专利名称：由具有愈创木酚结构之香辛类化合物及其去氢化合物衍生之肾上腺素激性乙型阻断剂的制作方法
技术领域：
本发明是关于具有Adr-β-受体阻断作用的愈创木酚结构的化合物及衍生物的合成和应用，属医药技术领域。
在日常生活所使用的中药材、调味料有许多含有香辛类化合物，例如姜、丁香、桂、蒜、辣椒、胡椒等。其中姜在传统中国医学和调味料中扮演着非常重要的角色，被认为具有驱风、健胃、兴奋、利尿、治咳嗽、止吐等性质。而且许多的中药方剂中都含有姜。姜(Zingiber officinale Roscoe)系姜科(Zingiberaceae)植物，其主要香辛类化合物为姜酮(Zingerone)、姜辣素(Gingerol)、姜烯酮(Shogaol)。然而姜辣素、姜烯酮具有诱导突变性(mutagenic action)，而姜酮则无类似活性并且可以抑制诱导突变性。丁香(Eugenia caryophyllata Thunberg.)系桃金娘科(Myrtaceae)植物，其主要香辛类化合物为丁香酚(Eugenol)、香荚兰素(vanillin)，具有抗菌、消炎等作用。
药物在生物体内可和各种组织、器官、细胞中特定的接受器(receptors)结合以呈现生理反应，这些接受器可分为两类;兴奋性与抑制性。其中有一类称为乙型接受器(βreceptors)，俗称β-受体，所牵涉作用较复杂，自从接受器理论被接受而且许多接受器陆续被发现后，一些可和接受器结合或阻断接受器活性之药物也渐渐发展以来，截至目前为止乙型激性阻断剂(β-blocker)已在临床上广泛使用于高血压、心绞痛、心室上心律不整等心血管疾病，以及甲状腺毒症、心肌肥大、心肌梗塞、偏头痛、青光眼及胃肠道出血等症状，用途十分广泛。
到目前为止已发展出许多种乙型激性阻断剂(β-blocker)一般在分类上多以下列各角度来评估;(1)心脏选择性(cardioselectivity)、(2)是否具有肾上腺素激性乙型阻断作用(β-adrenergic blocking action)、(3)是否具有内生性交感神经活性(intrinsic sympathomimetic activity)、(4)是否具有局部麻醉作用(local anesthetic activity)，以及(5)在生物体内代谢、分布等相关之药物动力学参数等方面加以评估并比较其特性，而这些也正是一种发展新合成的乙型激性阻断剂(β-blocker)所必需进行之测试。目前临床上所使用拥有心脏选择性的乙型激性阻断剂有阿颠诺(Atenolol)即氨酰心安、米妥浦罗(Metoprolol)即甲氧乙心安(商品名倍他乐克)、亚西掊妥(Acebutolol)即醋丁酰心安等，而非选择性乙型激性阻断剂在临床上多适用于支气管痉挛，及胰岛素依赖型糖尿病患者。在评估药物是否具有各种选择性时多比较其对于β1及β2接受器在不同组织产生抑制作用所需要的剂量，另外一般的体外测试(in vitro test)乃采用不同动物的心脏组织、脂肪组织，及气管、子宫等部位之平滑肌和人体淋巴球(lymphocyte)来评估对β1及β2交感活性的抑制效果。
乙型激性阻断剂(β-blocker)足以影响血小板功能，在1977年有Weksler，B.B.而在1985年有Greer，I.A.已陆续加以报告，在1987年Srivastava，K.C.等更于Leuk.Med.第29卷第74-84页发现并建设具有原本具有细胞膜安定活性(membrane stabilizing activity)即稳定性及脂溶性的乙型激性阻断剂会抑制血小板凝集及降低血小板内血栓因子(thromboxane)的生成。而Greer，I.A.等人在Thromb.Haemost.第54卷第480-84页认为是由于乙型激性阻断剂抑制了血小板的磷脂酶(phospholipase)A2的活性，另外Weksler，B.B.等人于Blood第49卷第185-96页则认为类似于普潘奈(Propranolol)又译名普萘洛尔(商品名心得安)等乙型激性阻断剂足以干扰细胞内钙(Ca+2)离子的流动所致。而普潘奈也会抑制血小板的释出反应，及血小板与胶原质(collagen)间的粘着，然而普潘奈并不抑制血小板的形状变化(shape change)。
由以往Kierstead，R.W.等人在1983年J.Med.Chem.第26卷第1561-69页报告，可得知芳基羟基丙醇胺(phenoxy propanolamine)和许多乙型激性阻断剂(β-blocker)的结构间存在着化学结构与活性关系(structure activity relationship，SAR)。而且苯乙基胺(phenylethylamine)的基本架构上，当氮基上联接异丙烷基后可和乙型接受器(β-blocker)产生较大的亲合性。
本发明有鉴于此，将中药中一些含有芳香环骨架香辛类成分的化合物，及其去氢衍生物利用反应导入丙醇胺(propanolamine)基团，合成愈创木酚基丙醇胺(guaiacoxy-propanolamine)衍生物，并探讨所合成的化合物是否具有乙型激性阻断剂(β-blocker)之活性，以及浓度提高此类化合物水溶性及减低毒性等目标，以增加药物使用的方便性和安全性。姜酮(Zingerone)是姜成份中构造最简单，且极易大量合成的化合物，将苯环上第3位甲氧基、第4位羟基加以置换会改变其辛辣性质，若将酚基加以取代，其辛辣性质整个丧失。
本发明芳基羟基丙醇胺(guaiacoxypropanolamine)衍生物为下式(1)化合物，其中取代基R1之取代基为C1-6烷基、R3NR4、氢、R5R6。取代基R2为饱和或不饱和C1-6烷基之酮类、或R7NHCOR8、或为CONHR9。而R3为C1-6二级醇基，R4为C1-8烷基，R5为C1-4烷基，R6为环氧乙烷基，R7为C1-6烷基，R8、R9代表为饱和或不饱和C1-12烷基。当取代基R1为氢时，R2不得为丁酮。
本发明所合成一种具有乙型激性阻断活性(β-adrener gic blocking action)或叫β肾上腺素阻断活性之愈创木酚基丙醇胺(guaiacoxy-propanolamine)衍生物，如
图1所示分别从香荚兰素(vanillin)合成去氢姜酮(dehydrozingerone，DZ)，或由丁香酚(Eugenol)在碱性之有机溶液下与表卤化酸酐化合物例如表氯化酸酐(epichlorohydrine)或表溴化酸酐(epibromohydrine)后再与异丙基胺(isopropylamine)等胺类化合物反应，该胺类化合物包括甲胺、乙胺、丙烯胺、环丙胺、正丁胺、异丁胺、次丁胺、四丁胺、正戊胺、3-胺基戊烷、正己胺、环己胺、庚胺及苯胺等。其它具有愈创木酚基结构的化合物可分别合成具有丙醇胺(propanolamine)基团的式(l)化合物，再将产物结晶后测定熔点(mp)，经过纯化的产物分别测定其氢核磁共振光谱(1H-NMR，CDCl3)、紫外线吸收(UV)、元素分析(MS)、红外线光谱(IR)等物理化学资料由这些数据可显示新化合物具有丙醇胺基团之结构。为确定愈创木酚基丙醇胺衍生物之活性，本发明也采用适当之实验模式来评估药理活性之使用。
制造本发明愈创木酚基丙醇胺(guaiacoxypropanolamine)式(1)化合物如dehydrozingerone，zingerone为原料的制造方法流程如图1所示。以nonivamide为原料的制造方法流程如图2所示。
而最适当的愈创木酚丙醇胺化合物为甲氧基与OR1呈邻位，而R2与OR1呈对位，取代基R1之取代基为C1-6烷基、R3NR4、氢、R5R6。取代基R2为饱和或不饱和C1-6烷基之酮类、或R7NHCOR8、或为CONHR9。而R3为C1-6二级醇基，R4为C1-8烷基，R5为C1-4烷基，R6为环氧乙烷基，R7为C1-6烷基，R6、R9代表为饱和或不饱和C1-12烷基。当取代基R1为氢时，R2不得为丁酮。当R1之取代基为卤素时极易制成钠、钾、钙、镁等盐类化合物，或制成亚硫酸钠盐、乙醇醚、氯化乙醯、羰基乙醚、苯醚，而再转成氢。
辛辣刺激性测试取适量新化合物分别添加10%无水酒精、5%Tween80配制成溶液、悬浮液，参考Szolcsanyi，J.等人在1975年Arzneim-Forsch(Drug Res.)第25卷第1877-81页之揉拭实验(wiping test)进行大白鼠之眼睛揉拭实验，以10-4M、10-3M、10-2M不同浓度每次0.05ml体积滴入wistar大白鼠单眼中以评估化合物之辛辣刺激性。以5分钟为给药单位，计算在30分钟内之揉试次数。实验结果如图3所示异丙胺去氢姜酮(DZPN及四丁胺去氢姜酮(DZBN)的辛辣刺激性较姜酮(Zingerone)及去氢姜酮(DZ)为低，更无番椒晶素(Capsaicin)之强烈辛辣刺激性。
镇痛作用的测试参考Koster，R.等人在1959年Fed.Proc.第18卷第412页之镇痛实验，以腹腔注射方式将新化合物之环氧去氢姜酮(DZE)、异丙胺去氢姜酮(DZN)以0.25、1.25、2.50mg/kg之剂量投予小白鼠30分钟后，再于腹腔注入0.2cc.的0.7%醋酸，发现上述化合物抑制扭屈(writhes)次数的镇痛效果均与剂量有相关性如图4所示;由图中显示在醋酸注射后之最初内抑制扭屈症状(writhing syndrome)较为明显，所以取30分钟内扭屈次数作图如图4所示。经与对照组比较4种化合物在这3个剂量所产生统计学上差异，进一步比较4者的止痛效果。由表(1)得知姜酮(Zingerone)之ED50为0.253mg/kg，去氢姜酮(DZ)为0.377mg/kg，环氧去氢姜酮为0.228mg/kg，异丙胺去氢姜酮为0.107mg/kg，而姜酮具有最好的镇痛效果，约为去氢姜酮之3.5倍。
对心跳、血压的作用(1)0.1、0.5、1.0mg/kg不同剂量之异丙胺去氢姜酮(DZN)以静脉投予已麻醉大白鼠，观察对心跳、血压的影响。发现异丙胺去氢姜酮会产生与剂量有相关性之心跳减缓现象，并且可超过1小时的持续时间。而血压方面，异丙胺去氢姜酮与对照组普潘奈(Propranolol)一样，于注射后约5-10分钟呈现轻微降压作用，对于大白鼠整体血压反应与投药前比较并没有统计上差异性，如图5、6、7所示。
(2)异丙基肾上腺素(Isoproterenol)0.5μg/kg经由股静脉投予已麻醉大白鼠可产生增加心跳速率及降低血压的现象。而经静脉投予普潘奈(Propranolol)可以抑制异丙基肾上腺素所引起之心跳及血压反应如图8示，大约0.5mg/kg的普潘奈可以完全抑制异丙基肾上腺素之作用，这和1972年Baird，J.R.C.等人在J.Pharm.Pharmac.第24卷第880-85页的研究结果相符合。以静脉投予大约2mg/kg异丙胺去氢姜酮(DZN)不仅能降低了resting heart rate也可以完全抑制异丙基肾上腺素引起的心跳及血压反应，显示异丙胺去氢姜酮与普潘奈一样，可以抑制乙型激性对抗剂(β-adrenergic agonist)的作用。以Litchfield，J.L.等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.第96卷第99-113页的报告中方法求出普潘奈抑制异丙基肾上腺素引发大白鼠心跳速率变化的ID50为0.14mg/kg，而异丙胺去氢姜酮为0.22mg/kg如表(2)所示。
对乙1型肾上腺素激性(β1 adrenergic response)之抑制作用参考Malta，E.等人在1985年Br.J.Pharmac.第85卷第179-87页之实验，于天竺鼠离体右心房先行注入酚基苯甲胺(phenoxybenzamine)50μM以阻断肾上腺素激性甲型接受器之可能反应，再投以累积剂量10-10-3×10-8M异丙基肾上腺素，发现天竺鼠离体心脏之收缩力增加及跳动速率呈累积性地增加，在异丙基肾上腺素3×10-8M时达到最高跳动速率如图9所示。另外之实验若以不同浓度的异丙胺去氢姜酮(DZN)进行前处理，发现要使天竺鼠离体右心房达到最大跳动速率所需注入异丙基肾上腺素之浓度分别较对照组为高，而且心脏跳动速率于与剂量间有相关性，如图9、10所示。经由此现象可看出，以不同浓度之异丙胺去氢姜酮进行前处理后，也必须投以相对浓度之异丙基肾上腺素才能达到最大跳动速率。以异丙胺去氢姜酮、异丙基肾上腺素所投与浓度和作用情形制作图形(concentration effect curve)，可获得和对照组的sigmoid curve平行右移如图11所示的图形，即使达到最大跳动速率图形也没有下降现象，此与普潘奈(pA2＝8.36)的情形类似，经计算得到异丙胺去氢姜酮之pA2值为8.16，回归线斜率是0.96如图12所示。另外，异丙胺去氢姜酮也和普潘奈一样，以10-8-10-6M的不同浓度处理后要产生较大收缩力现象所需增加异丙基肾上腺素浓度分别较对照组提高如图9、10所示。
对乙2型肾上腺素激性(β2adrenergic response)之抑制作用参考Piercy，V.等人在1988年J.Pharmac.Methods.第20卷第125-33页之实验，于雌性大白鼠腹腔先行在24小时前注入1mg/kg司第俾斯妥(Stilbestrol)即乙烯雌酚，使子宫肌对乙2型接受器敏感性增多。以蛇根碱(reserpine)前处理使大白鼠离体子宫角(uterus horns)内生性儿茶酚胺(catecholamine)排空后，先加入酚基苯甲胺(phenoxybenzamine)以阻断神经细胞单元间及神经单元运转(neuronal uptake)的中间效应，或者和肾上腺素激性接受器的之间可能存在的中间效应。当浸润溶液换上K krebs′solution时，子宫角平滑肌在发生去极化而产生一急速收缩后，接着慢慢松弛而呈现一稳定状态。待平衡后再以累积剂量投予异丙基肾上腺素(isoproterenol)10-8-10-6M浓度发现子宫角的平滑肌松弛而张力随着浓度呈现相关性下降如图13所示，而在投予异丙基肾上腺素108M之浓度可产生最大松弛效应，并以此为对照组。
在相同实验中以10-8-10-6M不同浓度异丙胺去氢姜酮(DZN)进行前处理后，发现要达到最大松弛效应所需要的异丙基肾上腺素浓度分别较对照组为高并与浓度呈现相关性。如图13、14所示以10-8M浓度异丙胺去氢姜酮进行前处理后，为达到最大效应需要10-7M之异丙基肾上腺素。以浓度和作用情形制作图形可得知不同的异丙胺去氢姜酮浓度前处理后分别使得对照组之S形曲线(sigmoid curve)平行右移，如图15所示。经计算得到斜率为0.99±0.11之回归线，如图16所示，异丙胺去氢姜酮之pA2值为7.53。比之异丙胺去氢姜酮、普潘奈在浓度-抑制作用曲线所求出回归线斜率为0.99±0.12，而pA2值为8.33。总而言之如表(3)所示比较异丙胺去氢姜酮在β2型肾上腺素激性(β2adrenergic response)之作用-对数浓度曲线所得pA2值，可求出异丙胺去氢姜酮之心脏选择性(cardioselectivity)为4.26。
接受器亲合性之分析法(Method of receptor binding assay)在4℃下先将天竺鼠击昏后放血，迅速取下天竺鼠心室置于含有250mM蔗糖、50mM Tris、1mM氯化镁(MgCl2)PH7.4已冰冷之Trisbuffer solution，将称重之天竺鼠心室置于10倍体积之缓冲液。以均质机(Polytron)每次15秒进行均质化3-4次，均质液(initial homogenate)经纱布加压过滤，滤液经离心12分钟(700g)后混合上清液(supernatant)再离心获得10，000g，最后将蛋白微粒(final pellet)悬浮于少量含有75mM Tris、25mM氯化镁之Tris buffer，接着以分析蛋白质染料(protein assay dye)测定细胞膜(membranes)中蛋白质含量再作适当稀释。再取100LI1含有细胞膜(membranes)之缓冲液、50LI1二氢而普雷罗([3H]-dihydroalprenolol，3H-DHA)50LI1不同浓度的竞争药物，制成体积为250LI1之溶液。均匀后置于室温25℃下振荡反应60分钟，加入1ml冰冷之缓冲液稀释，以终止结合反应。使用抽气帮浦及Whatman GF/C玻璃纤维加压过滤，再以5ml冰冷之缓冲液冲洗3次，玻璃纤维的滤纸用烘箱在60℃下干燥2小时，加入4ml液态闪烁计数液，用β-counter来计算放射活性(cpm)值结果如图17A、表(4)所示四丁胺去氢姜酮(DZBN)、异丙胺去氢姜酮(DZN)之EC50与已知为乙型激性对抗剂(β-adrenergic agonist)之阿颠诺(Atenolol)很接近。
内生性交感神经活性(ISA)评估以蛇根碱(reserpine)前处理大白鼠离体右心房再以累积剂量投予异丙基肾上腺素(isoproterenol)发现有增加心跳速率及收缩力的现象如图18所示。以浓度和作用情形制作图形可得知以3×10-6M浓度之异丙基肾上腺素可达到最大效应如图19所示。如累积剂量投予异丙胺去氢姜酮(DZN)并无法产生增加心跳速率的现象，而且异丙胺去氢姜酮在10-6M浓度就会逐渐降低心跳速率，呈现与异丙基肾上腺素完全不同的情形。另一方面去氢姜酮(DZ)在浓度10-9-10-5M内对于心跳速率并无作用。
血小板凝集作用参考Yeh，H.I.等人在1987年Thromb.Res.第45卷第39-49页，或Srivastava，K.C.等人在1987年Leuk.Med.第29卷第79-84页之实验，将10μg/ml浓度胶原(collagen)加入多血小板血浆(platelet richplasma，PRP)中发现有引起带有延迟相(lag phase)的单相凝集曲线。以不同浓度之普潘奈(Propranolol)、姜酮(Zingerone)、去氢姜酮(DZ)、环氧去氢姜酮(DZE)、异丙胺去氢姜酮(DZN)进行前处理后，由胶原引起的血小板凝集现象皆受此类化合物与浓度相关性之抑制作用，如图20、表(5)所示。普潘奈于250μM，姜酮于100μM，去氢姜酮于250μM，环氧去氢姜酮于100μM，异丙胺去氢姜酮于250μM都几乎完全抑制血小板之凝集现象且延长lag phase。
急性毒性试验依照Litchfield，J.L.等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.第96卷第99-113页的方法，评估口服及腹腔注射之异丙胺去氢姜酮(DZN)、去氢姜酮(DZ)之致死剂量LD50如表(5)所示。
本发明之化合物于添加各种赋形剂，如硬脂酸镁、玉米粉、淀粉、乳糖、羧酸甲基纤维素钠、乙醇、甘油等可制成各种剂型。其中异丙胺去氢姜酮(DZBN)为一亲水性而且不具刺激性之化合物，极适合于注射剂型、点眼剂或各种液态投药剂型。一般点眼剂之投药浓度为0.25%、0.5%每天二次，每次一滴。
实施例1以50克香荚兰素(vanillin)慢慢加入30%之氢氧化钠待完全溶解并呈碱性状态，在加入氢氧化钠时以冰块包於反应瓶外以控制温度不高于25℃，而后缓缓加入7倍摩尔量之丙酮，经搅拌均匀反应48小时。取出反应液以盐酸调整酸碱度pH值约为6.5，于4C下静置过夜。将结晶减压过滤再以甲醇反应再结晶可得黄色结晶纯化之去氢姜酮(4[4′-hydroxy-3′-methoxyphenyl]-3-buten-2-one，俗称dehydrozingerone，简称DZ)产率为70%。
去氢姜酮(DZ)经甲醇再结晶后为黄色结晶，熔点为125-126℃，氢核磁共振光谱(1H-NMR，CDCl3)δ7.46(d，1H，CH＝CH)，6.92-7.14(m，3H，Ar)，6.59(d，1H，Ar-CH)，6.25(s，1H，OH)，3.93(s，3H，OCH3)，2.37(s，3H，CH3)。
红外线光谱(IR)，(KBr)ν(cm-1)在1650cm-1有羧基(carbonyl，C＝0)的吸收，在1595cm-1则有conjugated C＝C的吸收。
元素分析Anal(C11H12O3)C.H.
紫外线吸收(UV)λmaxnm(logε)241.5(4.12)，337(4.43)。
质谱(FAB-MS)m/z193[M+H]+，显示分子量为192。
实施例2取经纯化之去氢姜酮(DZ)20克，溶于适量的无水酒精，并加入等摩尔数之氢氧化钠，于70C下回流30分钟后，再加入5倍摩尔数之表氯化酸酐(epichlorohydrine)，或表溴化酸酐(epibromohydrine)，比照实施例1于相同条件下反应1小时。经冷却后过滤，再减压浓缩可得微黄色沉淀物。以无水酒精反覆再结晶可得纯化之环氧去氢姜酮(4[4′-(2，3-epoxypropoxy-3′-methoxy phenyl]-3-buten-2-one，简称DZE)产率为75%。
环氧去氢姜酮(DZE)经无水酒精再结晶后为微黄色结晶，熔点为123-124℃。
氢核磁共振光谱(1H-NMR，CDCl3)δ7.42-7.50(d，1H，CH＝CH)，6.92-7.14(m，3H，Ar)，6.57-6.65(d，1H，Ar-CH)，4.02-4.37(m，2H，CH2OAr)3.92(s，3H，OCH3)，3.40-3.42(brs，1H，CHO)
2.75-2.95(m，2H，环氧上CH2)，2.38(s，3H，CH3)。
红外线光谱(IR)，(KBr)ν(cm-1)在1650cm-1)有羧基(carbonyl，C＝0)的吸收。
质谱(FAB-MS)m/z249[M+H]+，显示分子量为248。
紫外线吸收(UV)λmaxnm(logε)239.5(4.16)，331(4.41)。
元素分析Anal(C14H16O4)C.H.
实施例3取经纯化之环氧去氢姜酮(DZE)10克，加入3倍摩尔数之异丙基胺(isopropylamine)于55C下回流反应1小时。经减压浓缩将沉淀物于4C下静置过夜，加入乙醚后析出白色沉淀物过滤，以甲苯反覆再结晶，可得纯化之异丙胺去氢姜酮(4-[4′-(2-hydroxy-3-isopropy-laminopropoxy)-3′-methoxyphenyl]-3-buten-2-one，简称DZN)产率为45%。
异丙胺去氢姜酮(DZN)经苯再结晶后为微黄色结晶，熔点为109-110℃;
其氢核磁共振光谱(1H-NMR，CDCl3)δ7.42-7.50(d，1H，CH＝CH)，6.89-7.08(M，3H，Ar)，6.56-6.65(d，1H，Ar-CH)，4.07(m，3H，OCH2CHO)，3.89(s，3H，OCH3)，2.80-2.86(s，3H，CH2NHCH)，2.57(brs，2H，exchangeable OH ＆ NH).
2.37(s，3H，CH3)，1.08-1.11(d，6H，CHMe2).
红外线光谱分析(IR)，(KBr)ν(cm-1)在3300cm-1有amine(N-H)的吸收，在1650cm-1有carbonyl(C＝0)的吸收。
质谱(FAB-MS)m/z308[M+H]+，显示分子量为307。
紫外线吸收为(UV)
λmaxnm (logε)330(4.39)。
元素分析Anal(C17H25NO4)C.H.N.
实施例4异丙胺姜酮(4-[4′-(2-hydroxy-3-(isopropyamino)propoxy)-3′-methoxyphenyle]-2-butanone，ZPN)于10毫升四丁胺中加入5克的姜酮及50毫升乙醇，在氮气搅拌下加热到50-55C反应4小时。经减压蒸发至干燥，以40毫升二氯次甲基(CH2Cl2)萃取，后浓缩此二氯次甲基层，再由甲醇结晶可得纯化之异丙胺姜酮(IZ)，产率为90%。
异丙胺姜酮(IZ)再由甲醇结晶为白色结晶。
氢核磁共振光谱(1H-NMR，CDCl3)δ6.68-6.86(m，3H，Ar);4.07(m，3H，OCH2CH)，3.85(s，3H，OCH3)，2.74-2.88(m，7H，CH2CH2＆CH2NHCH)2.15(s，3H，CH3)，1.10-1.13(d，6H，CHMe2)。
质谱(FAB-MS)m/z310[M+H]+，显示分子量为309。
元素分析Anal(C17H27NO4)C.H.N.
实施例5四丁胺去氢姜酮(4-[4′-(2-hydroxy-3-tert-butylamino propoxy)-3′-methoxy phenyl]-3-buten-2-one，DZBN)取环氧去氢姜酮(DZE)100克，溶于无水甲醇，加入3倍摩尔数之四丁胺(tertbutylamine)，通以氮气，于55C下回流反应2小时经减压浓缩抽干，加入少量二氯次甲基(dichloromethane)于4C下静置过夜，减压过滤取沉淀物，再以二氯次甲基结晶，可得纯化之黄色四丁去氢姜酮(DZBN)结晶，产率75%，熔点为96-97℃。
氢核磁共振光谱(1H-NMR，CDCl3)δ7.52-7.60(d，1H，C＝CHCO);7.07-7.45(m，3H，Ar)，6.7-6.8(d，1H，ArCH)，4.98(br，1H，OH)，
3.9-4.05(m，ArOCH2CH)，3.8(s，3H，OCH3)，2.5-2.7(m，3H，CH2NCH)，2.3(s，3H，COCH3)，1.03(s，9H，CH3x3)。
约外线光谱分析(IR)，(kBr)ν(cm-1)3300，1690，1595，1510，1270，1150，810;
质谱(FAB-MS)m/z322[M+H]+，显示分子量为321。
元素分析Anal(C18H27NO4)C.H.N.
实施例6N-[4-0-(2-hydroxy-3(isopropylamine)propoxy)-3-methoxybenzyl]-2-propylene比照实施例1之方法，约取80ml表氯化酸酐(epichlorohydrine)加入38g之丁香酚(Eugenol)、及含有8g氢氧化钠之含水乙醇溶液130ml后加热到70℃并持续1.5小时，冷却后再加入约50ml之异丙基胺(isopropylamine)，并在室温下反应6天。所得反应物经减压干燥以乙酸乙酯的矽胶柱层分离法加以分离，产率为85%。
经己烷再结晶后为白色结晶，溶点为63-64℃，氢核磁共振光谱(1H-NMR，CDCl3)δ1.06(d，6H，CH3X2)，1.98(br，1H，OH，exchangable)2.6-2.9(m，3H，CH2-N-CH)，3.35(d，2H，ArCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，3.9-4.1(m，3H，-CH-CH2-O)，5.03-5.14(m，2H，-C＝CH2)，5.85-6.1(m，1H，HC＝C)，6.7-6.9(m，2H，Ar)。
红外线光谱分析(IR)，(kBr)ν(cm-1)3400，3300，1525，1475，1250，1040。
Anal(C16H25NO3)C.H.N实施例7眼药处方1去氢姜酮 500mg氯化钠(NaCl)0.9% 100C.C.
眼药处方2四丁胺去氢姜酮 250mg氯化钠(NaCl) 0.9% 100C.C.
表(4)乙型激性封抗剂 EC50(M)(－)Propranolol 1.1×10-8(±)DZBN 3.6×10-6(±)ZPN 1.1×10-5(±)DZN 1.3×10-5(±)Atenolol 3.5×10-5表5Compound Route LD (95% C.L.)a(mg/kg)propranolol p.o. 446.92(303.08-659.04)i.P288.79(200.13-416.72)DZN p.o >1000i .p >1000DZp.o >1000i.p >1000
权利要求
1.一种具有如下所示式(Ⅰ)结构之化合物，及其盐类，其特征在于其中取代基R1之取代基为C1-6烷基、氢、R3NR4、R5R6；取代基R2为R2为饱和或不饱和C1-6烷基之酮类、R7NHCOR8、或为CONHR9；而R3为C1-6二级醇基，R4为C1-8烷基，R5为C1-4烷基，R6为环氧乙烷基，R7为C1-6烷基，R8、R9代表为饱和或不饱和C1-12烷基；当取代基R1为氢时，R2不得为丁酮。
2.根据权利要求1所述之化合物，及其盐类，其特征在于其中取代基R1之取代基为C1-4烷基，R2为饱和或不饱和C1-4烷基之酮类。
3.根据权利要求1所述之化合物，及其盐类，其特征在于其中取代基R1为R3NR4，而R3为C1-4二级醇基，R4为C1-8烷基，R2为饱和或不饱和C1-4烷基之酮类。
4.根据权利要求1所述之化合物，及其盐类，其特征在于其中取代基R1为R5R6，而R5为C1-4烷基，R6为环氧乙烷基，R2为饱和或不饱和C1-4烷基之酮类。
5.根据权利要求1所述之化合物，及其盐类，其特征在于其中取代基R1为氢，R2为R7NHCOR8，R7为C1-6烷基，R8代表饱和或不饱和C1-12烷基，当R7为甲基时R8不得为直链辛烷基、1、1二甲基1-己烯。
6.根据权利要求1所述之化合物，及其盐类，其特征在于其中取代基R1之取代基为C1-4烷基，R2为R7NHCOR8而R7为C1-4烷基，R8代表饱和或不饱和C1-10烷基。
7.根据权利要求1所述之化合物，及其盐类，其特征在于其中取代基R1为R3NR4，而R3为C1-4二级醇基，R4为C1-8烷基，R2为R7NHCOR8而R7为C1-4烷基，R8代表饱和或不饱和C1-10烷基。
8.根据权利要求1所述之化合物，及其盐类，其特征在于其中取代基R1为R5R6，R5为C1-4烷基，R6为环氧乙烷基，R2为R7NHCOR8，而R7为C1-4烷基，R8代表饱和或不饱和C1-10烷基。
9.根据权利要求1所述之化合物，及其盐类，其特征在于其中取代基R1之取代基为C1-4，R2为CONHR9，而R9代表饱和或不饱和C1-12烷基。
10.根据权利要求1所述之化合物，及其盐类，其特征在于其中取代基R1为R3NR4，而R3为C1-4二级醇基，R4为C1-3烷基，R2为CONHR9，而R9代表饱和或不饱和C1-12烷基。
11.根据权利要求1所述之化合物，及其盐类，其特征在于其中取代基R1为R5R6，R5为C1-4烷基，R6为环氧乙烷基，R2为CONHR9，而R9代表饱和或不饱和C1-12烷基。
12.一种制造如权利要求1所述之式(Ⅰ)化合物，及其盐类之方法，其特征在于系由具有醚基结构的愈创木酚基丙醇胺(4-O-etherlinked quaiaoxypropranolamine)合成中间体再导入丙醇胺(propanolamine)基团。
13.根据权利要求12所述之制造方法，其特征在于系由香荚兰素(vanillin)为原料。
14.根据权利要求12所述之制造方法，其特征在于系由去氢姜酮(dehydrozingerone，DZ)为原料。
15.根据权利要求12所述之制造方法，其特征在于系由姜酮(Zingerone)与胺反应。
16.根据权利要求12所述之制造方法，其特征在于其中式(Ⅰ)化合物之取代基R1之取代基为C1-6烷基、R3NR4、氢、R5R6;取代基R2为饱和或不饱和C1-6烷基之酮类、或R7NHCOR8、或为CONHR9;而R3为C1-6二级醇基，R4为C1-8烷基，R5为C1-4烷基，R6为环氧乙烷基，R7为C1-6烷基，R8、R9代表为饱和或不饱和C1-12烷基;当取代基R1为氢时，R2不得为丁酮。
17.根据权利要求12所述之制造方法，其特征在于合成之式(Ⅰ)化合物，系包括如权利要求2～11所述之式(Ⅰ)化合物。
18.一种肾上腺素激性乙型阻断剂药学组合物，其特征在于系包括如权利要求1所述之式(Ⅰ)化合物，及其盐类为主成分，以及必备之赋形剂。
19.根据权利要求18所述之药学组合物，其特征在于系包括如权利要求2～11所述之式(Ⅰ)化合物，及其盐类为主成分，以及必备之赋形剂。
20.一种制造心律不整药学组合物方法，其特征在于系将权利要求1所述之式(Ⅰ)化合物，及其盐类作为主成份添加各种赋形剂。
21.根据权利要求20所述之制造药学组合物方法，其特征在于系将权利要求2～11所述之式(Ⅰ)化合物，及其盐类为主成分，添加各种赋形剂。
全文摘要
本发明是关于具有肾上腺素β-受体阻断作用的愈创木酚结构的化合物及衍生物的合成和应用。将中药中一些含有芳香环骨架香辛类成分的化合物，及其去氢衍生物利用反应导入丙醇胺基团，合成愈创木酚基丙醇胺衍生物，所合成的化合物具有β肾上腺素阻断活性，减低其毒性，提高了水溶性。可在临床上广泛使用于高血压、心绞痛、心室上心律不整等心血管疾病及甲状腺毒症、心肌梗塞等症状。
文档编号C07C49/248GK1093079SQ9310391
公开日1994年10月5日 申请日期1993年3月30日 优先权日1993年3月30日
发明者陈英俊 申请人:陈英俊