专利名称：三唑并哒嗪化合物的制备与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及三唑并哒嗪衍生物及其盐、其制备、中间体和药用组合物。本发明的三唑并哒嗪衍生物及其盐具有抗过敏、消炎和抗-PAF(血小板活化因子)活性，由于其对支气管痉挛和支气管收缩具有抑制作用，因而可用作有效的止喘药。
尽管近来合成了许多三唑并哒嗪化合物，它们可有效地对抗多种疾病，USP3915968公开了下式化合物及其盐
式中R和R3各自代表氢原子或低级烷基(R和R3中至少有一个是低级烷基);R1和R2与氮原子一道代表一个选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环。USP4136182公开了下式化合物及其盐
式中R代表氢、苯基或低级烷基羰基氨基;R1代表吗啉代或哌啶子基;R2代表氢或低级烷基;但前提条件是R和R2中至少有一个不是氢且当R是苯基时，R1代表吗啉代，R2代表低级烷基;EP-A-0248413描述了下式化合物及其盐，
它们均指出各自的化合物可用作缓解支气管痉挛的有效的支气管扩张剂。
尽管目前市场上有许多止喘药，但没有一种能在长期使用性、安全性和其它性质方面令人满意。人们因而希望研制新的化合物，它应显示出更好的抗过敏、消炎和抗-PAF活性并具有极好的长期作用、安全性和止喘药的其它特性。
本发明人研究了[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪化合物在6位的化学修饰，发现与上述已知化合物结构不同的新的一系列[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪化合物惊人地显示出高的抗过敏、消炎和抗-PAF活性和长效和安全性。他们还发现，所述化合物抑制支气管痉挛和支气管收缩，因此可用作有效的止喘药。基于上述发现，完成了本发明。
因此，本发明提供(1)如下通式的化合物及其盐
式中R1代表氢原子，可被取代的低级烷基或卤原子;R2和R3各自代表氢原子或可被取代的低级烷基，或R2和R3可与相邻的-C＝C-基团一起形成5至7元环;X代表氧原子或S(O)p(p代表0-2的一个整数);Y代表下式基团
(R4和R5各自是氢原子或可被取代的低级烷基)或由可被取代的3至7元碳环或杂环衍生而来的二价基;R6和R7各自代表氢原子，可被取代的低级烷基，可被取代的环烷基或可被取代的芳基，或者R6和R7可与相邻的氮原子一起形成可被取代的含氮杂环基;m代表一个0-4的整数;n代表一个0-4的整数(2)上述(1)所述化合物的制备方法，它包括将通式(Ⅱ)化合物或其盐与通式(Ⅲ)化合物或其盐反应。通式(Ⅱ)如下
式中Z1表示活性基团;R1，R2和R3如上文定义。
式(Ⅲ)如下
式中Z2表示与Z1反应时离去的基团;X，Y，R6，R7，m和n如上文定义。
(3)上述(1)所述化合物的制备方法，它包括将通式(Ⅳ)化合物或其盐与通式(Ⅴ)化合物或其盐反应。式(Ⅳ)如下
式中Z2，R1，R2，R3和X如上文定义。式(Ⅴ)如下
式中Z1，Y，R6，R7，m和n如上文定义。
(4)上述(1)所述化合物的制备方法，它包括将通式(Ⅵ)化合物或其盐与通式(Ⅶ)化合物或其盐反应。通式(Ⅵ)如下
式中W表示离去基;R1，R2，R3，X，Y，m和n如上文义。通式(Ⅶ)如下
式中R6和R7如上文定义。
(5)以含有化合物(Ⅰ)或其盐为特征的抗气喘组合物。
(6)以含有化合物(Ⅰ)或其盐为特征的抗-PAF组合物。
(7)化合物(Ⅵ)或其盐应当明白，当化合物(Ⅰ)或其盐的分子结构中含有不对称碳原子时，可以出现光学活性异构体和外消旋混合物，这些异构体和混合物也被包括在本发明范围内。
在本说明书上下文中，“低级烷基”一词尤其是指直链或支链的C1-6烷基。该C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
“环烷基”一词尤其是指C3-6环烷基，所述C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“芳基”一词尤其是指C6-14芳基。所述C6-14芳基包括苯基、萘基等。
所述可被取代的“低级烷基”和“环烷基”其取代基可以有1至4个，它们可选自羟基、氨基、羧基、硝基、一或二低级烷基氨基(例如一或二C1-6烷基氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等)，低级烷氧基(例如C1-6烷氧基像甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基等)，低级烷基羰基氧基(例如C1-6烷基-羰基氧基像乙酰氧基，乙基羰基氧基等)，卤素(例如氟、氯、溴和碘)等。
所述可被取代的“芳基”，其取代基可以有1至5个，它们选自可被取代的低级烷基、可被取代的氨基、乙酰氨基、羟基、羧基、硝基、低级烷氧基(例如C1-6烷氧基像甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、低级烷基羰基氧基(例如C1-6烷基羰基氧基像乙酰氧基、乙基羰基氧基等)、囟原子(例如氟、氯溴和碘)等。在这一点上，上述可被取代的低级烷基(例如C1-6烷基像甲基、乙基、正丙基等)中的取代基可以有1至4个，它们选自经羟基、氨基、一或二低级烷基氨基(例如一或二C1-6烷基氨基像甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、低级烷氧基(例如C1-6烷氧基像甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基等)、卤素(例如氟、氯、溴和碘)等。上述可被取代的氨基中的取代基可以有1至2个，它们选自C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、5-至7-元环氨基(例如吡咯烷子基(pyrrolidino)、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基(piperazino)等)等。
“卤素”是指例如氟、氯、溴或碘。
“与相邻的-C＝C-基团一起形成的5至7元环”是指这样的5至7元环例如可含1至4个选自氮、氧、硫等的杂原子的碳环。因此，特别可提及的常见例子是5至7元环烃，例如C5-7环烯烃像环戊烯、环己烯、环庚烯等，苯等等，以及由碳和氮原子构成的5或6元含氮杂环像吡咯、吡啶、哌啶等。
“3至7元碳环”是指例如全部由碳构成的3至7元碳环。因此，可提及的常见例子有C3-7环烷烃像环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷等，C3-7环烯烃像环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯等，以及苯。
由所述“3至7元碳环”衍生的二价基是从3至7元碳环中的一个碳原子上消去两个氢原子或者从两个不同碳原子上各自消去一个氢原子而得到的基团。具体地说，可举下列基团为例。
特别地，下列基团是常用的基团。
上述基团中优选的实例包括下列基团
“3至7元杂环”是指例如除碳原子外还含有1至4个选自氮、氧、硫和其它原子的杂原子的3至7元杂环。因而可使用氧杂环可烷、四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢噻吩、高哌啶(homopiperidine)吗啉等。
由所述“3至7元杂环”衍生的二价基团是从3至7元杂环中的一个碳原子上消去两个氢原子或者从两个不同碳原子上各自消去一个氢原子而得到的基团。因而，例如可包括下列基团。
词组“含氮杂环基”是指从诸如3至13元含氮杂环中的氮原子上消除一个氢原子得到的基团，所述杂环除含碳原子外还可含有一至四个杂原子，例如选自氮、氧、硫和其它原子。具体地说，通常可用下列3至9元含氮杂环基。
所述可被取代的“3至7元碳环”、“3至7元杂环”和“含氮杂环”，其取代基可以有1至5个，选自可被取代的低基烷基、可被取代的氨基、羟基、羧基、硝基、低级烷氧基(例如C1-6烷氧基像甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、卤素(例如氟、氯、溴和碘)等。在这一点上，上述可被取代的低级烷基(例如C1-6烷基像甲基、乙基、正丙基等)中的取代基可以有1至4个，它们选自羟基、氨基、一或二低级烷基氨基(例如一或二C1-6烷基氨基，像甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、低级烷氧基(例如C1-6烷氧基像甲氧基、乙氧基、丙氧基、己氧基等)、低级烷基羰基氧基(例如C1-6烷基羰基氧基像乙酰氧基、丙酰氧基等)、卤素(例如氟、氯、溴和碘)等。上述可被取代的氨基，其取代基可以有1至2个并且选自C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、酰基(例如C1-6酰基像甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、5至7元环氨基(例如吡咯烷子基、吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基等)等。
在上文所示的结构式中，R1代表氢原子、可被取代的低级烷基或囟原子。优选的R1是例如氢原子或C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)，氢原子最好。
R2和R3分别指氢原子或可被取代的低级烷基、或R2和R3可与相邻的-C＝C-基团一起形成5元至7元环，R2是氢原子或C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)较好，R2是氢原子最好。R3是氢原子或C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)较好，R3是C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)最好。R2和R3与相邻的-C＝C-基团一起构成5至7元碳环的情况也是优选的。特别优选环己烯、苯等。
X代表氧原子或S(O)p(p是指一个0-2的整数)。X是氧原子或S较好，是氧原子最好。
Y是指下式基团
(式中R4和R5各自意指氢原子或可被取代的低级烷基)或由可被取代的3至7元碳环或杂环衍生而来的二价基团。
Y最好是下式基团
式中R4′和R5′各自是氢原子或可被取代的C1-3烷基。R4′和R5′所代表的“可被取代的C1-3烷基”中的“C1-3烷基”可以是例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，可取代的C1-3烷基中的取代基包括上文关于“低级烷基”所述的取代基。特别优选的是，R4′和R5′各自意指氢原子或C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)的情况。R4′和R5′各自是C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)最好。
其中Y是由可被取代的3至7元碳环或杂环衍生而来的二价基团的情况也是优选的。
Y最好是下式基团
因此，通常Y可采用例如下列基团。
Y的更好的例子包括
R6和R7各自是氢原子，可被取代的低级烷基，可被取代的环烷基或可被取代的芳基;R6和R7可与相邻的氮原子一起形成可被取代的含氮杂环基。
R6和R7各自为氢原子、C1-3烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)等较好，特别优选氢原子。
m代表一个0至4的整数，它是一个1-4的整数较好，是一个1-3的整数更好，是1最好。n代表一个0-4的整数。它是一个1-4的整数较好，是1更好。m和n均代表1最为有利。
本发明化合物[Ⅰ]的盐最好是生理上可接受的酸加成盐。这样的盐包括与无机酸(例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸)形成的盐和与有机酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸)形成的盐。如果本发明化合物[Ⅰ]具有酸性基团像-COOH。则可与无机碱(例如碱金属或碱土金属像钠、钾、钙或镁;或氨)或有机碱(例如三-C1-3烷基胺像三乙胺)形成盐。
下面叙述制备本发明化合物[Ⅰ]或其盐的方法。方法A)可通过将通式[Ⅱ]化合物或其盐与通式[Ⅲ]化合物或其盐反应制得化合物[Ⅰ]或其盐。通式[Ⅱ]和通式[Ⅲ]为
式中Z1，Z2，X，Y，R1，R2，R3，R6，R7，m和n定义如上。
活性基团Z1可以是例如卤素(例如氯、溴、碘等)，C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、对甲苯基磺酰氧基等)或C1-4烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基等)。
当X是氧原子或硫原子时，与Z1反应时离去的基团Z2可以是氢原子或碱金属例如钠、钾等。当X是-SO-或-SO2-时，采用碱金属像钠、钾等。
在该反应中，化合物[Ⅲ]或其盐的用量通常为每摩尔化合物[Ⅱ]或其盐1-5mol，最好为1-2mol。
通常，该缩合反应最好在碱存在下进行。举例来说，所述碱包括碱金属氢化物像氢化钠、氢化钾等，碱金属醇盐像甲醇钠、乙醇钠等，碱金属氢氧化物像氢氧化钠，氢氧化钾等，和碳酸盐像碳酸钠、碳酸钾等。
该反应可在惰性溶剂中进行。例如醇类，像甲醇、乙醇等，醚类，像二氧六环、四氢呋喃等，芳香烃类像苯、甲苯、二甲苯等，腈类像乙腈等，酰胺类像二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等和亚砜类像二甲基亚砜。
反应温度通常为10-200℃，最好为50-100℃，反应时间通常为30分钟到24小时，最好为1-6小时。
方法B)可通过将通式[Ⅳ]化合物或其盐与通式[Ⅴ]化合物或其盐反应制得化合物[Ⅰ]或其盐。通式[Ⅳ]和通式[Ⅴ]为
式中Z1，Z2，X，Y，R1，R2，R3，R6，R7，m和n定义如上。
在该反应中，化合物[Ⅴ]或其盐的用量通常为每摩尔化合物[Ⅴ]或其盐1-5mol，最好为1-2mol。
通常，该缩合反应最好在碱存在下进行。举例来说，所述碱包括碱金属氢化物像氢化钠、氢化钾等，碱金属醇盐像甲醇钠、乙醇钠等，碱金属氢氧化物像氢氧化钠、氢氧化钾等，和碳酸盐像碳酸钠、碳酸钾等。
该反应可在惰性溶剂中进行。例如醇类像甲醇、乙醇等，醚类像二氧六环、四氢呋喃等，芳香烃类像苯、甲苯、二甲苯等，腈类像乙腈等，酰胺类像二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等和亚砜类像二甲基亚砜。
反应温度通常为10-200℃，最好为50-150℃，反应时间通常为30分钟到24小时，最好为1-10小时。
方法C)此外，还可通过将通式[Ⅵ]化合物或其盐与通式[Ⅶ]化合物或其盐反应制得化合物[Ⅰ]或其盐。通式[Ⅵ]和通式[Ⅶ]为
式中W，X，Y，R1，R2，R3，R6，R7，m和n定义如上。
离去基W可以是例如卤素(例如氯、溴、碘等)，C6-10芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基等)或C1-4烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基等)。特别优选卤素原子(例如氯、溴、碘等)。
在该反应中，化合物[Ⅶ]或其盐的用量通常为每摩尔化合物[Ⅵ]或其盐1-5mol，最好为1-2mol。
该反应可在惰性溶剂中进行。例如醇类像甲醇、乙醇等，醚类像二氧六环、四氢呋喃等，芳香烃类像苯、甲苯、二甲苯等，腈类像乙腈等，酰胺类像二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等和亚砜类像二甲基亚砜。
反应温度通常为-20-100℃，最好为-10-50℃，反应时间通常为30分钟到5小时，最好为1-3小时。
这样合成的化合物[Ⅰ]或共盐可按本身已知的方法转化为盐(如果是游离形式的话)，或转化为游离形式或其它盐(如果是盐的话)。可按本身已知的方法将所得化合物[Ⅰ]或其盐从反应混合物中分离和提纯，所述方法如溶剂提取、PH调节、再分配、沉淀、结晶、重结晶、色谱法等。若化合物(Ⅰ)或其盐是光学活性化合物，可按旋光拆分的常规方法将它分成d-型和l-型。
下面描述制备本发明化合物[Ⅰ]及其盐时所用的原料化合物[Ⅱ][Ⅲ]、[Ⅳ]、[Ⅴ]、[Ⅵ]、[Ⅶ]及其盐的制备方法。
就该化合物的盐而言，可以使用与无机酸(例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸等)形成的盐和与有机酸(例如乙酸、甲酸、丙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸等)形成的盐。此外，当这些化合物具有像-COOH之类的酸性基团时，它们可与无机碱(例如碱金属或碱土金属像钠、钾、钙、镁等，氨等)形成盐，或者与有机碱(例如三-C1-3烷基胺像三乙胺等)形成盐。
原料化合物[Ⅱ]或其盐可按例如文献J.Org.Chem.39，2143(1987)所述方法或任何与其类似的方法合成。
原料化合物[Ⅲ]或其盐和原料化合物[Ⅴ]或其盐可按照例如文献Chem.Ber.91，2130(1958)，J.Org.Chem.52，2162(1987)和JP-A-223287/1991所述方法或任何与它们中任一种方法类似的方法合成。
原料化合物[Ⅳ]或其盐可按照例如EP-A-381132/1991所述方法或任何类似方法合成。
原料化合物[Ⅵ]或其盐可通过例如(1)将化合物[Ⅱ]或其盐与通式[Ⅷ]化合物反应，或(2)将化合物[Ⅳ]或其盐与通式[Ⅸ]化合物反应合成。式[Ⅷ]和[Ⅸ]如下
式中X，Y，Z1，Z2，W，m和n如上文定义。
在上述反应(1)中，化合物[Ⅷ]或其盐的用量通常为每摩尔化合物[Ⅱ]或其盐1-5mol，最好为1-2mol。该反应可按与上述化合物[Ⅱ]或其盐与化合物[Ⅲ]或其盐的反应相同的方式进行。
在上述反应(2)中，化合物[Ⅸ]或其盐的用量通常为每摩尔化合物[Ⅳ]或其盐1-5mol，最好为1-2mol。该反应可按与上述化合物[Ⅳ]或其盐与化合物[Ⅴ]或其盐的反应相同的方式进行。
原料化合物[Ⅶ]或其盐、原料化合物[Ⅷ]或其盐和原料化合物[Ⅸ]或其盐可按照本身已知的方法或任何类似方法分别制得。
分别如上合成的原料化合物及其盐可按已知的方法分离和纯化，例如溶剂提取，PH调节、再分配、沉淀、结晶、重结晶、色谱分离等方法，但反应混合物也可不经予先分离直接用作下步反应的原料。
就本发明的反应和上述原料的合成反应而言，当原料化合物带有氨基、羧基和/或羟基取代基时，可预先用肽化学常用的保护基保护起来。在这种情况下，必要时在反应后除去保护基便可得到目标化合物。
就氨基保护基而言，可用的有甲酰基，可被取代的C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、苯基羰基、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)、苯氧羰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基等)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N，N-二甲氨基亚甲基等等。这些保护性基团上的取代基可以有1至3个，包括尤其是卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基-羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、丁基羰基等)、硝基等。
羧基保护基包括可被取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、三苯甲基、甲硅烷基和其它基团。这些保护性基团上的取代基可以有1至3个，包括尤其是囟原子(例如氟、氯、溴和碘)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁基羰基等)和硝基。
羟基保护基包括可被取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基等)、甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、苯氧羰基、C7-10芳烷基羰基(例如苄基羰基等)、吡喃基、呋喃基、甲硅烷基和其它基团。这些保护性基团上的取代基可以有1至4个，它们选自卤原子(例如氟、氯、溴和碘)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基等)、苯基、C7-10芳烷基(例如苄基等)、硝基等。
就这些保护性基团的消除而言，可采用本身已知的方法或任何类似的方法，这样的方法包括使用酸或碱、还原、UV幅射、用肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵或乙酸钯等处理。
本发明化合物[Ⅰ]或其盐具有极好的抗过敏、消炎和抗PAF(血小板活化因子)活性，可安全地(急性毒性LD＞2g/kg用作哺乳动物(例如人类、鼠类、狗、大鼠、牛)的止喘药。虽然本发明化合物[Ⅰ]或其盐可以以粉剂的形式使用，但习惯上是服用它与药用载体一起制成的制剂。制剂的实例包括片剂、胶囊、粒剂、微粒剂、粉剂、糖浆、注射剂和吸入剂。这些制剂是按照常规方法制得的。口服制剂用载体的实例包括制药工业常用的载体像淀粉、甘露醇、结晶纤维素和羧甲基纤维素钠。注射用载体的实例包括蒸馏水、生理盐水、葡萄糖溶液和输注液。必要时可加入药用制剂常用的其它添加剂。尽管这些制剂的剂量应根据年令、体重、症状、给药途径和频度以及其它因素而变化，但对于成人可服用0.1-100mg/Kg，1-50mg/Kg更好，1-10mg/Kg最好，每日一至两次。用药途径可以是口服或肠道外给药。
下文中，实施列、对比例、制剂例和实验仅意在进一步详述本发明，决不意味着对本发明范围的限定。
实施例中，含各目标化合物馏分的检测是在TLC(薄层色谱)监控下进行的。在TLC监控中，用Merck′s 60F254作TLC板和UV检测仪检测。此外，室温是指15-20℃。
下文所用的缩略词具有下述意义。
J偶合常数S单峰bs宽单峰t三重峰m多重峰Hz赫兹d两重峰q四重峰NMR核磁共振DMSO二甲基亚砜CDCl氘代氯仿V/V体积比%重量%m.P熔点i.v.静脉注射δ(ppm)化学位移(百万分之一)实施例16-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备将0.42g 60%氢化钠油分散体悬浮于15ml二甲基甲酰胺中，接着加入0.878g 3-羟基-2，2-二甲基-1-丙磺酰胺，混合物在室温下减压搅拌30分钟。然后加入0.773g 6-氯代[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，混合物于室温继续搅拌1小时。加入40ml冰水后，用1N盐酸将混合物调节至PH6，滤集所得晶体，用20ml水和20ml乙醚洗涤。用热乙醇将经洗涤的晶体重结晶，得1.16g标题化合物。
m.p.181-184℃元素分析C10H15N5O3S理论值(%);C，42.10;H，5.30;N，24.55测定值(%)C，41.87;H，5.28;N，24.59实施例26-(2，2-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备将0.64g 60%氢化钠油分散体悬浮于20ml二甲基甲酰胺中，接着加入1.56g 3-羟基-2，2-二乙基-1-丙磺酰胺，混合物在室温下减压搅拌30分钟。然后加入1.24g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，混合物于室温继续搅拌1.5小时。加入100ml冰水后，用1N盐酸将混合物调节至PH6，滤集所得晶体，用20ml水和20ml乙醚洗涤。用热乙醇将经洗涤的晶体重结晶，得1.57g标题化合物。
m.p.194-197℃元素分析C12H19N5O3S·0.5EtOH理论值(%)C，46.41;H，6.59;N，20.82测定值(%)C，46.33;H，6.68;N，20.99实施例36-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备将0.44g 3-羟基-2，2-二甲基-1-丙磺酰胺溶于5ml四氢呋喃中，随后加入0.5ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。混合物于室温静置10小时，然后减压浓缩。残留物溶于4ml二甲基甲酰胺，加入0.2g60%氢化钠油分散体后，将溶液于室温减压搅拌30分钟。然后加入0.37g 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，混合物于室温搅拌1小时。加入50ml冰水和30ml 1N盐酸后，将混合物回流1小时并用碳酸氢钠调节至PH6。滤集所得晶体，用含水甲醇重结晶，得0.12g标题化合物。
m.p.216-218℃元素分析C11H17N5O3S理论值(%)C，44.14;H，5.72;N，23.39测定值(%)C，44.13;H，5.74;N，23.19实施例47，8-二甲基-6-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧基)[1，2，4]三唑并[15-b]哒嗪的制备将1.38g 60%氢化钠油分散体悬浮于30ml二甲基甲酰胺中，随后加入2.51g 3-羟基-2，2-二甲基-1-丙磺酰胺，混合物于室温减压搅拌1小时。加入2.56g 6-氯-7，8-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，混合物于室温搅拌3小时。加入100ml冰水后，用5N盐酸将反应混合物调节至PH6，用乙酸乙酯/四氢呋喃(2∶1)提取3次。提取液用20ml氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离，以二氯甲烷/甲醇(30∶1)洗脱。合并含所需产物的馏分，浓缩得0.63g标题化合物。
m.p.175-177℃元素分析C12H19N5O3S理论值(%)C，45.99;H，6.11;N，22.35测定值(%)C，46.27;H，6.14;N，22.16实施例56-(2，2-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[15-b]哒嗪的制备将0.672g 60%氢化钠油分散体悬浮于20ml二甲基甲酰胺中，随后加入1.72g 3-羟基-2，2-二乙基-1-丙磺酰胺，混合物于室温减压搅拌1小时。加入1.35g 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，混合物于室温充氮下搅拌2小时。加入70ml冰水后，用5N盐酸将反应混合物调节至PH6，用乙酸乙酯/四氢呋喃(2∶1)提取3次。提取液用氯化钠饱和水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离，以二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(10∶10∶1)洗脱。合并含目标化合物的馏分、浓缩，向残留物中加入50ml 5N盐酸。混合物回流30分钟。冷却后，减压浓缩混合物，残留物用水和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1)提取3次提取液用饱和的氯化钠水溶液洗涤1次，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物用热乙醇重结晶，得0.79g标题化合物。
m.p.189-192℃元素分析C13H21N5O3S·0.5EtOH理论值(%)C，47.98;H，6.90;N，19.90测定值(%)C，47.44;H，6.84;N，19.93
实施例66-(2，2-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备将0.23g 60%氢化钠油分散体加到3-(N，N-二甲氨基亚甲基)氨基碘酰基-2，2-二乙基-1-丙醇(1.38g)的四氢呋喃(30ml)溶液中，混合物于室温搅拌1小时，加入0.74g 6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，混合物搅拌回流1小时。冷却后，用1N盐酸将混合物调节至PH6，用乙酸乙酯/四氢呋喃(1∶1)提取。提取液用水洗涤并干燥，蒸去溶剂。向残留物中加14ml 6N盐酸，混合物于110℃搅拌30分钟，冷却后，加入100ml水，滤集所得晶体，用甲醇重结晶，得1.16g标题化合物。
m.p.208-209℃元素分析 C13H21N5O3S理论值·(%)C，47.69;H，6.46;N，21.39测定值(%)C，47.46;H，6.44;N，21.59用热乙醇将产物重结晶，给出如实施例5所得到的含乙醇晶体。
实施例76-(2，2-二甲基-4-氨磺酰-1-丁氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用4-羟基-3，3-二甲基-1-丁磺酰胺和6-氨(-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例5的反应，得标题化合物
m.p.214-215℃元素分析C12H19N5O3S理论值(%)C，45.99;H，6.11;N，22.35测定值(%)C，45.80;H，5.91;N，22.56NMR(d6-DMSO)δ1.06(6H，s)，1.80-1.95(2H，m)，2.33(3H，s)，2.97-3.09(2H，m)，4.09(2H，s)，6.75(2H，s)，8.16(1H，s)，8.38(1H，s)实施例86-(2，2-二甲基-5-氨磺酰-1-戊氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用5-羟基-4，4-二甲基-1-戊磺酰胺和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例5的反应，得标题化合物。
m.p.171-172℃元素分析C13H21N5O3S理论值(%)C，47.69;H，6.46;N，21.39测定值(%)C，47.45;H，6.39;N，21.18NMR(CDCl3)δ1.05(6H，s)，1.45-1.59(2H，m)，1.66-1.82(2H，m)，2.33(3H，s)，2.96(2H，t，J＝7.8Hz)，4.08(2H，s)，6.72(2H，bs)，8.15(1H，s)，8.37(1H，s)实施例96-(2，2-二甲基-6-氨磺酰-1-己氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用6-羟基-5，5-二甲基-1-己磺酰胺和6-氨-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例5的反应，得标题化合物
m.p.161-163℃元素分析C14H23N5O3S理论值(%)C，49.25;H，6.79;N，20.51测定值(%)C，48.99;H，6.68;N，20.74NMR(d6-DMSO)δ1.05(6H，s)，1.38-1.60(4H，m)，1.67-1.98(4H，m)，2.37(3H，s)，3.15(2H，t，J＝7.8Hz)，4.14(2H，s)，4.77(2H，bs)，7.78(1H，s)，8.25(1H，s)实施例106-(2，2-二乙基-6-氨磺酰-1-己氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用6-羟基-5，5-二乙基-1-己磺酰胺和6-氨-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例5的反应，得标题化合物。
m.p.132-133℃元素分析C16H27N5O3S理论值(%)C，52.01;H，7.37;N，18.95测定值(%)C，51.89;H，7.10;N，19.08NMR(CDCl3)δ0.85(6H，t，J＝7.4Hz)，1.35-1.55(8H，m)，1.78-1.98(2H，m)，3.13(2H，t，J＝8.0Hz)，4.18(2H，s)，4.76(2H，bs)，7.77(1H，s)，8.25(1H，s)实施例116-(2，2-二乙基-5-氨磺酰-1-戊氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用5-羟基-4，4-二乙基-1-戊磺酰胺和6-氨-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例5的反应，得标题化合物。
m.p.157-158℃NMR(CDCl3)δ0.86(6H，t，J＝7.4Hz)，1.46(4H，q，J＝7.4Hz)，1.48(2H，t，J＝7.6Hz)，1.79-1.98(2H，m)，2.36(3H，s)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，4.21(2H，s)，5.54(2H，bs)，7.76(1H，s)，8.24(1H，s)实施例126-(2，2-二乙基-4-氨磺酰-1-丁氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用4-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2，2-二乙基-1-丁醇和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例6的反应，得标题化合物。
m.p.148-149℃元素分析C14H23N5O3S理论值(%)C，49.25;H，6.79;N，20.51测定值(%)C，48.99;H，6.68;N，20.24NMR(d6-DMSO)δ0.84(6H，t，J＝7.0Hz)，1.42(4H，q，J＝7.0Hz)，1.76-1.91(2H，m)，2.31(3H，s)，2.89-3.03(2H，m)，4.11(2H，s)，6.77(2H，bs)，8.15(1H，s)，8.39(1H，s)实施例136-(2，2-戊撑-3-氨磺酰-1-丙氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用3-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2，2-戊撑-1-丙醇和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例6的反应，得标题化合物。
m.p.268-270℃元素分析C14H21N5O3S理论值(%)C，49.54;H，6.24;N，20.63测定值(%)C，49.19;H，6.22;N，20.40NMR(d6-DMSO)δ1.28-1.89(10H，m)，2.34(3H，s)，3.34(2H，s)，4.43(2H，s)，6.94(2H，bs)，8.16(1H，s)，8.39(1H，s)实施例146-(3，3-二甲基-5-氨磺酰-1-戊氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用5-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-3，3-二甲基-1-戊醇和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例6的反应，得标题化合物。
m.p.143-144℃元素分析C13H21N5O3S理论值(%)C，47.69;H，6.46;N，21.39测定值(%)C，47.50;H，6.53;N，21.13NMR(d6-DMSO)δ1.00(6H，s)，1.66-1.89(4H，m)，2.30(3H，s)，2.94-3.10(2H，m)，4.43(2H，t，J＝6.8Hz)，6.77(2H，bs)，8.16(1H，s)，8.39(1H，s)
实施例156-(4，4-二甲基-6-氨磺酰-1-己氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用6-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-4，4-二甲基-1-己醇和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例6的反应，得标题化合物。
m.p.154-155℃元素分析C14H23N5O3S理论值(%)C，49.25;H，6.79;N，20.51测定值(%)C，48.98;H，7.02;N，20.86NMR(d6-DMSO)δ0.91(6H，s)，1.29-1.46(2H，m)，1.57-1.88(4H，m)，2.30(3H，s)，2.85-3.04(2H，m)，4.35(2H，t，J＝6.3Hz)，6.75(2H，bs)，8.15(1H，s)，8.37(1H，s)实施例166-(2，2-戊撑-4-氨磺酰-1-丁氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用4-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2，2-戊撑-1-丁醇和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例6的反应，得标题化合物。
m.p.208-209℃元素分析C15H23N5O3S理论值(%)C，50.97;H，6.56;N，19.81测定值(%)C，51.24;H，6.55;N，19.58NMR(d6-DMSO)δ1.32-1.65(10H，m)，1.86-2.03(2H，m)，2.32(3H，s)，2.90-3.04(2H，m)，4.16(2H，s)，6.75(2H，bs)，8.14(1H，s)，8.38(1H，s)实施例176-(2-异丙基-3-氨磺酰-1-丙氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用3-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2-异丙基-1-丙醇和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例6的反应，得标题化合物。
m.p.196-197℃元素分析C12H19N5O3S理论值(%)C，45.99;H，6.11;N，22.35测定值(%)C，45.85;H，6.18;N，22.00NMR(d6-DMSO)δ0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.98-2.19(1H，m)，2.25-2.43(1H，m)，2.31(3H，s)，3.03-3.27(2H，m)，4.40-4.59(2H，m)，6.93(2H，bs)，8.16(1H，s)，8.39(1H，s)实施例186-(2-乙基-2-甲基-3-氨磺酰-1-丙氢基-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用3-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2-乙基-2-甲基-1-丙醇和6-氯-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例6的反应，得标题化合物。
m.p.189-190℃元素分析C12H19N5O3S理论值(%)C，45.99;H，6.11;N，22.35测定值(%)C，46.17;H，6.18;N，22.19NMR(d6-DMSO)δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20(3H，s)，1.66(2H，q，J＝7.4Hz)，2.34(3H，s)，3.22(2H，d，J＝3.6Hz)，4.31(2H，s)，6.93(2H，bs)，8.16(1H，s)，8.39(1H，s)实施例196-(2，2-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧基)-2，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用3-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2，2-二乙基-1-丙醇和6-氯-2，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例6的反应，得标题化合物。
m.p.221-222℃元素分析C14H23N5O3S理论值(%)C，49.25;H，6.79;N，20.51测定值(%)C，49.36;H，6.56;N，20.71NMR(d6-DMSO)δ0.88(6H，t，J＝7.2Hz)，1.62(4H，q，J＝7.2Hz)，2.31(3H，s)，2.49(3H，s)，3.21(2H，s)，4.31(2H，s)，6.93(2H，bs)，8.02(1H，s)实施例202，7-二甲基-6-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用3-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2，2-二甲基-1-丙醇和6-氯-2，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例6的反应，得标题化合物。
m.p.217-218℃元素分析C12H19N5O3S理论值(%)C，45.99;H，6.11;N，22.35测定值(%)C，46.02;H，5.99;N，22.36实施例216-(2-乙基-2-甲基-3-氨磺酰-1-丙氧基)-2，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用3-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2-乙基-2-甲基-1-丙醇和6-氯-2，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例6的反应，得标题化合物。
m.p.194-195℃元素分析C13H21N5O3S理论值(%)C，47.69;H，6.46;N，21，39测定值(%)C，47.63;H，6.32;N，21.57实施例226-(2，2-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧基)-2，8-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用3-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2，2-二乙基-1-丙醇和6-氯-2，8-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例6的反应，得标题化合物。
m.p.159-160℃元素分析 C14H23N5O3S理论值(%)C，49.25;H，6.79;N，20.51测定值(%)C，49.04;N，6.65;N，20.36实施例232，7-二甲基-6-(2，2-戊撑-4-氨磺酰-1-丁氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备用4-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2，2-戊撑-1-丁醇和6-氯-2，7-二甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪进行如实施例6的反应，得标题化合物。
m.p.204-205℃元素分析 C16H25N5O3S理论值(%)C，52.30;H，6.86;N，19.06测定值(%)C，52.45;H，6.90;N，18.78实施例246-(3-氨磺酰基-1-丙氧基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备将0.48g 60%氢化钠油分散体悬浮于12ml二甲基甲酰胺中，随后加入0.835g 3-羟基-丙磺酰胺，混合物于室温下减压搅拌30分钟。然后加入0.928g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，混合物于室温继续搅拌18小时。加入40ml冰水后，用1N盐酸将混合物调节至PH6，然后用氯化钠饱和。水相同四氢呋喃提取，提取液用硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得晶体用乙醚漂洗。经洗涤的晶体用热甲醇重结晶得0.811g标题化合物。
m.p.145-147℃元素分析C8H11N5O3S理论值(%)C，37.35;H，4.31;N，27.22测定值(%)C，37.48;H，4.33;N，26.95实施例256-[3-(N，N-二甲基氨磺酰基)-1-丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备将0.252g 60氢化钠油分散体悬浮于10ml二甲基甲酰胺中，随后加入1.0g N，N-二甲基-3-羟丙烷-1-磺酰胺，混合物于室温下减压搅拌30分钟。然后加入0.928g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，混合物于室温继续搅拌1.5小时。加入30ml冰水后，用1N盐酸将混合物调节至PH4.0。滤集所得晶体，用热甲醇重结晶得1.255g标题化合物。
m.p.145-147℃元素分析C10H15N5O3S理论值(%)C，42.10;H，5.30;N，24.55测定值(%)C，42.17;H，5.21;N，24.69实施例266-[3-(1-甲基-4-哌嗪基磺酰)-1-丙氧基][1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪制备将0.21g 60%氢化钠油分散体悬浮于10ml二甲基甲酰胺中，随后加入1.12g 3-(1-甲基-4-哌嗪基磺酰基)-1-丙醇，混合物于室温下减压搅拌75分钟，然后加入0.773g 6-氯[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，混合物于室温继续搅拌1.5小时。加入40ml冰水后，用氯化钠将反应混合物饱和。水层用四氢呋喃提取，提取液用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱。合并含所需产物的馏分，浓缩得1.032g标题化合物m.p.140-141℃元素分析C13H20N6O3S理论值(%)C，45.87;H，5.92;N，24.69测定值(%)C，45.67;H，5.94;N，24.90实施例276-(3-氨磺酰-1-丙硫基)[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪的制备将1.94ml3-巯基丙酸甲酯溶于20ml甲醇，随后加入7.5ml 2N甲醇钠的甲醇溶液和0.773g 6-氨[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪，溶液回流30分钟。冷却后，减压浓缩混合物。向残留物中加入乙酸乙酯，滤集所得晶体。将晶体悬浮于20ml四氢呋喃中，随后加入0.997g 3-碘丙烷-1-磺酰胺，混合物回流2.5小时。冷却后，减压蒸去溶剂，残留物用20ml冰水处理，并用1N盐酸调节至PH4。滤集所得晶体，用甲醇重结晶得0.856g标题化合物。
m.p.130-131℃元素分析C8H11N5O2S2理论值(%)C，35.15;N，4.06;N，25.62测定值(%)C，35.17;N.4.06;N，25.55对比例14-氯-2，2-二甲丁酸乙酯的制备在-5-0℃和搅拌下，向二异丙胺(22.2ml)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入93.6ml的1.6M正丁基锂-己烷，混合物搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，滴加19.0ml异丁酸乙酯，继续搅拌45分钟，然后滴加1-溴-2-氯乙烷(11.9ml)的四氢呋喃(10ml)溶液。反应混合物于-78℃搅拌1小时，再于室温搅拌2小时。加入过量氯化铵水溶液后，混合物用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂。最后残留物减压蒸馏得24.7g标题化合物，为无色油。
b.p.54-56℃/0.25mmHgNMR(CDCl3)δ1.22(6H，s)，1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，2.06(2H，t，J＝8.1Hz)，3.51(2H，t，J＝8.1Hz)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)对比例22，2-二甲基-4-氰硫基丁酸乙酯将22.1g 4-氯-2，2-二甲基丁酸乙酯和14.5g硫氰酸钾溶于100ml二甲基甲酰胺中，溶液于100℃搅拌7小时。将反应混合物倒入500ml水中，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残留物经真空蒸馏得16.4g标题化合物，为无色油。
b.p.109-111℃/0.3mmHgNMR(CDCl3)δ1.24(6H，s)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.00-2.12(2H，m)，2.86-2.97(2H，m)，2.86-2.97(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz).
对比例34-氨基磺酰基-2，2-二甲基丁酸乙酯的制备。
取42.5g 2，2-二甲基-4-氰硫基丁酸乙酯溶于200ml乙酸与200ml乙酸与200ml水组成的混合物中，在剧烈搅拌下，于10-15℃通入氯气3小时。然后将反应混合物于室温搅拌30分钟，随后用500ml水稀释，用二氯甲烷提取。提取液用水洗，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残留物溶于二氯甲烷(250ml)，在10-15℃下通入氨气2小时。滤去不溶物滤液用水洗并用硫酸镁干燥。然后蒸去溶剂。残留物经硅胶柱色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得40.7标题化合物，为无色油。
NMR(CDCl3)δ1.23(6H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.00-2.13(2H，m)，3.06-3.19(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.86(2H，br)对比例44-羟基-3，3-二甲基-1-丁磺酰胺的制备在冰冷却和搅拌氢化铝锂(0.35g)的回氢呋喃(30ml)悬浮液的同时，滴加4-氨基磺酰基-2，2-二甲基丁酸乙酯(1.5g)的四氢呋喃(8ml)溶液。滴加完毕后，混合物于0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。向其中加入含水四氢呋喃以分解过量的氢化铝锂，混合物同2N盐酸中和，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残留物经硅胶柱色谱分离，以己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得0.94g标题化合物m.p.75-76℃元素分析C6H15NO3S理论值(%)C，39.75;H，8.34;N，7.73测定值(%)C，39.80;H，8.10;N，7.92对比例5
4-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2，2-二甲-1-丁醇的制备将1.59g N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛加到4-羟基-3，3-二甲基-1-丁磺酰胺(2.3g)的甲苯(40ml)悬浮液中，混合物于70℃搅拌40分钟。蒸去溶剂，残留物用乙醚重结晶，得2.86g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.91(6H，s)，1.69-1.84(2H，m)，1.94(1H，t，J＝4.8Hz)，2.98-3.11(2H，m)，3.05(3H，s)，3.14(3H，s)，3.34(2H，d，J＝4.8Hz)，8.05(1H，s)对比例63-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2，2-二甲基-1-丙醇的制备将6.0g 3-羟基-2，2-二甲基-1-丙磺酰胺、4.0g N，N-二甲基甲酰胺缩＝甲醇和60ml甲苯的混合物于100℃搅拌30分钟。然后蒸去溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离，以乙酸乙酯/氯仿/甲醇(20∶20∶1)洗脱，得6.4g标题化合物，为无色油。
NMR(CDCl3)δ0.84(6H，t，J＝7.4Hz)，1.49(4H，q，J＝7.4Hz)，3.05(4H，s)，3.15(3H，s)，3.64(2H，s)，8.05(1H，s)对比例73-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2，2-戊撑-1-丙醇的制备用3-羟基-2，2-戊撑-1-丙磺酰胺和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行如比对例5的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ1.36-1.73(10H，m)，2.72(1H，br)，3.05(3H，s)，3.14(2H，s)，3.15(3H，s)，3.72(3H，s)，8.05(1H，s)对比例84-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-1-碘-2，2-二甲基丁烷的制备在80℃下，将5.5g 4-羟基-3，3-二甲基-1-丁磺酰胺，3.98g N，N-二甲基甲酰胺缩＝甲醇和50ml苯的混合物搅拌1小时。蒸去溶剂，残留物溶于50ml二氯甲烷中。将该溶液冰冷搅拌的同时，滴加6.6ml无水三氟甲磺酸。滴加完毕后，将混合物搅拌20分钟。然后加入4.7ml 2，6-二甲基吡啶，反应在0℃下再进行2小时。反应混合物用100ml水稀释，用乙酸乙酯提取。提取液依次用硫酸氢钾和水洗涤，干燥并蒸去溶剂。将所得油状物溶解于100ml丙酮中，加入13.5g碘化钠后，混合物搅拌回流2小时。冷却后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥并蒸去溶剂，残留物经硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(3∶1)洗脱。合并含目标产物的馏分并深缩之，残留物从异丙醇中结晶，得8.44g标题化合物。
m.p.81-82℃元素分析C9H19IN2O2S理论值(%)C，31.22;H，5.53;N，8.09测定值(%)C，31.67;H，5.68;N，8.18NMR(CDCl3)δ1.07(6H，s)，1.78-1.91(2H，m)，2.92-3.04(2H，m)，3.06(3H，s)，3.12(2H，s)，3.16(3H，s)，8.05(1H，s)对比例9
1-氰(基-4-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2，2-二甲基丁烷的制备将1.85g 4-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-1-碘-2，2-二甲基丁烷、0.49g氰化钾、0.069g 18-冠醚-6和30ml二甲基亚砜的混合物于100℃搅拌14小时。冷却后，用100ml水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗并用硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残留物经硅胶(70g)柱色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(9∶1)洗脱。合并含目标化合物的馏分并浓缩之，残留物用乙醚重结晶，得1.11g标题化合物。
m.p.53-54℃元素分析C10H19N3O2S理论值(%)C，48.96;H，7.81;N，17.13测定值(%)C，48.88;H，7.82;N，16.77NMR(CDCl3)δ1.10(6H，s)，1.82-1.94(2H，m)，2.27(2H，s)，2.96-3.07(2H，m)，3.05(3H，s)，3.15(3H，s)，8.04(1H，s)对比例105-氨基磺酰基-3，3-二甲基戊酸甲酯的制备将0.49g对比例9制得的氰基化合物和10ml浓盐酸的混合物于120-130℃搅拌16小时，然后减压浓缩至干。残留物溶于12ml甲醇中，加入4滴浓硫酸后，将混合物回流14小时。蒸去甲醇，残留物用水稀释，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残留物经硅胶(60g)柱色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(4∶1)洗脱，得0.35g标题化合物，为油状物。
NMR(CDCl3)δ1.05(6H，s)，1.84-1.98(2H，m)，2.25(2H，s)，3.10-3.23(2H，m)，3.68(3H，s)，5.01(2H，bs)对比例115-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-3，3-二甲基-1-戊醇的制备将0.352g对比例10制得的甲酯溶解于10ml四氢呋喃中，冰冷却搅拌溶液的同时，滴加0.101g氢化铝锂(0.101g)的四氢呋喃(20ml)悬浮液。混合物在此温度下继续搅拌40分钟，然后加入含水四氢呋喃。随后用2N盐酸将混合物中和并用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残留物溶于8ml甲苯中，随后加入0.24g N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇。混合物于80℃搅拌45分钟，然后蒸去溶剂残留物经硅胶(60g)柱色谱分离，用氯仿/甲醇(20∶1)洗脱，得0.286g标题化合物，为油状物。
元素分析C10H22N2O3S理论值·(%)C，47.97;H，8.86;N，11.19测定值(%)C，47.71;H，8.62;N，11.44NMR(CDCl3)δ0.94(6H，s)，1.52(2H，t，J＝7.2Hz)，1.67-1.81(3H，m)，2.94-3.06(2H，m)，3.04(3H，s)，3.14(3H，s)，3.70(2H，t，J＝7.2Hz)，8.03(1H，s)对比例125-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-1-碘-3，3-二甲基戊烷的制备将0.25g对比例11制得的5-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-3，3-二甲基-1-戊醇溶解在10ml二氯甲烷中，在冰冷却、搅拌溶液的同时，滴加0.24ml无水三氟甲磺酸。滴加完后，在该温度下搅拌20分钟。然后加入0.18ml 2，6-二甲基吡啶，混合物继续搅拌20分钟。然后用水稀释反应混合物并用二氯甲烷提取。提取液依次用硫酸氢钾的水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂，残留物溶于15ml丙酮，随后加入0.5g碘化钠，将混合物回流2小时。冷却后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂，残留物经硅胶(50g)柱色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(4∶1)洗脱，得0.267g标题化合物。
m.p.105-106℃元素分析C10H21IN2O2S理论值(%)C，33.34;H，5.88;N，7.78测定值(%)C，33.57;H，5.97;N，8.09对比例131-氰基-5-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-3，3-二甲基戊烷的制备将7.2g对比例12制得的5-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-1-碘-3，3-二甲基戊烷、1.95g氰化钾、0.26g 18-冠-6和100ml二甲基亚砜的混合物于90℃搅拌5小时。冷却后，用300ml水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗干燥，减压蒸去溶剂，残留物经硅胶(100g)柱色谱分离，用乙酸乙酯/氯仿(5∶1)洗脱。合并含目标产物的馏分并浓缩，得4.23g标题化合物，为无色油。
NMR(CDCl3)δ0.94(6H，s)，1.57-1.80(4H，m)，2.32(2H，t，J＝7.6Hz)，2.91-3.04(2H，m)，3.05(3H，s)，3.15(3H，s)，8.05(1H，s)
对比例146-氨基磺酰基-4，4-二甲基己酸甲酯的制备将3.6g对比例13制得的1-氰基-5-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-3，3-二甲基戊烷与30ml浓盐酸的混合物于120-130℃搅拌10小时，然后减压浓缩至干。将残留物溶解在50ml甲醇中，然后加入0.3ml浓硫酸，混合物回流6小时。然后蒸去甲醇，残留物用水稀释，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥，蒸去溶剂。残留物经硅胶(100g)柱色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脱，得2.95g标题化合物，为油状物。
NMR(CDCl3)δ0.93(6H，s)，1.54-1.85(4H，m)，2.30(2H，t，J＝8.0Hz)，3.10(2H，d，J＝8.0Hz)，3.68(3H，s)，4.89(2H，bs)对比例156-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-4，4-二甲基-1-己醇的制备将3.3g对比例14制得的6-氨基磺酰基-4，4-二甲基己酸甲酯溶解在20ml四氢呋喃中，在冰冷却和搅拌下，加氢化铝锂(0.79g)的四氢呋喃(100ml)悬浮液。混合物于同温下搅拌40分钟，随后加入含水四氢呋喃。然后用2N盐酸将混合物中和，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥，蒸去溶剂。将残留物溶于50ml甲苯中，随后加入1.85mlN，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇，混合物于80℃搅拌1小时，然后蒸去溶剂。残留物经硅胶(80g)柱色谱分离，用氯仿/甲醇(20∶1)洗脱，得3.15g标题化合物，为油状物。
NMR(CDCl3)δ0.90(6H，s)，1.20-1.33(2H，m)，1.46-1.78(4H，m)，1.61(1H，s)，2.98(2H，t，J＝6.4Hz)，3.05(3H，s)，3.14(3H，s)，3.62(2H，t，J＝6.4Hz)，8.04(1H，s)对比例165-溴-2，2-二甲基戊酸乙酯的制备在-5-0℃和搅拌下，将126ml 1.6M的正丁基锂-己烷加到二异丙胺(28.7ml)的四氢呋喃(150ml)溶液中，混合物继续搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至-78℃，滴加26.7ml异丁酸乙酯，搅拌1小时，然后滴加41.8g 1，3-二溴丙烷。反应混合物先于-78℃搅拌1小时，再于室温搅拌2小时。然后将混合物倒入氯化铵的水溶液中，用乙酸乙酯提取。提取液用水洗，干燥。蒸去溶剂，残留物真空蒸馏得40.3g标题化合物，为无色油。
b.p.76-78℃/0.27mmHgNMR(CDCl3)δ1.19(6H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.31-1.60(4H，m)，3.30-3.50(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)对比例176-溴-2，2-二甲基己酸乙酯的制备用异丁酸乙酯和1，4-二溴丁烷进行如对比例16的反应，得标题化合物。
b.p.62-64℃/0.4mmHgNMR(CDCl3)δ1.17(6H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33-1.63(4H，m)，3.33-3.50(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)
对比例184-氯-2，2-二乙基丁酸乙酯的制备用2-乙基丁酸乙酯和1-溴-2-氨乙烷进行如对比例16的反应，得标题化合物。
b.p.69-72℃/0.3mmHgNMR(CDCl3)δ0.81(6H，t，J＝7.1Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.61(4H，q，J＝7.2Hz)，2.07(2H，t，J＝8.6Hz)，3.45(2H，t，J＝8.6Hz)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)对比例195-溴-2，2-二乙基戊酸乙酯的制备用2-乙基丁酸乙酯和1，3-二溴丙烷进行如对比例16的反应，得标题化合物。
b.p.98-102℃/0.3mmHgNMR(CDCl3)δ0.79(6H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51-1.86(8H，m)，3.39(2H，t，J＝6.2Hz)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)对比例206-溴-2，2-二乙基己酸乙酯的制备用2-乙基丁酸乙酯和1，4-二溴丁烷进行如对比例16的反应，得标题化合物。
b.p.125-130℃/0.3mmHgNMR(CDCl3)δ0.80(6H，t，J＝7.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.49-1.78(4H，m)，1.61(4H，q，J＝7.6Hz)，2.90-3.02(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)
对比例212，2-二甲基-5-氰硫基戊酸乙酯的制备将40.3g对比例16制得的5-溴-2，2-二甲基戊酸乙酯和18.2g硫氰酸钾溶解在120ml二甲基甲酰胺中，混合物在85℃搅拌5小时。然后将反应混合物倒入500ml水中，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗，干燥。蒸去溶剂，残留物真空蒸馏得35.7g标题化合物，为油状物。
b.p.116-118℃/0.3mmHg对比例222，2-二甲基-6-氰硫基己酸乙酯的制备用6-溴-2，2-二甲基己酸乙酯(对比例17制得)和硫氰酸钾进行如对比例21的反应，得标题化合物。
b.p.123-125℃/0.4mmHgNMR(CDCl3)δ1.17(6H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33-1.65(4H，m)，1.73-2.08(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)对比例232，2-二乙基-4-氰硫基丁酸乙酯的制备用4-氯-2，2-二乙基丁酸乙酯(对比例18制得)和硫氰酸钾进行如对比例21的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.81(3H，t，J＝7.4Hz)，0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.54-1.72(4H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.80-2.92(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)
对比例242，2-二乙基-5-氰硫基戊酸乙酯的制备用对比例19制得的5-溴-2，2-二乙基戊酸乙酯和硫氰酸钾进行如对比例21的反应，得标题化合物。
b.p.125-130℃/0.3mmHgNMR(CDCl3)δ0.80(6H，t，J＝7.6Hz)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.49-1.78(4H，m)，1.61(4H，q，J＝7.6Hz)，2.90-3.02(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz).
对比例252，2-二乙基-6-氰硫基己酸乙酯的制备用对比例20制得的6-溴-2，2-二乙基己酸乙酯和硫氰酸钾进行如对比例21的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.78(6H，t，J＝7.6Hz)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.21-1.68(8H，m)，1.82(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7.4Hz)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)对比例265-氨基磺酰基-2，2-二甲基戊酸乙酯的制备将35.68g对比例21制得的2，2-二甲基-5-氰硫基戊酸乙酯溶解在150ml乙酸和150ml水的混合物中，在剧烈搅拌溶液的同时，于10-15℃向溶液中通入氯气1.2小时。将混合物继续于0℃搅拌1小时，然后用二氯甲烷提取，提取液用水洗;干燥，蒸去溶剂。残留物溶解在200ml二氯甲烷中，0℃下向溶液中通入氨气40分钟。滤除不溶物，滤液用水洗并干燥。然后蒸去溶剂。残留物经硅胶(150g)柱色谱分离，和乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得30g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ1.20(6H，s)，1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，1.61-1.93(4H，m)，3.11(2H，t，J＝7.0Hz)，4.14(2H，q，J＝7.4Hz)，4.88(2H，bs)对比例276-氨基磺酰基-2，2-二甲基己酸乙酯的制备用对比例22制得的2，2-二甲基-6-硫代己酸乙酯进行如对比例26的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ1.17(6H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.32-1.64(4H，m)，1.85(2H，t，J＝7.6Hz)，3.12(2H，t，J＝7.6Hz)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，4.84(2H，bs)对比例284-氨基磺酰基-2，2-二甲基丁酸乙酯的制备用对比例23制得的2，2-二乙基-4-氰硫基丁酸乙酯进行如对比例26的反应，得标题化合物。
m.p.93-94℃元素分析C10H21NO4S理论值(%)C，47.79;H，8.42;N，5.57测定值(%)C，47.73;H，8.44;N，5.70NMR(CDCl3)δ0.83(6H，t，J＝7.4Hz)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.61(4H，q，J＝7.4Hz)，2.03-2.16(2H，m)，2.99-3.13(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，4.84(2H，bs)
对比例295-氨基磺酰基-2，2-二乙基戊酸乙酯的制备用对比例24制得的2，2-二乙基-5-氰硫基戊酸乙酯进行如对比例26的反应，得标题化合物。
m.p.66-67℃元素分析C11H23NO4S理论值(%)C，49.79，H，8.74;N，5.28测定值(%)C，49.43;H，8.81;N，5.18NMR(CDCl3)δ0.79(6H，t，J＝7.4Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，1.61(4H，q，J＝7.4Hz)，1.66-1.85(4H，m)，3.11(2H，t，J＝6.6Hz)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.84(2H，bs)对比例306-氨基磺酰基-2，2-二乙基己酸乙酯的制备用对比例25制得的2，2-二乙基己酸乙酯进行如对比例26的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.77(6H，t，J＝7.4Hz)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.19-1.40(2H，m)，1.58(4H，q，J＝7.4Hz)，1.49-1.69(2H，m)，1.85(2H，m)，3.12(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.2Hz)，4.71(2H，bs)对比例315-羟基-4，4-二甲基-1-戊磺酰胺的制备在冰冷却和搅拌下，将对比例26制得的5-氨基磺酰基-2，2-二甲基戊酸乙酯(7.1g)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加到氢化铝锂(1.71g)的四氢呋喃(100ml)悬浮液中。滴加完毕后，混合物于0℃搅拌40分钟，加入含水四氢呋喃以分解过量的氢化铝锂，混合物用2N盐酸中和，用乙酸乙堤取。提取液用水洗，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残留物经硅胶(100g)柱色谱分离，用己烷-乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得标题化合物，为油状物。
NMR(CDCl3)δ0.90(6H s)，1.35-1.50(2H，m)，1.75-1.97(2H，m)，3.12(2H，t，J＝7.8Hz)，3.35(2H，s)，5.04(2H，bs)对比例326-羟基-5，5-二甲基-1-己磺酰胺的制备用对比例27制得的6-氨基磺酰基-2，2-二甲基己酸乙酯进行如对比例31的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.87(6H，s)，1.21-1.54(4H，m)，1.76-1.94(2H，m)，2.05(1H，s)，3.16(2H，t，J＝8Hz)，3.31(2H，s)，5.13(2H，bs)对比例334-羟基-3，3-二乙基-1-丁磺酰胺的制备用对比例28制得的4-氨基磺酰基-2，2-二乙基丁酸乙酯进行如对比例31的反应，得标题化合物。
m.p.79-80℃元素分析C8H19NO3S理论值C，45.91;H，9.15;N，6.69测定值C，46.00;H，9.20;N，6.69NMR(CDCl3)δ0.74(6H，t，J＝7.4Hz)，1.58(4H，q，J＝7.4Hz)，1.50-1.66(2H，m)，2.83-2.97(2H，m)，3.11(2H，s)，6.71(2H，bs)对比例34
5-羟基-4，4-二乙基-1-戊磺酰胺的制备用对比例29制得的5-氨基磺酰基-2，2-二乙基戊酸乙酯进行如对比例31的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.79(6H，t，J＝7.6Hz)，1.14-1.45(6H，m)，1.70-1.89(2H，m)，2.05(1H，s)，3.12(2H，t，J＝7.6Hz)，3.39(2H，s)，5.18(2H，bs)对比例356-羟基-5，5-二乙基-1-己磺酰胺的制备用对比例30制得的6-氨基磺酰基-2，2-二乙基己酸乙酯进行如对比例31的反应，得标题化合物。
m.p.64-65℃元素分析C10H23NO3S理论值(%)C，50.60，H，9.77;N，5.90测定值(%)C，50.90;H，9.58;N，6.15NMR(CDCl3)δ0.78(6H，t，J＝7.2Hz)，1.15-1.49(4H，m)，1.23(4H，q，J＝7.2Hz)，1.67(1H，s)，1.85(2H，m)，3.15(2H，t，J＝4.6Hz)，3.35(2H，s)，4.90(2H，bs)对比例364-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2，3-二乙基-1-丁醇的制备将1.2g N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇加到对比例33制得的4-羟基-3，3-二乙基-1-丁磺酰胺(2.0g)的甲苯(30ml)溶液中，混合物可90℃搅拌1小时。然后减压蒸去溶剂。残留物经硅胶(70g)柱色谱分离，用乙酸乙酯/氯仿/甲醇(20∶20∶1)洗脱，得2.43g标题化合物，为油状物。
NMR(CDCl3)δ0.81(6H，t，J＝7.4Hz)，1.15-1.38(4H，m)，1.68-1.80(2H，m)，1.96(1H，bs)，2.96-3.07(2H，m)，3.04(3H，s)，3.14(3H，s)，3.36(2H，s)，8.05(1H，s)对比例375-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2，2-二乙基-1-戊醇的制备用对比例34制得的5-羟基-4，4-乙基-1-戊磺酰胺进行如对比例36的反应，得标题化合物。
m.p.87-88℃元素分析C12H26N2O3S理论值d(%)C，51.77;H，9.41;N，10.06测定值(%)C，51.75;H，9.47;N，10.09NMR(CDCl3)δ0.78(6H，t，J＝7.4Hz)，1.18-1.41(6H，m)，1.64(1H，s)，1.70-1.85(2H，m)，2.99(2H，t，J＝7.6Hz)，3.04(3H，s)，3.14(3H，s)，3.37(2H，s)，8.04(1H，s)对比例382-异丙基-1，3-丙二醇的制备在冰冷却和搅拌下，将15g异丙基丙二酸二乙酯滴加到4.17g氢化铝锂的四氢呋喃悬浮液中。滴加完后，将混合物在0℃搅拌30分钟，再于室温搅拌1小时。加入含水四氢呋喃以分解过量试剂。混合物用6N盐酸中和，滤除不溶物，滤液用乙酸乙酯提取，提取液用水洗，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得7.47g标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.92(3H，s)，0.95(3H，s)，1.49-1.65(1H，m)，1.66-1.86(1H，m)，2.32(2H，bs)，3.72-3.93(4H，m)对比例392-乙基-2-甲基-1，3-丙二醇的制备用2-乙基-2-甲基-丙二酸二乙酯进行如对比例38的反应，得标题化合物。
b.p.78-81℃/0.3mmHgNMR(CDCl3)δ0.81(3H，s)，0.87(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38(2H，q，J＝7.2Hz)，2.48(2H，bs)，3.54(4H，s)对比例403-溴2-异丙基-1-丙醇的制备将对比例38制得的11.8g 2-异丙基-1，3-丙二醇溶解在150ml二氯甲烷中，随后加入26g三苯基膦。然后，在冰冷却下，将17.8gN-溴代琥珀酰亚胺少量多次地加入。该反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，再于室温搅拌1小时。然后减压浓缩反应混合物。残留物经硅胶(100g)柱色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脱，得11.87g标题化合物，为无色油。
NMR(CDCl3)δ0.94(3H，s)，0.98(3H，s)，1.40-1.69(2H，m)，1.71-1.93(1H，m)，3.61-3.92(4H，m)对比例41
3-溴-2-乙基-2-甲基-1-丙醇的制备用对比例39制得的2-乙基-2-甲基-13-丙二醇进行如对比例40的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，0.96(3H，s)，1.40(2H，q，J＝7.4Hz)，1.53(1H，bs)，3.40(2H，s)，3.48(2H，s)对比例423-乙酰氧基-2-异丙基-1-丙硫氰酸酯将22g 3-溴-2-异丙基-1-丙醇、16.5g硫氰酸钾和100ml二甲基甲酰氨的混合物于100℃搅拌15小时。冷却后。加入200ml乙醚和200ml水，分出有机层。水层用150ml乙酸乙酯提取，合并有机层，用氯化钠饱和水溶液洗涤并干燥。减压蒸去溶剂，向残留物中加17.4g乙酐和18.3g吡啶，混合物于室温搅拌3小时。然后减压蒸去溶剂。残留物经硅胶(20g)柱色谱分离，用乙酸乙酯/己烷(1∶5)洗脱，得14.07g标题化合物，为无色油。
NMR(CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7.3Hz)，1.01(3H，d，J＝7.3Hz)，1.84-2.05(2H，m)，2.08(3H，s)，2.97-3.24(2H，m)，4.03-4.35(2H，m)对比例433-乙酰氧基-2-乙基-2-甲基-1-丙硫氰酸酯的制备用3-溴-2-乙基-2-甲基-1-丙醇，重复对比例42的过程，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.03(3H，s)，1.46(2H，q，J＝7.4Hz)，2.09(3H，s)，3.07(2H，s)，3.94(2H，s)
对比例443-乙酰氧工-2-异丙基-1-丙磺酰胺的制备将10g 3-乙酰氧基-2-异丙基-1-丙烷硫氰酸酯溶解在50ml乙酸和50ml水的混合物中，剧烈搅拌溶液的同时，室温下向溶液中通入氯气2小时，反应混合物用二氯甲烷提取，提取液用氯化钠饱和水溶液洗涤并干燥，然后减压蒸去溶剂，残留物溶于100ml二氯甲烷，冷却下，向溶液中通入氨气30分钟，该反应温度控制在15℃以下。滤除沉淀物，浓缩滤液。残留物经硅胶(100g)柱色谱分离，用甲醇/氯仿(1∶20)洗脱，得7.9g标题化合物，为油状物。
NMR(CDCl3)δ0.96(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.89-2.07(1H，m)，2.08(3H，s)，2.17-2.32(1H，m)，3.11-3.19(2H，m)，4.21-4.29(2H，m)，4.87(2H，bs)对比例453-乙酸氧基-2-乙基-2-甲基-1-丙磺酰胺的制备用3-乙酰氧基-2-乙基-2-甲基-1-丙烷硫氰酸酯进行如对比例44的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.16(3H，s)，1.57(2H，q，J＝7.4Hz)，2.09(3H，s)，3.24(2H，dd，J＝2.5Hz & 4.9Hz)，4.08(2H，s)，4.86(2H，bs)对比例463-羟基-2-异丙基-1-丙磺酰胺的制备将7.0g 3-乙酰氧基-2-异丙基-1-丙磺酰胺溶解在50ml甲醇中，在室温搅拌的同时，加入6.5g 28%(W/W)甲醇钠，反应30分钟，将反应混合物浓缩至干。残留物经硅胶(100g)柱色谱分离，用氯仿/甲醇(9∶1)洗脱，得4.4g标题化合物。
m.p.83-84℃元素分析C6H15NO3S理论值(%)C，39.67;H，8.34;N，7.73测定值(%)C，39.72;H，8.36;N，7.78NMR(d6-DMSO)δ0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，0.87(3H，d，J＝7.0Hz)，1.79-2.09(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.43-3.59(2H，m)，4.55(1H，bs)，6.77(2H，bs)对比例473-羟基-2-乙基-2-甲基-1-丙磺酰胺的制备用3-乙酰氧基-2-乙基-2-甲基-1-丙磺酰胺进行如对比例46的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.07(3H，s)，1.33-1.68(2H，m)，2.71(1H，bs)，3.22(2H，q，J＝7.4Hz)，3.61(2H，s)，5.13(2H，bs)1-(2-氯乙基)环己酸乙酯的制备用环己酸乙酯进行如对比例1的反应，得标题化合物。
b.p.83-86℃/0.25mmHgNMR(CDCl3)δ1.11-1.68(8H，m)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.01(2H，t，J＝6.7Hz)，1.91-2.16(2H，m)，3.45(2H，t，J＝6.7Hz)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)
对比例491-(2-氰硫基乙基)环己酸乙酯的制备用1-(2-氯乙基)环己酸乙酯进行如对比例2的反应，得标题化合物。
b.p.118-122℃/0.25mmHgNMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.14-1.66(8H，m)，1.92-2.14(4H，m)，2.80-2.90(2H，m)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)对比例501-(2-氨基磺酰基乙基)环己酸乙酯的制备用1-(2-氰硫基乙基)环己酸乙酯进行如对比例3的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.16-1.71(10H，m)，1.94-2.14(2H，m)，2.98-3.13(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，4.69(2H，bs)对比例514-羟基-3，3-戊撑-1-丁磺酰胺的制备用1-(2-氨基磺酰基乙基)环己酸乙酯进行如对比例4的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ1.19-1.56(10H，m)，1.82-1.97(2H，m)，2.05(1H，s)，3.06-3.22(2H，m)，3.43(2H，s)，5.27(2H，bs)对比例52
3-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2-异丙基-1-丙醇的制备用3-羟基-2-异丙基-1-丙磺酰胺进行如对比例5的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.91(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，1.64(1H，bs)，1.82-2.11(2H，m)，3.04(3H，s)，3.11(2H，d，J＝6.6Hz)，3.15(3H，s)，3.63-3.93(2H，m)，8.06(1H，s)对比例533-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2-乙基-2-甲基-1-丙醇的制备用3-羟基-2-乙基-2-甲基-1-丙磺酰胺进行如对比例5的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.05(3H，s)，1.32-1.73(2H，m)，3.04(2H，q，J＝7.4Hz)，3.05(3H，s)，3.15(3H，s)，3.56-3.69(2H，m)，8.05(1H，s)对比例544-(N，N-二甲基氨基亚甲基)氨基磺酰基-2，2-戊撑-1-丁醇的制备用4-羟基-3，3-戊撑-1-丁磺酰胺进如对比例5的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ1.22-1.54(10H，m)，1.80-1.94(4H，m)，3.05(3H，s)，3.14(3H，s)，3.41(2H，s)，8.05(1H，s)
对比例55N，N-二甲基-3-羟基丙-1-磺酰胺的制备用3-乙酰氧基丙-1-磺酰氯和二甲基胺盐酸盐进行如对比例44和46的反应，得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ1.91(1H，bs)，2.0-2.2(2H，m)，2.89(6H，s)，3.0-3.2(2H，m)，3.7-3.9(2H，m).
对比例563-(1-甲基-4-哌嗪基磺酰基)-1-丙醇的制备用3-乙酰氧基丙-1-磺酰氯和1-甲基哌嗪进行如对比例44和46的反应，得标题化合物。
m.p.90-93℃.
元素分析C8H18N2O3S理论值(%)C，43.22;H，8.16;N，12.60测定值(%)C，43.01;H，8.20;N，12.53制剂例1(1)实施例1化合物 10.0mg(2)乳糖 60.0mg(3)玉米淀粉 35.0mg(4)明胶 3.0mg(5)硬脂酸镁 2.0mg将10.0mg实施例1化合物、60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉的混合物用0.03ml 10%明胶的水溶液(含明胶3.0mg)过1mm网筛制粒，于40℃干燥，再过筛。将所得颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合，混合物压片模制。用含蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬浮液将所得芯片色糖衣。用蜂蜡将如此色衣的片剂抛光，得包衣片剂。
制剂例2(1)实施例1化合物 10.0mg(2)乳糖 70.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)明胶 7.0mg(5)硬脂酸镁 3.0mg将实施例1化合物和3.0mg硬脂酸镁的混合物用0.07ml可溶性淀粉的水溶液(含7.0mg可溶性淀粉)制粒，干燥并与70.0g乳糖和50.0mg玉米淀粉混合，混合物压片模制，得片剂。
制剂例3(1)实施例1化合物 5.0mg(2)氯化钠 20.0mg(3)蒸馏水 2mg先将5.0mg实施例1化合物和20.0mg氯化钠溶于蒸馏水中，溶液用水稀释至2.0ml。将溶液过滤，无菌条件下装入2ml安瓿中。将安瓿灭菌、封口、得注射溶液。
实验本发明式[Ⅰ]化合物或其盐的药理试验结果如下。采用雄性Hartley豚鼠(体重约500g)。按Konzett-Roessler法测量由PAF(1μg/Kg静注)引起的豚鼠支气管收缩。将豚鼠背向固定，在乌拉坦(1.5g/Kg静注)麻醉下施行气管切开术，用一插管将气管与呼吸器连接。气管插管有一支管与换能器(Model 7020，Ugobasile)相连。将每次输入空气的体积控制为3-7ml，换气频度为70/min，肺负荷压力为10cm H2O，流过空气的体积通过换能器记录在检波图(Recte-Hori-8s，San-ei Sokki)上。给予加拉明(gallamine)(1mg/Kg静注)后，通过颈静脉插管给予溶于生理盐水的PAF溶液(1μg/kg)，引起的支气管收缩记录15分钟。在用PAF处理之前1小时，口服30mg/kg或10mg/kg该药5%阿拉伯胶的悬浮液。结果示于表1。对PAF引起的豚鼠支气管收缩的效应。
由表1显而亦见，本发明式[Ⅰ]化合物或具盐具有极好的抗PAF活性。采用雄性Hartley豚鼠(体重约500g)。按Konzett-Rossler法则量由LTC4(20μg/kg静注)引起的豚鼠支气管收缩。将豚鼠背向固定，在乌拉坦(1.5g/kg静注)麻醉下施行气管切开术，用插管将气管与呼吸器连接。气管插管有一支管与换能器(Model 7020，Ugobasile)相连。将每次输入空气的体积控制为3-7ml，换气频度为70/min，肺负荷压力为10cm H2O，流过空气的体积通过换能器记录在检波图(Recte-Hori-8s，San-ei Sokki)上。给予加拉明(gallaminc)(1mg/Kg静注)后，通过颈静脉插管给予溶于生理盐水的LTC4溶液(20μg/kg)，引起的支气管收缩记录15分钟。在用LTC4处理之前1小时，口服该药5%阿拉伯胶的悬浮液。结果示于表2。对LTC引起的豚鼠支气管收缩的效应
＊P＜0.05 ＊＊P＜0.01(相对于对照组)由表2显而亦见，本发明式[Ⅰ]化合物或其盐具有极好的抗LTC4活性。采用雄性Hartley豚鼠(体重约500g)。按Konzett-Rossler法则量由ET-1(5μg/kg静注)引起的豚鼠支气管收缩。将豚鼠背向固定，在乌拉坦(1.5g/kg静注)麻醉下施行气管切开术，用插管将气管与呼吸器连接。气管插管有一支管与换能器(Model 7020，Ugobasile)相连。将每次输入空气的体积控制为3-7ml，换气频度为70/min，肺负荷压力为10cm H2O，流过空气的体积通过换能器记录在检波图(Recte-Hori-8s，San-ei Sokki)上。给予加拉明(gallamint)(1mg/Kg静注)后，通过颈静脉插管给予溶于生理盐水的ET-1溶液(5μg/kg)，引起的支气管收缩记录15分钟。在用ET-1处理之前1小时，口服该药5%阿拉伯胶的悬浮液。结果示于表3。对ET-1引起的豚鼠支气管收缩的效应
＊P＜0.01(相对于对照组)由表3显而亦见，本发明式[Ⅰ]化合物或其盐具有极好的抗ET-1活性。
权利要求
1.下式化合物及其盐
式中R1代表氢原子，可被取代的低级烷基或卤原子；R2和R3各自代表氢原子或可被取代的低级烷基，或R2和R3可与相邻的-C=C-基团一起形成5至7元环；X代表氧原子或S(O)p(p代表0-2的一个整数)；Y代表下式基团
(R4和R5各自是氢原子或可被取代的低级烷基)或由可被取代的3至7元碳环或杂环衍生而来的二价基；R6和R7各自代表氢原子，可被取代的低级烷基，可被取代的环烷基或可被取代的芳基，或者R6和R7可与相邻的氮原子一起形成可被取代的含氮杂环基；m代表一个0-4的整数；n代表一个0-4的整数。
2.权利要求1的化合物，其中可被取代的低级烷基代表可被1至4个选自下列基团的取代基取代的C1-6烷基羟基、氨基、羧基、硝基、一或二C1-6烷基氨基，C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰基氧基和卤素。
3.权利要求1的化合物，其中5至7元环代表C5-7环烯烃、苯、吡咯、吡啶或哌啶。
4.权利要求1的化合物，其中由3至7元碳环衍生的二价基团代表下式基团
5.权利要求1的化合物，其中由3至7元杂环衍生的二价基团代表下式基团
6.权利要求1的化合物，其中可被取代的低级环烷基代表可被1至4个选自下列基团的取代基取代的C3-6环烷基羟基、氨基、羧基、硝基、一或二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰基氧基和卤素。
7.权利要求1的化合物，其中可被取代的芳基代表可被1至5个选自下列基团的取代基取代的C6-14芳基可被取代的C1-6烷基、可被取代的氨基、乙酰氨基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰基氧基和卤素。
8.权利要求1的化合物，其中含氮杂环代表下式基团
9.权利要求1的化合物，其中3至7元碳环、3至7元杂环或含氮杂环的取代基代表1至5个选自可被取代的C1-6烷基、可被取代的氨基、羟基、羰基、硝基、C1-6烷氧基和卤素的取代基。
10.权利要求1的化合物，其中R1代表氢原子或C1-3烷基。
11.权利要求1的化合物，其中R2和R3分别代表氢原子，C1-3烷基，或它们与相邻的-C＝C＝基团一起形成环己烯或苯。
12.权利要求1的化合物，其中Y代表基团
R4′和R5′分别代表氢原子或C1-3烷基，上述烷基可被1至4个选自羟基、氨基、羧基、硝基、或二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-羰基氧基和卤素的取代基取代)或下式基团
13.权利要求1的化合物，其中R6和R7分别代表氢原子或C1-3烷基。
14.权利要求1的化合物，其中X代表氧原子。
15.权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3各自代表氢原子或C1-3烷基;Y代表基团
(R4″和R5″分别代表氢原子或C1-3烷基)或下式基团
R6和R7分别代表氢原子或C1-3烷基，或者它们可与相邻的氮原子一起形成下式基团
它们又可被1至5个选自可被取代的C1-6烷基、可被取代的氨基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代;X代表氧或硫原子;m代表一个1至3的整数;和n代表一个1至4的整数。
16.权利要求1的化合物，其中R1、R2和R3分别代表氢原子或C1-3烷基;Y代表基团
(R4″和R5″分别代表氢原子或C1-3烷基)或下式基团
R6和R7分别代表氢原子或C1-3烷基;X代表氧原子;m代表一个1至3的整数;n代表一个1至4的整数。
17.权利要求1的化合物，其中R1和R2均是氢原子;R3是C1-3烷基，Y代表基团
(R4″和R5″分别代表C1-3烷基)或下式基团
R6和R7均是氢原子，X代表氧原子，m是1;n是一个1至4的整数。
18.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分别代表氢原子或C1-3烷基;X代表氧原子;m是1;n是一个1至4的整数。
19.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5分别代表氢原子或C1-3烷基;
它们可被1至5个选自可被取代的C1-6烷基、可被取代的氨基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷氧基和卤素的基团取代。
20.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7代表氢原子;X代表硫原子;m和n均为1。
21.权利要求1的化合物，它是6-(2，2-二乙基-3-氨磺酰基-1-丙氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪。
22.权利要求1的化合物，它是6-(2，2-二乙基-6-氨磺酰基-1-己氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪。
23.权利要求1的化合物，它是6-(2，2-二乙基-5-氨磺酰基-1-戊氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪。
24.权利要求1的化合物，它是6-(2，2-二乙基-4-氨磺酰基-1-丁氧基)-7-甲基[1，2，4]三唑并[1，5-b]哒嗪。
25.权利要求1化合物的制备方法，它包括将通式(Ⅱ)化合物或其盐与通式(Ⅲ)化合物或其盐反应，通式(Ⅱ)如下
式中Z′表示活性基团;R1，R2和R3如权利要求1定义;式(Ⅲ)如下
式中Z2表示与Z1反应时离去的基团;X，Y，R6，R7，m和n如权利要求1定义。
26.权利要求1化合物的制备方法，它包括将通式(Ⅳ)化合物或其盐与通式(Ⅴ)化合物或其盐反应，式(Ⅳ)如下
式中Z2表示与Z1反应时离去的基团，R1，R2，R3和X如权利要求1定义;式(Ⅴ)如下
式中Z1表示活性基团，Y，R6，R7，m和n如权利要求1定义。
27.权利要求1化合物的制备方法，它包括将通式(Ⅵ)化合物或其盐与通式(Ⅶ)化合物或其盐反应;通式(Ⅵ)如下
式中W表示离去基;R1，R2，R3，X，Y，m和n如权利要求1定义;通式(Ⅶ)如下
式中R6和R7如权利要求1定义。
28.止喘组合物，其特征在于含有权利要求1化合物。
29.在下通式的化合物及其盐
式中W代表离去基;R1，R2，R3，X，Y，m和n如权利要求1定义。
30.止喘组合物，它包括有效量的权利要求1化合物和生理上可接受的载体。
31.抗PAF组合物，它包含有效量的权利要求1化合物和生理上可接受的载体。
32.支气管收缩抑制剂，它含有有效量的权利要求1化合物和生理上可接受的载体。
33.哺乳动物气喘的治疗方法，它包括给予患者以有效量的权利要求1化合物和生理上可接受的载体。
34.哺乳动物支气管痉挛或支气管收缩的抑制方法，它包括给予患者以有效量的权利要求1化合物和生理上可接受的载体。
35.在止喘组合物制剂中使用权利要求1化合物作为有效成分。
36.抗过敏组合物，它包括有效量的权利要求1化合物和生理上可接受的载体。
全文摘要
式(I)的新化合物(其中取代基定义见说明书)，它具有极好的抗PAF活性、抗LTC
文档编号C07D487/04GK1077958SQ93103370
公开日1993年11月3日 申请日期1993年3月18日 优先权日1992年3月18日
发明者三宅昭夫, 川野泰彦, 芦田康子 申请人:武田药品工业株式会社