专利名称：新的环已烷和环已烯类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的化合物，含这些化合物的药物组合物，以及它们在医治过敏和发炎症，以及抑制肿瘤坏死因子(TNF)生成方面的用途。
支气管哮喘是复杂的多因素疾病，其特征是气道的可逆性变窄以及对于呼吸道的外来刺激高敏感性。
对哮喘治疗的鉴定是困难的，因为事实上是多种传递剂对疾病的发展起作用。因此，看来不会因消除单一传递影响而对慢性哮喘的三个因素都产生重大的影响，替代“传递者途径”的是调节决定疾病病理生理学的细胞活性。
其一种方法是提高cAMP(环腺苷3′，5′-单磷酸酯)的水平。环状AMP已表明是向广范围荷尔蒙，神经传递质及药物传递生物响应的第二个信使;[见Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，17-29，1973]。当合适的激动剂结合到特殊细胞表面受体上去时，腺苷酸环化酯被活化，它以加速的速率把Mg+2-AMP转变为cAMP。
环状AMP调制大多数(如果不是说所有的话)导致外在(过敏)哮喘以病理生理学的细胞的活性。如此的话，cAMP的提高会产生有利的影响，这包括1)气道平滑肌松弛;2)抑制肥大细胞传递者的释放;3)压迫嗜中性白细胞脱粒;4)抑制嗜碱性白细胞脱粒，以及5)抑制单核细胞及巨噬细胞的活化。因此，活化腺苷酸环化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物在压制气道平滑肌及众多发炎细胞的不适当活化方面是有效的。cAMP失活的主要细胞机理是3′-磷酸二酯键被称作环状核苷酸磷酸二酯酶(PDES)的同功酶族中的一个或多个所水解。
现已查明，互不相同的环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶，PDEIV，对气道平滑肌和发炎细胞中的cAMP破坏负责。[见Torphy，“Phosphodiesterase IsozymesPotential Targets for Novel Anti-asthmatic agent”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd.，1989]，研究表明。这种酶的抑制不仅产生气道平滑肌松弛，而且也压制肥大细胞，嗜碱白细胞及嗜中性白细胞的脱粒，以及抑制单核细胞及嗜中性细胞的活化。此外，PDEIV抑制剂的有利作用当靶细胞的腺苷酸环化酶活性被合适的荷尔蒙或内分泌物提高(如同体内情况)时，会明显地加强。因此，PDEIV抑制剂在哮喘的肺部分是有效的。而在此肺部，前列腺素E2和环前列腺素(腺苷酸的环化酶的活化剂)的水平是高的。这类化合物对支气管哮喘的药物治疗提供不寻常的途径，并给予比市场上通用的制剂更明显的治疗好处。
本发明的化合物也抑制肿瘤坏死因子，血清糖蛋白的生成，在传递或恶化众多疾病、包括风湿性关节炎，风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风关节炎和其他关节状况;脓毒病，败血性休克，内毒性休克，革兰氏阴性脓毒病，毒性休克综合症，成人呼吸危难综合症，脑型疟，慢性肺炎症，硅肺，肺结节病，骨吸收病，再灌注受损，通过寄主反应的移植，同种移植排斥，由于感染导致的发烧及肌痛，例如流感，对感染或恶性的继发恶痛质，对人已获免疫缺陷综合症(AIDS)的继发恶痛质，AIDS，ARC(AIDS相关的综合症)瘢痕瘤的生成，伤疤组织生成，Crohn氏疾病，疡性结肠炎，或pyresis，此外还有众多的自动免疫疾病，例如多硬化症，自动免疫糖尿病，和系统性红斑狼疮这方面，牵涉到TNF的过量或不规则生成。
AIDS(爱滋病)因T淋巴细胞受人的免疫缺陷病毒的感染而产生。已证实了三种HIV类型或株，即HIV-1，HIV-2，和HIV-3。作为HIV感染的结果，T-细胞显示出严重的机会感染和/或不平常的瘤。HIV进入T淋巴细胞需要T-淋巴细胞的活化。病毒例如HIV-1或HIV-2在T细胞活化后感染T-淋巴细胞，而且这种病毒蛋白的表达和/或复制被这种T细胞活化所传递或保持。一旦活化的T淋巴细胞被HIV感染，则T淋巴细胞必须继续维持在活化态，以进行HIV基因的表达和/或HIV复制。
细胞活素，特点是TNF，在维持T-淋巴细胞活化方面起作用，因而被牵涉到活化T-细胞传递的HIV蛋白质表达和/或病毒复制中去。因此，在受HIV感染的单一病者中，干扰细胞活素的活性例如抑制细胞活素的生成，显著地是TNF，限制维持细胞的活性，因而降低原先未被感染细胞的HIV感染性发展，这导致因HIV感染引起的免疫机能障碍发展的放慢或消除。单核细胞，巨噬细胞，以及有关细胞，例如星形细胞和神经胶质细胞，也被牵涉到HIV感的维持之中，这些细胞例如T细胞，是病毒复制的目标，而且病毒复制水平取决于细胞的活化状态，[见Rosenberg等人，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunolo-gy Vol57，1989]。单核因子例如TNF，已表明在单核细胞和/或巨噬细胞中活化此HIV复制[见poli等人，proc.Natl.Acad.Sci.，87782-784，1990]，因此，抑制单核因子的生成或其活性有助于消除HIV如上面对T细胞所论述那样的发展。
基于与上述指出的相似的理由，在其他病毒感染时，TNF被牵涉到各种角色中去，例如细胞肥大病毒(CMV)，流感病毒，腺病毒以及疱疹病毒。
TNF亦与酵母和霉菌感染有关，特别是Candida albicans已表明在体内在单核细胞及天然杀手细胞中诱导TNF的生成，[见Riipi等人，Infection and Immunity，58(9)2750-54，1990;Jafari等人，Journal of Infections Diseases，164389-95，1991;也可阅Wasan等人，Antimicrobial Agents and Chemother-apy，35，(10)2046-48.1991;以及Luke等人，Journal of Infections Diseases，162211-214，1990]使用这么一种化合物能进一步提高控制TNF有害作用的能力，这种化合物是在需要这种使用的哺乳动物中抑制TNF的，还需要这么一种化合物，它在医治因TNF过量生成或不规则生成而引起的TNF传递的疾病方面是有用的。
本发明涉及如下所示的通式(Ⅰ)新颖性化合物，它用于磷酸二酯酶(PDEIV)的酶活性(或催化活性)的传递或抑制。此通式(Ⅰ)新颖化合物具有肿瘤坏死因子(TNF)抑制活性。
本发明亦涉及包含通式(Ⅰ)化合物及药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明也涉及传递或抑制在哺乳动物包括人之中PDEIV酶活性(或催化活性)的方法，它包括给需要的哺乳动物包括人服以有效的如下所示通式(Ⅰ)化合物。
本发明进一步提供一种医治过敏和发炎症的方法，它包括给需要的哺乳动物包括人服以有效量的通式(Ⅰ)化合物。
本发明也提供一种医治哮喘的方法，它包括给需要的哺乳动物包括人服以有效量的通式(Ⅰ)化合物。
本发明也涉及抑制哺乳动物包括人中TNF生成的方法，该方法包括给需要这种医治的哺乳动物服以有效TNF抑制量的通式(Ⅰ)化合物。此方法可用于某些确因TNF引起的疾病的预防医治或防止。
本发明也涉及一种医治受人免疫缺陷病毒(HIV)折磨人的方法，它包括给这种人服以有效TNF抑制量的通式(Ⅰ)化合物。
通式(Ⅰ)化合物也用于治疗另外的病毒传染，在这种传染中，这种病毒对体内TNF的上调(upregulation)是敏感的，或将在体内诱出TNF的形成。
通式(Ⅰ)化合物也用于治疗酵母或霉菌的传染，在这种传染中，酵母或霉菌对体内TNF的上调是敏感的，或将在体内诱出TNF的形成。
本发明的化合物用通式(Ⅰ)表示
式中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6，式中烷基部分也可被1个或多个卤原子取代;
m是0至2;
n是1至4;
r是1至6;
R4和R5独立地选自氢或C1-2烷基;
R6是氢，甲基，羟基，芳基，卤代芳基，芳氧C1-3烷基，卤代芳氧C1-3烷基，2，3-二氢化茚基，茚基，C7-11多环烷基，四氢呋喃基，呋喃基，四氢吡喃基，吡喃基，四氢噻吩基，噻吩基，四氢噻喃基，噻喃基，C3-6环烷基，或含一个或二个不饱饱和键的C4-6环烷基，其中环烷基和杂环部分也可被1至3个甲基或一个乙基所取代;
其前提是a)当R6是羟基时，则m是2;或b)当R6是羟基时，则r是2至6;或c)当R6是2-四氢吡喃基，2-四氢噻喃基，2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，则m是1或2或d)当R6是2-四氢吡喃基，2-四氢噻喃基，2-四氢呋喃基，或2-四氢噻吩基时，则r是1至6;
e)当n是1和m是0时，则-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是氢。
x是YR2卤原子，硝基，NR4R5，或甲酰胺;
Y是O或S(O)m′;
m′是0，1或2;
X2是O或NR8;
X3是氢或X;
X4是
X5是H，R9，OR8，CN，C(O)R8，C(O)OR8，C(O)NR8R8，或NR8R8;
R2独立地选自不是必须的被一个或多个卤原子取代的-CH3和-CH2CH3;
S是0至4;
R3是氢，卤素，C1-4烷基，CH2NHC(O)C(O)NH2，卤代C1-4烷基，-CH＝CR8R8，不是必须的被R8，CN，OR8，CH2OR8、NR8R10，CH2NR8R10，C(Z′)H，C(O)OR8，C(O)NR8R10，或C≡CR8取代的环丙基;
Z′是O，NR9，NOR8，NCN，C(-CN)2，CR8CN，CR8NO2，CR8C(O)OR8，CR8C(O)NR8R8，C(-CN)NO2，C(-CN)C(O)OR9，或C(-CN)C(O)NR8R8;
Z是C(y′)R14，C(O)OR14，C(Y′)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，C(NOR8)R14，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(O)NR8NR10R14，C(NOR14)R8，C(NR8)NR10R14，C(NR14)NR8R8，C(NCN)NR10R14，C(NSN)SR9，(2-，4-，或5-咪唑基)，(3-，4-或5-吡唑基)，(4-或5-三唑基[1，2，3])，(3-，5-三唑基[1，2，4])，(5-四唑基)，(2-，4-或5-噁唑基)，(3-，4-或5-异噁唑基，(3-，5-噁二唑基[1，2，4])，(2-噁二唑基[1，3，4])，(2-噻二唑基[1，3，4])，(2-，4-或5-噻唑基)，(2-，4-或5-噁唑烷基)或(2-，4-或5-噻唑烷基);或(2-，4-或5-咪唑烷基);式中所有杂环系也可被一个或多个R14向取代;
通式(a)中的虚线代表单键或双键;
Y′是O或S;
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，式中R12或C1-6烷基也可被下列基团取代一次或多次;C1-2烷基(它也可被1个至3个氟取代)，-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，C(O)R8，-C(O)OR8，-OR8，-CN，-C(O)NR10R11，-OC(O)NR10R11，-OC(O)R8，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，噻唑基，咪唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基，或四唑基q是0，1或2;
R12是C3-7环烷基，(2-，3-或4-吡啶基)，嘧啶基，吡唑基，(1-或2-咪唑基)，噻唑基，三唑基，吡咯基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，呋喃基，(2-或3-噻吩基)，(4-或5-噻唑基)，喹啉基，萘基，或苯基;
R8独立地选自氢或R9;
R8′是R8或氟;
R9是也可被1至3个氟取代的C1-4烷基;
R10是OR8或R11;
R11是氢，或也可被1至3个氟取代的C1-4烷基;或当R10和R11是NR10R11时，它们可与氮一起形成一个5至7元环，后者也可含至少一个选自O/N/或S的另外的杂原子;
R13是噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，异噁唑基，噁二唑基，或噻二唑基，这些杂环的每一个都通过一个碳原子连到一起，而且每个都可以是未取代的或被一个或二个C1-2烷基所取代;
R14是氢或R7;或当R10和R14为NR10R14时，它们可与氮一起，形成一个5至7元环，后者也可含有1个或多个选自O，N或S的另外杂原子;
其前提是
f)当R12是N-吡唑基，N-咪唑基，N-三唑基，N-吡咯基，N-哌嗪基，N-哌啶基，或N-吗啉基时，则q不是1;或g)当X2R1是OCF2H或OCF3，X是F，OCF2H或OCF3，X3是H，S是零，X5是H，Z是C(O)OR14，及R14是C1-7未取代烷基时，则R3不是H;
或者它们的药物上可接受的盐。
本发明涉及通式(Ⅰ)新颖化合物，以及包含通式(Ⅰ)化合物及药物上可接受载体或稀释剂的药物组合物。本发明也涉及在需要医治的哺乳动物中传递或抑制PDEIV的酶活性(或催化活性)的方法，以及在需要医治的哺乳动物中抑制TNF生成的方法，它包括给该哺乳动物服以有效量的通式(Ⅰ)化合物。
在医治各种过敏或发炎疾病例如哮喘、慢性支气管炎、异应性皮炎，荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春天结膜炎、嗜酸性肉芽，牛皮癣、风湿性关节炎、败血性休克、溃疡性结肠炎、Crohn氏症、心肌或脑的再灌注受损、慢性肾小球肾炎，内毒性休克及成人呼吸危难综合症这些方面，磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂是有用的。此外，在治疗尿崩症[见《Kidney Int》37362，1990;《Kidney Int》35494，1989]和中枢神经系统失调例如压抑及多梗塞痴呆方面，PDEIV抑制剂也是有用的。
通式(Ⅰ)化合物在治疗病毒感染方面是有用的，其中，这类病毒对体内TNF的上调是敏感的，或将在体内诱出TNF的形成。这里医疗中所关注的病毒是这么一些，它们产生作为感染结果的TNF，或者它们对抑制是敏感的，这种抑制例如是由通式(Ⅰ)TNF抑制剂直接或间接导致的低复制。这种病毒包括但不限于HIV-1，HIV-2，和HIV-3，细胞巨病毒(CMV)，流感病毒，腺病毒，以及病毒的Herpes组例如但不限于Herpes Zoster和Herpes simplex.
本发明更特别涉及医治被人体免疫缺陷病毒(HIV)折磨的哺乳动物的方法，此方法包括给这种哺乳动物服以有效抑制TNF量的通式(Ⅰ)化合物。
通式(Ⅰ)化合物也可用于需要抑制TNF生成的动物而不是人的兽医治疗。治疗或预防治疗动物中TNF传递的疾病包括上面指出的疾病，但特别是病毒感染。这类病毒包括但不限于猫免疫缺陷病毒(FIV)，或其他逆病毒感染，例如马感染贫血病毒，公山羊关节炎病毒，绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒，羊的慢性进行性肺病病毒，及其他慢病毒。
通式(Ⅰ)化合物也用于医疗酵母和霉菌感染的疾病，这些酵母或霉菌对体内TNF的上调是敏感的，或将诱出TNF的形成。优选医治的疾病是霉菌脑膜炎。此外，通式(Ⅰ)化合物也可与选作全身性酵母和霉菌感染的药物一起服用。选用作为霉菌感染的药物包括但不限于称作多粘菌素的化合物类，例如多链丝霉素B，称作咪唑的化合物类，例如Clotrimazole，econazole，miconazole，以及ketoconazole;称作三唑的化合物类例如fluconazole，itranazole，及称作两性霉素的化合物类，特别是两性霉素B和脂质体两性霉素B抗霉菌剂与通式(Ⅰ)化合物的共同服用可以是任何该化合物优选组合物、例如技术熟练人员所公知的各种两性霉素B配制物。抗霉菌剂与通式(Ⅰ)化合物的共同服用可以是指同时服用，或在实际上给哺乳动物分开服用但是以连续方式。具体地说通式(Ⅰ)化合物可与两性霉素B的配制物一起服用，特别是对全身霉菌感染。被医治的组织优选是Candida组织。通式(Ⅰ)化合物可以以相似方式与抗病毒制剂或抗细菌剂一起服用。
给需要医治的哺乳动物服有效量的通式(Ⅰ)化合物可以抑制和/或降低抗霉菌剂，抗细菌剂或抗病毒剂的毒性。为了抑制或降低两性霉素化合物组特别是两性霉素B的毒性，最好服用通式(Ⅰ)化合物。
当通式(Ⅰ)化合物的R1是一个被1个或多个卤原子取代的烷基时，此卤素原子优选是氟和氯，更优选的是一个被一个或多个氟取代的C1-4烷基。优选的卤代烷基链长是一个或二个碳，而最优选的是-CF3，-CH2F，-CHF2，-CF2CHF2，-CH2CF3和-CH2CHF2，通式(Ⅰ)化合物优选的R1取代基是CH2-环丙基，CH2-C5-6环烷基，C4-6环烷基，C7-11多环烷基，(3-或4-环戊烯基)，苯基，四氢呋喃-3-基，苄基，或也可被1个或多个氟取代的C1-2烷基，(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3，-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3，及-(CH2)2-4OH当R1项含有(CR4R5)部分时，R4和R5项独立地是氢或烷基。这使得单一亚甲基单元支化成为(CR4R5)n或(CR4R5)m;每一重复亚甲基单元彼此独立，例如n是2的(CR4R5)n可以是-CH2CH(-CH3)-。重复亚甲基单元或支化烃的氢原子也可被氟原子彼此独立地取代，生成例如上述指出的优选R1取代。
当R1是C7-11多环烷基例如双环[2，2，1]庚基，双环[2，2，2]辛基，双环[3，2，1]辛基，三环[5，2，1，02，6]癸基等时，其另外的例子描述在Saccamano等人的WO87/06576(1987年11月5日出版)之中，其公开内容在此被整个引入作为参考文献。
Z优选为C(O)R8，C(O)OR8，C(O)NR8R8，C(NR8)NR8R8，CN，C(NOR8)R8，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(NR8)NR8R8，C(NCN)NR8R8，C(NCN)-SR9，(1-，4-，或5-｛R8｝-2-咪唑基)，(1-，4-，或5-｛R8｝-3-吡唑基)，(1-，2-，或5-｛R8｝-4-三唑基[1，2，3])，(1-，2-，4-，或5-｛R8｝-3-三唑基[1，2，3])，(1-，2-，4-或5-｛R8｝-3-唑基[1，2，4])，(1-或2-｛R8｝-5-四唑基)，(4-，或5-｛R8｝-2-噁唑基)，(3-或4-｛R8｝-5-异噁唑基)，(3-｛R｝-5-噁二唑基[1，2，4])，(5-｛R8｝-3-噁二唑基[1，2，4])，(5-｛R8｝-2-噁二唑基[1，3，4])，(5-｛R8｝-2-噻二唑基[1，3，4])，(4-或5-｛R8｝-2-噻唑基)，(4-或5-｛R8｝-2-噁唑烷基)，(4或5-｛R8｝-2-噻唑烷基)，(1-，4-或5-｛R8｝-2-咪唑烷基)最优选的是Z的R8基是R4。
X5优选是氢，也可被1个至3个氟取代的C1-2烷基，OR8，CN，C(O)R8，C(O)OR8，C(O)NR8R8，或NR8R8。
通式(Ⅰ)的优选X基是那么一些，其中X是YR2，而Y是氧。通式(Ⅰ)的优选X2基是其中的X2是氧的那一种。通式(Ⅰ)的优选X3基是其中的X3是氢的那一种。可使用的优选R2基是也可被1或多个卤原子取代的C1-2烷基。卤原子优选为氟和氯，更优选为氟。更优选的R2基是这些，其中R2是甲基或氟代烷基特别是C1-2烷基，例如-CF3，-CHF2，或-CH2CHF2，最优选的是-CHF2和-CH3。
优选的R3是C(O)NH2，C≡CR8，CN，C(Z′)H，CH2OH，CH2F，CF2H，和CF3，更优选的是C≡CH和CN。Z′优选为O或NOR8。
优选的R7包括也可被取代的-(CH2)1-2(环丙基)，-(CH2)0-2(环丁基)，-(CH2)0-2(环戊基)，-(CH2)0-2(环已基)，-(CH2)0-2(2-，3-或4-吡啶基)，(CH2)1-2(2-咪唑基)，-(CH2)(4-吗啉基)，-(CH2)2(4-哌嗪基)，-(CH2)1-2(2-噻吩基)，-(CH2)1-2(4-噻唑基)，及-(CH2)0-2苯基;
当-NR10R11中的R10和R11与它们相连的氮一起时，可形成一个五至七元环(此环也可含有至少一个另外的选自O/N/或S的杂原子)，这些环系包括但不限于1-咪唑基，2-(R8)-1-咪唑基，1-吡唑基，3-(R8)-1-吡唑基，1-三唑基，2-三唑基，5-(R8)-1-三唑基，5-(R8)-2-三唑基，5-(R8)-1-四唑基，5-(R8)-2-四唑基，1-四唑基，2-四唑基，吗啉基，哌嗪基，4-(R8)-1-哌嗪基或吡唑基。
当-NR10R14中的R10和R14与它们相连的氮一起时，可形成一个五至七元环(此环也可含有至少一个另外的选自O/N或S的杂原子)，这些环系包括但不限于1-咪唑基，1-吡唑基，1-三唑基，2-三唑基，1-四唑基，2-四唑基，吗啉基，哌嗪基，和吡咯基。在这些环的适当的有效氮或碳原子上，可被这里所述的R7基所取代。这类碳取代包括但不限于2-(R7)-1-咪唑基，4-(R7)-1-咪唑基，5-(R7)-1-咪唑基，3-(R7)-1-吡唑基，4-(R7)-1-吡唑基，5-(R7)-1-吡唑基，4-(R7)-2-三唑基，5-(R7)-2-三唑基，4-(R7)-1-三唑基，5-(R7)-1-三唑基，5-(R7)-1-四唑基，及5-(R7)-2-四唑基，有用的被R7进行的氮取代包括但不限于1-(R7)-2-四唑基，2-(R7)-1-四唑基，4-(R7)-1-哌嗪基。该环可适当的被R7取代一次或多次。
含杂环的优选NR10R14基团是5-(R14)-1-四唑基，2-(R14)-1-咪唑基，5-(R14)-2-四唑基，或4-(R14)-1-哌嗪基。
优选的R13环包括(2-，4-或5-咪唑基)，(3-，4-或5-吡唑基)，(4-或5-三唑基[1，2，3])，(3-或5-三唑基[1，2，4])，(5-四唑基)，(2-，4-或5-噁唑基)，(3-，4-或5-异噁唑基)，(3-或5-噁二唑基[1，2，4])，(2-噁二唑基[1，3，4])，(2-噻二唑基[1，3，4])，(2-，4-或5-噻唑基)，2，4或5-噁唑烷基，(2-，4-，或5-噻唑烷基)，或(2-，4-或5-咪唑烷基)。
当R7基也可被一个杂环例如咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基或噻唑基取代时，该杂环基本身也可被R8或者在有效的氮原子上或者碳原子上进行取代，例如1-(R8)-2-咪唑基，1-(R8)-4-咪唑基，1-(R8)-5-咪唑基，1-(R8)-3-吡唑基，1-(R8)-4-吡唑基，1-(R8)-5-吡唑基，1-(R8)-4-三唑基，或1-(R8)-5-三唑基，该环可适当的被R8取代一次或多次。
优选的是通式(Ⅰ)的那些化合物，其R1是-CH2-环丙基，-CH2-C5-6环烷基，C4-6环烷基，四氢呋喃-3-基，(3-或4-环戊烯基)，苄基，或也可被1个或多个氟取代的C1-2烷基，以及-(CH2)2-4OH;R2是甲基或氟代烷基，R3是CN或C≡CR8;而X是YR2。
最优选的是那些化合物，其中R1是CH2-环丙基，环戊基，甲基或CF2H;R3是CN或C≡CH;X是YR2;Y是氧;X2是氧;X3是氢;而R2是CF2H或甲基。
通式(Ⅰ)化合物的优选副属是通式(Ⅰa)化合物
式中R1是CH2-环丙基，CH2-C5-6环烷基，C4-6环烷基，C7-11多环烷基，(3-或4-环戊烯基)，苯基，四氢呋喃-3-基，苄基或也可被1个或多个氟原子取代的C1-2烷基，-(CH2)1-3C(O)-O-(CH2)0-2CH3，-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3，及(CH2)2-4OH;
X是YR2，卤素，硝基，NR4R5，或甲酰胺;
X4是
X5是H，R9，OR8，CN，C(O)R8，C(O)OR8，C(O)NR8R8或NR8R8;
Y是O或S(O)m;
m′是0，1，或2;
R2是也可被1个或多个卤取代的-CH3或-CH2CH3。
R3是氢，C1-4烷基，CH2NHC(O)C(O)NH2，卤代C1-4烷基，CN，CH2OR8，C(Z′)H，C(O)OR8，C(O)NR8R10，或C≡CR8;
Z′是O或NOR8;
Z是C(O)R14，C(O)OR14，C(O)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，C(NOR8)R14，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(O)NR8NR10R14，C(NOR14)R18，C(NR8)NR10R14，C(NR14)NR8R8，C(NCN)NR10R14，C(NCN)SR9，(1-，4-或5-｛R14｝-2-咪唑基)，(1-，4-或5-｛R14｝-3-吡唑基)，(1-，2-或5-｛R14｝-4-三唑基[1，2，3])，(1-，2-，4-或5-｛R14｝-3-三唑基[1，2，4])，(1-或2-｛R14｝-5-四唑基)，(4-或5-｛R14｝-2-噁唑基)，(3-或4-｛R14｝-5-异噁唑基，(3-｛R14｝-5-噁二唑基[1，2，4])，(5-｛R14｝-3-噁二唑基[1，2，4])，(5-｛R14｝-2-噁二唑基[1，3，4])，(5-｛R14｝-2-噻二唑基[1，3，4])，(4-或5-｛R14｝-2-噻唑基)，(4-或5-｛R14｝-2-噁唑烷基)，(4-或5-｛R14｝-2-噻唑烷基｝，(1-，4-或5-｛R14｝-2-咪唑烷基);
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中的R12或C1-6烷基也可被C1-2烷基(此烷基也可被一个至三个氟取代)取代一次或多次，-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OR8，-CN，-C(O)NR10R11。-OC(O)NR10R11，-OC(O)R8，-NR10-C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)mR9，-NR10C(O)C(O)-NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，噻唑基，咪唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基，或四唑基;
q是0，1或2;
R12是C3-7环烷基，(2-，3-或4-吡啶基)，(1-或2-咪唑基)，哌嗪基，吗啉基，(2-或3-噻吩基)，(4-或5-噻唑基)，或苯基;
通式(a)中的虚线表示一个单键或双键;
R8独立地选自氢或R9;
R9是也可被一至三个氟取代的C1-4烷基;
R10是OR8或R11;
R11是氢或也可被一至三个氟取代的C1-4烷基;或者当R10和R11作为NR10R11时，它们可与氮一起形成一个也可含至少一个另外的杂原子(选自O/N/或S)的5至7元环;
R13是噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，异噁唑基，噁二唑基，或噻二唑基，这些杂环中的每一个都通过一个碳原子被连结，而且每一个都可以是未取代的或被一个或二个C1-2烷基取代;
R14是氢或R7;或当R10和R14作为NR10R14时，它们可以与氮一起形成一个也可含有一个或多个另外的杂原子(选自O/N/或S)的5至7元环;
其前提是a)当R12是N-咪唑基，N-三唑基，N-吡咯基，N-哌嗪基，或N-吗啉基时，则q不是1;或b)当R1是CF2H或CF3，X是F，OCF2H，或OCF3，X5是H，Z是C(O)OR14，和R14是C1-7未取代烷基时，则R3不是氢;
或者其药物上可接受的盐类。
通式(Ⅰ)的例证性化合物为4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-烯-1-甲酸甲酯;
4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-烯-1-甲酸;
顺式[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯;
反式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯;
顺式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-甲酸]甲酯;
反式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-甲酸]甲酯;
顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸];
顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]三(羟甲基)甲烷铵盐;
顺式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-甲酸];
反式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸];
顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸];
反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯;
反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯;
顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯;
反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯;
顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酸];
反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酸];
顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酰胺];
顺式-[4-氰基-4-(3，4-双二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酰胺];
反式-[4-氰基-4-(3，4-双二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酰胺];
顺式-[4-氰基-4-(3，4-双二氟甲氧苯基)环己烷-1-碳酰肼];
顺式-[4-氰基-4-(3，4-双二氟甲氧苯基)环己烷-1-(2-乙酰碳酰肼];
顺式-｛4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)环己烷｝;
顺式-｛4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噁二唑-5-基)环己烷｝;
顺式-｛4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噻二唑-5-基)环己烷｝;
顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基-1-三(甲硫代)甲基环己烷];
顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷-1-甲酸]甲酯;
顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷-1-甲酸];
顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷-1-甲酰胺];
顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧环己烷-1-甲酸]甲酯;
顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧环己烷-1-甲酸];
顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧环己烷-1-甲酰胺];
反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基-环己烷-1-甲醛)];
反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基-环己烷-1-甲酸]甲酯;
反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基-环己烷-1-甲酸];
反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基-环己烷-1-甲酸]甲酯;
反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基-环己烷-1-甲酸];
反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基-环己烷-1-甲酰胺];
顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-环己烷-1-甲氧肟酸];
N-甲基-顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲氧肟酸];
顺式-[4-氰基-4-(3-环戊烷氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-N-(2-氰乙基)甲酰胺];
顺式-[1-(2-氰乙基)-5-｛4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己基｝四唑];以及顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(四唑-5-基)环己烷]。
某些通式(Ⅰ)化合物既可以外消旋形式，也可以光学活性形式存在;其中一些也可以具有互不相同的物理和生理性质的互不相同对映异构体存在。所有这些化合物均在本发明的范围内，因此本发明的另一方面是外消旋物，单一对映型，单一非对映异构体或其混合物的服用。
术语顺式和反式表示相对于R3基C-4位置的环己烷C-1位置的立体化学。
术语“C1-3烷基”，“C1-4烷基”，“C1-6烷基”或“烷基”既包括1至10(除非链长受到限制)的直链基，也包括支化链基，这包括但不限于甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，仲丁基，异丁基，叔-丁基，等等。“链烯基”包括1-6碳(除非链长受到限制)链长的直链基和支化链基，这包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-丙炔基或3-甲基-2-丙烯基。“环烷基”或“环烷烷基”包括3-7个碳原子的基因，例如环丙基，环丙甲基，环戊基或环己基。“芳基”或“芳烷基”除非特别指出，指的是一个芳香环或6-10个碳原子的环系，例如苯基，苄基，苯乙基，或萘基，优选的芳基是单环的即苯基，烷基链包括1-4个碳原子的直链或支化链，这是所用的“杂芳基”指的是含一个或多个杂原子的芳环系，例如咪唑基，三唑基，噁唑基，吡啶基，嘧啶基，吡唑基，吡咯基，呋喃基，或噻吩基。这是所用的“卤素”指的是所有卤素即氯，氟，溴或碘。
词组“抑制IL-1的生成”或“抑制TNF的生成”指a)人体内IL-1或TNF水平的超出量，通过抑制所有细胞包括但不限于单核细胞或巨噬细胞的IL-1的体内释放而降低到正常水平或低于正常水平，b)在转移水平或转录水平上，使人体内IL-1或TNF水平的超出量下调至正常水平或低于正常水平;或者c)通过抑制IL-1或TNF如前期转移过程的直接合成，使IL-1或TNF水平低调。
“TNF传递的疾病或病况”指的是任何TNF起作用的病况，这种作用或者是TNF的生成本身，或由TNF引起的被释放的细胞分裂，例如但不限于IL-1或IL-6。一种疾病，在其中例如IL-1是主要因素，而且其生成和作用在对TNF的反应中而被加剧或被分泌，这种疾病因此被认为是由TNF传递的疾病。因为TNF-β(也称作淋巴细胞)与TNF-α(也称作恶病质素)具有几乎相等的结构同质性，而且因为它们中的每一个均诱导相似的生物反应，而且因为它们连接到相同的细胞接受体上，因此它们均被本发明化合物所抑制，困此，这里一起称之为“TNF”(除非另特别指出)，TNF-α优选被抑制。
“细胞活素”指的是任何影响细胞功能的已分泌多肽，而且它是一种在免疫，发炎，或造血反应中调节细胞间相互反应的分子。细胞活素包括但不限于单核因子和淋巴激素，而不管是什么细胞产生它们的。例如，单核因子一般指的是由独核细胞例如巨噬细胞和/或单核细胞所产生和分泌的，但很多其他细胞均产生单核因子，例如天然的杀死者细胞，成纤维细胞，嗜碱性粒细胞，嗜中性粒细胞，内皮细胞，脑星形细胞，骨髓基质细胞，表皮角朊细胞，以及B-淋巴细胞。淋巴激活素通常被称为是淋巴细胞产生的。本发明的细胞活素的例子包括但不限于白细胞素-1(IL-1)，白细胞素6(IL-6)，白细胞素-8(IL-8)。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，以及肿瘤坏死因子-β(TNF-β)。
被本发明抑制的用于医治HIV-感染病人的细胞活素必须是这样一种细胞活素，它指的是(a)引发和/或维持T细胞活化和/或已活化T细胞传递的HIV基因表现度和/或复制，和/或(b)任何与细胞活素传递的疾病相关的问题，例如极度瘦弱及肌肉不再生。优选的细胞活素是TNF-α。
所有通式(Ⅰ)化合物在抑制需要医治的哺乳动物包括人体中的TNF生成，优选是巨噬细胞，单核细胞或巨噬细胞与单核细胞方面，是有用的，所有通式(Ⅰ)化合物在抑制或传递PDEIV的酶活性或催化活性方面，以及在医治被传递的疾病方面，都是有用的。
制备方法根据下面实施例所描绘的制法，技术熟练人员能进行通式(Ⅰ)化合物的制备，这里未描述的通式(Ⅰ)其余化合物的制备可根据这里公开的相似制法来制取，它包括(a)对于通式(Ⅰ)化合物，其中R3是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4卤代烷基，其中X或X3不是Br，I，NO2，氨基，甲酰胺，或S(O)m′，当m′是1或2时，其中Z是CHO而且存在双键，制法是将通式(2)的化合物
式中R1代表通式(Ⅰ)所定义的R1或可转变为R1的一种基团;X和X3代表通式(Ⅰ)所定义的X和X3。或一个可转变为X和X3的基团;以及R3代表一个通式(Ⅰ)所定义的R3，或一个可转变为R3的基团，在适合的非反应性溶剂中在碱(催化剂)存在下，与硝基甲烷反应，生成通式(Ⅰ)化合物，其中R3是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4卤代烷基，其中X和X3不是Br，I，NO2，氨基，甲酰胺，或S(O)m′当m′是1或2时，其中Z是CH3NO2以及存在双键;用碱例如甲醇钠，在例如缓冲的三氯化钛存在下，进行处理，得到通式(Ⅰ)化合物，式中R3是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4卤代烷基，其中X或X3不是Br，I，NO2，氨基，甲酰胺或S(O)m′当m′是1或2时，以及其中Z是CHO，而且存在双键。通式(Ⅰ)这类化合物的双键的减少，生成相应的饱和环通式(Ⅰ)化合物;氧化通式(Ⅰ)的饱和化合物或不饱和化合物的醛官能基，生成相应的通式(Ⅰ)羧酸酯(Z＝COOH)，后者可以标准方法，适当利用化学敏感官团而转变为相应的通式(Ⅰ)的酯，酰胺，腈，噁唑烷酮，等等Z基团。
另一方面，通式(2)化合物与例如甲苯磺酰甲基胩或叔丁醇钾(随后被水解)或甲氧苯基硫代三甲基甲硅烷基甲烷锂(随后被水解)的反应，生成通式(Ⅰ)化合物，式中R2是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4卤代烷基，式中X和X3不是Br，I，NO2，氨基，甲酰胺或S(O)m′当m′是1或2时，式中Z是CO2R15存在双键，以及R15是H或简单烷基;这些化合物然后可以标准方法适当利用任何化学敏感官能基团(保护/去保护)而转变为相应的通式Ⅰ的酯，酰胺，腈，噁唑烷酮，等等Z基团。
另一方面，通式(2)化合物与例如三氟甲烷磺酸酐，在合适叔胺碱存在下的反应，或者与烷基锂在低温下反应，随后用N-苯基三氟磺酰亚胺来处理，得到相应的烯醇三氟甲基磺酸酯，后者然后在醇或胺以及适当的钯催化剂存在下与一氧化碳反应，生成通式(Ⅰ)化合物，式中R3是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4卤代烷基，式中X和X3不是Br，I，NO2，氨基，甲酰胺，或S(O)m′当m′是1或2时，式中Z是CO2R15或CONR10R14，存在双键，R15是氢或简单烷基;然后这些化合物可以标准方法，适当使用任何化学敏感基团(保护/去保护)，而转变为相应的通式(Ⅰ)的酯，酰胺，噁唑烷酮等等Z基团。
另一方面，通式(2)的化合物与例如三(甲基硫代)甲烷锂在低温下反应，随后进行汞盐水解及醇处理，生成通式(Ⅰ)化合物，式中R3是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4卤代烷基，式中X和X3不是Br，I，NO2，氨基，甲酰胺，或S(O)m′，当m′是1或2时，式中Z是CO2R15而X5是OH，不存在双键，以及R15是氢或简单烷基，这类化合物也可通过如下反应得到，由通式(2)化合物与三甲基氧化硫碘化物或三甲基硫碘化物及合适的碱如氢化钠，生成外-环氧化物，随后用氢氧化钾水溶液，在例如二甲基亚砜中进行处理，以及使所得的伯醇氧化为羧基，生成通式(Ⅰ)化合物，式中R3是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4卤代烷基，式中X和X3不是Br，I，NO2，氨基，甲酰胺，或S(O)m′当m′是1或2时，式中Z是CO2R15，而R15是OH，不存在双键，而且R15是氢或简单烷基;R5羟基可被烷基化，这些化合物然后可以标准方法，适当利用任何化学敏感官能团(保护/去保护)而转化为相应的通式(Ⅰ)的酯，酰胺，腈，噁唑烷酮，等等Z基团。
另一方面，通式(2)化合物与例如2-锂-2-(三甲基甲硅烷基)-1，3-二噻烷反应，随后用汞盐例如氯化汞(Ⅱ)进行酸性水解，或者通式(2)化合物与例如钠-[膦酸二乙基·叔-丁氧基(氰基)甲基酯]反应，接着用醋酐及卤化锌进行处理，然后又用醇盐进行处理，生成通式(Ⅰ)化合物，式中R3是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4卤代烷基，式中X的X3不是Br，I，NO2，氨基，甲酰胺，或S(O)m′当m′不是1或2时，式中Z是CO2R15，不存在双键，而R15是H或简单烷基而R5是H;这些化合物然后可以标准方法，适当利用任何化学敏感官能团(保护/去保护)而转化为相应的通式(Ⅰ)酯，酰胺，腈，噁唑烷酮，等等Z基团。
式中R3是C(＝Z′)H的通式(Ⅰ)，这类化合物的制备是按相似的流行方式进行的，即由式中＝Z′是醛保护基的通式(2)化合物例如二甲基缩醛或二氧戊烷开始，随后醛脱去保护，然后适当利用技术熟练人员公知的标准方法制成通式(Ⅰ)的其余化合物，式中Z′不是O，或R3不是H，CN，OR9，C1-4烷基，或C1-4卤代烷基，适当利用任何化学敏感官能基团，a)将由胺官能基除去保护基所得到的其中X和X3是NH2的通式化合物进行甲酰化，则在最后一步得到其中X或X3是甲酰胺的通式(Ⅰ)化合物;这类保护基对技术熟练技术人员来说是公知的，见Greene，T.和Wnts，P.G.M.，“Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，第二版，John Wiley and Sons纽约(1991)。
c)由相似的已保护胺，经胺的重氮化和重氮盐的置换反应，可制得式中X或X3是Br或I的通式(Ⅰ)化合物。
d)由相似的已保护胺，经把氨氧化成硝基而制得式中X或X3为NO2的通式(Ⅰ)化合物。
e)由式中Y是S的通式(Ⅰ)化合物，经将SR2部分在技术熟练人员公知的条件下进行氧化，可制得式中Y是S(O)m′(当m′是1或2时)的通式(Ⅰ)化合物，通式(Ⅱ)化合物可用1992年4月2日提出的共同待批申请U.S.序号07/862083以及也在同一日期提出的相应部分继续申请中所述的制法来制取。
应该注意到，通式(Ⅰ)化合物可以具有互不相同物理和生物性能的两种互不相同对映异构体而存在;这种异构体可用标准的色谱法来分离。
下面的实施例和方法用于说明本发明是如何制造和使用的。从任何意义上说这些材料不是限制本发明;请参考所附的权利要求以判断什么保留权益已归属本发明人。
合成实施例实施例14-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-烯-甲酸甲酯三氟甲基磺酸4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-1-环己烯酯往二异丙胺[1.95毫升(以后称ml)，13.9毫摩尔(以后称mmol)]在四氢呋喃(12ml)的溶液中，在0℃和氩气氛下，加入正丁基锂(2.5M溶液5.8ml，14.15mmol)，并将所得的溶液搅拌25分钟(以后称min)，然后冷至-78℃。往此溶液中加入4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-酮[2克(以后称g)，6.64mmol]在四氢呋喃(9ml)的溶液。把所得的混合物在-78℃搅拌2小时(以后称h)，在此时间加入N-苯基-三氟甲基碳酰亚胺(4.98g，13.9mmol)。把此混合物慢慢地加热至室温，5小时后，将此混合物倒至水中，并用二氯甲烷萃取。有机萃取物被干燥(碳酸钾)和减压浓缩。残留物用以4∶1己烷/乙酸乙酯来洗脱的快速色谱法进行提纯，得到一种油状物(1.09g，37%)4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-烯-1-甲酸甲酯往三氟甲基磺酸4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-1-环己烯酯(1.0g，2.24mmol)在1∶1的甲醇/N，N-二甲基甲酰胺(8ml)的溶液中，加入三乙胺(0.66ml，4.72mmol)和四(三苯膦)钯(0.13g，0.11mmol)。在黑暗中和一氧化碳气氛下，于室温把所得的混合物搅拌3h.将此混合物分配在水和乙酸乙酯之间，有机萃取物用水洗涤三次，用盐水洗涤一次，干燥(碳酸钾)，并蒸发。用以3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱的快速色谱法提纯，得灰白色固体(0.64g，80%)m.p.128-129℃。
分析以C21H25NO4·1/8H2O计的计算值C 70.52，H 7.12，N 3.92;实测值C 70.45，H 6.93，N 3.87.
实施例24-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-烯-甲酸往4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-烯-1-甲酸甲酯(0.07g，0.18mmol)在甲醇(0.5ml，含有仅足以溶解此酯的四氢呋喃)的溶液中，在氩气氛下加入氢氧化钾(0.03g，0.55mmol)在水(0.4ml)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入水中并用乙酸乙酯进行萃取，水相用3N盐酸进行酸化，并用乙酸乙酯萃取两次。从酸性萃取所得的有机相进行干燥(硫酸钠)并减压浓缩，得一粘稠状油，它放置时固化。此固体用己烷/二氯甲烷重结晶(0.05g，82%)m.p.161-163℃。
分析以C20H23NO4·1/2H2O计的计算值C 68.55，H 6.90，N 4.00;实测值C 68.65，H 6.55，N 3.82.
实施例3顺式和反式[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯步骤3A往4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-烯-1-甲酸甲酯(0.26g，0.73mmol)在甲醇(12ml)的溶液中，加入载在活性炭上的10%钯(0.15g)。并把此所得的混合物在50Psi下氢化5h。通过硅藻土垫层把此混合物过滤并减压浓缩。残留物被分配在二氯甲烷及水之间。萃取物被干燥(碳酸钾)并蒸发，得一固体，它主要是顺式-酯(0.14g，54%)，m.p.94-95℃。
分析以C21H27NO4·1/8H2O计的计算值C 70.32，H 7.38，N 3.90;实测值C 70.33，H 7.59，N 3.81。
步骤3B2-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环亚己基]-1，3-二噻烷往2-三甲基甲硅烷基-1，3-二噻烷(9.25ml，48.7mmol)在无水四氢呋喃(80ml)的溶液中，在0℃在氩气氛下，迅速加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，19.2ml，48mmol).十分钟后，将混合物冷至-78℃，加入4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-酮(7.53g，23mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液。十分钟后，加入含水氯化钠。让此混合物热至室温并用水稀释。将此混合物与用酮进行的实质上相同的三个反应的产物合并(3.04，6.01及6.1g共48.3mmol)，此合并的混合物用二氯甲烷萃取三次，萃取物被干燥(硫酸镁)并蒸发。用以10%乙酸乙酯/己烷洗脱的快速色谱法进行提纯，得一白色固体(26g，87%)m.p.115-116℃。
顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸甲酯将高氯酸(70%，13.8ml，160mmol)和氯化汞(34.1g，126mmol)在氩气氛下加至2-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环亚己基-1，3-二噻烷(13g，31，3mmol)在甲醇(0.5L)的溶液中，此混合物被回流加热2h，然后在室温搅拌42h。混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土进行过滤，滤液与以同样规模同时进行的相似反应的产物合并。混合物用含水碳酸氢钠进行中和，用二氯甲烷萃取三次，有机萃取物用含水亚硫酸钠洗三次，于燥(硫酸镁)并蒸发。用快速色谱法提纯，以15%乙酸乙酯/己烷作洗脱液，得顺式-酯，一种白色固体(12.4g，56%)m.p.119-120℃，还有一些数量的稍不纯的产物(2.6g，12%).
反式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯。从这一混合物也分离出反式-酯，一种固体(1.04g，5%)m.p.，50-51℃。
分析以C21H27NO43/4H2O计的计算值C 67.99，H 7.74，N 3.78;实测值C 67.98，H 7.35，N 3.65.
实施例4顺式-和反式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环乙烷-1-甲酸]甲酯步骤4A2-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环亚己基]-2-叔丁氧基乙腈。将氢化钠(80%分散液，0.35g 11.7mmol)在室温和氩气氛下用戊烷洗涤三次，分散于四氢呋喃中，然后加入叔-丁基(氰基)甲基膦酸二乙酯(2.6g 10.7mmol)。0.5小时以后，加入4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-酮(1.77g，5.34mmol)在四氢呋喃中的溶液，此混合物被回流加热0.5h。把此混合物冷却，加入含水氯化钠及水，用乙醚萃取此混合物三次，萃取物干燥(硫酸镁)和蒸发，用快速色谱提纯，以20%乙酸乙酯/己烷作洗脱液，得白色固体的标题化合物(1.18g，52%).
顺式-和反式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-甲酸]甲酯 将在酯酐(1.5ml)中的2-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环亚己基]-2-叔丁氧乙腈(0.25g，0.59mmol)与氯化锌(0.1g，0.7mmol)的混合物在氩气氛下回流加热10分钟，冷却，用水稀释，并用乙醚萃取三次。用水洗涤有机萃取物。干燥(硫酸镁)并蒸发。这一磺酸酯在甲醇(6ml)中的溶液被用甲醇钠溶液(在甲醇中25%，0.17ml，0.71mmol)进行处理，而这一混合物在氩气氛下被搅拌2h，用盐酸(1N)酸化此混合物，加水并将此混合物用二氯甲烷萃取三次。将有机萃取物干燥(硫酸镁)，蒸发。用快速色谱法进行提纯，以20%乙酸乙酯/己烷作洗脱液，得反式异构体，一种无色油状物(0.07g，30%)。
分析以C17H17F4NO4计的计算值C 54.40，H 4.57，N 3.37;实测值C 54.57，H 4.51，N 3.58.
也分离出顺式异构体，一种黄色油状物(0.1g，47%)步骤4B顺式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-羧酸]甲酯 将顺式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-羧酸](实施例10，0.07g，0.19mmol)和氯化三甲基甲硅烷(0.12ml，0.95mmol)在甲醇(5ml)中的溶液，在室温和氩气氛下搅拌24h.蒸去溶剂，残留物用快速色谱法提纯，以15%乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，得一无色油状物(0.05g，63%).
分析以C17H17F4O4计的计算值C 54.40，H 4.57，N 3.73;实测值C 54.45，H 4.49，N 3.42.
实施例5顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]及顺式[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-甲酸]往顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯(0.12g，0.34mmol)在甲醇(0.9ml，含有仅足以使此酯溶解的四氢呋喃)中的溶液，在氩气氛下加入氢氧化钾(0.06g，0.9mmol)在水(0.7ml)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌1.5h，然后倒入水中并用乙酸乙酯进行萃取。水相用10%盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取两次。由酸萃取所得的有机相被干燥(硫酸钠)，并在减压下浓缩，得一固体。此固体用快速色谱法提纯，以4%甲醇/氯仿来洗脱，得一白色固体(0.05g，44%)m.p.157℃。
分析以C20H28NO4·1/8H2O计的计算值为C68，75，H7.40，N 4.01;实测值为C 68.74，H 7.08，N 3.84，。
以相似方式制得顺式[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-甲酸]，一种固体m.p.143-144℃。
分析以C16H15F4NO4计的计算值C 53.19，H 4.18，N 3.88;实测值C 53.57，H 3.91，N 3.59.
实施例6顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸三(羟甲基)甲烷铵盐往顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸] (0.17g，0.5mmol)在甲醇(2ml)的溶液中加入三(羟甲基)氨基甲烷(1.0M，0.5ml)的水溶液。10分钟后蒸去溶剂，加入甲苯和甲醇，在真空下除去液体。与乙醚一起研碎，得一白色固体(0.18g，79%)m.p.191-194℃。
分析以C24H36N2O7·2.5H2O计的计算值为C 56.57，H 8.11，N 5.50;实测值C 56.44，H 7.75，N 5.62.
实施例7
反式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸往反式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.68g，1.9mmol)在甲醇(8ml，含仅足以使此酯溶解的四氢呋喃0的溶液中，在氩气氛下加入水(4ml)及氢氧化钾(0.32g.5.7mmol)。所得的混合物在室温下搅拌24h，用10%盐酸进行酸化，并用10%甲醇/二氯甲烷萃取三次。将有机萃取物干燥(硫酸镁)，在减压下浓缩。用快速色谱法进行提纯，以4%甲醇/二氯甲烷洗脱，得白色半固态物(0.52g，80%)，将它与乙醚一起研碎，得白色固体(0.43g)，m.p.157-158℃。
分析以C20H25NO4计的计算值C 69.95，H 7.34，N 4.08;实测值C 69.69，H 7.30，N 4.07。
实施例8顺式-和反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸8A. 2-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环亚己基]-2-叔丁氧基乙腈 将实际上按上面实施例4步骤A描述的制备2-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环亚己基]-2-叔丁氧基乙腈的方法所制备的化合物进行分离，得一白色固体m.p.109-110℃。
8B 顺式-和反式-[4-氰基-4-(3-羟基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯 将实际上按上面实施例4步骤A描述的制备顺式-和反式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-甲酸]甲酯的方法所制备的那些化合物进行分离，得一固体[顺式异构体(0.35g，33%)m.p.105-106℃;反式异构体(0.52g，49%)，m.p.103-104℃]。
8C 顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯 将顺式-[4-氰基-4-(3-羟基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯(0.35g，1.20mmol)，粉末状碳酸钾(0.5g，3.6mmol)及溴甲基环丙烷(0.35ml，3.6mmol)在无水二甲基甲酰胺的悬浮液，在氩气氛下于85℃加热4h。把混合物冷却，用水稀释，再用乙醚萃取3次。有机萃取物用水洗涤4次，再用盐水洗一次，干燥(碳酸钾)，并蒸发。用快速色谱法提纯，以20%乙酸乙酯/己烷来洗脱，得一油状物(0.34g，82%).
8D 顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸] 将实际上按上面实施例7描述的制备顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸的方法所制备的标题化合物进行分离，得一固体m.p.165-167℃。
分析以C19H23NO4·1/5H2O计的计算值C 68.53，H 7.08，N 4.16;实测值C 68.70，H 7.07，N 4.16。
8E 反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯 将实际上按照上面实施例8C所述的制备顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯的方法所制得的标题化合物进行分离，得一固体m.p.127.5-128℃。
分析以C20H25NO4·3/8H2O计的计算值C 68.60，H 7.41，N 4.00;实测值C 68.50，H 7.28，N 3.88。
8F 反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸] 将实际上按照上述实施例7所述的制备顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸]的方法所制得的标题化合物进行分离，得一固体m.p.148℃。
分析按C19H23NO4计的计算值C 69.28，H 7.04，N 4.25;实测值C 68.97，H7.03，N 4.25.
实施例9顺式-和反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]9A 2-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环亚己基]-1，3-二噻烷 将实际上按照上述实施例3步骤B所述的制备2-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环亚己基]-1，3-二噻烷的方法所制得的这一化合物进行分离，得一固体m.p.84-85℃。
9B 顺式-和反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯 将实际上按照上述实施例3步骤B所述的制备顺式-和反式[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯的方法所制得的这些化合物进行分离，得一油状物。
9C 顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酸] 将实际上按照上述实施例7所述的制备顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸的方法所制得的这一化合物进行分离，得一固体m.p.134-135℃。
分析以C19H21F2NO4计的计算值C 62.46，H 5.79，N 3.83;实测值C 62.15，H 5.83，N 3.88.
9D 反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酸 将实际上按照上述实施例7所述的制备顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸的方法所制得的标题化合物进行分离，得一固体m.p.128-129℃。
实施例10顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酰胺往顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯(0.22g，0.62mmol)和甲酰胺(0.08g，2.08mmol)在二甲基甲酰胺于100℃的溶液中，在氩气氛下于20分钟内逐份加入甲醇钠(25%的甲醇溶液0.1ml，0.43mmol)。在100℃再保持1.25小时后，将混合物冷却，倒入异丙醇中，过滤，滤液被蒸发。把残留物溶于乙酸乙酯中，有机相用水洗涤三次，干燥(硫酸镁)，并在减压下浓缩。用快速色谱法提纯，以3%甲醇/二氯甲烷来洗脱，得一白色泡沫(0.06g，28%)分析以C20H26N2O3·3/8H2O计的计算值C 68.79，H 7.72，N 8.02;实测值C 68.86，H 7.49，N 7.93。
实施例11顺式｛4-(3，4-双二氟甲氧基苯基)-4-氰基-1-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)环己烷｝顺式-和反式-4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-甲酰胺 将实际上按照上述实施例14所述的制备顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酰胺 的方法所制备的这些化合物进行分离，得一固体(顺式异构体m.p.109-110℃)及一种油状物(反式异构体)。
顺式-｛4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)环己烷｝ 将顺-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-甲酰胺](0.06g，0.17mmol)在N，N-二甲基乙酰胺二甲缩醛(0.5ml)中的溶液在氩气氛下于110℃加热1小时，冷却，蒸去溶剂。加入二噁烷(0.35ml)，乙酸(0.35ml)，羟胺盐酸盐(0.02g，0.29mmol)和10%含水氢氧化钠(0.09ml，0.26mmol)，将此混合物在氩气氛下在95℃加热2.5小时，冷却此混合物，加入水，用二氯甲烷萃取此混合物三次，将有机相干燥(硫酸镁)蒸发。用快速色谱法提纯，以4%甲醇/二氯甲烷来洗脱，得一固体(0.03g，37%)，此产物与得自相似反应顺序的产物(0.04g)相合并，并与己烷一起研碎，得一棕褐色固体m.p.83-84℃。
分析以C18H17F4N3O3计的计算值C 54.14，H4.29，N10.52;
实测值C 54.11，H 4.35，N 10.13。
实施例12顺式-｛4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噁二唑-5-基)环己烷｝顺式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-碳酰肼] 将顺式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-甲酸]甲酯(0.2g，0.53mmol)和水合肼(0.28ml，9.0mmol)在甲醇(2.5ml)中的溶液回流加热6小时，然后在室温搅拌16小时。加入水，用二氯甲烷将此混合物萃取3次，萃取物干燥(硫酸镁)，蒸发。用快速色谱法提纯，以4%甲醇/二氯甲烷来洗脱，得一固体(0.12g，58%)m.p.80-81℃。
顺式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-(2-乙酰-碳酰肼)] 将甲基顺式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-碳酰肼](0.11g，0.29mmol)三乙胺(0.09ml，0.65mmol)和醋酐(0.05ml，0.54mmol)在乙醇(7.5ml)中的溶液回流加热1小时，冷却，蒸去溶剂。加入水，用二氯甲烷萃取此混合物三次，萃取物被干燥(硫酸镁)和蒸发，得一白色固体(0.11g，85%)m.p.144-145℃。
顺式-｛4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(3-甲-基[1，3，4]噁二唑-5-基)环己烷 将顺式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-(2-乙酰基-碳酰肼)](0.1g，0.24mmol)和三氯氧化磷(0.25ml，2.68mmol)在甲苯(3ml)中的溶液，在氩气氛下回流加热1.5小时，冷却此混合物，加水，用5%甲醇/二氯甲烷把此混合物萃取三次，有机相干燥(硫酸镁)蒸发。用快速色谱法进行提纯，以1∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得一油状物。
分析以C18H17F4N3O3·1.0H2O计的计算值C 51.80，H 4.59，N 10.07;实测值C 52.00，H 4.25，N 9.76。
实施例13顺式-｛4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰荃-1-(2-甲基[1，3，4]噻二唑-5-基)环己烷｝将顺式-｛4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-(2-乙酰基-碳酸肼)](0.1g，0.24mmol)和Lawesson氏试剂(0.13g，0.32mmol)在甲苯(3ml)中的溶液在氩气氛下回流加热0.5小时。此混合物被冷却，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取此混合物三次，有机萃取物干燥(硫酸镁)，蒸发，用快速色谱法提纯，以1∶1己烷/乙酸乙酯来洗脱，得一固体m.p.66-67℃。
分析以C18H17F4N3O2S计的计算值C 52.04，H 4.13，N 10.12;实测值C 51.67，H 4.06，N 9.92。
实施例14顺式-[4-氰基-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基-1-三(甲硫代)甲基环己烷]在-78℃及氩气氛下，将正丁基锂(1.9M己烷溶液，0.4ml，0.76mmol)在5分钟内，滴加至三(甲硫代)甲烷(0.11ml，0.83mmol)在无水四氢呋喃(3ml)中的溶液之中。15分钟之后，在10分钟之内滴加入4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷(0.2g，0.67mmol)在无水四氢呋喃(3ml)中的溶液。0.5小时之后，加入氯化铵水溶液，并让此混合物加热至高温。用二氯甲烷萃取此混合物三次。把有机萃取物干燥(硫酸镁)并蒸发。用快速色谱法提纯，以25%乙酸乙酯/己烷洗脱，得一白色固体(0.25g，84%)m.p.123-124℃。
分析以C22H31NO3S3计的计算值C 58.24，H 6.89，N 3.09;实测值C58.57，H 6.81，N 2.92。
实施例15顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷]-1-甲酸]甲酯将氯化汞(0.23g，0.85mmol)和氧化汞(0.08g，0.37mmol)在氩气氛下加至顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基-1-三(甲硫代)甲氧环己烷](0.1g，0.22mmol)在12∶1甲醇/水(2ml)的溶液中，让此混合物在室温搅拌4小时。通过硅藻土过滤此混合物，用水稀释滤液，用二氯甲烷萃取三次，有机萃取物被干燥(硫酸镁)和蒸发。用快速色谱法提纯，以35%乙酸乙酯/己烷来洗脱，得一粘稠体(0.67g)，将它与乙醚/己烷一起研碎，得一固体(0.47g，59%)m.p.102-103℃。
分析以C20H25NO5·1/2H2O计的计算值C 65.20，H 7.11，N 3.80;实测值C 65.31，H 6.83，N 3.54。
实施例16顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷-1-甲酸将实际上按上述实施例5所述制备顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]的方法制得的标题化合物进行分离，得一固体m.p.168-169℃。
分析以C19H23NO5·1/4H2计的计算值C 65.22，H 6.77，N 4.00;实测值C 64.94，H 6.62，N 3.80。
实施例17顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷-1-甲酰胺]将盛在一个压力容器中的顺-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷-1-甲酸](0.15g，0.42mmol)和微量氰化钠在甲醇(1.5ml)中的溶液冷至-78℃，并将无水氨(2ml)冷凝入管中，把此管封口，使之升至室温，并使反应物搅拌2天。把氨蒸去，把反应物分配于水与二氯甲烷之间。将有机萃取物干燥(硫酸镁)并蒸去溶剂。用快速色谱法提纯，以3%甲醇/氯仿来洗脱，得一固体(0.054g，38%)m.p.144-145℃。
分析以C19H24N2O4·1/4H2O计的计算值C 65.41，H 7.08，N 8.03;实测值C 65.16，H 6.96，N 7.86。
实施例18顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧环己烷-1-甲酸]甲酯将氧化银(Ⅰ)(0.62g，2.7mmol)在氩气氛下加至顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷-1-羧酸]甲酯(0.62g，1.7mmol)和碘甲烷(5ml)在乙腈(5ml)中的溶液之中，在黑暗中将此混合物回流加热18小时，将混合物冷却，通过藻硅土过滤，把滤液蒸发。用快速色谱法提纯，以20%乙酸乙酯/己烷来洗脱，得一固体(0.55g，86%)m.p.75-76℃。
分析以C21H27NO5计的计算值C 67.54，H 7.29，N 3.75;实测值C 67.46，H 7.30，N 3.80。
实施例19顺-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧环己烷-1-甲酸将实际上按照上述实施例5制备顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]的方法所制得的标题化合物进行分离，得一固体m.p.110-112℃。
分析以C20H25NO5计的计算值C 66.84，H 7.01，N 3.90;
实测值C 66.64，H 7.29，N 3.95。
实施例20顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧环己烷-1-甲酰胺]将顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧环己烷-1-甲酸](0.13g，0.36mmol)和N-甲基吗啉(0.05ml，0.45mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2.5ml)中的溶液，在室温和氩气氛下，用氯甲酸异丁酯进行处理(0.05ml，0.39mmol)。10分钟后，加入浓氢氧化铵(6滴)，把此混合物再搅拌0.5小时，加入水，用5%甲醇/二氯甲烷将此混合物萃取三次。有机萃取物干燥(硫酸镁)并蒸去溶剂。用快速色谱法提纯，以3%甲醇/氯仿来洗脱，得一固体(0.13g，100%)165-166℃。
分析以C20H26N2O43/8H2O计的计算值C 65.78，H 7.35，N 7.67;实测值C 65.65，H 7.23，N 7.47。
实施例21反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷-1-甲酸]甲酯反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-环己烷-1，1-二基]环氧乙烷 往80%氢化钠的矿物油(0.33g，11mmol)与三甲基氧化硫碘化物(1.69g，7.67mmol)的混合物，在室温及氩气氛下，滴加二甲亚砜(12ml)，并将此反应混合物搅拌30分钟。加入4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-3-甲氧苯基)环己酮(2.00g，6.68mmol)在二甲亚砜(5ml)中的溶液，继续搅拌30分钟。用饱和氯化铵使此反应混合物骤冷，并分配于乙酸乙酯与水之间，干燥(硫酸镁)，并在真空下除去溶剂。用快速色谱法提纯此残留物，以1∶3的乙酸乙酯/己烷来洗脱，得一无色的油状物(1.42g，68%)分析以C19H23NO3·H2O计的计算值C 68.86，H 7.30，N 4.23;实测值C 69.22，H 7.11，N 4.17。也回收原料(0.6g，30%)。
反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟甲基-1-环己醇] 将反式-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-亚甲基氧(1.31g，4.18mmol)和氢氧化钾(0.14g，2.5mmol)在85∶15二甲基亚砜/水(140ml)的混合物，在氩气氛下于100-110℃加热1小时，冷却，用水冲稀，并用乙酸乙酯萃取三次。有机萃取物用水洗涤五次，干燥(硫酸镁)并蒸发。用快速色谱法提纯，以3.5∶96.5甲醇/二氯甲烷来洗脱，得反式异构体，一种粘稠的白色固体m.p.38-42℃(0.96g，96%)。
分析以C19H25NO4计的计算值C 68.86，H 7.60，N 4.23;实测值C 68.96，H 7.62，N 4.03。
反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷-1-甲醛]往草酰氯(0.28ml，3.21mmol)在二氯甲烷(3.5ml)中的溶液，在-78℃和氩气氛下，滴加入二甲亚砜(0.46ml，6.48mmol)在二氯甲烷(3.5ml)中的溶液，加时内温不超过-60℃。滴加入反式-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-3-甲氧苯基)-1-羟甲基-1-环己醇(0.89g，2.68mmol)在二氯甲烷(7ml)中的溶液，并继续搅拌30分钟。在10分钟内加入三乙胺(1.80ml，12.9mmol)，5分钟后，将反应混合物在1小时内加热至室温，把反应混合物用水来骤冷，并用三份二氯甲烷进行萃取。将合并的有机层用1%盐酸，5%碳酸钠及水洗涤，干燥(硫酸镁)，在真空下蒸去溶剂，得一粗制的醛(0.85g，97%)反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基-环己烷-1-甲酸]甲酯 往反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷-1-甲醛](0.79g，2.4mmol)在甲醇(25ml)中的溶液中，在0℃和氩气氛下迅速加入氢氧化钾(0.36g，6.43mmol)在甲醇(5ml)中的溶液，随后加入碘(0.80g，3.15mmol)在甲醇(5ml)中的溶液。15分钟后，反应物用1N盐酸进行酸化，并用三份二氯甲烷来萃取。合并的有机层用亚硫酸氢钠水溶液洗涤洗至褪色。然后用水洗，干燥(硫酸镁)，并在真空下除去溶剂。用快速色谱法进行提纯，以35∶65乙酸乙酯/己烷来洗脱，得一白色固体(0.82g，94%m.p.148-149℃。
分析以C20H25NO5·1/4·H2O计的计算值C 66.01，H 7.06，N 3.81;实测值C65.86，H6.92，N3.85。
实施例22反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷-1-甲酸]将实际上按照上述实施例5制备顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]的方法制得的标题化合物进行分离，得一固体m.p.147-148℃。
分析以C19H23NO5计的计算值C 66.07，H 6.71，N 4.06;实测值C66.02，H 6.71，N 4.04.
实施例23
反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基环己烷-1-甲酸]甲酯将实际上按照上述实施例18制备的顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基环己烷-1-甲酸]甲酯的方法所制得的标题化合物进行分离，得一固体m.p.84-85℃。
分析按C21H27NO5计的计算值C 67.54，H 7.29，N 3.75;实测值C 67.34，H 7.25，N 3.77。
实施例24反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氰基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基环己烷-1-甲酸]将实际上按照上述实施例5所制得的顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]的方法所制得的标题化合物进行分离，得一固体m.p.158-159℃。
分析以C20H25NO5·1/4H2O计的计算值C 66.01，H 7.06，N 3.85;实测值C 65.98，H 6.91，N 3.75。
实施例25反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基环己烷-1-甲酰胺]将实际上按照上述实施例20所述的制备顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基环己烷-1-甲酰胺]所制得的标题化合物进行分离，得一固体m.p.168-169℃。
分析以C20H26N2O4·1/8H2O计的计算值66.60，H 7.34，N7.70;实测值C 66.60，H 7.30，N 7.74.
实施例26顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲氧肟酸(carboxamic acid)]将实际上按照上述实施例20所述制备顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基环己烷-1-甲酰胺(carboxamine)]的方法但用羟胺代替氨所制得的标题化合物进行分离，得一固体m.p.100-102℃。
分析以C20H26N2O4计的计算值C 67.02，H 7.31，N 7.82;实测值C 66.75，H 7.58，N 7.42。
实施例27N-甲基-顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲氧肟酸(carboxamic acid)]将实际上按上述实施例20所述制备顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基环己烷-1-甲酰胺]的方法但用N-甲基羟胺代替氨所制得的标题化合物进行分离，得一固体m.p.75-76℃。
分析以C21H28N2O41/4H2O计的计算值C 66.91，H 7.62，N 7.43;实测值C 66.95，H 7.54，N 7.35。
实施例28顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-N-(2-氰乙基)甲酰胺往顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸](0.55g，1.6mmol)，1-羟基-苯并三唑(0.24g，1.76mmol)和3-氨基丙腈(0.11g，1.6mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液内，在0℃和氩气氛，加入1-(3-二乙氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.34g，1.76mmol)，让其混合物受热至室温。6小时后，用二氯甲烷将此混合物稀释，用10%碳酸钾水溶液洗涤二次，用10%盐酸洗二次，并干燥(硫酸镁)。蒸去溶剂，残留物用己烷/乙酸乙酯结晶，得一固体(0.54g，85%)m.p.146-147℃。
分析以C23H29N3O3计的计算值C 69.85，H 7.39，N 10.62;实测值C 69.49，H 7.41，N 10.46。
实施例29顺式-[1-(2-氰乙基)-5-｛4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基(环己烷｝四唑]往顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-N-(2-氰乙基)甲酰胺](0.15g，0.37mmol)，三苯膦(0.19g，0.73mmol)及三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.097ml，0.73mmol)在无水四氢呋喃(2ml)中的溶液，在室温及氩气氛下，滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.12ml，0.73mmol)，并在黑暗下将此混合物搅拌24小时，在0℃加入在水(10ml)中的硝酸铈铵(0.81g，1.48mmol)，用二氯甲烷将此混合物萃取三次，干燥萃取物(硫酸镁)，并蒸去溶剂。用快速色谱法提纯，以2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，随后用己烷/乙酸乙酯重结晶，得白色固体(0.03g，19%)m.p.149-150℃。
分析以C23H28N8O2计的计算值C65.69，H6.71，N19.99;实测值C65.45，H6.72，N19.91.
实施例30顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(5-四唑基)环己烷]将顺式-[1-(2-氰乙基)-5-｛4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己基｝四唑](0.098g，0.23mmol)和氢氧化钠(0.018g，0.46mmol)在10∶1四氢呋喃/水(5ml)中的混合物，在室温和氩气氛下搅拌过夜。将此混合物用3N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，将萃取物干燥(硫酸镁)并蒸去溶剂。用快速色谱法进行提纯，以80∶20∶2氯仿/甲醇/水来洗脱，随后与己烷/乙酸乙酯一起研碎，得一白色固体(0.038g，45%)m.p.190-191℃。
分析以C20H25N5O2·1/2H2O计的计算值C63.81、H6.96、N18.60;实测值C64.07，H6.79，N18.54。
治疗方法为了使用通式(Ⅰ)或其药物上可接受的盐来治疗人类和哺乳动物，通常按照标准的药物实践，把它配成一种药物组合物，通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐可用于制造为人或哺乳动物任何病况的预防治疗或治疗用的通过抑制PDEIV而传递的药物，病况例如但不限于哮喘病，过敏病或炎症，通式(Ⅰ)化合物的服用量应足以医治人或其他哺乳动物的这种疾病。
Hanna在WO 90/15534(1990.12.27)报导了与治疗方法及监控HIV-传染的人体中发生的免疫机能失调症或细胞活素传递症有关的问题。一般说来，起始医治进程可以从已知的在用通式(Ⅰ)化合物干扰其他TNF传递的疾病的TNF活性方面是有效的这一点进行复制。医治过的单一对象将定期检查T细胞数和T4/T8比例和/或病毒血症检查例如反转录酶或病毒蛋白的水平，和/或检测与单核因子传递的疾病发展有关的问题，例如极度瘦弱或肌肉不再生。若通常的治疗进程观察不到效果，则增大所服的单核因子活性干扰剂的数量，例如每周增大50%。
本发明的药物组合物将包含有效的非毒性量的通式(Ⅰ)化合物以及药物上可接受的载体或稀释剂。通式(Ⅰ)化合物以通常剂形服用，这种剂形是将足以产生抑制TNF产物活性的数量的通式(Ⅰ)化合物，根据常用方法分别与标准药物载体相混合而制得的。这些常用方法包括合适地混合，研碎和压片或溶解各组份，得到所需制剂。
因此，如果使用固态载体，则制剂可以压成片，或以粉或粒的形式放在硬的白明胶胶囊中，或制成锭剂或糖锭。固态载体的数量可在大范围内变化，但最好为自约25mg至约1g。当用液态载体时，制剂将为糖浆状，乳液状，软明胶胶囊状，消毒注射液例如安瓿或非水液体悬浮液，当组合物是胶囊状时，任何通用的胶囊化法都适用，例如，在硬明胶胶囊壳中使用上述载体，当组合物是软明胶壳胶囊状时，可考虑使用任何常用于制备分散液或悬浮液的药物载体，例如树胶、纤维素，硅酸盐的水溶液或者油类，并被加至软明胶胶囊壳内。糖浆配方一般将由这化合物或其盐在液态载体中的悬浮液或溶液所组成，此液态载体例如为带香味剂或着色剂的乙醇、甘油、或水。
每日的口服合适剂量，是0.001mg/kg至100mg/kg，优选为0.01mg/kg至40mg/kg通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐(以游离碱计)，每日可服用1至6次活性成份即足以显示活性。
当可能仅服活性成份时，最好把它放在药物配制物中，在局部服用中，活性成份的含量以配制物重量计，为0.001%至10%w/w，例行如1%至2%，虽然它可含有多至10%w/w，但优选不超过5%w/w，更优选为自0.1%至1%w/w。
本发明的配制物含有一种活性成份，以及一种或多种可接受的载体，也可含有任何别的治疗成份，该载体在与配制物的其他成份的相容性方面，必须是“可接受的”，而且对赋形剂无有害作用。
本领域技术熟练人员应认识到，药物上可接受的载体或稀释剂应受与它混合的活性成份数量，服用途径及其他公知变化因素所支配。
根据本发明，当服用这些化合物时，不发现有毒作用。
利用实施例实施例A通式(Ⅰ)化合物对在试管内的人单核白血球TNF形成的抑制作用可按Badger等人在EPO 1991.2.6出版的0411752 A2申请中以及Hanna在WO90/15534(1990年12月27日)中所描述的方法来测定通式(Ⅰ)化合物对试管内的人单核白血球TNF形成的抑制作用。
实施例B对通式(Ⅰ)化合物，两种内毒休克模型已被用于测定试管内TNF活性。用于这些模型的方法已描述在Badger等人的EPO 1991.2.6出版的0411752 A2申请中，和Hanna的WO90/15534(1990.12.27)中。
此处的例证化合物表明了在降低因注入内毒素而引起的TNF血清水平方面在体内的阳性反应。
实施例CPDE同功酶的分离用5种互不相同的PDE同功酶可测定通式(Ⅰ)化合物磷酸二酯酶的抑制活性和选择性，用作不同同功酶来源的组织如下1)PDE Ⅰb，猪的主动脉;2)PDE Ⅰc，豚鼠心;3)PDE Ⅲ，豚鼠心;4)PDE Ⅳ，人单核白血球;5)PDE Ⅴ(也称“Ⅰa”)，犬的气管。用标准的色谱方法[见Torphy及Cieslinski，mol.Pharmacol.，37206-214，1990]对PDEs Ⅰa，Ⅰb，Ⅰc及Ⅲ进行部分提纯。先进行阴离子交换接着进行肝素-琼脂糖色谱法把PDE Ⅳ提纯至动力学均匀[见Torphy等人，J.Biol.chem.，2671798-1804，1992]。
磷酸二酯酶的活性则按Torphy和Cieslinski Mol.pharmacol.，37206-214，1990所述的方法进行测定。这里为通式(Ⅰ)化合物所描述的工作样品的毫微摩尔至μM范围化合物的正LC50′s已经证明了。
实施例D用U-937细胞，人单核白血球细胞系测定所选择的PDE Ⅳ抑制物增加cAMP在完整组织中的累积的能力，已在相当大量的PDE Ⅳ中得到证明。为测定在完整细胞中PDE抑制活度，用不同浓度(0.01-1000μM)的PDE抑制剂在无差异U-937细胞(大细105个细胞/反应管)中潜伏1分钟，又用1μM前列腺素E2再潜伏4分钟。反应引发5分钟后，加入17.5%高氯酸使细胞溶解，加1M碳酸钾以中和PH。然后用RIA测定cAPM含量。Brooker等人在《Adv.Cyclic Nu-cleotide Res.》101-33，1979上所发表的“环状AMP及环状GMP的放射性免疫法测定”一文中谈到了这种测定方法的一般做法。这里为通式(Ⅰ)所描述的工作样品化合物在上述测定中在μM范围已证明了正的Ec50。
权利要求
1.一种通式(Ⅰ)化合物
式中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6，式中烷基部分也可被一个式多个卤素取代；m是1至2；n是1至4；r是1至6；R4和R5独立地选自氢或C1-2烷基；R6是氢，甲基，羟基，芳基，卤代芳基，芳氧C1-3烷基，卤代芳氧C1-3烷基，2，3-二氢化茚基，茚基，C7-11多环烷基，四氢呋喃基，呋喃基，四氢吡喃基，吡喃基，四氢噻吩基，噻吩基，四氢噻喃基，噻喃基，C3-6环烷基，或含一个或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中环烷基或杂环部分也可被1至3个甲基或一个乙基取代；其前提是a)当R6是羟基时，则m是2；或b)当R6是羟基时，则r是2至6；或c)当R 6 是2-四氢吡喃基，2-四氢噻喃基，2-四氢呋喃基，或2-四氢噻吩基时，则m是1或2；或d)当R6是2-四氢吡喃时，2-四氢噻喃基，2-四氢呋喃基，或2-四氢噻吩基时，则r是1至6；e)当n是1和m是0，则在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2，卤素，硝基，NR4R5，或甲酰胺；Y是O或S(O)m；m′是0，1，或2；X2是O或NR8；X3是氢或X；X4是
X5是H，R9，OR8，CN，C(O)R8，C(O)OR8，C(O)NR8R8，或NR8R8；R2独立地选自也可被一个或多个卤素取代的-CH3和-CH2CH3；S是0至4；R3是氢，卤素，C1-4烷基，CH2NHC(O)C(O)NH2，卤代C1-4烷基，-CH=CR8′R8，也可被R8′，CN，OR8，CH2OR8，NR8R10，CH2NR8R10C(Z′)H，C(O)OR8，C(O)NR8R10或C≡CR8取代的环丙基；Z′是O，NR9，NOR8，NCN，C(-CN)2，CR8CN，CR8NO2，CR8C(O)OR8，CR8C(O)NR8R8，C(-CN)NO2，C(-CN)C(O)OR9，或C(-CN)C(O)NR8R8；Z是C(Y′)R14，C(O)OR14，C(Y′)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，C(NOR8)R14，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(O)NR8NR10R14，C(NOR14)R8，C(NR8)NR10R14，C(NR4)NR8R8C(NCN)NR10R14，C(NCN)SR9，(2-，4-或5-咪唑基)，(3-，4-或5-吡唑基)，(4-或5-三唑基[1，2，3])，(3-或5-三唑基[1，2，4])，(5-四唑基)，(2-，4-或5-噁唑基)，(3-，4-或5-异噁唑基)，(3-或5-噁二唑基[1，2，4])，(2-噁二唑基[1，3，4])，(2-噻二唑基[1，3，4])，(2-，4-或5-噻唑基)，(2-，4-或5-噁唑烷基)，(2-，4-或5-噻唑烷基)，或(2-，4-或5-咪唑烷基)；其中所有的杂环系也可被R14取代一次或多次；通式(a)中的虚线代表单键或双键；Y′是O或S；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6也可被C1-2取代一次或多次，而C1-2烷基又可被一或三个氟取代，-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，C(O)OR8，-OR8，-CN，-C(O)NR10R11，-OC(O)NR10R11，-OC(O)R8，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)mR9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，噻唑基，咪唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基或四唑基；q是0，1或2；R12是C3-C7环烷基，(2-，3-或4-吡啶基)，嘧啶基，吡唑基，(1-，或2-咪唑基)，噻唑基，三唑基，吡咯基，哌嗪基，哌啶基，吗啉基，呋喃基，(2-或3-噻吩基)(4-，或5-噻唑基)，喹啉基，萘基或苯基；R8独立地选自氢或R9；R′8是R8或氟；R9是也可被1个至3个氟取代的R1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氢，或也可被1个至3个氟取代的C1-4烷基，或者当R10和R11作为NR10R11时，它们可以与氮一起，形成一个也可至少含有一个另外的杂原子的5元至7元环，而杂原子选自O/N或S。R13是噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，异噁唑基，噁二唑基，或噻二唑基，而这些杂环的每一个都通过一个碳原子相连结，而且每一个都可以是未取代的或被1个或2个C1-2烷基取代的；R14是氢或R7，或当R10和R14是作为NR10R14时，它们可与氮一起形成一个也可含有一个或多个另外杂原子的5至7元环，而这些杂原子选自O/N/或S；其前提是f)当R12是N-吡唑基，N-咪唑基，N-三唑基，N-吡咯基，N-哌嗪基，N-哌啶基，或N-吗啉基时，则q不是1；或g)当X2R1是OCF2H或OCF3，X是F，OCF2H或OCF3，X3是H，S是零，X5是氢，Z是C(O)OR14，以及R14是C1-7未取代烷基时，则R3不是H；或其药物上可接受的盐；
2.具有通式(Ⅰa)结构的权利要求1的化合物
式中R1是CH2-环丙基，CH2-C5-6环烷基，C4-6环烷基，C7-11多环烷基，(3-或4-环戊烯基)，苯基，四氢呋喃-3-基，苄基，或也可被1个或多个氟取代的C1-2烷基，-(CH2)1-3C(O)-O(CH2)0-2CH3，-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3，以及-(CH2)2-4OH;X是YR2，卤素，硝基，NR4R5，或甲酰胺;X4是
X5是H，R9，OR8，CN，C(O)R8，C(O)OR8，C(O)NR8R8，或NR8R8;Y是O或S(O)m;m′是0，1，或2;R2是也可被1个或多个卤素取代的-CH3或-CH2CH3;R3是氢，C1-4烷基，CH2NHC(O)C(O)NH2，卤代C1-4烷基，CN，CH2OR8，C(Z′)H，C(O)OR8，C(O)NR8R10或C≡CR8;Z′是O或NOR8;Z是C(O)R14，C(O)OR14，C(O)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，C(NOR8)R14，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(O)NR8NR10R14，C(NOR14)R8，C(NR8)NR10R14，C(NR14)NR8R8，C(NCN)NR10R14，C(NCN)SR9，(1-，4-或5-｛R14｝-2-咪唑基)，(1-，4-或5-｛R14｝-3-吡唑基)，(1-，2-或5-｛R14｝-4-三唑基[1，2，3])，(1-，2-，4-或5-｛R14｝-3-三唑基[1，2，4])，(1-或2-｛R14｝-5-四唑基)，(4-或5-｛R14｝-2-噁唑基，(3-或4-｛R14｝-5-异噁唑基)，(3-｛R14｝-5-噁二唑基[1，2，4]，(5-｛R14｝-3-噁二唑基[1，2，4]｝，(5-｛R14｝-2-噁二唑基[1，3，4]，(5-｛R14)-2-噻二唑基[1，3，4])，(4-或5-｛R14｝-2-噻唑基)，(4-或5-｛R14｝-2-唑烷基)，(4-或5-｛R14｝-2-噻唑烷基)，(1-，4-或5-｛R14｝-2-咪唑烷基);R7是-(CR14R5)qR12或R1-6烷基，其中R12或1-6烷基也可被C1-2烷基取代一次或多次，而C1-2烷基也可被1至3个氟取代，-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OR8，-CN，-C(O)NR10R11，-OC(O)NR10R11，-OC(O)R8，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)mR9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，噻唑基，咪唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基，或四唑基;q是0，1，或2;R12是C3-C7环烷基，(2-，3-或4-吡啶基)，(1-或2-咪唑基)，哌嗪基，吗啉基，(2-或3-噻吩基)，(4-或5-噻唑基)，或苯基;通式(a)虚线代表一个单键或双键;R8独立地选自氢或R9;R9是也可被1个至3个氟取代的烷基;R10是OR8或R11;R11是氢或也可被1个至3个氟取代的C1-4烷基;或当R10和R11作为NR10R11时它们可与氮一起，形成也可含至少1个另外杂原子的5元至7元环而杂原子选自O/N/或S;R13是噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，异噁唑基，噁二唑基，或噻二唑基，而这些杂环的每一个都通过一个碳原子连结，而且其每一个都可以是未取代的或被1个或2个C1-2烷基取代的;R14是氢或R7或当R10和R14作为NR10R14时，它们可与氮一起，形成一个也可含一个或多个另外的杂原子的5元至7元环，而杂原子选自O，N或S;其前提是;a)当R12是N-咪唑基，N-三唑基，N-吡咯基，N-哌嗪基，或N-吗啉基时，则q不是1;或b)当R1是CF2H或CF3，X是F，OCF2H，或OCF3，X5是H，Z是C(O)OR14，以及R14是C1-7未取代烷基时，则R3不是H;或其药物上可接受的盐。
3.权利要求2的化合物，其中R1是-CH2-环丙基，环戊基，甲基或CF2H;R3是CN或C≡CR8;X是YR2;Y是氧;X2是氧;X3是氢，以及R2是CF2H或甲基。
4.权利要求3的化合物，它是4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-烯-1-甲酸甲酯;4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-烯-1-甲酸;顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯;反式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯;顺式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-甲酸]甲酯;反式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-甲酸]甲酯;顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸];顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸]三(羟甲基)甲烷胺盐;顺式-[4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基环己烷-1-甲酸];反式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸];顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸];反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸];顺式[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯;反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯;顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯;反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酸]甲酯;顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酸];反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酸];顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4甲氧苯基)环己烷-1-甲酰胺];顺式-[4-氰基-4-(3，4-双二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酰胺];反式-[4-氰基-4-(3，4-双二氟甲氧苯基)环己烷-1-甲酰胺];顺式-[4-氰基-4-(3，4-双二氟甲氧苯基)环己烷-1-碳酰肼];顺式-[4-氰基-4-(3，4-双二氟甲氧苯基)环己烷-1-[2-乙酰碳酰肼];顺式-｛4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)环己烷｝;顺式-｛4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噁二唑-5-基)环己烷｝;顺式｛4-(3，4-双二氟甲氧苯基)-4-氰基-1-(2-甲基[1，3，4]噻二唑-5-基)环己烷｝;顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基-1-三(甲硫代)甲基环己烷];顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-羟基环己烷-1-甲酸]甲酯;顺式[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷-1-甲酸];顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷-1-甲酰胺];顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧环己烷-1-甲酸]甲酯;顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基-1-甲氧环己烷-甲酸];顺式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧环己烷-1-甲酰胺];反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基-环己烷-1-甲醛];反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷-1-甲酸]甲酯;反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-羟基环己烷-1-甲酸];反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧环己烷-1-甲酸]甲酯;反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧环己烷-1-甲酸];反式-[4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧环己烷-1-甲酰胺];顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-环己烷-1-甲氧肟酸(carboxamic acid)]N-甲基-顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-甲氧肟酸顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己烷-1-N-(2-氰乙基)甲酰胺];顺式-[1-(2-氰乙基)-5-｛4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己基｝四唑];以及顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-1-(四唑基-5-基)环己烷]
5.一种包含根据权利要求1-4中任一项的化合物及药物上可接受的赋形剂的药物组合物。
6.一种原始过敏或发炎疾病的方法，该方法包括给需要医治的对象服以有效量的根据权利要求1-4任一项的单独化合物或它与药物上可接受的赋形剂的混合物。
7.根据权利要求1-4的任一项的化合物在制造用于医治过敏或发炎症药物的应用。
全文摘要
描述了一类通式(I)的新颖性化合物这类化合物抑制肿瘤坏死因子的产生，用于因TNF生成而传递或恶化的疾病的治疗。本发明的化合物也用于磷酸二酯酶IV的酶活性或催化活性的传递或抑制，因此也用于需要传递或抑制时疾病的治疗。
文档编号C07C311/15GK1092406SQ9310572
公开日1994年9月21日 申请日期1993年4月2日 优先权日1992年4月2日
发明者S·B·克里斯藤森 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司