亡 10/10 IP DX8150.00 0 0/10 IP300.00 84 0/10 BIDX8150.00 0 0/10300.00 44 0/10 DX8150.00 23 0/1016 300.00 99 1/10 BIDX8150.00 98 1/1017 300.00 96 0/10 BIDX8150.00 83 0/1018 600.00 99 6/8 IP DX8300.00 93 4/8 IP300.00 63 0/10150.00 45 0/1020 300.00 93 0/10 BIDX8150.00 83 0/1022 300.00 100 3/10 BIDX8150.00 100 0/1024 300.00 52 0/10 IP DX8150.00 31 0/10 IP300.00 40 0/10150.00 10 0/1027 200.00 死亡 10/10 BIDX8100.00 100 9/10100.00 94 0/1050.00 80 0/1025.00 39 0/10
剂量 死亡数实施例号 (mg/kg) %抑制 /总数 给药方式(a) 剂量(b)时间表30 300.00 死亡 10/10 BIDX8150.00 99 3/10150.00 89 1/1075.00 67 0/1037.50 42 1/1018.75 19 1/109.00 4 0/1050.00 55 0/1033 300.00 100 8/10 BIDX8150.00 100 8/10100.00 99 0/1050.00 98 1/1025.00 91 2/1012.50 60 0/96.25 36 0/1036 100.00 100 3/10 IP 第1,3,5,7天50.00 99 0/10 IP25.00 99 0/10 IP12.50 88 0/10 IP4.00 97 0/10 IP BIDX82.00 75 0/10 IP1.00 43 0/10 IP0.50 29 0/10 IP0.25 16 0/10 IP50.00 100 6/10 IP DX825.00 100 2/10 IP12.50 98 1/10 IP6.25 93 0/10 IP3.125 74 0/10 IP
剂量 死亡数实施例号 (mg/kg) %抑制 /总数 给药方式(a) 剂量(b)时间表36(续) 300.00 死亡 10/10 BIDX8150.00 99 6/10100.00 死亡 8/850.00 100 7/825.00 100 2/812.50 100 5/86.25 100 2/8(f)30.00 9 0/10 IP DX10(f)15.00 0 0/10 IP(f)7.50 0 0/10 IP(f)3.75 0 0/10 IP(g)30.00 死亡 10/10 IP(g)15.00 74 6/10 IP(g)7.50 69 0/10 IP(g)3.75 38 1/10 IP(h)30.00 72 0/10 IP(h)15.00 42 0/10 IP(h)7.50 1 0/10 IP(h)3.75 26 0/10 IP(i)30.00 26 0/10 IP(i)15.00 6 0/10 IP(i)7.50 14 0/10 IP(i)3.75 5 0/10 IP
剂量 死亡数实施例号 (mg/kg) %抑制 /总数 给药方式(a) 剂量(b)时间表36(续) (j)30.00 23 4/10 IP DX10,(b-2)(j)15.00 32 1/10 IP(j)7.50 10 0/10 IP(j)3.75 4 0/10 IP(k)30.00 死亡 10/10 IP DX10(k)15.00 3 0/10 IP(k)7.50 0 0/10 IP(k)3.75 0 0/10 IP(l)30.00 12 9/10 IP(l)15.00 13 1/10 IP(l)7.50 17 0/10 IP(l)3.75 6 0/10 IP(c)60.00 死亡 10/10 IP(c)30.00 46 6/10 IP(c)15.00 24 0/10 IP(c)7.50 1 0/10 IP(m)30.00 34 0/10 IP(m)15.00 32 0/10 IP(m)7.50 6 0/10 IP
剂量 死亡数实施例号 (mg/kg) %抑制 /总数 给药方式(a) 剂量(b)时间表36(续) (d)30.00 死亡 10/10 IP DX10;(b-2)(d)15.00 18 1/10 IP(d)7.50 1 0/10 IP(d)3.75 16 0/10 IP(n)30.00 38 1/10 IP DX10;(b-3)(n)15.00 47 0/10 IP(n)7.50 19 0/10 IP(n)3.75 10 0/10 IP(o)30.00 12 4/10 IP DX10(o)15.00 0 0/10 IP(o)7.50 0 0/10 IP(o)3.75 5 0/10 IP(e)60.00 死亡 10/10 IP DX10;(b-2)(e)30.00 44 4/10 IP(e)15.00 0 0/10 IP(e)7.50 0 1/10 IP(e)20.00 45 2/9 DX10(e)10.00 10 0/10(e)5.00 0 0/10(p)30.00 97 3/10 IP(p)15.00 88 4/10 IP(p)7.50 63 1/10 IP(p)3.75 35 0/10 IP39 200.00 77 0/10 BIDX8100.00 44 0/10
剂量 死亡数实施例号 (mg/kg) %抑制 /总数 给药方式(a) 剂量(b)时间表45 300.00 100 3/10 第1,3,5,7天150.00 100 2/10150.00 99 2/1075.00 99 1/1037.50 99 2/1018.75 95 0/109.37 78 0/10(d)300.00 31 0/10 第1,4,7,10天(b-2)(d)150.00 40 0/949 300.00 死亡 10/10 IP DX8150.00 99 8/10 IP50.00 63 1/10 IP25.00 36 0/10 IP12.50 29 0/10 IP300.00 100 3/10 BIDX8150.00 99 0/1075.00 96 0/1050.00 87 0/1025.00 64 0/10
剂量 死亡数实施例号 (mg/kg) %抑制 /总数 给药方式(a) 剂量(b)时间表50 40.00 86 1/10 IP BIDX820.00 72 0/10 IP10.00 49 0/10 IP5.00 34 0/10 IP300.00 100 9/10 IP150.00 99 0/10 IP75.00 96 0/10 IP300.00 99 1/10 IP DX8150.00 93 0/10 IP300.00 100 9/10 BIDX8150.00 100 2/1075.00 99 2/10(c)150.00 23 2/9 BIDX10(c)75.00 46 0/9(c)40.00 71 1/10 IP0.6ML BIDX14(c)20.00 33 0/10 IP0.6ML(c)10.00 31 0/10 IP0.6ML(c)5.00 6 0/10 IP0.6MLIP0.6ML(d)300.00 34 0/10 DX10;(b-2)(d)150.00 32 0/10(e)300.00 59 0/10 DX10(e)150.00 27 0/10
剂量 死亡数实施例号 (mg/kg) %抑制 /总数 给药方式(a) 剂量(b)时间表51 300.00 99 9/10 IP DX8150.00 80 0/10 IP54 100.00 70 0/10 IP BIDX850.00 44 0/10 IP25.00 30 0/10 IP12.50 6 0/10 IP300.00 94 3/10 IP DX8150.00 86 1/10 IP25.00 19 0/10 IV12.50 3 0/10 IV300.00 33 0/10 BIDX8150.00 22 0/10300.00 39 0/10 DX8150.00 39 0/10600.00 34 0/10300.00 12 0/10150.00 16 0/1055 150.00 75 1/10 BIDX875.00 70 0/1061 300.00 死亡 10/10 IP DX8150.00 72 2/10 IP300.00 0 0/10 BIDX8150.00 0 0/1062 50.00 99 2/10 DX825.00 98 0/1063 50.00 95 0/10 DX825.00 79 0/10
剂量 死亡数实施例号 (mg/kg) %抑制 /总数 给药方式(a) 剂量(b)时间表64 300.00 43 0/10 IP DX8150.00 22 0/10 IP300.00 45 0/10 BIDX8150.00 22 0/1065 300.00 97 0/10 BIDX8150.00 91 0/10(a)除非另有说明，化合物的给药方式均为通过管饲法口服给药IP＝腹膜内给药，0.5 mL(按照与口服给药相同的方式稀释)IV＝静脉给药，0.25 mL(用10% DMSO、20% Emulphor EL-620、70%的0.9% NaCl水溶液稀释)(b)剂量时间表DX＝指定天数内每日一次BIDX＝指定天数内每日两次，间隔8小时第…天指在肿瘤移植后的指定天数开始给药(b-1)肿瘤移植后14天开始给药(b-2)肿瘤移植后7天开始给药(b-3)肿瘤移植后5天开始给药(c)HC-1型肿瘤(d)LX 1型肿瘤(e)VRC 5型肿瘤(f)B-16型肿瘤
(g)C3H乳腺癌型肿瘤(h)CA-755腺癌肿瘤(i)结肠癌-26型肿瘤(j)CX-1型肿瘤(k)ELC 2型肿瘤(l)GC3型肿瘤(m)路易斯肺癌型肿瘤(n)M-5卵巢癌型肿瘤(o)MX-1型肿瘤(p)X 5563浆细胞骨髓瘤型肿瘤式1化合物是抗肿瘤剂，因此本发明提供了治疗易感肿瘤的方法。具体地说，本发明化合物可用于治疗实体肿瘤，包括癌，如卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、小细胞肺癌、黑瘤及头和颈部癌;肉瘤，如卡波济肉瘤和横纹肌肉瘤。
本发明化合物可单独给药或混合给药，优选口服给药，而且一般是以药物组合物形式给药。本发明化合物还可以与其他化疗剂混合使用。本发明化合物的药物组合物按制药领域公知的方法进行制备，这些组合物包含至少一种活性化合物。
因此，本发明还包括一些药物组合物，这些药物组合物包含作为活性成份的某些式1化合物，以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还包括用这些药物组合物治疗易感肿瘤的方法，所述药物组合物含有式1化合物作为活性成份。
制备本发明组合物以及含有其他式1化合物的组合物时，通常将活性成份与赋形剂混合、用赋形剂稀释或包在载体内，这种载体可以是胶囊、香囊、纸或其他包装物形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，它对活性成份起媒液、载体或介质的作用。因此，组合物的形式可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁形胶囊剂、酏剂、悬浮剂、乳浊液、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含例如最多达10%(重量)活性化合物的软膏剂、软硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射液及无菌包装粉剂。
制备制剂时，在将活性化合物与其他成份混合之前，可能要将其磨细达到合适的粒度。如果活性化合物基本上不溶，通常将其磨细至粒度小于约200目。如果活性化合物基本上为水溶性的，一般通过研磨调整其粒度以使其在制剂中基本上均匀分布，例如约40目。
合适赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂中还可以含有润滑剂(如滑石、硬脂酸镁和矿物油)、湿润剂、乳化和悬浮剂、防腐剂(如羟基苯甲酸甲酯和丙酯)、甜味剂或香味剂。
使用本领域公知的方法可以将本发明组合物配制成能在病人服用后达到活性成分的快速、持续或延缓释放。组合物优选配制为单位剂型，每一剂量一般含有约5至约500mg，更常见的是约25至约300mg活性成分。术语“单位剂型”是指对人及其他哺乳动物适宜作为单位剂量的物理上独立的单位，每一单位含有经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。
活性化合物在很宽的剂量范围内有效。例如，每天剂量一般在每千克体重约0.5至约1200mg的范围内。在治疗成人时，优选范围为约1至约50mg/kg，以单位量或均分剂量给药。然而，应当认识到，实际服用的化合物的量将由医生决定，这要根据有关情况而定，包括待治疗的病情、对所要服用的化合物的选择、所选择的给药途径、个别病人的年龄、体重和反应、以及病人病症的严重程度，因此，上述剂量范围决不是要限制本发明的范围。
下列制剂实施例可以使用任何式1化合物作为活性化合物。这些实施例只是说明性的，决不是用来要限制本发明的范围。
制剂1用下列成分制备硬明胶胶囊量(mg/胶囊)实施例2 250淀粉 305硬脂酸镁 5将上述成分混合并装入到硬明胶胶囊中，每胶囊装560mg。
制剂2用下列成分制备片剂量(mg/片)实施例3 250微晶纤维素 400胶体二氧化硅 10硬脂酸 5将这些组分混合并压制成片剂，每片重665mg。
制剂3制备含下列组分的干粉吸入制剂重量%实施例4 5乳糖 95将活性化合物与乳糖混合，将该混合物加到干粉吸入器中。
制剂4按下列配方制备片剂，每片含60mg活性成分实施例6 60mg淀粉 45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石 1mg总量 150mg使活性组分、淀粉和纤维素通过20目美国筛并充分混合。所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后使其通过4目美国筛。如此制备的颗粒在50-60℃下干燥，并通过16目美国筛。使羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石先通过30目美国筛，然后加到上述颗粒中，混合后在制片机上压制，得到每片重150mg的片剂。
制剂5按下列配方制备每胶囊含80 mg药物的胶囊剂实施例17 80mg
淀粉 109mg硬脂酸镁 1mg总量 190mg将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过20目美国筛，并装入硬明胶胶囊中，每胶囊装190mg。
制剂6按下列配方制备每剂含225mg活性成分的栓剂实施例16 225mg饱和脂肪酸甘油酯加至 2，000mg使活性成分通过60目美国筛，并悬浮在饱和脂肪酸中。
制剂7按下列配方制备悬浮液，每5mL剂量含50mg药物实施例20 50mg黄原胶 4mg羧甲基纤维素钠(11%) 50mg微晶纤维素(89%)蔗糖 1.75g苯甲酸钠香味剂 适量着色剂 适量纯化水加至 5mL将药物、蔗糖和黄原胶混合，通过10目美国筛，然后与先制备好的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一定量的水稀释苯甲酸钠、香味剂和着色剂，并在搅拌下加入。然后加入足够的水达到所需体积。
制剂8按下列配方制备每胶囊含150mg药物的胶囊剂实施例33 150mg淀粉 407mg硬脂酸镁 3mg总量 560mg将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，使其通过20目美国筛，并装入硬明胶胶囊中，每胶囊装560mg。
权利要求
1.下式化合物或其互变异构体或可药用盐
其中R1为
其中A、B和C独立地为(a)H，条件是A、B或C中至少一个不是H；(b)氯、溴或碘；(c)-CH3或-CH2CH3；(d)-C(O)Ra，其中Ra为H或C1-C5烷基；(e)-(CH2)nORb，其中n为1-4，Rb为H或-C(O)Rc，其中Rc为C1-C4烷基；或(f)A和B或B和C一起为(ⅰ)-(CH2)q-，其中q为3或4；(ⅱ)-(CH2)mO(CH2)b-，其中m为0或1，b为1、2或3，条件是当m为0时b为2或3；或(ⅲ)-O-(CH2)n-O-，其中n为1或2，C或A分别为H或CH3；D为H、氯、溴、碘、-CH3或-CH2CH3；R2为H；C1-C8烷基，条件是，除异丙基外，α位无支链；C3-C8烯基；-(CH2)nOH，其中n为1-5；-(CH2)pC6H5，其中p为1-3；或-C(O)Rd，其中Rd为H或C1-C4烷基；R3为H或CH3；Z为
其中R4为氢、甲基或-C(O)Ra，其中Ra为氢或C1-C5烷基；R5为
其中X为氯、溴、碘或-CH3。
2.一种化合物，它选自下列化合物或其互变异构体或其可药用盐N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′，4-二甲基苯磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′-乙基-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′-(1-甲基乙基)-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′-丁基-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′-乙酰基-N-甲基-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺;N-甲基-N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-溴苯基)氨基]羰基]-4-甲基苯磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-乙基苯磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′-(2-甲基)丙基(4-甲基)苯磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-氯苯磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-3，4-二甲基苯磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-3，4，5-三甲基苯磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-(乙酰氧甲基)苯磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-羟甲基苯磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-甲酰基苯磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-(2，3-二氢化茚基)磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′-甲基-5-(2，3-二氢化茚基)磺酰亚胺酰胺;N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-N′-甲基-3，4-二甲基苯磺酰亚胺酰胺。
3.一种药物制剂，它包含如权利要求1或2所述的磺酰亚胺酰胺作为活性成分，还包含一种或多种可药用的载体、赋形剂或稀释剂。
4.如权利要求1或2中所述的用作抗肿瘤剂的磺酰亚胺酰胺。
5.制备下式磺酰亚胺酰胺的方法，
其中R1为
其中A、B和C独立地为(a)H，条件是A、B或C中至少有一个不是H;(b)氯、溴或碘;(c)-CH3或-CH2CH3;(d)-C(O)Ra，其中Ra为H或C1-C5烷基;(e)-(CH2)nORb，其中n为1-4，Rb为H或-C(O)Rc，其中Rc为C1-C4烷基;或(f)A和B或B和C一起为(ⅰ)-(CH2)q-，其中q为3或4;(ⅱ)-(CH2)mO(CH2)b-，其中m为0或1，b为1、2或3，条件是当m为0时b为2或3;或(ⅲ)-O-(CH2)n-O-，其中n为1或2，C或A分别为H或CH3;D为H、氯、溴、碘、-CH3或-CH2CH3;R2为H;C1-C8烷基，条件是，除异丙基外，α位无支链;C3-C8烯基;-(CH2)nOH，其中n为1-5;-(CH2)PC6H5，其中p为1-3;或-C(O)Rd，其中Rd为H或C1-C4烷基;R3为H或CH3;Z为
其中R4为氢、甲基，或-C(O)Ra，其中Ra为氢或C1-C5烷基;R5为
其中X为氯、溴、碘或-CH3;该方法包括，在氧化剂存在下，使下式化合物
与式HNR2R3化合物反应。
6.如权利要求5所述的方法，其中氧化剂选自氯、N-氯苯并三唑、次氯酸叔丁基酯和磺酰氯。
7.制备下式磺酰亚胺酰胺的方法，
其中R1为
其中A、B和C独立地为(a)H，条件是A、B或C中至少有一个不是H;(b)氯、溴或碘;(c)-CH3或-CH2CH3;(d)-C(O)Ra;(e)-(CH2)nORb，其中n为1-4，Rb为H或C(O)Rc，其中Rc为C1-C4烷基;或(f)A和B或B和C一起为(ⅰ)-(CH2)q-，其中q为3或4;(ⅱ)-(CH2)mO(CH2)b-，其中m为0或1，b为1、2或3，条件是当m为0时b为2或3;或(ⅲ)-O-(CH2)n-O-，其中n为1或2，C或A分别为H或CH3;D为H、氯、溴、碘、-CH3或-CH2CH3;Ra为H或C1-C5烷基;Rd为H或C1-C4烷基;R3为H或CH3;X为氯、溴、碘或CH3;该方法包括，在催化量的酰化催化剂存在下，使下式化合物
与下式的酰基卤反应。
8.如权利要求5至7中任一项所述的方法，该方法还包括后续的成盐步骤。
全文摘要
本发明提供了某些新的磺酰亚胺酰胺类化合物。此外，本发明包括应用这些化合物的制剂、制备这些化合物的方法以及使用这些化合物的方法。
文档编号C07C381/10GK1088916SQ9310001
公开日1994年7月6日 申请日期1993年1月2日 优先权日1993年1月2日
发明者J·E·雷, J·E·托思 申请人:伊莱利利公司