天冬氨酰蛋白酶的新的磺胺抑制剂的制作方法

专利名称：天冬氨酰蛋白酶的新的磺胺抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的磺胺，它们是天冬氨酰蛋白酶抑制剂。在一优选实施方案中，本发明涉及一类新的HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂，其特征在于它们具有特定的结构和理化性质。本发明也涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明的化合物和药物组合物尤其适用于抑制HIV-1-和HIV-2蛋白酶活性，从而能够被用作对付HIV-1和HIV-2病毒的抗病毒剂。本发明还涉及利用本发明化合物抑制HIV天冬氨酰蛋白酶活性的方法以及筛选具有抗HIV活性化合物的方法。
人免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(“艾滋病”)-一种其特征是免疫系统，尤其是CD4+T-细胞遭到破坏，伴随着易于遭受偶发性感染的疾病-及其前身艾滋病相关综合征(ARC)-一种其特征是具有持续性全身淋巴结病、发烧和体重减轻等症状的综合征-的致病剂。
象其它几种逆病毒一样，HIV编码产生的一种蛋白酶在形成感染性病毒体所必需的一过程中进行了转录后前体多肽的切割(S.Crawforel等，“A Deletion Mutation in the 5′part of the pol Gene of Moloney Murine Leakemia Virus Blocks Proteolytie Processingof the gag and pol polyproteins”，J.Virol.，53，P 899(1985))。这些基因产物包括pol和gag，前者编码病毒体RNA依赖性DNA聚合酶(逆转录酶)、核酸内切酶、HIV蛋白酶，后者编码病毒体核心蛋白(H.Toh等人，“Close Structural Resemlbance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetci Elemert 17.6 and pol gene Product of Molopey Murine Leukemia Virus”，EMBO J.4，P 1267(1985);L.H.Pearl等人，“A StructuYal Model for the Retroviral Proteases”，Nature，PP329-351(1987);M.D.Power等，“Nucleotide Sequence of SRV-1，a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus”，Sciencc，231，P1567(1986))。
针对HIV复制周期的各个阶段已设计出大量合成抗病毒剂。这些制剂包括阻止病毒与CD4+T-淋巴细胞结合的化合物(如可溶性CD4)和通过抑制病毒逆转录酶干扰病毒繁殖的化合物(如didanosine和zidovudine(AZT))以及抑制病毒DNA结合到细胞DNA中的化合物(M.S.Hirsh和R.T.D′Agulia，“Therapy for Human Immunod eficiency Virus infection”，N.Eng.J.Med.，328，P1686(1993))。但是，这些制备主要是针对病毒复制的早期，不能抑制慢性感染细胞中感染性病毒体的产生。而且，按有效量服用部分这些制剂后导致细胞毒性和不良副作用，如贫血和骨髓机能减退。
最近，抗病毒药物设计的焦点转为创造通过干扰病毒多聚蛋白前体的加工以抑制感染性病毒体的形成的化合物。这些前体蛋白的加工需要病毒编码的复制所必需的蛋白酶的作用(Kohl，N.E.等，“Active HIV Protease is Requird for Viral Infectivity”，Proc. Natl.Acad.Sci.USA.，85，P 4686(1988))。利用肽抑制剂已证实HIV蛋白酶抑制的抗病毒效力。但是，该肽化合物通常为复杂大分子，因此显示出较差的生物利用度，且通常不能口服给药。因此，仍然需要有能有效抑制病毒蛋白酶作用的化合物，以用作治疗和预防慢性和急性病毒感染的药物。
本发明提供了一类新的化合物及其可作药用的衍生物，它们可用作天冬氨酰蛋白酶，尤其是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂。这些化合物可单独使用或与其它治疗剂或预防剂，如抗病毒剂、抗生素、免疫调节剂或疫苗等结合使用，用于治疗或预防病毒感染。
按照一优选实施方案，本发明化合物可抑制HIV病毒在人CD4+T-细胞中复制。这类化合物可用于预防或治疗由HIV-1和相关病毒引起的感染，这类病毒可导致无症状感染、艾滋病相关性综合症(“ARC”)、获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)或类似的免疫系统疾病。
本发明的重要目的是要提供一类新的作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂，尤其是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的磺胺。这类新的磺胺由式Ⅰ表示
其中A选自H;Het;-R1-Het;-R1-C1-C6烷基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基任意取代羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2);-R1-C2-C6链烯基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基取代羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2);
每一R2均选自-C(O)、-S(O)2、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-;
每一Het独立选自C3-C7，环烷基;C5-C7环烷烯基;C6-C20芳基;和5-7元饱和或不饱和杂环，其含有选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的一个或多个杂原子，其中该杂环可被任意苯并稠合;且其中任何个数的Het可被选自以下基团的1个或多个取代基任意取代-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-Ar、亚甲二氧基、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、Ar和-O-Ar;
每一R2独立选自H和被Ar任意取代的C1-C3烷基;
当B存在时，它为-N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)-;X为0或1;
每一R3独立选自H、Het、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基和C5-C6环链烯基，其中除H外任何个数的该R3可被一个或多个下列取代基取代-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2、NR2-C(O)-R2;
每一n独立为1或2;
D和D′独立选自Ar;C1-C4烷基，它可被一个或多个下列取代基取代C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-Ar和Ar;C2-C4链烯基，它可被一个或多个下列取代基取代C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-Ar和Ar;C3-C6环烷基，它可被Ar任意取代或任意稠合;和C5-C6环链烯基，它可被Ar任意取代或稠合;
每一Ar独立选自苯基;3-6元碳环和5-6元杂环，杂环含有一个或多个选自O、N、S、S(O)n和N(R2)的杂原子，其中所述碳环或杂环可为饱和环或不饱和环，并可被一个或多个下列基团任意取代-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3;
E选自Het;O-Het;Het-Het;-O-R3;-NR2R3;C1-C6烷基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代;C2-C6链烯基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代;C3-C6饱和碳环，它可被选自R4和Het的一个或多个基团任意取代;C5-C6不饱和碳环，它可被选自R4和Het的一个或多个基团任意取代;且每一R4独立选自OR2、C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2、卤素、-NR2-C(O)-R2和-CN。
本发明的第二个目的是要提供含有式Ⅰ磺胺的药物组合物和它们作为HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的使用方法。
本发明的第三个目的是要提供一类新的HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂化合物，其特征在于它们具有如下结构和理化性质的新组合;
(1)第一和第二氢键受体部分，其中至少一个比羰基易极化得多，该部分可相同或不同，且当化合物与HIV天冬氨酰蛋白酶键合时能与HIV天冬氨酰蛋白酶上瓣水分子的氢原子键合;
(2)基本上疏水的部分，当化合物与HIV天冬氨酰蛋白酶键合时它与所述HIV天冬氨酰蛋白酶的P1和P1′结合槽缔合;
(3)第三氢键合部分，它可为氢键供体或受体，当化合物与HIV天冬氨酰蛋白酶键合时它能够同时与该HIV天冬氨酰蛋白酶的Asp25和Asp25′进行氢键合;
(4)当化合物与该HIV天冬氨酰蛋白酶的活性位点键合时，额外占据的空间体积至少为100
，该空间与被该HIV天冬氨酰蛋白酶的天然底物或其不可水解的电子等排物填充的空间重叠;
(5)化合物与所述HIV天冬氨酰蛋白酶结合的形变能量不大于10kcal/摩尔;且(6)得自当化合物与所述HIV天冬氨酸蛋白酶键合时在化合物与蛋白酶之间进行的所有静电反应的总和对焓的中性或有益的影响。
本发明的第四个目的是要提供含有具有上述性质的化合物的药物组合物及其作为HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的使用方法。
本发明的第五个目的是要提供一种鉴定、设计或预测HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的方法，它包括以下步骤(a)选择一个具有所定义化学结构的候选化合物，它含有一个第一和第二氢键受体部分，其中至少一个比羰基易极化得多，该部分可相同或不同;第三氢键合部分，它可为氢键供体或受体;和至少两个基本上疏水的部分;
(b)测定该化合物与HIV天冬氨酰蛋白酶活性位点结合的低能构象;
(c)评估当该化合物以所述构象与其结合时所述第一和第二氢键受体部分与该HIV天冬氨酰蛋白酶的瓣水分子形成氢键的能力;
(d)评估当该化合物以所述构象与其结合时所述基本疏水部分与HIV天冬氨酰蛋白酶的P1和P1′结合槽缔合的能力;
(e)评估当该化合物以所述构象与其结合时所述第三氢键合部分与HIV天冬氨酰蛋白酶的Asp25和Asp25′形成氢键的能力;
(f)评估当该化合物以所述构象与该HIV天冬氨酰蛋白酶结合时该化合物所占据的体积与当多肽与HIV天冬氨酰蛋白酶结合时HIV天冬氨酰蛋白酶的天然底物或其不可水解的电子等排物所占据的体积的重叠;
(g)评估该化合物与该HIV天冬氨酰蛋白酶结合的形变能;
(h)评估当该化合物在该构象中与其结合时该化合物和该HIV天冬氨酰蛋白酶之间所有静电反应之和对焓影响;及(i)依据步骤(b)至(h)所进行的测定和评估，接受或排除候选化合物作为HIV蛋白酶抑制剂。


图1显示了通过计算机模型所预测的化合物140低能构象的立体图。
图2显示了通过X-射线结晶观察到的化合物140的实际结晶结构的立体图。
图3显示了预测的(细线)和观察到的(粗线)化合物140构象相互关系的立体图。
为了使这里所述的本发明被更全面地理解，下面进行了详细说明。在本说明书中，使用了以下缩写命名 试剂或片段Ac 乙酰基Me 甲基Et 乙基Bzl 苄基Trityl 三苯基甲基Asn D-或L-天冬酰胺Ile D-或L-异亮氨酸Phe D-或L-苯丙氨酸Val D-或L-缬氨酸Boc 叔丁氧羰基Cbz 苄氧羰基Fmoc 9-芴基甲氧羰基DCC 二环己基碳化二亚胺DIC 二异丙基碳化二亚胺EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
HOBt 1-羟基苯并三唑HOSu 1-羟基琥珀酰亚胺TFA 三氟乙酸DIEA 二异丙基乙胺DBu 1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯EtOAC 乙酸乙酯本文中还使用了如下术语除非特别说明，所用术语“-SO2-”和“-S(O)2-”指砜或砜衍生物(即两个附属基团与S相连)，而不是指亚磺酸酯。
对于式Ⅰ化合物及其中间体，当用伸展的锯齿表示法绘制分子时(如所绘制的式Ⅺ、ⅩⅤ、ⅩⅫ、ⅩⅩⅢ和ⅩⅩⅪ化合物那样)，清楚显示的羟基的立体化学被定义为与相邻碳原子上的D相关。如果OH和D位于由化合物伸展骨架确定的平面的同一侧，则羟基的立体化学被称为“顺式”，如果OH和D分别位于该平面的两侧，则将羟基的立体化学称作“反式”。
术语“杂环”指稳定的5-7元单环或8-11元双环杂环，它们为饱和或不饱和环，且当为单环时它可被任意苯并稠合。每一杂环均由碳原子和选自N、O和S的1-4个杂原子组成。术语“氮和硫杂原子”包括任何氧化形式的氮和硫和任何碱性氮的季铵化形式。该杂环可被环杂原子相连，导致稳定结构的产生。优选的上述杂环包括苯并咪唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吡啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑基、吡嗪基、喹喔啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、β-咔啉基、四唑基、噻唑烷基、苯并呋喃基、硫代吗啉基砜、苯并噁唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮杂苯基、氮杂
基、异噁唑基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯硫基、四氢苯硫基和四氢噻吩砜基。
术语“HIV蛋白酶”和“HIV天冬氨酰蛋白酶”被交替使用，指由人免疫缺陷病毒-1或-2编码的天冬氨酰蛋白酶。在本发明一优选实施方案中，该术语指1-型人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶。
术语“疏水部分”指不易溶于水且常溶于脂的部分。疏水部分包括但不限于烃，如烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、环烯烃、环炔烃和芳香烃，如芳基、一些饱和或不饱和杂环以及与疏水的天然或非天然氨基酸的侧链基本相似的部分，这些氨基酸包括缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、α-氨基异丁酸、别异亮氨酸、酪氨酸和色氨酸。
术语“基本疏水部分”指当化合物与天冬氨酰蛋白酶结合时暴露给溶剂的区域可含有极性原子或基团的疏水部分。
术语“连接部分”指化合物中的基团，该基团由选自C、N、O、S和P的1-6个原子的骨架组成，当该化合物与其结合时该骨架能够被能与HIV天冬氨酰蛋白酶的P1或P1′结合槽缔合的基本疏水基团取代、稠合或以其它方式缔合。本发明的另一优选实施方案中，该连接部分可被能占据与被HIV天冬氨酰蛋白酶的天然底物或其不可水解的电子等排物填充时的空间体积重叠的空间体积的一个或多个基团任意取代。
术语“比羰基极化得多”指其极化度(α)大于相应醛、酮、酯或酰胺部分的羰基极化度的部分。
术语“有效药量”指有效治疗患者HIV感染的量。术语“有效预防量”指有效预防患者HIV感染的量。这里，术语“患者”指哺乳动物，包括人。
术语“可作药用的载体或辅助剂”指能够与本发明化合物一起给患者服用且不破坏其药理活性的无毒载体或辅助剂。
本发明化合物(包括式Ⅰ化合物)被定义为包括其可作药用的衍生物。“可作药用的衍生物”指本发明化合物或任何其它化合物的可作药用的盐、酯或该酯的盐，当它们被患者服用后能够产生(直接或间接)本发明化合物或其具有抗病毒活性的代谢物或残余物。
本发明化合物的可作药用的盐包括由可作药物的无机和有机酸和碱产生的盐。合适的酸的例子有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。草酸等其它酸，虽然它们本身不可作药用，但可用于制备作为获得本发明化合物或其可作药用的酸加成盐的中间体的盐。
得自合适碱的盐包括碱金属(如钠)盐、碱土金属(如镁)盐、铵盐和N-(C1-4烷基)4+盐。
术语“硫代氨基甲酸盐”指含有官能团N-SO2-O的化合物。
本发明化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此可出现外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和各个非对映体。这些化合物的所有这类异构形式均包括在本发明中。每一立体碳可为R或S构型。在式Ⅰ化合物中所示的氮原子间的伸展锯齿构象中，也优选明显显示的羟基与D为顺式。
只有那些导致形成稳定化合物的取代基的组合或变化适合于本发明。术语“稳定”指化合物的稳定性应足以保证它能够按现有技术中的熟知方法进行制造和给哺乳动物服用。在无水分或其它化学反应条件下该化合物通常能在40℃或低于40℃的温度下稳定至少一周。
本发明化合物也可以得自无机酸或有机酸的盐的形式使用。这类酸式盐的例子有乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、亚硫酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过二硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
本发明也预想到所公开化合物中任何碱性含氮基团的季铵化。碱性氮原子可被本领域普通技术人员熟知的任何试剂季铵化，这类试剂包括，例如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物;二烃基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐;长链卤化物，如癸烷基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物;和芳烷基卤化物，包括苄基、苯乙基溴。通过这种季铵化可获得水或油溶性或分散性产物。
本发明新的磺胺为式Ⅰ化合物
其中A选自H;Het;-R1-Het;-R1-C1-C6烷基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基团任意取代羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2);-R1-C2-C6链烯基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基取代羟基、C1-C6烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2);
每一R′均选自-C(O)、-S(O)2、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2-、-NR2-S(O)2-、-NR2-C(O)-和-NR2-C(O)-C(O)-;
每一Het独立选自C3-C7环烷基;C5-C7环烷烯基;C6-C10芳基;和5-7元饱和或不饱和杂环，杂环含有选自N、N(R2)、O、S和S(O)n的一个或多个杂原子，其中该杂环可被任意苯并稠合;且其中任何个数的Het可被选自以下基团的1个或多个取代基任意取代-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-Ar、亚甲二氧基、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、Ar和-O-Ar;
每一R2独立选自H和被Ar任意取代的C1-C3烷基;
当B存在时，它为-N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)-;
X为0或1;
每一R3独立选自H、Het、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基和C5-C6环链烯基，其中除H外任何个数的该R3可被一个或多个下列取代基取代-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2、NR2-C(O)-R2;
每一n独立为1或2;
D和D′独立选自Ar;C1-C4烷基，它可被一个或多个下列取代基取代C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-Ar和Ar;C2-C4链烯基，它可被一个或多个下列取代基取代C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-Ar和Ar;C3-C6环烷基，它可被Ar任意取代或任意稠合;和C5-C6环链烯基，它可被Ar任意取代或稠合;
每一Ar独立选自苯基;3-6员碳环和5-6员杂环，含有一个或多个选自O、N、S、S(O)n和N(R2)的杂原子，其中所述碳环或杂环可为饱和环或不饱和环，并可被一个或多个下列基团任意取代;-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3;
E选自Het;O-Het;Het-Het;-O-R3;-NR2R3;C1-C6烷基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代;C2-C6链烯基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代;C3-C6饱和碳环，它可被选自R4和Het的一个或多个基团任意取代;C5-C6不饱和碳环，它可被选自R4和Het的一个或多个基团任意取代;且每一R4独立选自-OR2、-C(O)-NHR2、-S(O)2、NHR2、卤素、-NR2-C(O)-R2和-CN。
除作特别说明，可变基团A、R1-R4、Het、B、X、n、D、D′、Ar和E的定义与上面式Ⅰ化合物中的定义相同。
按照本发明的一优选实施方案，一亚类式Ⅰ化合物及其可作药用的盐中各基团的定义如下A选自H;-R1-Het;-R1-C1-C6-烷基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基任意取代羟基、C1-C4烷氧基、Het和-O-Het;-R1-C2-C6链烯基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基取代羟基、C1-C4烷氧基、Het和-O-Het;
每一R2均选自-C(O)、-S(O)2、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2-和-NR2-S(O)2-;
每一Het独立选自C3-C7环烷基;C5-C7环烷烯基;C6-C10芳基;和5-7元饱和或不饱和杂环，含有选自N、O和S的一个或多个杂原子，其中该杂环可被任意苯并稠合;且其中任何个数的Het可被选自以下基团的1个或多个取代基任意取代-O-、-OR2、-R2、-N(R2)2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)2和-S(O)2-N(R)2;
每一R2独立选自H和C1-C3烷基;
当B存在时，它为-NH-CH(R3)-C(O)-;
X为0或1;
每一R3独立选自Het、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基和C5-C6环链烯基，其中任何个数的该R3可被一个或多个下列取代基取代-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het和-CN;
每一n独立为1或2;
D和D′独立选自Ar;C1-C4烷基，它可被一个或多个下列取代基取代C3-C6环烷基和Ar;C2-C4链烯基，它可被一个或多个下列取代基取代C3-C6环烷基和Ar;C3-C6环烷基，它可被Ar任意取代或任意稠合;和C5-C6环链烯基，它可被Ar任意取代或稠合;条件是当D与N相连时，D不为甲基或C2链烯基;
每一Ar独立选自苯基;3-6元碳环和5-6元杂环，含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环可为饱和环或不饱和环，并可被一个或多个下列基团任意取代-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3;
E选自Het;-O-R3;-NR2R5;C1-C6烷基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代;C2-C6链烯基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代;C3-C6饱和碳环，它可被选自R4和Het的一个或多个基团任意取代;C5-C6不饱和碳环，它可被选自R4和Het的一个或多个基团任意取代;且每一R4独立选自-OR2、-C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2、卤素和-CN。
每一R5独立选自H和R3，条件是至少一个R5不为H。
一组优选的本发明化合物是分子量低于约700g/mole的式Ⅰ化合物，一组更优选的化合物是分子量低于600g/mole的式Ⅰ化合物。
其它优选的本发明化合物是式ⅩⅫ、ⅩⅩⅢ和ⅩⅩⅪ化合物
其中A、R3、Het、D、D′、X和E的定义与式Ⅰ化合物中的定义相同，为便于参考，式ⅩⅩⅪ中的两个R3基团标为R3和R31。
对于式ⅩⅫ化合物，最优选如下化合物，A为R1-Het且D′为C1-C3烷基或C3链烯基，其中该烷基或链烯基可被选自C3-C6环烷基、-OR2、-O-Ar和Ar的一个或多个基团任意取代(所有其它可变基团的定义同式Ⅰ化合物中的定义)。对于ⅩⅩⅢ化合物，最优选如下化合物其中R3为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C5-C6环烷基、C5-C6环链烯基或5-6元饱和或不饱和杂环，其中任何个数的R3可被选自下列基团的1个或多个基团任意取代-OR2、-C(O)-NH-R2、S(O)nN(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-C(O)2R2和NR2-C(O)-，R2和D′为C1-C3烷基或C3链烯基，其中该烷基或链烯基可被选自如下基团的一个或多个取代基任意取代C3-C6环烷基、-OR2、-O-Ar和Ar(其它所有可变基团的定义同式Ⅰ化合物中的定义)。
对于式ⅩⅩⅪ化合物，最优选如下化合物A为R1-Het，每-R3独立为可被如下基团取代的C1-C6烷基、-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)nN(R2)(R2)Het、-CN、-SR2、-CO2R2和-NR2-C(O)-R2;D′为C1-C4烷基，可被如下基团取代C3-C6环烷基、-OR2、-O-Ar;且E为Het、Het-Het和-NR2R3。
本发明磺胺包括下面表Ⅰ-Ⅵ中所包含的具体化合物。在表Ⅰ-Ⅳ和Ⅵ中，除非特别说明，A均是通过最右侧的键相连，表Ⅰ-Ⅵ中的所有其它取代基则是通过最左侧的键相连。
优选的本发明化合物是(S)-N-1-(3-((3-乙酰氨基-4-氟苯磺酰基)-苄氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺和(S)-N-1-(3-((4-乙酰氨基-3-氟苯磺酰基)-苄氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物2);
(S)-N-1-(3-((5-乙酰氨基-3-甲基噻吩-2-磺酰基)-苄氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰按(化合物5);
(S)-N-1-(1-苄基-3-(苄基-(5-异噁唑-3-基噻吩-2-磺酰基)-氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物6);
(S)-N-1-(3-((苯并(1，2，5)噁二唑-4-磺酰基)-苄氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物9);
N-1-(1-(S)-苄基-3-(苄基-(3-氨磺酰苯磺酰基)-氨基)-2-(顺)-羟丙基-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物10);
(S)-N-1-(1-(S)-苄基-2-(顺)-羟基-3-(异丁基-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰基)-氨基)-丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物12);
(S)-N-1-(3-((4-苯磺酰基噻吩-2-磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物13);
(S)-N-1-(1-(S)-苄基-3-((4-氟苯磺酰基)-异丁氨基)-2-(顺)-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物14);
(S)-N-1-(3-((4-乙酰氨基-3-氟苯磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物15);
(S)-N-1-(3-((3-乙酰氨基-4-氟苯磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物16);
(S)-N-1-(1-(S)-苄基-3-((4-乙酰氨基苯磺酰基)-异丁氨基)-2-(顺)-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物17);
(S)-N-1-(3-((5-乙酰胺基-3-甲基噻吩-2-磺酰基)异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羟基)-氨基-琥珀酰胺(化合物18);
(S)-N-1-(3-((3-乙酰氨基苯磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物19);
(S)-N-1-(3-((苯并(1，2，5)噁二唑-4-磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)琥珀酰胺(化合物20);
N-1-((1S，2顺)-1-苄基-2-羟基-3-(1-异丁基-3，3-二甲基磺酰基脲)丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物21);
N-1-(3-((4-乙酰氨基苯磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-(吡啶-2-基-甲氧羰基)-琥珀酰胺(化合物22);
N-1-(3-((4-乙酰氨基苯磺酰基)-异丁氨基-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-(吡啶-4-基甲氧羰基)-琥珀酰胺(化合物23);
N-1-(3-((4-氟苯磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-(吡啶-2-基甲氧羰基)-琥珀酰胺(化合物26);
4-氟-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物35);
3，4-二氯-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物37);
N-(4-(((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(吡啶-3-基甲氧羰基氨基)-丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物44);
2，4-二甲基噻唑-5-磺酸-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯基丁基)-异丁酰胺(化合物46);
N-(4-(((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物48);
4-氟-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((R)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺和4-氟-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((R)四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物52);
苯并(1，2，5)噁二唑-5-磺酸((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(吡啶-3-基甲氧羰基氨基)-丁基)-异丁酰胺(化合物66);
N-(4-(((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((R)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺和N-(4-(((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物86);
N-(2-氟-5-(((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物88);
N-(3-(((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)异丁基氨磺酰基)-苯基)乙酰胺(化合物91);
4-氟-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((R)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物93);
N-(4-(((顺)-2-羟基-(S)-4-苯基-3-((四氢呋喃-(R)-3-基)-氧羰基氨基)-丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物94);
4-氟-N-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((四氢呋喃-(R)-3-基甲氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺和4-氟-N-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((四氢呋喃-(S)-3-基甲氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物97);
4-氟-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(吡啶-3-基甲氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物98);
4-氯-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-异丁基苯磺酰胺(化合物99);
N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)丁基)-N-异丁基-4-甲氧苯磺酰胺(化合物100);
4-氟-N-(2-(顺)-羟基-3-((2-噁唑啉酮-(S)-4-基)-甲氧羰基氨基)-4-(S)-苯丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物109);
苯-1，3-二酸-1-酰胺-3-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(3-(S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)异丁酰胺(化合物112);
呋喃-3-磺酸-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-异丁酰胺(化合物113);
N-((3-烯丙氧羰基氨基)-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯丁基)-N-环戊基甲基-4-氟苯磺胺(化合物114);
N-环戊基甲基-N-((3-乙氧羰基氨基)-(2-顺，3S)-2-羟基-4-苯丁基)-4-氟苯磺酰胺(化合物115);
4-氯-N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物116);
4-氯-N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(吡啶-3-基甲氧羰基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物118);
N-(4-(环戊基甲基-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物125);
3-氯-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物138);
4-氯-N-环戊基甲基-N-(2-(顺)-羟基-3-((2-噁唑啉酮-4-(S)-基甲基)-氧羰基氨基-4-苯基丁基)-苯磺酰胺(化合物139);
N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-4-甲氧苯磺胺(化合物140);
N-((3-烯丙氧羰基氨基)-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯丁基)-N-环戊基甲基-4-甲氧苯酰胺(化合物141);
N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(3-吡啶-3-基甲氧羰基氨基)丁基-4-甲氧苯磺酰胺(化合物142);
吡啶-3-磺酸-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-异丁胺，三氟乙酸盐(化合物144);
5-异噁唑-3-基噻吩-2-磺酸-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基-丁基)-异丁酰胺(化合物145);
N-(4-((3-烯丙氧羰基氨基)-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯丁基)-环戊基甲基磺酰基)-苯基-乙酰胺(化合物146);
N-(4-(环戊基甲基-((2顺，2S)-2-羟基-4-苯基-3-(吡啶-3-基甲氧羰基氨基)-丁基)氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物147);
N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物148);
吡啶-3-磺酸-环戊基甲基-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-酰胺(化合物149);
哌啶-1-磺酸-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰氨基)-丁基)-异丁酰胺(化合物150);
N-4-((2-(顺)-羟基-3-((2-甲氧甲基烯丙氧羰基氨基)-4-(S)-苯丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物155);
1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸-((烯丙氧羰基氨基)-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯丁基)-环戊基甲基酰胺(化合物156);
1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸-环戊基甲基-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基-丁基)-酰胺(化合物157);
N-环己基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氧基)-丁基)-4-甲氧苯磺酰胺(化合物158);
N-环己基甲基-4-氟-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物159);
N-(4-(环己基甲基)-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)氨磺酰苯基)-乙酰胺(化合物160);
N-((2顺，3S)-2-羟基-4-基-3-(吡啶-4-基甲氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基-4-甲氧基磺酰胺(化合物163);
N-((2顺，3S)-2-羟基-4-基-3-((顺)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基-4-甲基苯磺酰胺(化合物165);
N-环戊基甲基-4-羟基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(吡啶-3-基甲氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物166);
N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氧基)-丁基)-N-异丁基-4-硝基苯并磺酰胺(化合物167);
4-氨基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物168);
N-环戊基甲基-4-羟基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物169);
N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-4-硝基苯磺酰胺(化合物170);
4-氨基-N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物171);
2，4-二氨基-N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物173);
4-羟基-N-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物175);
N-环戊基甲基-4-氟-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物182);
3，4-二氯-N-环戊基甲基-N-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物183);
苄氧羰基-(L)-异亮氨酸-N-(5-((3-氨基-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯基丁基)-异丁基氨磺酰基)-2-氟苯基)-乙酰胺(化合物187);和N-((2顺，3S)-4-环己基-2-羟基-3-((顺)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-环戊基甲基-4-甲氧苯磺酰胺(化合物195)。
更优选的本发明化合物是(S)-N-1-(1-(S)-苄基-2-(顺)-羟基-3-(异丁基-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰基)-氨基)-丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物12);
(S)-N-1-(1-(S)-苄基-3-((4-氟苯磺酰基)-异丁氨基)-2-(顺)-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物14);
(S)-N-1-(3-((4-乙酰氨基-3-氟苯磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物15);
(S)-N-1-(3-((苯并(1，2，5)噁二唑-4-磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物20);
N-1-((1S，2顺)-1-苄基-2-羟基-3-(1-异丁基-3，3-二甲基磺酰基脲)-丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物21);
N-(4-(((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物48);
N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基-4-甲氧苯磺酰胺(化合物100);
4-氯-N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物116);
N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-4-甲氧苯磺酰胺(化合物140);
N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(3-吡啶-3-基甲氧羰基氨基)-丁基-4-甲氧苯磺酰胺(化合物142);
N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物148);
N-环己基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-4-甲氧苯磺酰胺(化合物158);
N-(4-(环己基甲基)-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)氨磺酰苯基)-乙酰胺(化合物160);
N-环戊基甲基-4-羟基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(吡啶-3-基甲氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物166);
4-氨基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物168);
4-氨基-N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物171);
2，4-二氨基-N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物173);
4-羟基-N-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物175);和N-((2顺，3S)-4-环己基-2-羟基-3-((顺)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-环戊基甲基-4-甲氧苯磺酰胺(化合物195)。
本发明磺胺可用常规方法合成，最好是由易于获得的起始物合成。
本发明化合物是已知的最容易合成的HIV蛋白酶抑制剂。以前的HIV蛋白酶抑制剂常常含有四个或四个以上的手性中心，大量的肽连接和/或需要气敏试剂(如有机金属复合物)以影响其合成。与其相比，本发明化合物的合成较容易，非常有利于大规模生产。
一般地，式Ⅰ磺胺易于从通式A-(B)X-NH-CH(D)-COOH(其中A、B、X和D的定义同式Ⅰ化合物)α-氨基酸衍生物制得。这些α-氨基酸衍生物常常是市售产品或者可利用已知方法由市售α-氨基酸衍生物制得。如，见T、W、Greene and P、G、M、Wuts，“Protective Groups in Onganic Synthesis，”2nd Ed.，fohn Wiley and Sons(1991)。虽然本发明包括使用这些起始物的外消旋混合物，但当X＝0时优选S构型的单一对映体。
利用已知技术，易于将通式A-(B)X-NH-CH(D)-COOH的α-氨基酸转化为通式A-(B)X-NH-CH(D)-CO-CH2-X氨基酮衍生物，其中X为适当活化α-碳(即易受亲核攻击的亚甲基)的离去基团。合适的离去基团是本领域熟知的，包括卤化物和磺酸酯，如甲烷磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯或4-甲苯磺酸酯，X也可为被就地转化为离去基团的羟基(如通过在偶氮二羧酸二烷基酯存在下用三烷基或三芳基膦处理)。形成该氨基酮衍生物的方法也是本领域技术人员熟知的(如见S、J.Fittkau，J.Prakt Chem.315，P1037(1973))。另外，某些氨基酮衍生物可从市场上买到(如从Bachem Biosciences，lnc，Philadelphia，Pennsylvania买到)。
然后可将氨基酮衍生物还原为由式A-(B)X-NH-CH(D)-CH(OH)-CH2-X表示的相应的氨基醇。还原氨基酮衍生物，如A-(B)X-NH-CH(D)-CO-CH2-X的许多技术是本领域普通技术人员熟知的(Larock，R.C.“Comprehensive Organic Transformations”，PP527-547，VCH Publishers，lnc.1989及其中引用的文献)。优选的还原剂是硼氢化钠，还原反应于-40℃至40℃(优选0℃-20℃)在合适的溶剂系统，如水溶性或纯四氢呋喃或低级醇(如甲醇或乙醇)中进行。虽然本发明包括氨基酮衍生物A-(B)X-NH-CH(D)-CO-CH2-X的立体选择性还原和非立体选择性还原，但优选立体选择性还原。立体选择性还原可利用已知的手性试剂完成。在本发明中，可在非螯合还原条件下很容易完成立体选择性还原，此时新形成羟基的手性诱导由D基团的立体化学决定(即氢化物的Felkin-Ahn加成)。我们特别优选其中新产生的羟基与D顺位的立体选择性还原。我们发现，当羟基与D顺位时，最终磺胺产物是一种效价高于反式非对呋体的HIV蛋白酶抑制剂。
氨基醇的羟基可通过任何已知含氧保护基(如三烷基甲硅烷基，苄基或烷氧甲基)任意保护，从而生成通式A-(B)X-NH-CH(D)-C(OR6)-CH2-X的保护的氨基醇，其中R6为H或任何适宜的羟基保护基。一些可用的保护基见T.W.Greece和P.G.M.Wuts，Protective groups in Organic Synthesis 2d Ed，John Wiley和Sons(1991)。
该氨基醇然后与亲核胺化合物反应，形成式Ⅲ中间体
其中D和R6如上定义，L为D′(见对通式Ⅰ化合物的描述)或氢。
在具体优选的合成路线中，亚甲基的活化和醇的保护可通过由氧和它邻近的亚甲基形成N-保护的氨基环氧化物来同时完成，从而得到式Ⅱ中间体
其中A，B和D如通式Ⅰ化合物中的定义。制备N-保护的氨基环氧化物的适宜溶剂体系包括乙醇，甲醇，异丙醇，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺等(包括它们的混合物)。用于制备该环氧化物的适宜碱包括碱金属氢氧化物，叔丁氧钾，DBU等。优选的碱是氢氧化钾。
N-保护氨基环氧化物或其它适宜活化的中间体与胺的反应是在无溶剂或在有极性溶剂，如低级链烷醇，水，二甲基甲酰胺或二甲亚砜存在下进行的。该反应可在约0℃-120℃，优选约20℃-100℃，方便地进行。或者该反应可在活化剂存在下，如活化的氧化铝，在惰性溶剂中，优选醚类，如乙醚，四氢呋喃，二噁烷或叔丁甲醚，于室温-约110℃，方便地进行，见Posner和Rogers，J.Am.Chem.Soc.99，P8218(1977)所述。其它活化剂包括低级三烷基铝类，如三乙基铝，或二烷基铝卤化物类，如氯化二乙基铝(见Overman和Flippcin Tetrahedron Letters，P.195(1981))。包括这些种类活化剂的反应可在惰性溶剂中，于约0℃-约110℃方便地进行，惰性溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲基或乙腈。用胺或其等同物(如叠氮化物或三甲基甲硅烷基氰化物)精换离去基团或打开环氧化物的其它方法(见Gassman和Guggenheim，J.Am.Chem.Soc.104，P5849(1982))对本领域普通技术人员讲是已知的或显而易见的。
式Ⅱ或式Ⅲ化合物及它们的官能团保护的衍生物作为中间体用于制备通式Ⅰ化合物。在L为D′情况下，式Ⅲ化合物可通过与磺酰活化剂反应形成磺胺，磺酰脲，硫代氨基甲酸酯(盐)等而转变成通式Ⅰ化合物。制备磺酰活化剂的方法在本领域是已知的。一般讲，磺酰卤被用来得到磺胺。许多磺酰卤是可买到的;其它的磺酰卤可用常规合成技术很容易得到，见Gilbert，E.E.“Recent Developments in Preparatic Sulfonation and Sulfation”Synthesis 1969∶3(1969)且这里作为参考文献;Hoffman，R.V.“M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride”Org.Synth.Coll.Vol.Ⅶ，John Wiley和Sons(1990);Hartman，G.D.等“4-Substituted Thiophene-和Furan-2-Sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors”J.Med.Chem.35，P，38221992)且这里作为参考。磺酰脲一般可通过胺与磺酰氯或其适宜等同物如磺酰-双咪唑或磺酰-双-N-甲基咪唑反应得到。硫代氨基甲酸酯(盐)一般可通过醇与磺酰氯或适宜的等同物如磺酰-双咪唑或磺酰-双-N-甲基咪唑反应得到。
在L为氢的式Ⅲ化合物中，将所得的伯胺转化为仲胺可用已知技术进行。该技术包括与磺酸烷基酯的烷基卤代物反应，或通过用醛或羧酸或羧酸的活性衍生物进还原性烷基化，如利用催化氢化或氰基氢硼化钠，见Borch等，J.Am.Chem.Soc.93，P.289)(1971)。或者，伯胺可先酰化，随后用甲硼烷或其它适宜还原剂还原，例如，见Cushman等，J.Org.Chem.，56，P.4161(1991)。该技术尤其适用于B不存在，A为保护基，如叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)的式Ⅲ化合物。
如果通式Ⅰ的具体化合物中的A代表可除去的保护基团，则除去保护基的胺与适宜的活化剂反应有利于生成不同的通式Ⅰ化合物。例如，与活化的羧酸衍生物，如酰卤(如酰氟，酰氯和酰溴)，活性的酯如硝基苯酯或1-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)酯，酸酐如对称酸酐或异丁酸酐，或混合的碳酸-磷酸酐或磷酸一次膦酸酐，反应会生成相应的酰胺。脲类可通过在双活化的碳酸衍生物如光气或羰基二咪唑存在下，与异氰酸酯或胺反应得到。氨基甲酸酯(盐)可在双活化的碳酸衍生物如光气或羰基二咪唑存在下，与氯代碳酸酯，由离去基团酯化的碳酸酯如1-羟基苯并三唑(HOBT)或HOSu，或与醇反应得到。很容易看到，为了加速具体的反应，保护一或多个潜在的反应活性基团，随后再将其脱去是需要的。上述对反应路线的修饰在本领域普通技术人员知识范围内。
如果具体通式Ⅰ化合物的B不存在，A代表可除去的保护基，则如上所述，A被脱去后，将所得的胺与氨基酸或其适宜的N-保护的衍生物反应，随后如存在的话，进行游离α-胺的反应，会生成另一通式Ⅰ化合物。氨基酸或其衍生物的加成可通过肽合成的已知方法完成。这些已知方法中的一些可见Bodanzky和Bodanszky，“The Practice of Peptide Synthesis，”Springer-Verlag，Berlin，Gerwary(1984)和“The Peptides，”Gross和Meinhofer(Eds);Academic Press，1979，Vols，Ⅰ-Ⅲ，这些资料在此做为参考。
一般对于肽的溶液相合成，被偶联的氨基酸的α-胺是由Boc，Cbz，烯丙氧羰基(Alloc)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)保护的，而游离羧基是通过与碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，或二异丙基碳二亚胺(DIC)反应活化的，该反应任意在催化剂如HOBT，HOSu或二甲氨基吡啶(DMAP)存在下进行。通过活化的酯，酰卤，酶活化的氨基酸和包括N-羧基酸酐，对称酸酐，混合的碳酸酐，碳酸一次膦酸和碳酸一磷酸酐等中间体进行的其它方法也可采用。肽形成后，保护基可通过上述文献中所述方法脱去，如通过在钯，铂或铑催化剂存在下的氢化，用液氨中的钠，盐酸，氢氟酸，氢溴酸，甲酸，三氟甲磺酸，或三氟乙酸，促胺，氟离子，三甲基甲硅烷基卤代物(包括溴化物和碘化物)，或碱处理。
制备式ⅩⅤ磺胺的一具体使用合成路线如下所示
式Ⅹ化合物可从易得的起始物(见D.P.Getman，J.Med.Chem.36，P.288(1993))方便地合成。上面合成路线的每一步都如上所述进行。
制备优选的式ⅩⅫ磺胺的一具体使用合成路线如下所示
式ⅩⅩ化合物可从易得的起始物(见B.E.Evans等，J.Org.Chem.50，P，4615(1985))方便地合成。上述合成路线的每一步如上所述进行。
如前面反应路线所详述，将式ⅩⅩ化合物转变为式ⅩⅪ化合物后，式 ⅩⅪ化合物也可与如上所述的氨基酸或其衍生物反应，生成优选的式ⅩⅩⅪ化合物。采用该思路的一具体使用合成路线如下所述
本领域技术人员会明显看到上面的合成路线不是为了包括所有方法的广泛清单，即合成本申请所记载并要求的化合物的方法清单。其它方法对本领域普通技术人员讲也是显而易见的。
本发明化合物可通过附加适宜官能团来增强选择性生物性质而被修饰。该修饰在本领域是已知的且包括增加所用生物系统(例如血液，淋巴系统，中枢神经系统)内的生物渗透，增强口服利用度，增加注射给药的溶解度，或改变代谢或改变排泄速率。
式Ⅰ化合物的特征在于其抑制HIV蛋白酶活性和病毒复制的优越能力。申请人认为这是由于蛋白酶和式Ⅰ化合物间的特殊立体和电子相互作用。从HIV蛋白酶和结合抑制剂的已知结晶结构看，这种认识来源于我们对式Ⅰ化合物活性的基本结构分析，如Miller等人报道的结构，见“Structure of Complex of Synthetic HIV-1 Protease With a Substrate-Bared Inhibitor at 2.3A°Resolution，”Science，Vol.246.PP.1149-1152(1989)，其在此作为参考文献，及在我们实验室测定的结构。根据这些结构，HIV天冬氨酰蛋白酶的活性部位是通过含有容纳蛋白酶底物的各种侧链的下槽的深沟定义的，按常规蛋白酶命名法可看作为P1-Pn和P1′-Pn′。在该沟的中心，以已知天冬氨酰蛋白酶的天冬氨酸典型活性部分形式卧有两个天冬氨酸残基(按Miller等人的编号体系为Asp 25和Asp 25′)，其被认为是酶的催化残基。该沟由两个C2-对称排列的“瓣”覆盖，该瓣也可与结合底物有各种直接或间接的接触。
发明人认为式Ⅰ化合物的取代基A，D，D′和E通过酶结合槽中的疏水力与HIV蛋白酶缔合。发明人还认为氨磺酰基团中的氢紧密结合到由连接于该蛋白酶瓣上的氢键控制的水分子上(“瓣水分子”，按Miller等人的编号体系为水分子511)。
基于上述发现，本发明的另一具体方面涉及的是具有一些结构和理化特征的新HIV蛋白酶抑制剂。发明人已发现具有下面结合特征的化合物出人意料地是有效的HIV蛋白酶抑制剂(1)第一和第二氢键接受体部分，其中至少一部分的氢键可极化性比羰基高，上述两部分相同或不同，且当该化合物与之结合时能与HIV天冬氨酰蛋白酶的瓣水分子上氢原子以氢键键合;
(2)基本疏水的部分，当该化合物与HIV天冬氨酰蛋白酶结合时，该部分可与所述HIV天冬氨酰蛋白酶的P1和P1′结合槽相缔合;
(3)第三氢键合部分，其既可是氢键供体也可是接受体，当化合物结合到HIV天冬氨酰蛋白酶上时，该第三氢键合部分能同时使氢与Asp 25和Asp 25′键合;
(4)当化合物与所述HIV天冬氨酰蛋白酶的活性部位键合时则额外占据至少100A03的空间体积，与该空间体积重迭的所述空间是由HIV天冬氨酰蛋白酶的天然底物或其不能水解的电子等排物填充的;
(5)化合物结合到所述HIV天冬氨酰蛋白酶的形变能不大于10Kcal/摩尔;和(6)当化合物结合到所述HIV天冬氨酰蛋白酶上时，中性或有益的焓作用来自化合物和蛋白酶间所有静电相互作用。
具有上述特征的化合物可由本领域普通技术人员结合化学共振和计算机方法很容易鉴定或设计。例如本领域普通技术人员很容易鉴定或选择特征(1)-(3)要求的氢键合和疏水部分或基团，而特征(4)-(6)可采用已知的计算机方法测定分子的结构(例如构象)和能量性质来确定。
进一步讲，以上列特征(1)-(6)为特征的化合物可用常规技术得到，这包括化学合成和天然产物分离。我们建议采用上面详述的通式(Ⅰ)合成路线。
我们已发现当HIV蛋白酶抑制剂通过两个氢键合部分与瓣水分子形成氢键，且两个氢键合部分的至少一个可极化性比羰基更高时，与常规HIV蛋白酶抑制剂相比，具有抑制HIV蛋白酶活性的那些化合物能力被大大改善了。
虽然不希望被理论所束缚，但我们认为瓣水分子和两个氢键合部分(至少其中一个的可极化性比羰基更高)之间形成的强氢键降低了抑制剂的整个结合能。在本领域已知的大多数HIV蛋白酶抑制剂仅利用羰基与瓣水分子进行氢键合，因此，它们次于本发明的化合物。我们认为来自高可极化性氢键合部分大偶极矩(与羰基部分的偶极矩比较)的极化增加使与瓣水分子键合的氢键更强和更紧。我们建议采用四价氧化的硫，六价氧化的硫和五价氧化的磷作为高可极化性氢键合部分。四价氧化的硫和六价氧化的硫是更优选的高可极化性氢键合部分。六价氧化的硫(-SO2-)是最优选的。
我们已发现当高可极化性氢键合部分是氨磺酰时，该抑制剂的整个结合能是特别低的。我们认为这种增加的稳定性是由于氨磺酰S-N键的具体构象特征。更具体讲，氨磺酰S-N键仅以两个低能旋转异构体存在(见J.B.Nicholas等，J.Phys.Chem.95，P.9803(1991)和R.D.Bindal等，J.Am.Chem.Soc.112，P，7861(1990))。这样其具有锁住分子部分进入有利构象位置的作用，其中高可极化性的S＝O氧原子一或两个可参与与瓣水分子的氢键合相互作用。
本领域人员一般都知道上述余下的5个结构和理化特征(即，特征(2)-(6))可提高化合物竞争性抑制HIV蛋白酶活性的能力。虽然还有一些其它特征被认为可增加抑制性质(如抑制剂骨架结合到酶上)，但我们已发现将上述5个特征与新的特征(1)结合在一起可典型代表有效的HIV蛋白酶抑制剂。
通常当抑制剂的疏水部分被定位从而与酶的疏水结合槽缔合时，具体蛋白酶抑制剂的结合能是较低的。在HIV-1蛋白酶情况中，P1和P1′结合槽的定位和性质对本领域人员讲是已知(见M.Miller等人所述)。适合作为恰当定义的P1和P1′结合槽的基本疏水侧链在本领域也是已知的。当侧链结合到HIV蛋白酶上时，优选侧链定位在酶的4A°内。优选的疏水侧链包括与疏水的天然或非天然α-氨基酸的侧链基本相似的那些侧链，α-氨基酸有丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，α-氨基异丁酸，别异亮氨酸，酪氨酸和色氨酸。在该侧链部分与本体溶剂相接触或从酶中伸出的范围内，不应认为其全部都在P1或P1′内，且其在定位处可含有极性官能团如带电荷的胺。
本领域还已确定在邻近HIV蛋白酶的两个催化天冬氨酸残基(Asp25和Asp25′)的氢键内存在羟基是有效的HIV蛋白酶抑制剂的重要特征(见，R.Bone et al.，“X-ray Crystal Structure of the HIV Protease Complex With L-700，417，an Inhibitor With Pseudo C2Symmetry，”J.Am.Chem.Soc.，113，PP.9382-84(1991)。应进一步认识到与Asp结合的氢键合部分的几何形状是特别重要的。虽然我们建议采用位于该位置的羟基，但能与Asp残基形成氢键的任何氢键合部分都是可用的。这些氢键合部分在本领域是已知的(例如，次磷酸 (D.Grobelny等人，Btochem.Biophys.Res.Commun，169，P.1111(19990))。
应进一步认识到当竞争性抑制剂结合到酶的活性部位上时，让抑制剂通过由天然多肽底物占据的重迭体积会使抑制剂与HIV蛋白酶的竞争性结合达到最佳。有效的HIV蛋白酶抑制剂一般在它们的结合态与游离态间从能量上仅有相对小的差异(即小的结合形变能)。本发明大多数优选的HIV蛋白酶抑制剂的结合形变能不大于10Kcal/摩尔(优选不大于7Kcal/摩尔)。但需注意的是，HIV蛋白酶抑制剂与HIV蛋白酶之间可以多于一种构象的形式相互作用，构象在总的结合能上是相似的(见K、H、M、Murthy.J.Biol.Chem.267(1992))。在这些情况中，结合形变能被定义为当抑制剂与酶结合时，游离化合物的能量和所观测到构象的平均能量间的差异。
进一步讲，大多数有效蛋白酶抑制剂在其结合态也缺乏与靶蛋白酶相斥的静电相互作用。这种非互补(例如静电)的相互作用包括相斥的电荷-电荷，偶极-偶极和电荷-偶极的相互作用。特别是在本发明大多数优选的HIV蛋白酶抑制剂中，当化合物结合到HIV蛋白酶上时，化合物和酶之间的所有静电相互作用都对结合的焓产生中性或有益的作用。
具有上述(1)-(6)特征的优选化合物是通式XL化合物Z′-Q1-L1-M-L2-Q2-Z2(XL)其中，Q1和Q2分别为能与HIV天冬氨酰蛋白酶的瓣水分子上的氢原子结合的氢键接受体部分，条件是Q1和Q2中的至少一个有比羰基更高的可极化性;
M是能与HIV天冬氨酰蛋白酶的Asp25和Asp25′同时氢键合的氢键合部分，其既可是氢键供体也可是接受体;
L1和L2分别是非环状连接或环状连接部分;和Z1和Z2分别是选择性存在的，如存在的话，则选自这样的基团，其可占据与由所述HIV天冬酰氨蛋白酶的天然低物填充的空间体积重迭的空间体积。
更优选的式XL化合物含有至少一个包括-SO2-的基团Q1或Q2。最优选的式XL化合物含有至少一个包括取代氨磺酰的基团Q1或Q2。
在本发明的一具体实施方案中，式XL化合物可进一步通过“构象封锁”，如大环结构来约束。这种约束在肽化学领域是已知的并可导致生成具有强生物活性的化合物。例如，见Dhanoa，D.S.等人。
“The Synthesis of Potent Macrocyclic Renin Inhibitors”Tetrahedron Lett.33，1725(1992)and Flynn，G.A.et al.“An Acyl-Iminium Ion Cyclization Route to a Novel Conformationally Restricted Dipeptide MimicApplications to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition”J.Am.Chem.Soc.109，7914(1989)).
本发明还包括准确鉴定，设计或预测以结构和理化特征(1)-(6)为特征的HIV抑制剂的新方法。依靠这些方法，本领域人员可合理地推测并生产具体有效的HIV蛋白酶抑制剂。
我们已发现下面用于鉴定，设计或预测有效HIV蛋白酶抑制剂的方法是特别有用的(a)选择所定义化学结构的待测化合物，其含有第一和第二氢键接受体部分，其中至少一个有比羰基更高的可极化性，这两部分相同或不同;既可是氢键供体也可是氢键接受体的第三氢键合部分;和至少两个基本疏水部分;
(b)测定所述化合物结合到HIV天冬氨酰蛋白酶的活性部位的低能构象;
(c)评估当所述化合物以所述构象结合到所述HIV天冬氨酰蛋白酶上时，所述第一和第二氢键接受体部分与所述HIV天冬氨酰蛋白酶的瓣水分子形成氢键的能力;
(d)评估当所述化合物以所述构象结合到HIV天冬氨酰蛋白酶上时，所述疏水部分与所述HIV天冬氨酰蛋白酶的P1和P1′结合槽缔合的能力;
(e)评估当所述化合物以所述构象结合到酶上时，所述第三氢键合体与所述HIV天冬氨酰蛋白酶的Asp25和Asp25′形成氢键的能力;
(f)评估当所述化合物以所述构象结合到所述HIV天冬氨酰蛋白酶上时，所述化合物占据的重迭体积，和当所述多肽结合到所述HIV天冬氨酰蛋白酶上时，HIV天冬氨酰蛋白酶或其不能水解的电子等排物的天然底物占据的体积;
(g)评估所述化合物结合到所述天冬氨酰蛋白酶上时的形变能;
(h)评估当所述化合物以所述构象结合到酶上时，所述化合物和所述HIV天冬氨酰蛋白酶之间的所有静电作用对焓的影响;
(i)基于步骤(b)-(h)的测定和评估决定所述化合物是否为HIV蛋白酶抑制剂。
采用本筛选方法中所列的新的结合步骤，本领域人员测定具体化合物的酶抑制活性时可避免浪费时间和昂贵实验花费。本方法也可用于促进合理设计HIV蛋白酶抑制剂和抗HIV病毒剂，这些制剂包括抗HIV感染的治疗剂和预防剂。因此，本发明涉及由上述筛选方法得到的抑制剂和抗病毒剂。
有许多常规技术可用于进行上述每一种评估方法。这些技术一般包括测定所用部分的定位和结合周围环境，结合化合物占据的空间体积，所用化合物结合时的形变能，和静电相互作用能。用于上述评估方法的常规技术包括量子力学，分子力学，分子动态学，蒙特卡洛样品分析法(Monte Carlo Sampling)，系统搜索和定距几何法(G.R.Marshall，Ann.Ref.Pharmacol，Toxicol，27，P.193(1987))。已开发出用于实施这些方法的具体计算机软件。为这些用途所设计的程序包括Gaussian 92，改版C(M.J.Frisch，Gaussian，Inc.，Pittsburgh，PA
1992);AMBER，改版3.0(U.C.Singh，位于旧金山的加利弗尼亚大学
1992);QUANTA/CHARMM(Molecular Simulations.Inc.，Burlington，MA
1992);和Insight Ⅱ/Discover(Biosysm Technologies，Inc.，San Diego.CA
1992)。这些程序可以用Silicop Graphics工作站IRIS4D/35或IBM RISC/6000工作站550型，来补充。其它硬件系统和软件包对本领域人员是已知的或易使用的。
对HIV蛋白酶-抑制剂复合物的准确详细相互作用的其它分析可用于更具体确定酶与结合的抑制剂之间的结合联系。这些分析举例有通过单和多维NMR技术研究该复合物的溶液。酶和/或抑制剂优选用稳定同位素如13C，15N和2H修饰从而更容易测定结合的构象和周围环境。用同位素修饰的技术可用于加强对所观察到的相互作用的分辩。
无论是其它的还是补充的分析方法，HIV蛋白酶-抑制剂复合物都可用单结晶X-射线衍射来研究。上述X-射线衍射测定蛋白质/抑制剂复合物的方法是已知的并已用于许多不同的复合物。见T.L.Blundel and L.N.Johnson，Protein Crystallography，Academic Press，(1976)and Methods in Enzymology，volumes 114 and 115，H.W.Wyckoff et al.，eds.，Academic Press(1985)).
例如该技术可用于在缓冲溶液中(典型地是在PH约4.5-约8.0)HIV蛋白酶与所需抑制剂复合的高纯度制备。该复合物可在产生复合物单结晶条件下，且在沉淀剂(如硫酸铵)存在下结晶。使HIV蛋白酶与各种抑制剂产生结晶的具体条件已有文献披露(例如见G.B.Dreger等人著的Biochemitry，31，P.6646(1992))。将聚集的X-射线光束应用于适宜制备的且确定的结晶(X-射线光束优选来自于旋转阳极X-射线发生器或同步加速器)会由反射的X-射线光束产生衍射图谱。
衍射射线的检测可通过将图像低暴露在衍射的X-射线下显色或用多导线区域检测器(如Siemens Aralgtical X-Ray Instruments，Inc制造的Madson WI)或Riguku Corporation生产的R-轴Ⅱ像片系统(由Molecular Structure Corporation销售。The Woodlands.TX)进行。用于产生和收集X-射线衍射数据的其它系统对本领域人员讲是已知的。
X-射线衍射数据的再处理可产生二维结构。用于这种再处理的计算机软件(如X-PLOR，Yale University，
1992，Molecular Simulations.Inc.销售)已开发出来。
通常用上述技术对适宜制备的结晶复合物进行分析，结构可被精细到约2-3A°，R值为约0.25或更低。本领域人员会清楚地看到这些值对于测定HIV蛋白酶和所用化合物之间的相互作用是重要的，这样就会清楚表明是否特征(1)-(6)存在，随后就能确定是否所用化合物是HIV天冬氨酸蛋白酶抑制剂。因此，本发明的其它抑制剂可基于结晶图谱的结构信息和计算机分析的结合被设计并预测。
例如为了预测本发明候选化合物的结合性能，检测该抑制剂以确定是否分子中含有不能由CHARMM(Molecular Simulations Incorporated，Burlington，MA)或AMBER(P.A Kollman教授，UCSF)中存在的力场模型很好表达的官能度。如果没有能被很好表达的官能度，则要检测含该官能度分子的所有公开的结构信息，并且在一些情况下要对含这些官能度的简单分子进行高水平能力计算以测定它们优选的构象和各种构象间的能量差异。描述这些官能团的更准确参数可从CHARMM和/或AMBER力场得到并用于随后的计算。
接着候选的抑制剂在其它有关抑制剂(其结合的构象已通过X-射线结晶图谱预先测定)的三维空间中排列。范德瓦耳斯体积和静电能被用来指导该排列过程。该排列一般是用如Guanta(Molecular Simulation)或Insight Ⅱ(Biosym Technologies，San Diego.CA)的软件做的。该排列也可用该软件中手动程序，或者使用该软件的更自动化排列程序(例如Quanta的“Superimpose”选择或Insight Ⅱ的“APEX”模型)。该排列的结果是首先推测出候选化合物的“结合”构象。然后该抑制剂被接在HIV蛋白酶的活性部位，并且构象的能量因酶原子固定在空间中而降到最小。这些降到最小的能量一般是由CHARMM或AMBER力场测定的。
由于抑制剂在活性部位中有时是以复合的或未预料到的构象结合的。因此我们通常对酶-抑制剂复合物的结合构象进行进一步搜索。例如，可与高温力学和模拟退火一起使用各种蒙特卡洛搜索技术(如在Quanta的构象搜索模型中发现的)。这些搜索技术揭示出在抑制剂与酶的结合中是否有其它合理的低能构象。可用如DELPHI(Biosym)，Polaris(Molecular Simulations)和AMsol(Professor C.Cramer，Universitg of Minnesota)的程序估测在形成各种酶-抑制剂复合物中的溶剂化和去溶剂化作用。搜索的结果是发现候选抑制剂的一或多个结合构象。
对于每个低能构象，随后加水到酶的活性部位，整个系统就会松驰下来。最后用分子动态学模拟研究酶，抑制剂和有关水分子的详细运动规律。
最后剩下的低能构象(一般数目很小)代表了我们预测的侯选抑制剂的结合构象。每一构象包括了我们估计的整个系统(抑制剂，酶和水)的动态挠性。
当很难确定在酶活性部位的可能结合方式时，更先进的方法是研究该系统中头几个化合物。对于系列中后面的化合物，从对已知化合物搜索得到的低能构象可提供有关抑制剂化合物的可能低能构象的信息。另外，在系列中得到有关已知化合物的结合复合物构象的结晶图谱信息通常是可能的。这种预先的计算机和结构工作会有助于预测侯选抑制剂分子的结合构象。
为了举例说明上述筛选方法，我们如下所述对化合物140(表Ⅱ，其是本发明优选化合物)进行了评估。
预测化合物140与HIV蛋白酶的结合构象和能量化合物140苯磺酰氨部分的力场来自从头计算法并加入到AMBER力场中。该部分的最新CHARMM力场参数被认为对能量降到最小的研究是重要的并用于所有Quanta/CHARMM计算中。
由对磺胺系列中已知化合物(如化合物16)构象搜索得到低能构象可提供有关化合物140的可能低能构象信息。该低能构象在其它有关抑制剂(其结合构象已预先通过X-射线结晶图谱测定)的三维空间中排列。该排列过程可在Quanta内手动进行，在一些情况下，可借助于Quanta的“构象搜索”选择程序。在该排列中使用的参考结晶结构是HIV-1蛋白酶与化合物16的复合物。采用Quanta/CHARM，该抑制剂结构在酶的活性部位有最小的能量。在达到该最小能量期间，酶原子被固定上。仅包括瓣水分子。后面的模拟使该酶松驰并使用了各种介电近似法。得到了与所有预先构象模拟和结晶图谱数据相一致的单一低能构象(见图1)。随后发现该预测的结合构象基本与X-射线结晶图谱得到的结果一致(见图2和图3)。
得上所述，本发明新化合物是天冬氨酰蛋白酶，尤其是HIV-1和HIV-2蛋白酶的极好配位体。因此，这些化合物能靶向并抑制HIV复制的后面阶段，即由HIV编码的蛋白酶控制的病毒多蛋白的加工。这些化合物通过抑制天冬氨酰蛋白酶而抑制病毒多蛋白前体的蛋白水解过程。由于天冬氨酰蛋白酶对于成熟病毒粒子的生产是重要的，因此通过抑制感染性病毒粒子，尤其是来自慢性感染性细胞的病毒粒子的产生而抑制该生物过程可有效地阻断病毒的传播。本发明化合物在一段时间内具有良好的抑制HIV-1病毒感染持久生存人体T细胞的能力，其是通过分析细胞外P24抗原(病毒复制的特殊标记)来测定的。其它抗病毒分析已确定了这些化合物的药效。
本发明化合物可以常规方式用于治疗病毒性疾病，如HIV和HTLV，这种治疗对于在病毒生活中的专性行为依赖于天冬氨酰蛋白酶。这些治疗方法，所用剂量和其它要求可由本领域普通技术人员从可利用的方法和技术中选择。例如，本发明化合物可与药用辅助剂给合以药用形式和减轻病毒感染的严重程度的有效量给药于病毒感染患者。
或者，本发明化合物可用于疫苗和在较长时间内保护个体免受病毒感染的方法。这些可按在疫苗中常规使用蛋白酶抑制剂的方式，以疫苗或单独使用或与本发明其它化合物合用的形式应用。例如，本发明某一化合物可与疫苗中常用的药用辅助剂合用并以预防有效量给药以在相当长时间内保护个体免受HIV感染。由此，本发明新的蛋白酶抑制剂可作为治疗或预防哺乳动物HIV感染的药物。
尤其是分子量少于约700g/摩尔的式Ⅰ化合物在口服时更易被哺乳动物的血液吸收。分子量少于600g/摩尔的式Ⅰ化合物有最佳的口服利用度。该出人意料的良好口服利用度使这些化合物成为口服治疗和预防HIV感染疾病的优良药物。
本发明化合物可以单剂或与能干扰HIV复制循环的其它抗病毒剂合用形式给药于健康人或HIV感染患者。通过将本发明化合物与能靶向病毒生活的不同阶段的其它抗病毒剂联合给药，可增强这些化合物的治疗作用。
例如用于共同给药的抗病毒剂可是靶向病毒生活史中早期阶段(如进入细胞，逆转录和病毒DNA整合入细胞DNA)的药物，靶向这些早期生活史阶段的抗病毒剂包括didanosine(ddI)，alcitabine(ddC)，d4T，Zidovudine(AZT)，多硫酸的多糖，ST4(可溶CD4)，ganiclovir，dideoxycytidine，trisodium Phosphonoformate，eflornithine，ribavirin，acyclovir，α-干扰素和trimenotrexate。另外，逆转录酶的非核苷抑制剂如TIBO或nevirapine可作为病毒脱壳抑制剂，转活化蛋白如tat或rev的抑制剂或病毒整合酶的抑制剂，因此可用来增强本发明化合物的作用。
由于联合用药的每一药物成份在HIV复制的不同位置起作用，因此本发明联合用药治疗在抑制HIV复制上显示出协同作用。这种联合使用与单剂给药相比可有利地降低达到所需治疗或预防作用而需要的所用常规抗逆病毒药物的剂量。这些联合用药可降低或消除常规单独抗逆病毒药物治疗所产生的副作用且不会干扰这些药物的抗逆病毒活性。这些联合用药还降低了对单药治疗的耐药能力，同时使有关的毒性降到最小。这些联合用药也可在不增加有关毒性下增强常规药物的药效。具体讲，我们已发现这些化合物在阻止人体T细胞中HIV复制方面起协同作用。优选的联合治疗包括将本发明化合物与AZT，ddI，ddC或d4T一起联合给药。
另外本发明化合物也可与其它HIV蛋白酶抑制剂如RO 31-8959(Roche)，L-735;524(Merck)，XM323(Du-Pont Merck)和A-80，987(Abbott)一起给药以增强对各种变异病毒或其它HIV准类成员的治疗或预防作用。
我们优选将本发明化合物以单药或与逆病毒的逆转录酶抑制剂如AZT衍生物或其HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂联合形式给药。我们认为本发明化合物与逆病毒的逆转录酶抑制剂或HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的联合给药会显示出协同作用，由此可阻止，实质性降低或完全消除病毒感染或其有关的症状。
本发明化合物也可与免疫调节剂(如bropirimine，抗人体α干扰素抗体，IL-2，GM-CSF，蛋氨酸脑啡肽，α干扰素，二黄原酸乙酯，肿瘤坏死因子，naltrexone和r EPO);和抗生素(如β-羟乙磺酸戊烷脒)一起联合给药以阻止或消灭与HIV感染有关的感染或疾病如AIDS和ARC。
当本发明化合物与其它药物联合给药治疗时，它们可相继或同时给药于患者。另外，本发明药物或预防组合物可由本发明天冬氨酰蛋白酶抑制剂和另一治疗或预防药物联合组成。
虽然本发明集中于将这里披露的化合物用于预防和治疗HIV感染，但本发明化合物也可用作其它病毒的抑制剂，这些病毒与类似在病毒生活史中起主要作用的天冬氨酰蛋白酶有关。这些病毒包括如猴免疫缺陷病毒及引起其它类似AIDS疾病的逆病毒，但不限于HTLV-Ⅰ和HILV-Ⅱ。
另外，本发明化合物也可用于抑制其它天冬蛋白酶，尤其是包括血管紧张肽原酶和加工内皮毒素(endothelin)前体的天冬氨酰蛋白酶的其它人体天冬氨酰蛋白酶。
本发明药物组合物含有本发明化合物和其药用盐，药用载体，辅助剂或赋形剂。在本发明组合物中使用的药用载体，辅助剂或赋形剂包括(但不限于此)离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人体血清血蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钠，氯化钠，锌盐，胶状二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，石蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
本发明药物组合物的给药途径有口服，非肠道，喷雾吸入，局部，直肠，鼻腔，颊，阴道或通过植入库。我们优选口服和注射给药。本发明药物组合物可含有常规非毒性药用载体，辅助剂或赋形剂。这里所用术语“非肠道”是指皮下，皮内，静脉，肌内，关节内，滑膜内，胸内，膜内，病灶内和颅内注射或滴注技术。
该药物组合物可以无菌注射制剂如无菌注射水溶液或油状悬浮液形式使用。该悬浮液可按本领域已知技术，用适宜分散或润湿剂(如吐温80)和悬浮剂配成。无菌注射制剂也可是在非毒性非肠道可用稀释液或溶剂中的无菌注射液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可用赋形剂和溶剂有甘露糖醇，水，Ringer′s溶液和氯化钠等渗溶液。另外，无菌的固定油一般被用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何无味的固定油是合成的单或双甘油酯。脂肪酸如油酸或其甘油酯衍生物可用于注射剂的制备，如果其是天然药用油如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的多氧乙基化的修饰物的话。这些油溶液或悬浮液也可含有长链醇稀释剂或分散剂如Ph.Helv或类似的醇。
本发明药物组合物可以口服剂量形式口服给药，其包括(但不限于此)胶囊，片剂，水性悬浮液和溶液。用于口服的片剂中的常用载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁也是通常添加的。对口服的胶囊所用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当水性悬浮液口服给药时，活性成份可与乳化剂和悬浮剂混合。如需要，也可加入一些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明药物组合物也可以栓剂形式直肠给药。这些组合物可通过将本发明化合物与在室温是固态而在直肠温度下是液态且在直肠融化而释放出活性化合物的适宜非刺激性赋形剂混合来制备。这些材料包括(但不限于此)可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
当所需治疗包括可通过局部应用药物即可到达治疗的区域或器官时，本发明药物组合物的局部给药是特别有用的。对于往皮肤上的局部应用，药物组合物应被配成含悬浮或溶解在载体中活性成份的适当膏状物。用于本发明化合物局部给药的载体包括(但不限于此)矿物油，液体石油，白石油，丙二醇，聚乙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化的石蜡和水。另外，该药物组合物可配成含悬浮或溶解在载体中的活性成份的溶液或软膏。适宜的载体包括(但不限于此)矿物油，单硬脂酸脱水山梨糖醇酯，聚山梨酸酯60，鲸蜡醇酯，蜡，鲸蜡醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明药物组合物也可以直肠栓剂或适宜的灌肠剂形式局部应用于较低的肠道。局部经皮的膏剂也包括在本发明中。
本发明的药物组合物可通过鼻气雾剂或吸入剂形式给药。这些组合物可按本领域已知技术制备并制成盐溶液，这其中可加入苄醇或其它适宜防腐剂，吸收促进剂，氟烃和/或本领域已知的其它溶解剂或分散剂，以增强生物利用度。
用于预防或治疗包括HIV感染的病毒感染的活性成份化合物剂量为约0.01-约100mg/公斤体重/天，优选约0.5-约50mg/公斤体重/天。本发明药物组合物一般每天给药约1-5次，或连续输注。该给药形式可用于慢性或急性治疗。
与载体混合以生成单剂量形式的活性成份量根据所治疗的宿主和具体给药形式而变化。制剂一般含约5%-约95%(W/W)活性成份，优选的20-约80%活性成份。
根据患者症状的改善情况，必要时，可服用维持剂量的本发明化合物，组合物或结合物。随后当症状已缓解到所期望程度且治疗应停止时，根据症状情况，将给药剂量或次数或二者降低到维持到已改善的症状水平。但由于疾病症状的重复，患者可要求长期的周期性治疗。
本领域技术人员可明显看到使用比上述或低或高的剂量是可以的。对任何具体患者进行治疗的具体剂量依赖于许多因素，这包括所用化合物的具体活性，患者年龄，体重，通常的健康状况，性别，饮食，给药次数，排泄速率，联用的药物，感染的程度和时间长短，患者对感染的感觉和临床医生的诊断。
本发明化合物也可用作能有效与天冬氨酰蛋白酶，尤其是与HIV天冬氨酰蛋白酶结合的商用试剂。作为商用试剂，本发明化合物和其衍生物可用于阻断靶肽的蛋白分解或可被衍化以与稳定的树脂结合作为束缚底物用于亲合色谱。以商用天冬氨酰蛋白酶抑制剂为特征的这些或其它用途对本领域人员是显而易见的。
为了更详细了解本发明，下面列出一些实施例。这些实施例仅是为了说明而不意味着以任何方式限制本发明的范围。
常用材料和方法所用温度都是以摄氏温度记录的。薄层层析(TLC)是用0.25mm厚E.Merck硅胶60 F254板和所示溶剂洗脱系统进行的。化合物的检测是如下进行的用适宜显色剂，如10%磷钼酸乙醇溶液或0.1%水合茚三酮乙醇溶液处理板，随后在适宜时候将其加热和/或暴露在紫外光或碘蒸汽下。薄层硅胶层析也可用0.5，1.0或2.0mm厚的E.Merck 60 F254板。随后展开该板，含二氧化硅键的所需化合物被分离出来，用适宜溶剂洗脱。分析HPLC用水的δPak，5μM二氧化硅，C18逆相柱，3.9mmID×15CmL，流速1.5ml/分钟及下表中条件进行流动相A＝0.1%CF3CO2H水溶液B＝0.1%CF3CO2H的CH3CN溶液梯度T＝0分钟，A(95%)，B(5%)T＝20分钟，A(0%)，B(100%)T＝22.5分钟，A(0%)，B(100%)制备HPLC也可用C18逆相柱进行。HPLC保留时间是以分钟表示的。NMR谱数据是用Bruker AMX500，装有可逆或QNP探针，在500MHZ下记录的，并在所示溶剂中进行。
我们已经用主要由M.W.Pernington等人，Peptides 1990，Gimet，E and D.Andrew，Eds.，Escom;Leiden，Netherlands(1990)描述的方法测量了每一化合物对HIV-1蛋白酶的抑制常数。
用几种病毒学分析法检测了通式Ⅰ化合物的抗病毒能力。在第一种分析中，将化合物的二甲基亚砜溶液加到CCRM-CEM细胞的试验细胞培养物中，该CCRM-CEM细胞是指采用标准记录，用HIVⅢb预先急性感染的CD4+人体T-细胞淋巴瘤细胞株(见MeekT.D等人，“Inhibition of HIV-1 Protease in infected T-lymphocytes by Synthetic Peptide analogues，”Nature，343，P.90(1990))。优选的化合物是能在1μM或更低浓度下抑制90%病毒感染的化合物。更优选的化合物是在100nM或更低浓度下能抑制90%病毒感染的化合物。
本发明化合物抑制病毒复制的作用是通过采用商购酶免疫分析剂(从Coulter Corporation得到，Hialeah，FL)来测定HIV细胞外P24抗原浓度而测得的。
根据细胞类型和所需示值读数，由染料摄取法分析得到的合胞体形成，逆转录酶(RT)活性或细胞病作用也可作为抗病毒活性的示值读数。见H.Mitsuya and S.Broder，“Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type Ⅲ/lymphoadenopathy-associated virus(HTLV-Ⅲ/LAV)by 2′，3′-dideoxynucleosides”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.83，pp.1911-1915(1986).
通式Ⅰ化合物对其它HIV-1病毒株的临床分离物的作用是通过由HIV感染患者得到的低传代病毒和分析该抑制剂在刚制备的人外周血液单核细胞(PBMCS)中阻止HIV病毒感染的作用来测定的。
由于通式Ⅰ化合物能够抑制HIV病毒在人体T细胞中的复制且可进一步口服给哺乳动物，因此很显然，它们可在临床上用于治疗HIV感染。这些试验可论断这些化合物在体内抑制HIV蛋白酶的能力。
实施例1A.化合物Ⅺ((顺式)-羟基，D′＝苄基)将184g Brockman Super Ⅰ级中性矾土在足以生成粘稠、可搅拌的悬浮液的乙醚中制浆并用7.48ml苄胺处理。搅拌5分钟后，加入7.28g(1S，2S)-1-(N-苄氧羰基)-氨基-2-苯乙基-环氧乙烷并搅拌混合物15小时。用15.28g二叔丁基焦碳酸盐和4.70ml二异丙基乙胺处理混合物。将此混合物搅拌3.5小时，然后用600ml甲醇处理，放置3.5小时，并过滤，得到黄色油状物，利用在二氯甲烷中0.5～1.5%甲醇的梯度洗脱经硅胶色谱进行纯化，得到3.88g所需产物，为白色固体。用甲醇和用3%氢氧化铵/甲醇进一步洗涤滤饼，以几份得到2.2g 4-苄氨基-2-N苄氧羰基氨基-3-羟基-1-苯基丁烷。每一份制成二氯甲烷溶液，分别用1.1摩尔当量的二叔丁基焦碳酸盐和二异丙基乙胺处理，随后用水、10%KHSO4水溶液和盐水进行水洗处理，并进行真空浓缩。合并这些反应产物，利用在二氯甲烷中的5%～15%乙醚梯度洗脱经硅胶色谱进行纯化。收集得到的各纯馏分，与以前纯化的产物合并，得到5.499g白色固体。TLC∶Rf＝0.56，5%甲醇/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3)与结构相符。
B.化合物Ⅻ((顺式)-羟基，D′＝苄基)将5.49g实施例1A的化合物于40ml乙醇中的溶液在稍正的氢气压下，在380mg10%钯/碳存在下氢化16小时。过滤并真空浓缩后，得到4.03g所需产物，为白色固体。TLC∶Rf＝0.21，95∶5∶0.5CH2Cl2/甲醇/浓NH4OH。
C.化合物ⅩⅢ((顺式)-羟基，A＝苄氧羰基，D′＝苄基)用4.35g Na-Cbz-Nδ-三苯甲基天冬酰胺、1.16g羟基苯并三唑水合物和1.64g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐处理3.02g实施例1B的化合物于150ml二氯甲烷中的溶液。搅拌混合物16小时，然后用3体积乙醚稀释并用水、饱和NaH-CO3溶液、10%KHSO4溶液和盐水相继洗涤。用MgSO4干燥并真空浓缩后，得到黄色油状物，利用在CH2Cl2中的0%-25%EtOAc梯度作为洗脱剂在Florisil柱上进行色谱纯化，得到8.00g标题化合物，为白色泡沫。TLC∶Rf＝0.51，.5%甲醇/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
D.化合物ⅩⅣ((顺式)-羟基，A＝H，D′＝苄基)将7.90g实施例1C的化合物于150ml乙醇中的溶液在稍正的氢气压下，在550mg 10%钯/碳存在下氢化2.5小时，然后再加入大约50mg 10%钯/碳，将混合物过滤并真空浓缩，得到6.66g所需产物，为白色固体，该产物不经后续纯化便可使用。TLC∶Rf＝0.26，95∶5∶0.5CH2Cl2/甲醇/浓NH4OH。
E.化合物ⅩⅣ((顺式)-羟基，A＝喹啉-2-羰基，D′＝苄基)用1.52ml二异丙基乙胺和3，58g BOP试剂处理1.51g喹那啶酸和6.17g实施例1D的化合物于150ml乙腈中的悬浮液。搅拌混合物14小时，然后真空浓缩。使胶质残余分配于乙醚与水之间，用盐水、饱和NaHCO3溶液、水、10%KHSO4溶液和盐水相继洗涤有机层，然后用MgSO4干燥并真空浓缩。随后利用在二氯甲烷中的0%-8.5%溶剂A(其中溶剂A被定义为90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)经硅胶色谱进行纯化，得到5.79g标题化合物，为白色泡沫，同时得到大约600mg不太纯的副馏分。TLC∶Rf＝0.41，5%甲醇/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
F.化合物1用1ml90%TFA水溶液处理一份58mg的实施例1E的化合物后放置17小时。真空浓缩混合物并将残余物浸溶于3ml CH2Cl2中，用100μl DIEA处理，并冷却至0℃。向此溶液中加入26μl苯磺酰氯，并搅拌混合物18小时，缓慢升至室温。真空浓缩混合物后，用5% MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂经硅胶薄层色谱纯化残余物，随后利用40%-100% CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1%TFA展开制备性反相C18HPLC，得到8.3mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.50，5% MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝17.8分。
NMR(DMSO-d6)δ 2.62(dd，1H);2.76 9d，2H);2.80(dd，1H);3.11，(d，2H);3.34(dd，1H);4.59(br s，1H);4.68(br s，1H);3.97(m，1H);4.20(d，1H)，4.35(d，1H);4.68(dd，1H);6.39(d，1H);6.74(t，1H);6.81(t，2H);6.93(d，2H);7.12-7.24(m，6H);7.51(t，2H);7.57(t，1H);7.62(dd，1H);7.77(t，2H)，7.96(d，1H);8.09(d，1H);8.16(d，1H);8.31(d，1H);8.53(d，1H).
实施例2化合物2将一份150mg的实施例1E的化合物溶于1ml90%TFA水溶液中并在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将TFA粗盐残余物溶于7ml无水二氯甲烷中并用1N NaOH将溶液的pH调到8。加入56mg 4-氟-3-乙酰氨基苯磺酰氯和3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰氯(～1∶1)的混合物并强力搅拌混合物3小时，此后再加25mg上述混合物并再继续反应12小时。然后用50ml二氯乙烷稀释反应混合物并用水和盐水相继洗涤有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩。利用在二氯甲烷中的3%～5%MeOH梯度作为洗脱剂经硅胶快速色谱柱纯化粗残余物，得到60mg标题化合物。TLC∶Gf＝0.50，10%MeOH/CH2Cl2;HPLC∶Rt＝13.93分。
NMR(CDCl3)δ9.05(s，1H);8.65(d，0.5H);8.58(t，0.5H)，8.20(dd，0.5H)，7.85(d，1H)，7.75(m，0.5H)，7.45-7.63(m，1.5H)，7.14-7.25(m，6H)，6.78-6.95(m，5H)，6.70(d，1H)，6.41(s，0.5H)，6.25(s，0.5H)，6.18(s，0.5H)，6.10(s，0.5H)，4.88(m，0.5H)，4.81(m，0.5H)，4.37(d，1H)，4.35(m，1H)，4.21(d，1H)，4.00(m，1H)，3.46(m，0.5H)，3.35(m，0.5H)，3.27(d，0.5H)，3.16(d，0.5H)，3.14(d，1H)，2.45-2.75(m，5H);2.16，2.20(2 s，3H total).
实施例3用1ml90%TFA水溶液处理一份23mg实施例1E的化合物后放置15小时，真空浓缩混合物并将残余物浸溶于2ml CH2Cl2中，用16μl DIEA处理，并冷却至0℃。向此溶液中加入23mg 3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯，并搅拌混合物18小时，缓慢升至室温。真空浓缩混合物后，通过用35%-100% CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1%TFA进行洗脱的制备性反相C18HPLC纯化残余物，得到1.1mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.55，10%MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝14.5分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例4化合物4用1ml 90%TFA水溶液处理一份33mg实施例1E的化合物后放置15小时。真空浓缩混合物，将残余物浸溶于3ml CH2Cl2中，用16μl DIEA处理，并冷却至0℃。向此溶液中加入10μl 3-三氟甲基苯磺酰氯，并搅拌混合物18小时，缓慢升至室温。真空浓缩混合物后，通过用35%～100%CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1TFA进行洗脱的制备性反相C18HPLC纯化残余物，得到1.1mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.55，10%MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝14.5分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例5
化合物5用1ml 90%TFA水溶液处理一份20mg实施例1E的化合物后放置18小时。真空浓缩混合物，将残余物浸溶于3ml CH2Cl2中，用10μl DIEA处理，并冷却至0℃。向此溶液中加入13mg 2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯，并搅拌混合物17小时，缓慢升至室温。真空浓缩混合物，通过用35%～100%CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1TFA进行洗脱的制备性反相C18HPLC纯化残余物，得到1.1mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.5，10%MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝13.8分;((1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例6化合物6用1ml 90%TFA水溶液处理一份33mg实施例1E的化合物后放置16小时。真空浓缩混合物，将残余物浸溶于2ml CH2Cl2中，用16μl DIEA处理，并冷却至0℃。向此溶液中加入11mg 5-(异噁唑-3-基)噻吩-2-磺酰氯，并搅拌混合物18小时，缓慢升至室温。真空浓缩混合物后，通过用35%～100%CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1TFA进行洗脱的制备性反相C18HPLC纯化残余物，得到1.5mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.7，10%MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝14.7分;((1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例7化合物7
用1ml 90%TFA水溶液处理一份33.5mg实施例1E的化合物后放置18小时。真空浓缩混合物，将残余物浸溶于3ml CH2Cl2中，用16μl DIEA处理，并冷却至0℃。向此溶液中加入10mg 3-氯磺酰苯甲酸，并搅拌混合物16小时，缓慢升至室温。真空浓缩混合物后，通过用35%～100%CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1TFA进行洗脱的制备性反相C18HPLC纯化残余物，得到1.6mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.7，10%MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝13.6分;((1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例8化合物8将0.04mmol实施例10A的所得化合物通过在EtOAc和NaHCO3间分配转变为其游离碱。用过量的1%HCl/MeOH处理所得化合物，然后真空浓缩生成呈白色固体的其盐酸盐。将该化合物悬浮于CH2Cl2并用足够的DIEA处理使pH＞10(湿pH纸)。该溶液用7摩尔当量氯代三甲基硅烷处理并在氮气氛中搅拌15小时，然后用0.06mmol甲磺酰氯处理并搅拌1小时。将所得混合物浓缩至小体积，然后直接在硅胶板上进行薄层层析，用7%MeOH/CH2Cl2洗脱。分离初始的UV-猝灭键，然后通过制备性反相HPLC纯化生成呈白色固体的标题化合物Rf＝0.65，10%CH3OH/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝12.3分;(H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例9和192
A.化合物ⅩⅣ((顺式、反式-羟基，A＝喹啉-2-羰基，D′＝异丁基)用139.1mg(0.637mmol)碳酸二叔丁酯处理317mg(0.425mmol)实施例17B的化合物，非对映体B和0.11ml(0.637mmol)二异丙基乙胺于7ml二氯甲烷中的溶液。24小时后，用二氯甲烷稀释混合物。用水、5%NaHCO3、0.5N HCl，盐水洗涤混合物，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用20%乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂经低压硅胶柱色谱纯化残余物，得到81.2mg快速移动的羟基非对映体，65.8mg移动较慢的羟基非对映体和65.8mg混合非对映体。TLC∶Rf＝0.60，0.67，40%EtOAc/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物9和192用0.8ml三氟乙酸处理35.1mg(0.041mmol)实施例9/192A的混合非对映体(～1∶1)于0.8ml二氯甲烷中的溶液。4小时后，真空浓缩混合物。TLC∶Rf＝0.11，10%CH3OH/CH2Cl2。向得到的三氟乙酸盐(全部产量)于1ml二氯甲烷的溶液中加入0.3ml饱和NaHCO3，少量固体NasHCO3和11.8mg(0.054mmol)苯并呋咱-4-磺酰氯。3小时后，用二氯甲烷稀释混合物。分离两层，用二氯甲烷萃取水层一次。合并有机层，用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备性HPLC纯化残余物，得到2.0mg化合物9，为白色固体。TLC∶Rf＝0.20，5%CH3OH/CH2Cl2;HPLC∶Rt＝14.2分。还得到2.7mg化合物192，为白色固体，通过NMR和HPLC测定出化合物192被～25%化合物9所污染TLC∶Rf＝0.20，5%CH3OH/CH2Cl2;HPLC∶Rt＝14.2分;(1H)-NMR与结构一致。
实施例10A.化合物ⅩⅤ((顺式)-羟基，A＝喹啉-2-羰基，D′＝苄基;TFA盐)用5ml TFA处理一份1.027g实施例1E的化合物于5ml CH2Cl2中的0℃溶液后放置3小时。真空浓缩混合物，得到0.95g标题化合物，该化合物不经后续纯化便可使用。
B.化合物10用0.33ml DIEA和31.1mg间苯二磺酰氯处理30.2mg实施例10A的化合物于3ml CH2Cl2中的溶液。搅拌混合物2小时，然后用2ml浓氢氧化铵水溶液处理。再搅拌两相混合物16小时，真空浓缩，并使残余物分配于乙酸乙酯与盐水之间。有机层用无水MgSO4干燥并真空浓缩，通过用3%MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂的制备性硅胶薄层色谱纯化残余物，得到4.5mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.5，3%MeOH/CH2Cl2;HPLC∶Rt＝13.4分;(1H)-NMR(CDCL3)与结构一致。
实施例11化合物11用30μl DIEA和9.3μl二甲基氨磺酰氯处理57.9mg实施例10A的化合物于5ml CH2Cl2中的溶液。搅拌混合物12小时，然后再用30μl DIEA和9.3μl二甲基氨磺酰氯处理并再进行12小时的反应。然后用CH2Cl2稀释混合物，用饱和NH4Cl洗涤;水层用CH2Cl2洗涤，合并有机层，用MgSO4干燥。过滤并浓缩，得到残余物，用2.5%MeOH/EtOAc作为洗脱剂在硅胶柱上进行色谱分离，得到不太纯的产物，通过利用35%-100%CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1%TFA进行洗脱的制备性HPLC进一步纯化。HPLC∶Rt＝13，0分。
NMR(CDCL3)δ9.15(d，1H)，8.34(d，1H)，8.22(d，1H)，8.18(d，1H)，7.90(d，1H)，7.80(t，1H)，7.65(t，1H)，7.16-738(m，5H)，7.05(d，1H)，6.95(t，1H)，6.87(t，1H)，5.85(br s，1H)，5.62(br s，1H)，4.87(M，1H)，4.46(s，2H)，4.08(m，1H)，3.66(m，1H)，3.30(m，2H)，2.59-2.94(m，4H)，2.81(s，6H).
实施例12A.化合物ⅩⅣ((顺式)-羟基，A＝喹啉-2-羰基，D′＝苄基;三氟乙酸盐)在0°-5℃下，向1.027g(1.164mmol)实施例1E的化合物于CH2Cl2(5ml)的溶液中加入三氟甲磺酸(5ml)。搅拌3小时后，真空浓缩反应混合物，得到0.95g浅黄色的胶质产物，该产物含有1当量三苯基甲醇，不经后续纯化便可使用。
B.化合物12
向30.2mg(0.038mmol)实施例12A的化合物于CH2Cl2(3ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.33ml;，0.189mmol)和2-(吡啶-2-基)-噻吩-5-磺酰氯(13mg，0.249mmol)。14小时后，用乙酸乙酯稀释得到的混合物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，通过用5%-100%H2O/乙腈梯度作为洗脱剂的制备性反相色谱纯化残余物，得到标题产物。
实施例13化合物13向300mg(0.038mmol)实施例12A的化合物于CH2Cl2(3ml)的溶液中加入二异丙基乙胺(0.33ml，0.189mmol)和2-(3-苯基磺酰基)噻吩磺酰氯(0.113mmol)。搅拌2小时后，加入30%氢氧化铵溶液(2ml)使反应混合物成为两相。再搅拌16小时后，真空浓缩得到的混合物，然后再溶于乙酸乙酯中，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经制备性薄层色谱纯化，得到所需的化合物。
实施例14化合物14用1ml 90%TFA水溶液处理实施例17B的化合物，非对映体B(170mg)后放置12小时。真空浓缩混合物并将残余物浸溶于5ml无水CH2Cl2中。向此溶液中，加入3ml饱和碳酸氢钠水溶液和50mg 4-氟苯磺酰氯并搅拌混合物3小时。用CH2Cl2稀释得到的混合物，用水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩混合物后，通过利用35%～100%CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1%TFA进行洗脱的制备性反相C18HPLC纯化一部分残余物，得到3.0mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.25，5%CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝14.78分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例15化合物15通过用10%异丙醇/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱将4-氟-3-乙酰氨基苯磺酰氯和3-氟-4-乙酰氨基苯磺酰氯的混合物(大约1∶1;得自Maybridge Chemicals)样品拆分为其各自的区域异构体。按照与实施例14所述相同的方法使4-乙酰氨基-3-氟苯磺酰氯(30mg)和实施例17B的化合物，非对映体B(80mg)于10mlCH2Cl2中的溶液发生反应。一部分产物经处理和通过利用35%-100% CH2CN/H2O的线性梯度以及0.1%TFA作为洗脱剂的制备性反相C18HPLC纯化之后，得到1.2mg标题化合物，为白色固体。TLC∶Rt＝0.25，5%CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝12.91分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例16化合物16按照与实施例14所述相同的方法使80mg实施例17B的化合物，非对映体B与45mg 3-乙酰氨基-4-氟苯磺酰氯反应。一部分产物经处理和通过利用35%～100% CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1%TFA作为洗脱剂的制备性反相C18HPLC纯化，得到1.4mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.25，5%CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝12.91分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例17A.(2S)-2-((1S，2R顺式，反式)-3-(2-甲丙基)氨基-1-苄基-2-羟丙基)-N1-(喹啉-2-羰基)-氨基)-N4-三苯甲基琥珀酰胺将装在密封试管中的683.1mg(0.96mmol)实施例191D的化合物和1.9ml(19.2mmol)异丁胺于10ml乙腈中的溶液在90-100℃下加热24小时。冷却至室温后，真空浓缩混合物。将残余物浸溶于二氯甲烷中并用水，盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到783，8mg混合的非对映体产物。TLC∶Rf＝0.11，10%CH3OH/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅢ((顺式、反式)-羟基，A＝喹啉-2-羰基，D′＝异丁基)用256mg碳酸二叔丁酯处理583.8mg实施例17A的化合物和0.2ml二异丙基乙胺于10ml二氯甲烷中的溶液。24小时后，用二氯甲烷稀释混合物。用水，5%NaHCO3，0.5N HCl，盐水洗涤混合物，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用20%乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂的低压硅胶柱色谱纯化残余物，得到154.6mg快速移动的非对映体A，经鉴定其在羟基中心具有反式构型;98.8mg移动较慢的非对映体B，在羟基中心具有顺式构型，和204.6mg混合非对映体A和B。TLC∶Rf＝0.60，0.67，40%EtOAc/CH2Cl2。
C.化合物17用1.5ml三氟乙酸处理64.6mg实施例17B的化合物，非对映体B于1.5ml二氯甲烷中的溶液。4小时后，真空浓缩混合物，得到三氟乙酸胺盐。TLC∶Rf＝0.11，10%CH3OH/CH2Cl2。向17.8mg三氟乙酸盐于1ml二氯甲烷的溶液中相继加入0.3ml饱和NaHCO3，少量固体NaHCO3和10.7mg 4-乙酰氨基苯磺酰氯。3小时后，用二氯甲烷稀释混合物，分离两层，水层用二氯甲烷萃取一次。合并有机层。用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经制备性HPLC纯化残余物，得到14.4mg标题化合物，为白色固体;TLC∶Rf＝0.54，10%CH3OH/CH2Cl2;HPLC∶Rt＝13.58分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例18化合物18向20.8mg(0.041mmol)得自实施例17B的粗三氟乙酸盐，非对映体B于1ml二氯甲烷的溶液中相继加入0.3ml饱和NaHCO3，少量固体NaHCO3和13.6mg(0.054mmol)2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯。3小时后，用二氯甲烷稀释混合物。分离两层，水层用二氯甲烷萃取一次。合并有机层，用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经制备性HPLC纯化残余物，得到4.8mg标题化合物，为白色固体;TLC∶Rf＝0.50，10%CH3OH/CH2Cl2;HPLC∶Rt＝13.35分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例19A.3-乙酰氨基苯磺酸钠在0℃下，用0.55ml(0.55mmol)1.0N NaOH处理118.6mg(0.55mmol)3-乙酰氨基苯磺酸于0.5ml水中的溶液。室温下搅拌4小时后，浓缩混合物至干，不经后续纯化便可使用。
B.3-乙酰氨基苯磺酰氯使得自实施例19A的粗混合物冷却至0℃并加入0.29g(1.38mmol)五氯化磷。搅拌固体混合物3小时，然后加入5ml二氯甲烷。24小时后，过滤并真空浓缩浆液，得到81.4mg固体产物，该产物不经后续纯化便可使用。TLC∶Rf＝0.50，40%EtOAc/CH2Cl2。
C.化合物19用2ml三氟乙酸处理82.7mg(0.098mmol)得自实施例17B的非对映体B于2ml二氯甲烷中的溶液。4小时后，真空浓缩混合物，得到三氯乙酸胺盐，不经进一步纯化便可使用;TLC∶Rf＝0.11，10%CH3OH/CH2Cl2。用0.5ml饱和NaHCO3，少量半固体NaHCO3和81.4mg(0.046mmol)实施例19B的化合物溶液相继处理这种盐(全部产量)于2ml二氯甲烷中的溶液。3小时后，用二氯甲烷稀释混合物。分离两层，水层用二氯甲烷萃取一次。合并有机层，用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经制备HPLC纯化残余物，得到24.7mg标题化合物，为白色固体;TLC∶Rf＝0.42，10%CH3OH/CH2Cl2;HPLC∶Rt＝13.8wv;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例20化合物20用5ml三氟乙酸处理209.0mg(0.24mmol)实施例17B的化合物，非对映体B于5ml二氯甲烷中的溶液。4小时后，真空浓缩混合物。TLC∶Rf＝0.11，10%CH3OH/CH2Cl2。向此残余物于2ml二氯甲烷的溶液中相继加入0.5ml饱和NaHCO3，少量固体NaHCO3和70.2mg(0.32mmol)苯并呋咱一4-磺酰氢。3小时后，用二氯甲烷稀释混合物。分离两层，水层用二氯甲烷萃取一次。合并有机层，用盐水洗，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经制备性HPLC纯化残余物，得到108.0mg标准化合物，为白色固体;TLC∶Rf＝0.60，10%CH3OH/CH2Cl2;HPLC∶Rt＝14.95分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例21化合物21将实施例17B的化合物，非对映体B，(228mg，0.27mmol)溶于1∶1CH2Cl2/TFA(10ml)中，并搅拌反应混合物3.5小时，然后浓缩至干，得到三氟乙酸盐产物，为黄色固体，不必纯化便可用于下面的反应。向此残余物(34.7mg，0.05mmol)于CH2Cl2(3ml)的溶液中加入Heunig氏碱(41μl，0.24mmol)和二甲基氨磺酰氯(11μl，0.09mmol)，并在室温下搅拌反应混合物17小时。然后用CH2Cl2稀释反应混合物并用饱和NH4Cl洗涤，有机层用MgSO4干燥。过滤并浓缩，得到残余物，用8%CH3OH/CH2Cl2作为洗脱剂在硅胶柱上进行色谱分离，得到所需的化合物，经制备性HPLC对所需化合物进一步纯化。HPLC∶Rt＝13.8分。TLC∶Rf＝0.40，8%CH3OH/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例22A.Na-异氰基-L-缬氨酸甲酯向缬氨酸甲酯盐酸盐(2.08g，12，40mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入碳酰氯于甲苯(32ml，62.00mmol)中的20%溶液，并将此溶液回流加热12小时。然后使反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到淡黄色液体，不必纯化便可用于随后的反应。TLC∶Rf＝0.88，50%己烷/EtOAc;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.Na-(2-吡啶基甲基)-氧羰基L-缬氨酸甲酯将2-吡啶基甲醇(941μl，9.75mmol)和实施例22A的化合物(1.28g，8.12mmol)的混合物在CH2Cl2(7ml)中搅拌12小时，然后浓缩反应混合物并用50%己烷/EtOAc对残余物进行色谱分离，得到2.03g标题化合物，为无色油状物。TLC∶Rf＝0.26，50%己烷/E-tOAc;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
C.Na-(2-吡啶基甲基)-氧羰基-L-缬氨酸将实施例22B的化合物(634mg，2.38mmol)于含有12N HCl(0.5ml)的1N HCl/THF(6ml)的1/1混合物中室温下搅拌15小时，但TLC表明仍存在大量起始物。因此，再加入12N HCl(1ml)，并再搅拌反应混合物48小时。然后浓缩反应混合物至干并用CH2Cl2稀释，得到所需的羧酸，为不溶性树脂，再用CH2Cl2洗涤，得到含有少量22B的22C。该物料不必进一步纯化便可用于随后的反应。TLC∶Rf＝0.11，8%CH3OH/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
D.化合物ⅩⅩⅩ(A＝(2-吡啶基甲基)-氧羰基，R3＝异丙基，R3′＝H，D′＝异丁基，A′＝叔丁氧羰基)向实施例21B的化合物(277mg，0.82mmol)于CH2Cl2(5ml)的溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(210mg，1.10mmol)，酸22C(402mg，1.10mmol)，和1-羟基苯并三唑水合物(148mg，1.10mmol)。反应在室温下进行12小时，然后用CH2Cl2稀释反应混合物并相继用饱和NH4Cl和NaHCO3洗涤，有机层用MgSO4干燥。过滤并浓缩，得到残余物，用17%THF/CH2Cl2作为洗脱剂在硅胶柱上进行色谱分离，得到396mg产物。TLC∶Rf＝0.26，17%THF/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
E.化合物22将实施例22D的化合物(396mg，0.69mmol)溶于90%TFA水溶液(11ml)中，并在室温下搅拌反应混合物3小时，然后将其浓缩至干。向此残余物(231mg，0.33mmol)于CH2Cl2(5ml)的溶液中加入过量的固体NaHCO3(大约1g)和饱和NaHCO3水溶液(20μl)，接着加入N-乙酰磺胺酰氯(116mg，0.50mmol)，并在室温下进行反应12小时。然后用CH2Cl2稀释反应混合物并用饱和NaHCO3洗涤，有机层用MgSO4干燥。过滤并浓缩，得到残余物，用8%CH3OH/CH2Cl2作洗脱剂在硅胶柱上进行色谱分离，得到所需的化合物，经制备性HPLC对其进一步纯化(得到76.1mg 3)。HPLC∶Rt＝12.1分。
TLCRf＝0.46，8% CH3OH/CH2Cl2;NMR(CDCl3)8.76(d，1H)，8.40(br s，1H)，8.26(t，1H)，7.72(d，2H)，7.67(d，2H)，7.58(d，2H)，7.37(d，1H)，7.25(m，4H)，7.16(br d，1H)，6.47(d，1H)，5.65(d，1H)，5.26(d，1H)，4.32(m，1H)，3.91(t，1H)，3.83(m，1H)，3.23(d，1H)，3.05(m，2H)，2.68-3.10(m，3H)，2.22(m，3H)，2.0(m，1H)，1.82(m，1H)，0.85(d，3H)，0.80(d，3H)，0.71(d，3H)，0.65(d，3H).
实施例23化合物23通过与实施例22所述相同的途径制备化合物23，不同的是利用4-吡啶基甲醇与实施例22A的产物进行反应。HPLC∶Rt＝12.0分。TLC∶Rf＝0.50(8%CH3OH/CH2Cl2);(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例24化合物24在室温下，用二异丙基乙胺(214μl，1.23mmol)和二甲基氨磺酰氯(40μl，0.37mmol)于CH2Cl2中的溶液处理实施例22D的三氟乙酸脱去保护基的化合物(如实施例22E所述;215mg，0.31mmol)于CH2Cl2中的溶液12小时。浓缩反应混合物并用5%CH3OH/CH2Cl2作为洗脱剂在硅胶柱上进行色谱分离，得到所需的化合物，经制备性HPLC对其进一步纯化(得到9.5mg)。HPLC∶Rt＝14.4分。TLC∶Rf＝0.88，11%CH3OH/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例25化合物25通过实施例22中所述的途径制备这种化合物，不同的是使用3-吡啶基甲醇与实施例22A中生成的化合物进行反应，并且在相应于22E的反应中，使脱去三氟乙酸盐保护基的物料与苯并呋咱-4-磺酰氯反应。HPLC∶Rt＝9.4分。TLC∶Rf＝0.10，11%CH3OH/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例26化合物26用过量的固体NaHCO3(大约1g)和饱和NaHCO3水溶液(7μl)处理由实施例22D的三氟乙酸脱去保护基得到的化合物(如实施例22E所述;27mg，0.14mmol)于CH2Cl2中的溶液，然后在室温下强力搅拌3小时。从固体物中滗析反应混合物，浓缩后，经制备性HPLC直接纯化残余物(得到3.0mg白色固体)。HPLC∶Rt＝14.7分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例27化合物27在环境温度和氮气氛下，相继用20mg N，N-二异丙基乙胺和9.3mg氯甲酸烯丙酯处理33mg实施例40A的化合物于CH2Cl2中的溶液。搅拌混合物3小时，然后真空浓缩。将残余物浸溶于乙酸乙酯中并用0.5NHCl和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，通过用(5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)∶乙醚的2∶1混合物作为洗脱剂的制备性硅胶薄层色谱纯化残余物，得到24mg标题化合物，为白色固体。TLC∶Rf＝0.53，5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝14，53分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例28化合物28在环境温度和氮气氛下，相继用28.7mg N，N-二异丙基乙胺和15.2mg氯甲酸异丁酯处理47.5mg实施例40A的化合物于CH2Cl2中的溶液。搅拌混合物3小时，然后真空浓缩。将残余物浸溶于乙酸乙酯中并用0.5NHCl和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，通过用(5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)∶乙醚的2∶1混合物作为洗脱剂的制备性硅胶薄层色谱纯化残余物，得到45mg标题化合物，为白色固体。TLC∶Rf＝0.60，5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝15.58分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例29化合物29在环境温度和氮气氛下，相继用21.5mg N，N-二异丙基乙胺和0.083nl 1.0m氯甲酸异丙酯处理35.6mg实施例40A的化合物于CH2Cl2中的溶液。搅拌混合物3小时，然后真空浓缩。将残余物浸溶于乙酸乙酯中并用0.5NHCl和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，通过用(5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)∶乙醚的2∶1混合物作为洗脱剂的制备性硅胶薄层色谱纯化残余物，得到33.2mg标题化合物，为白色固体。TLC∶Rf＝0.56，5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝14.81分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例30A.(2-吡咯烷酮基-羟乙基-N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯在环境温度和氮气氛下，用1717mg N，N-二异丙基乙胺处理572mg 1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮和1.70g N，N′-二琥珀酰亚氨基碳酸酯于乙腈中的溶液。搅拌混合物14小时并真空浓缩，将残余物浸溶于乙酸乙酯中并用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到200mg白色固体。TLC∶Rf＝0.56，10%异丙醇/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物30在环境温度和氮气氛下，将68mg实施例30A的化合物于CH2Cl2中的溶液加到32mg实施例40A的化合物和39mg N，N-二异丙基乙胺于CH2Cl2的溶液中。搅拌混合物4小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。对残余进行制备性硅胶薄层色谱分离(用5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2∶乙醚的2∶1混合物作为洗脱剂)，得到45mg残余物。经制备性HPLC纯化大约20mg此残余物，得到13.5mg标题化合物，为白色固体。TLC∶Rf＝0.47，5∶10∶85 NH4OH/CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝12.79分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例31化合物31在环境温度下和氮气氛下，相继用24mg N，N-二异丙基乙胺和14.5mg氯甲酸苯基酯处理39.7mg实施例40A的化合物于CH2Cl2中的溶液。搅拌混合物3小时，然后真空浓缩。将残余物浸溶于乙酸乙酯中并用0.5NHCl和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，通过用(5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)∶乙醚的2∶1混合物作为洗脱剂的制备性硅胶薄层色谱纯化残余物，得到39.7mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.56，5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝15.22分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例32化合物32在环境温度和氮气氛下，用271mg 4-氟苯磺酰氯和117mg碳酸氢钠相继处理391mg实施例39A于4∶1CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液中的溶液。搅拌混合物14小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用5%乙醚/CH2Cl2作为洗脱剂的低压硅胶色谱纯化残余物，得到420mg标题化合物，为白色固体。TLC∶Rf＝0.20，5%乙醚/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝17.41分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例33在环境温度和氮气氛下，相继用18.1mg N，N-二异丙基乙胺和9.3mg异氰酸苄酯处理30mg实施例40A的化合物于CH2Cl2中的溶液。搅拌混合物14小时，然后真空浓缩。将残余物浸溶于乙酸乙酯中并用0.5NHCl和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，通过用(5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)的混合物作为洗脱剂的制备性硅胶薄层色谱纯化残余物，得到30.2mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.56，5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝14.36分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
施例34
化合物34在环境温度和氮气氛下，相继用33.3mg N，N-二异丙基乙胺和17.8mg氯甲酸2-甲氧基乙酯处理55mg实施例40A的化合物于CH2Cl2中的溶液。搅拌混合物14小时，然后真空浓缩。将残余物浸溶于乙酸乙酯中并用0.5NHCl和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，通过用(5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)的混合物作为洗脱剂的制备性硅胶薄层色谱纯化残余物，得到48.1mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.56，5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝13.43分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例35A.化合物ⅩⅪ(D′-异丁基，A′＝4-氟苯基，盐酸盐)在-20℃下，用HCl气处理398mg实施例32的化合物于乙酸乙酯中的溶液。将HCl通入混合物，历时20分钟，在这段时间内使温度升至20℃。然后将氮气通入混合物，历时15分钟，真空除去溶剂，得到247mg标题化合物，为白色固体，TLC∶Rf＝0.82，5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3与结构一致。
B.化合物35在环境温度和氮气氛下，将111mg实施例35A的化合物于CH2Cl2中的溶液加到118mg实施例48A的化合物和133mg N，N-二异丙基乙胺于CH2Cl2的溶液中。搅拌混合物14小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。对残余物进行制备性硅胶薄层色谱(用5%CH3OH/CH2Cl2作为洗脱剂)，得到98.8mg标题化合物，为白色固体。TLC∶Rf＝0.48，5%CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝15.18分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例36化合物36在环境温度和氮气氛下，相继用29.0mg N，N-二异丙基乙胺和15.1mg氯甲酸3-丁烯酯处理48mg实施例40A的化合物于CH2Cl2中的溶液。搅拌混合物3小时，然后真空浓缩。将残余物浸溶于乙酸乙酯中并用0.5NHCl和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，通过用(5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2)∶乙醚的2∶1的混合物作为洗脱剂的制备性硅胶薄层色谱纯化残余物，得到43.8mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.83，5∶10∶85NH4OH/CH3OH/CH2Cl2;Rf＝0.24，5%乙醚/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝14.76分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例37化合物37在环境温度和氮气氛下，用83.2mg 3，4-二氯苯磺酰氯和29mg碳酸氢钠相继处理99mg实施例51D于4∶1CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液中的溶液。搅拌混合物14小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用5%乙醚CH2Cl2作为洗脱剂的操作硅胶薄层色谱纯化残余物，得到107mg标题化合物，为白色固体。TLC∶Rf＝0.35，5%乙醚/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝17.27分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例38化合物38向32mg实施例35A的化合物于CH2Cl2中的溶液中加入14mg氯甲酸苄酯和21mg N，N-二异丙基乙胺。搅拌混合物4小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用10%乙醚/CH2Cl2作为洗脱剂的制备性硅胶薄层色谱纯化残余物，得到33mg产物。TLC∶Rf＝0.62，10%乙醚/CH2Cl2。HPOLC∶Rt＝17.27分，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例39A.化合物ⅩⅪ(D′＝异丁基，A＝叔丁氧羰基，A′＝H)用22.4ml异丁基胺处理4.1g环氧化物ⅩⅩ(A＝BOC)于30ml乙醇中的溶液并回流加热1小时。浓缩混合物，得到标题化合物，为白色固体，不经后续纯化便可使用。
NMR(CDCl3)δ0.91(d，3H);0.93(d，3H);1.37(s，9H);1.68(br s，2H);2.40(d，2H);2.68(d，2H);2.87(dd，1H);2.99(dd，1H);3.46(dd，1H);3.75(br s，1H);3.80(br s，1H);4.69(d，1H);7.19-7.32(m，4H).
B.化合物39向514.1mg实施例39A的化合物于二氯甲烷(10ml)的溶液中加入碳酸氢钠水溶液(5ml)和N-乙酰磺胺酰氯(428.4mg)。14小时后，用乙酸乙酯稀释所得混合物，用碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过用20%乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂的低压硅胶柱色谱纯化残余物，得到714.4mg标题标产物，TLC∶Rf＝0.63，60%乙酸乙酯/二氯甲烷，HPL∶Rt＝15.3分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例40A.化合物ⅩⅫ(D′＝异丁基，A＝H，E＝4-乙酰氨基苯基)，盐酸盐在-20℃下，向691.4mg(1.296mmol)实施例39B的化合物于乙酸乙酯(20ml)的溶液中通入无水HCl气体，历时10分钟。移去冰浴并在15分钟后，用氮气吹扫反应混合物，然后真空浓缩，得到610mg标题产物，该产物不经后续纯化便可使用。
B.化合物40在环境温度和氮气氛下，相继用18.1mg L-二氯乳清酸，0.031ml(0.176mmol)二异丙基乙胺，15.5mg(0.115mmol)1-羟基苯并三唑水合物，22mg(0.115mmol)EDC处理41.5mg实施例40A的化合物于5ml二氯甲烷中的溶液。1小时后，用1ml二甲基甲酰胺处理浆液。搅拌混合物16小时，然后真空浓缩。将残余物浸溶于乙酸乙酯中并用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过用(1/2/17V/V/V30%氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)作为洗脱剂的制备性薄层色谱纯化残余物，得到34.2mg标题产物。TLC∶Rf＝0.33，1/2/17/V/V/V30%氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷。HPLC∶Rt＝11.3分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例41化合物41在环境温度和氮气氛下。向42.8mg实施例40A的化合物于5ml二氯甲烷中的溶液中相继加入17.2，g N-叔丁基乙醛酸，0.032ml二异丙基乙胺，16mg 1-羟基苯并三唑水合物，22.6mg EDC。搅拌混合物16小时，然后真空浓缩。将残余物浸溶于乙酸乙酯中并用水、0.5N盐酸洗涤，用碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过用40%乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂的制备性薄层色谱纯化残余物，得到14.9mg标题产物，TLC∶Rf＝0.47，40乙酸乙酯/二氯甲烷，HPLC∶Rt＝15.2分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例42化合物42在环境温度和氮气氛下，向43.5mg实施例40A的粗化合物于5ml二氯甲烷的溶液中相继加入13.0mg琥珀酸、0.024ml二异丙基乙胺，15.0mg 1-羟基苯并三唑水合物，和21.3mg EDC。搅拌混合物16小时，然后真空浓缩。将残余物浸溶于乙酸乙酯中并用碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过用(1/2/11 V/V/V30%氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)作为洗脱剂的制备性薄层色谱纯化残余物，得到35.3mg标题产物。TLC∶Rf＝0.25，1/2/11 V/V/V30%氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷，HPLC∶Rt＝11.6分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例43化合物43在环境温度和氮气氛下，向42.8mg实施例40A的化合物于5ml二氯甲烷的溶液中相继加入14.1mg L-焦谷氨酸、0.024ml二异丙基乙胺，14.8mg 1-羟基苯并三唑水合物，和20.9mg EDC。搅拌混合物16小时，然后真空浓缩。将残余物浸溶于乙酸乙酯中并用水、0.5N盐酸洗涤，用碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过用(1/2/11 V/V/V30%氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)作为洗脱剂的制备性薄层色谱纯化残余物，得到29.9mg标题产物。TLC∶Rf＝0.33，1/2/11 V/V/V30%氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷，HPLC∶Rt＝11.7分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例44A.3-吡啶基甲基-N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯在环境温度和氮气氛下，向181.0mg 3-吡啶甲醇于5ml乙腈的溶液中相继加入0.72ml二异丙基乙胺和354.1mg N，N′-二琥珀酰亚氨基碳酸酯。4小时后，真空浓缩所得混合物，得到黄色固体，不经后续纯化便可使用。
B.化合物44在环境温度和氮气氛下，向58.1mg实施例40A的粗化合物于3ml二氯甲烷的溶液中相继加入0.075ml二异丙基乙胺和46.3mg实施例20A的化合物。搅拌混合物16小时，然后真空浓缩。将残余物浸溶于乙醚中并用3×25ml 0.5N HCl萃取。合并含水的萃取物，用固体碳酸氢钠调制pH8并用3×25ml乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过用(1/2/17/20 V/V/V/V30%氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷/乙醚)作为洗脱剂的制备性薄层色谱纯化残余物，得到10.3mg标题产物。TLC∶Rf＝0.4 1/2/17/20 V/V/V/V 30%氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷/乙醚，HPLC∶Rt＝11.8分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例45化合物45向28.3mg实施例39A的化合物于4ml二氯甲烷的溶液中加入1ml饱和碳酸氢钠水溶液，9.2mg碳酸氢钠、和0.013ml苯磺酰氯。14小时后，用乙酸乙酯稀释所得混合物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过用10%乙醚/二氯甲烷作为洗脱剂的制备性薄层色谱纯化残余物，得到19.3mg标题产物。TLC∶Rf＝0.84，25%乙醚/二氯甲烷，HPLC∶Rt＝17.2分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例46化合物46向47.0mg实施例39A的化合物于4ml二氯甲烷的溶液中加入1ml饱和碳酸氢钠水溶液，17.6mg固体碳酸氢钠、和41.4mg2，4-二甲基噻唑-5-磺酰氯。14小时后，用乙酸乙酯稀释所得混合物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过用25%乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂的制备性薄层色谱纯化残余物，得到34.6mg标题产物。TLC∶Rf＝0.44，25%乙醚/二氯甲烷，HPLC∶Rt＝16.4分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例47化合物47向50.7mg实施例39A的化合物于4ml二氯甲烷的溶液中加入1ml饱和碳酸氢钠水溶液，15.2mg固体碳酸氢钠、和35.2mg2-氟苯磺酰氯。14小时后，用乙酸乙酯稀释所得混合物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过用25%乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂的制备性薄层色谱纯化残余物，得到40.5mg标题产物。TLC∶Rf＝0.44，25%乙醚/二氯甲烷，HPLC∶Rt＝17.2分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例48A.N-琥珀酰亚氨基-(S)-3-四氢呋喃基碳酸酯在0～5℃下，向12.5ml 1.93M碳酰氯于甲苯的溶液中加入1.3g(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃。搅拌2小时后，用氮气吹扫反应混合物，然后真空浓缩至干，得到1.486g粗氯甲酸酯。将该物料浸溶于10ml乙腈中并在环境温度和氮气氛下相继用1.17g N-羟基琥珀酰亚胺和1.41ml三乙胺处理。搅拌4小时后，真空浓缩反应混合物，得到3.44g标题产物，为白色固体。
B.化合物48在环境温度和氮气氛下，向87.2mg实施例40A的化合物于5ml二氯甲烷的溶液中相继加入0.113ml二异丙基乙胺和68mg实施例48A的化合物。搅拌混合物16小时，然后真空浓缩。将残余物浸溶于乙酸乙酯中并用水、0.5NHCl、饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过用(3/6/20/65 V/V/V/V 30%氢氧化铵/甲醇/乙醚/二氯甲烷)作为洗脱剂的硅胶色谱纯化残余物，随后用二氯甲烷、乙醚和己烷的混合物重结晶，得到58mg产物。TLC∶Rf＝0.17，75%乙酸乙酯/二氯甲烷，HPLC∶Rt＝13.1分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例49化合物49按照实施例83中所述的程序，在水和NaHCO3存在下使实施例39A的化合物于CH2Cl2中的溶液与2，4-二氟苯磺酰氯反应。在用附加的CH2Cl2稀释和水法处理之后，生成的产物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。然后通过使用合适的溶剂体系的硅胶色谱纯化残余物，得到标准产物。
实施例50化合物50按照与实施例14所述相同的方法使30mg实施例58的化合物和9μl二甲基氨磺酰氯于10ml CH2Cl2中的溶液反应。经处理和通过利用35%-100%CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1%TFA作为洗脱剂的制备性反相C18HPLC纯化后，得到6.5mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.2，3%CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝15.96分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例51A.化合物ⅩⅪ(A＝叔丁氧羰基，D′＝异丁基，A′＝苄氧羰基)向实施例39A的化合物(2.5g，7.43mmol)于CH2Cl2(50ml)的溶液中加入三乙胺(2.1ml，14.9mmol)，随后加入氯甲酸苄酯(1.2ml，8.1mmol)。在环境温度下搅拌混合物6小时，用11 CH2Cl2稀释此溶液并用水洗涤。有机相用无水MgSO4干燥，减压下浓缩，然后通过硅胶色谱纯化。梯度溶剂体系CH2Cl2，然后是3∶97甲醇/CH2Cl2。得到2.97g标题化合物，为无色油状物。TLC∶Rf＝0.14，3∶97甲醇/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅪ(A＝H，D′＝异丁基，A′＝苄氧羰基，盐酸盐)在-20℃下，向1.5g(3.187mmol)实施例15A的化合物于乙酸乙酯(25ml)的溶液中通入无水HCl气体，历时10分钟。移去冰浴并在15分钟后，用氮气吹扫反应混合物，然后真空浓缩，得到1.29g标题产物，为白色固体，可直接用于继续反应，TLC∶Rf＝0.14，10%甲醇/CH2Cl2。
C.化合物ⅩⅪ(A＝(S)-3-四氢呋喃氧羰基，D′＝异丁基，A′＝苄氧羰基)在环境温度和气氛下，向1.077mg实施例51B的粗化合物(2.647mmol)于乙腈(10ml)的溶液中相继加入1.61ml(9.263mmol)二异丙基乙胺和910mg(3.97mmol)实施例48A的化合物。搅拌混合物3小时后，再加入223mg(0.973mmol)实施例48A的化合物。搅拌混合物16小时，然后真空浓缩。将残余物浸溶于乙酸乙酯中并用水、0.5N HCl、饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥过滤并真空浓缩。通过用梯度为10%-25%的乙酸乙酯/CH2Cl2作为洗脱剂的低压硅胶柱色谱纯化残余物，得到1.025g标题产物，为白色固体TLC∶Rf＝0.10，10%乙酸乙酯/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
D.化合物ⅩⅪ(A＝(S)-3-四氢呋喃氧羰基，D′＝异丁基，A′＝H)在环境温度和氮气氛下，将872mg(1.799mmol)实施例51C的化合物于10ml乙醇中的溶液加到87mg(10%W/W)的10%钯/碳于5ml乙醇的浆液中并在稍正的氢气压下氢化16小时。过滤并真空浓缩混合物，得到553.2mg标题产物，为无色玻璃体，可直接用于继续反应。TLVC∶Rf＝0.46，10%甲醇/CH2Cl2。
E.化合物51向72.7mg(0.207mmol)实施例51D的化合物于CH2Cl2(4ml)的溶液中加入碳酸氢钠水溶液(1ml)、固体碳酸氢钠22.6mg(0.27mmol)和2-(吡啶-2-基)-噻吩-5-磺酰氯64.6mg(0.249mmol)。14小时后，用乙酸乙酯稀释得到的混合物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过用15～30%乙酸乙酯/CH2Cl2作为洗脱剂的制备性薄层色谱纯化残余物，得到53mg标题产物，为白色固体。TLC∶Rf＝0.25，25%乙酸乙酯/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝15.3分;(1H)(CDCl3)与结构一致。
实施例52A.N-羟基琥珀酰亚氨基-(RS)-3-羟基四氢呋喃基碳酸酯按照实施48A所述的方法制备标题化合物，起始物为1.0g(RS)-3-羟基四氢呋喃，得到2.33g白色固体。
B.化合物52在环境温度和氮气氛下，向105mg实施例35A的化合物于CH2Cl2的溶液中加入112mg实施例52A的化合物和126mg N，N-二异丙基乙胺。搅拌混合物4小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过用5%CH3OH/CH2Cl2作为洗脱剂的低压硅胶色谱纯化残余物，得到101.4mg产物。TLC∶Rf＝0.52，5%CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝15.05分。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例53化合物53向72.3mg(0.19mmol)实施例51D的化合物于CH2Cl2(4ml)的溶液中加入碳酸氢钠水溶液(1ml)，固体碳酸氢钠19.2mg(0.228mmol)和4-乙酰氨基-3-氯苯磺酰氯61.1mg(0.228mmol)。14小时后，用EtOAc稀释所得混合物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过使用29%～45%EtOAc/CH2Cl2作为洗脱剂的低压硅胶柱色谱纯化残余物，得到49.1mg标题产物。TLC∶Rf＝0.29，50%EtOAc/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝13.9分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例54化合物54按照与实施例14所述相同的方法使260mg实施例39A的化合物和45mg 3-乙酰氨基-4-氟苯磺酰氯于10ml CH2Cl2中的溶液反应。经处理和通过用35%～100%CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1%TFA作为洗脱剂的制备性反相C18HPLC纯化后，得到1.4mg标题化合物，TLC∶Rf＝0.25，5%CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝15.63分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例55
化合物55用1m190%TFA水溶液处理35.0mg实施例54的化合物并放置12小时。真空浓缩混合物并将残余物浸溶于10ml无水CH2Cl2中，用34μl DIEA(0.23mmol)和20mg 1-苄基-3-叔丁基-1H-吡唑-5-碳酰氯处理。搅拌混合物1.5小时，然后用CH2Cl2稀释，并用1NHCl洗涤。用MgSO4干燥并真空浓缩后，通过用35%-100%CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1%TFA进行洗脱的制备性反相C18HPLC纯化一部分混合物，得到1.1mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.8，5%CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝18.25分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例36A.S(-)-1-苯乙基-N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯如实施例44A所述，由9.5μl S(-)-1-苯基乙醇和30ml N，N-二琥珀酰亚氨基碳酸酯制备标题化合物。所得物料不经后续的纯化便可使用;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物56用1m190%TFA水溶液处理45.0mg实施例58的化合物后放置12小时。真空浓缩混合物并将残余物浸溶于15ml无水CH2Cl2中，用上述混合酐和65μl三乙胺处理。搅拌混合物14小时，然后用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过用35%-100%CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1%TFA进行洗脱的制备性反相C18HPLC纯化一部分混合物，得到1.1mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.5，3%CH3OH/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝17.44分，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例57化合物57用1ml90%TFA水溶液处理30mg实施例58的化合物后放置12小时。真空浓缩混合物并将残余物浸溶于25ml无水CH2Cl2中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用6μl苯氧基乙酰氯和12μl三乙胺处理14mg生成的游离胺于10ml CH2Cl2中的溶液。在惰性气氛下搅拌混合物1小时，然后用CH2Cl2稀释并用1NHCl洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩后，通过35%-100%CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1%TFA进行洗脱的制备性反相C18HPL纯化一部分混合物，得到16.5mg标题化合物。、TLC∶Rf＝0.25，3%CH3OH/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝16.6分，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例58化合物58按照与实施例14所述相同的方法使500mg实施例39A的化合物和370mg苯并呋咱-4-磺酰氯于10ml CH2Cl2中的溶液反应。处理后，通过用热乙醇结晶得到标题化合物。该物料通过用35%-100%CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1%TFA作为洗脱剂的制备性反相C18HPLC进一步纯化，得到2.0mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.35，3%CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝17.00分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例59A.R(+)-1-苯乙基-N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯如实施例56A所示，由R(+)-1-苯基乙醇制备标题化合物，得到白色固体。所得物料可直接用于随后的反应;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物59按照实施例56B中所述的方法使一份36mg实施例58的化合物和0.21μmol实施例59A的化合物反应。经处理和通过用35%-100%CH3CN/H2O的线性梯度以及0.1%TFA作为洗脱剂的制备性反相C18HPL纯化后，得到1.0mg标题化合物，为白色固体。TLC∶Rf＝0.45，3%MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝17.34分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例60化合物60向70mg实施例51D的化合物于10ml CH2Cl2的溶液中加入3ml饱和碳酸氢钠水溶液，50mg碳酸氢钠和53mg苯并呋咱-4-磺酰氯。强力搅拌混合物4小时，然后用CH2Cl2稀释所得混合物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩混合物后，通过用5%MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂的硅胶薄层色谱纯化残余物，得到80mg标题化合物，为白色固体。TLC∶Rf＝0.80，5%MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝14.96分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例61化合物61向35.5mg(0.076mmol)实施例16的化合物于1ml二氯甲烷的溶液中相继加入27.6μl(0.159mmol)二异丙基乙胺和12μl(0.083mmol)氯甲酸苄酯。1小时后，真空浓缩混合物。通过用50%乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱剂的制备性薄层色谱纯化残余物，得到38.7mg标题化合物，为白色固体。TLC∶Rf＝0.63，50%乙酸乙酯/二氯甲烷;HPLC∶Rt＝15.45分;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例62A.苯并呋咱-4-磺酸。向252.0毫克(1.05毫摩尔尔)邻硝基苯胺-间磺酸钠盐在1毫升水中所成溶液中加入0.52毫升2.0NHCl。半小时后，加入0.68毫升(1.05毫摩尔)氢氧化四丁铵(40%水溶液)。2小时后，减压浓缩该混合物。用488.5毫克(1.10毫摩尔)四乙酸铅处理该残液在7毫升乙酸中所成的溶液。24小时后，滤出沉淀并用少量乙酸洗涤。进一步减压干燥固体，得到267.9毫克产品。TLCR5＝0.09，10% CH3OH/CH2Cl2。
B.苯并呋咱-4-磺酰氯。向137.0毫克(0.522毫摩尔)三苯基膦在0.5毫升二氯甲烷中的溶液中于0℃下缓慢加入47微升(0.594毫摩尔)硫酰氯。撤去冰水浴，缓慢加入实施例62A的粗产物化合物在0.5毫升二氯甲烷中所成溶液。3小时后，用30毫升50%乙醚/己烷处理该混合物。将上层清液倾析至一干烧瓶中并减压浓缩。用25%乙酸乙酯作洗脱液通过一硅胶柱过滤提纯残液得到23毫克产物。TLCRf＝0.6，10%CH3OH/CH2Cl2;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
C.化合物62。向55.7毫克(0.166毫摩尔)实施例39A的产物化合物在1毫升二氯甲烷中所成溶液中相继加入0.5毫升饱和NaHCO3、少量固体NaHCO3和实施例62B的产物化合物。3小时后，用二氯甲烷稀释该混合物。分离成两层，并用二氯甲烷萃取含水层一次。用盐水洗涤合并的有机层，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用制备性HPLC提纯残液，得到5.3毫克白色固体状标题化合物;TLCRf＝0.40，50%乙酸乙酯/二氯甲烷;HPLC Rt＝16.5分钟;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例63A.用HCl气(中等气流)处理3.0毫克(0.0058毫摩尔)实施例62的产物标题化合物在2毫升乙酸乙酯中所成溶液3分钟。减压浓缩该混合物，得到粗氢氯酸胺盐。TLCRf＝0.20，10%CH3OH/CH2Cl2。
B.化合物63。向实施例63A的粗产物化合物在1毫升二氯甲烷中所成溶液中相继加入2.1微升(0.0121毫摩尔)二异丙基乙基胺和0.9微升(0.0064毫摩尔)氯甲酸苄基酯。1小时后，减压浓缩该混合物。用90%二氯甲烷/甲醇作洗液以制作性薄层色谱法提纯残液，得到2.6毫克白色固体状标题化合物;TLCRf＝0.34，50%乙酸乙酯/二氯甲烷;HPLC，Rt＝17.1分钟;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例64A.5-(二甲基氨基)硫代甲氧基)苯并呋咱。向500毫克(3.67毫摩尔)5-羟基苯并呋咱在10毫升DMF中所成溶液中分批加入140毫克(4.59毫摩尔)NaH。室温下搅拌该混合物直至不再放出气体为止。然后将烧瓶浸入冷水浴，加入540毫克(4.41毫摩尔)二甲基硫代氨基甲酰氯(购自Aldrich公司)。5分钟后，撤除水浴，并将混合物加热至80℃1小时。冷却至室温后，向混合物中倒入20毫升0.5N NaOH三次和三次水。减压干燥该固体，得到580毫克产物，不需提纯即可用于下步反应;TLCRf＝0.20，20%乙酸乙酯/己烷;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
B.5-((二甲基氨基)羰基)硫)-苯并呋咱。在一密封管中将510毫克(2.28毫摩尔)实施例64A的粗产物加热至190℃。5小时后，将其冷却至室温，并加入乙酸乙酯。通过硅胶柱过滤该溶液和减压浓缩，得到360毫克产物，无需进一步提纯即可再用于下步反应。TLCRf＝0.20，20%乙酸乙酯/己烷。
C.5-巯基苯并呋咱。向357.4毫克(1.60毫摩尔)实施例64B的产物化合物在2毫升甲醇中所成溶液中加入7毫升6N氢氧化钠。将该混合物加热至90℃2小时。将该混合物倒至100毫升冰中，用浓HCl酸化。过滤该浆液并用水漂洗三次。减压干燥该残液，得到145.6毫克产物;TLCRf＝0.70 20%乙酸乙酯/己烷;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
D.苯并呋咱-5-磺酰氯。使氯气通过39.9毫克(0.26毫摩尔)实施例64C的产物化合物在1毫升乙酸乙酯与0.5毫升冰的混合物中所成溶液中鼓泡3分钟。用盐水重复洗涤该混合物直至不再有沉淀形成为止。用硫酸镁干燥有机层、过滤和浓缩，得到30毫克产物(52%)。TLCRf＝0.22，20%乙酸乙酯/己烷。
E.化合物64。室温下搅拌实施例52D和39A的产物化合物(总产量)在1毫升二氯甲烷，0.3毫升饱和NaHCO3和少量固体NaHCO3的混合物中所成溶液2小时。用30毫升二氯甲烷稀释该溶液，并分离成两层。用二氯甲烷萃取该含水层一次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并浓缩。用90%二氯甲烷/乙醚作洗脱液以制作性薄层色谱法提纯残液，得到30毫克白色固体状标题产物;TLCRf＝0.46，10%Et2O/CH2Cl2，HPLC Rt＝17.6分钟;(1H)NMR(CDCl3)δ8.45(s)，1H;7.96(d)，1H;7.65(d)，1H;7.25(m)，5H;4.65(d)，1H;3.85(m)，1H;3.78(m)，1H;3.30(d)，2H;3.10(m)，2H;2.90(m)，2H;1.90(m)，1H;1.40(s)，9H;0.90(d)，6H。
实施例65化合物65。用HCl气(中等气流)在0℃下处理13.1毫克(0.025毫摩尔)实施例64E的产物化合物在1.5毫升乙酸乙酯中所成的溶液3分钟。除去溶剂得到固体残余物，无需进一步提纯即可用于下步反应;TLCRf＝0.52，10% CH3OH/CH2Cl2。相继用9.2微升(0.053毫摩尔)二异丙基乙基胺和4.0微升(0.028毫摩尔)氯甲酸苄基酯处理该盐酸盐(全部产物)在1毫升二氯甲烷中所成的溶液。3小时后，浓缩该混合物，并用90%二氯甲烷/乙醚作洗脱剂以制作性薄层色谱法提纯得到11.7毫克白色固体状标题化合物;TLCRf＝0.65，10% Et2O/CH2Cl2;HPLC Rt＝17.6分钟;(1H)-NMR(CDCl3δ 8.45(s)，1H;7.96(d)，1H;7.65(d)，1H;7.25(m)，10H;5.00，(m)，2H;4.85(d)，1H;3.86(m)，2H;3.60(bs)，1H;3.25(m)，12H;3.05(d)，2H;2.96(m)，1H;2.98(m)，1H;1.88(m)，1H;0.90(dd)，6H.
实施例66化合物66。于室温下搅拌100毫克(0.46毫摩尔)实施例64D的产物化合物与101毫克(0.286毫摩尔)实施例48A的产物化合物在含有2毫升二氯甲烷，0.5毫升饱和NaHCO3和少量NaHCO3固体的混合物中所成溶液2小时。用50毫升二氯甲烷稀释该溶液，分离为两层。用二氯甲烷萃取含水层一次。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥并浓缩。用20%乙酸乙酯/己烷作洗脱液以制备性薄层色谱法提纯该残液，得到82毫克稍有杂色的浅黄色固体状标题产物。用35%-80%乙腈/水(0.1%TFA)的线性梯度溶剂体系在80分钟时间内以制作性HPLC进一步提纯该物料。除去溶剂后，得到50毫克白色固体。TLCRf＝0.46，10%Et2O/CH2Cl2;HPLC，Rt＝17.6分钟;(1H)NMR(CDCl3)δ8.45(δ)，1H;7.96(d)，1H;7.65(d)，1H;7.25(m)，5H;5.15(m)，1H4.85(d)，1H;3.82(m)4H;3.68(d)，1H;3.20(m)，2H，3.05(d)，2H;2.96(m)，1H;2.88(m)，1H;2.14(m)，1H;1.92(m)，2H;1.50(bs)，1H;0.90(dd)，6H.
实施例67化合物67按实施例40B所述工艺，用摩尔比为1∶1∶1∶1∶1的双((羟基酰胺基)-氨基)-乙酸、二异丙基乙基胺、HOBt和EDC处理实施例40A的产物化合物在CH2Cl2中所成溶液。在室温下搅拌该混合物16小时，同时防止受潮，再用CH2Cl2稀释，并相继用水，饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥和减压浓缩。用适宜的洗脱液以硅胶色谱法提纯该残液，得到标题产物实施例68化合物68 按实施例26所述路线制备该化合物，只是换用反应胺为实施例39A的产物化合物(146毫克，0.43毫摩尔)和酰化剂为4-氟苯基磺酰氯(27毫克，0.14毫摩尔)。用8%CH3OH/CH2Cl2作洗脱液在硅胶柱上进行色谱提纯后，得到92.8毫克标题化合物。HPLCRt＝15.9分钟。TLCRf＝0.54，8% MeOH/CH2Cl2;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例69A.将实施例68所得化合物(72.1毫克，0.167毫摩尔)溶于90%含水TFA(3.3毫升)中，在室温下搅拌该反应混合物3小时，然后浓缩至干。TLCRf＝0.29，8%MeOH/CH2Cl2。
B.化合物69。向实施例69A所得化合物(41.7毫克，0.09毫摩尔)在CH2Cl2(2毫升中所成溶液中加入二异丙基乙基胺(47微升，0.27毫摩尔)和实施例48A所得化合物(33毫克，0.15毫摩尔)，并在室温下进行反应14小时。然后浓缩反应混合物，用8%THF/CH2Cl2作洗脱液于硅胶柱上对残液做色谱法提纯，得到所要化合物，该化合物再用制作性HPLC提纯，得到7.8毫克白色固体。HPLCht＝13.5分钟。TLCRf＝0.36，8%THF/CH2Cl2;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例70化合物70。按与实施例14所述相同的方法使30毫克实施例54所得化合物与17.6毫克3-乙酰氨基-4-氟苯磺酰氯在10毫升CH2Cl2中所成溶液进行反应。反应完成后，用含有0.1%TFA的线性梯度的35%-100% CH3CN/H2O作洗脱液，以制作性反相C18HPLC进行提纯，得到2.0毫克标题化合物。TLCRf＝0.5，10%CH3OH/CH2Cl2。HPLCRt＝13.74分钟;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例71化合物71。用三氟乙酸使30毫实施例58的所得产物脱去保护，按与实施例14所述相同方法使与9微升二甲基氨磺酰氯在10毫升CHCl2中反应的所得化合物进行反应。反应完成后，用含有0.1%的TFA的线性梯度的35%-100% CH3CN/H2O作洗脱液，以制作性反相C18HPLC进行提纯，得到6.5毫克标题化合物。TLCRf＝0.2，3%MeOH/CH2Cl2。HPLCRt＝15.96分钟;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例72化合物72。向实施例69A用三氟乙酸脱保护所得化合物(31毫克，0.07毫摩尔)在CH2Cl2(2毫升)中所成溶液中加入二异丙基乙基胺(47微升，0.27毫摩尔)和二甲基氨磺酰氯(22微升，0.20毫摩尔)，室温下进行该反应16小时。浓缩反应混合物，用5%THF/CH2Cl2作洗脱液，以厚层硅胶板(1.0毫米)进行色谱法提纯该残液，得到所需化合物，进一步以制作性HPLC提纯，得到7.8毫克白色固体。HPLCRt＝14.8分钟。TLCRf＝0.44，5%THF/CH2Cl2。
实施例73化合物73。用1毫升90%含水TFA处理43毫克实施例54所得化合物，然后静置12小时。减压浓缩该混合物，将残液溶于5毫升CH2Cl2中。向该溶液加入3毫升饱和碳酸氢钠水溶液和25毫克2，5-二甲氧基苯磺酰氯，搅拌该混合物12小时时，并缓慢温热至室温。减压浓缩该混合物后，用3% MeOH/CH2Cl2作洗脱液，以薄层硅胶色谱法提纯残液，再用含0.1% TFA的线性梯度35%-100%的CH3CN/H2O作洗脱液，以制作性反相C18HPLC提纯得到5.5毫克标题化合物。TLCRf＝0.20，3% MeOH/CH2Cl2。HPLCRt＝15.15分钟;(1H)-NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例74A.化合物ⅩⅪ(A＝叔丁氧基羰基，D′＝环丙基甲基，A′＝H)。向化合物ⅩⅩ(A＝叔丁氧羰基)(0.8克，2.67毫摩尔)在乙醇(30毫升)中所成溶液中加入KOH(0.18克，3.2毫摩尔)的乙醇(20ml)溶液并在室温下搅拌该混合物45分钟。在另一烧瓶中，向环丙基甲基胺氢氯化物(1.44克，13.3mmol)在乙醇(20ml)中所成溶液中加入KOH(0.75克，13.3mmol)。在室温下搅拌该混合物30分钟。合并两溶液并在85℃下加热3小时。减压浓缩该溶液，并在乙醚中使残液成浆并过滤。浓缩醚层，得到0.32克白色固体;(1H)-NMR(CDCl3)与结构相符。
B.化合物74。向实施例74A所得化合物(0.1克，0.30mmol)在CH2Cl2(20毫升)中所成溶液中加入碳酸氢钠饱和水溶液，再加入固体碳酸氢钠(30毫克，0.36mmol)，然后加入4-氟苯磺酰氯(0.07克，0.36mmol)。室温下搅拌该混合物4小时。在250ml CH2Cl2中萃取有机相，用无水MgSO4干燥，减压浓缩后用梯度体系CH2Cl2，然后是0.599.5甲醇/CH2Cl2，再用199甲醇/CH2Cl2以中压液相色谱法进行提纯。得到35mg无色泡沫状标题化合物。HPLCRt＝16.8分钟。TLCRf＝0.32，397甲醇/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例75A.化合物ⅩⅪ(A＝叔丁氧基羰基，D′＝异丙基，A′＝H)。用异丙胺(10ml)处理化合物ⅩⅩ(A＝叔丁氧基羰基)(1.67mmol)在乙醇(10ml)中所成溶液。将该溶液加热至85℃72小时。过滤该溶液，再减压浓缩，得到0.56克标题化合物，无需提纯即可使用。(1H)-NMR(CDCl3)与结构相符。
B.化合物75。向实施例75A所得化合物(0.2克，0.65mmol)在CH2Cl2(10毫升)中所成溶液中加入碳酸氢钠饱和水溶液(3ml)，再加入固体碳酸氢钠(0.11克，1.31mmol)，然后加入对4-氟苯磺酰氯(0.25克，1.28mmol)。室温下搅拌该混合物。在100mlCH2Cl2中萃取有机相，用无水MgSO4干燥，减压浓缩后用梯度体系CH2Cl2，再用199甲醇/CH2Cl2以中压硅胶色谱法进行提纯。得到200mg无色泡沫状标题化合物。TLCRf＝0.22，397甲醇/CH2Cl2，HPLCRf＝16.48分钟;(1H)-NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例76A.化合物ⅩⅪ(A＝叔丁氧基羰基，D′＝吗啉基，A′＝H)。向化合物ⅩⅩ(A＝BOC)在乙醇中所成溶液中加入3摩尔当量N-氨基吗啉。回流条件下加热该混合物12小时，冷却并减压浓缩该混合物。用线性梯度5%-100%的乙腈/水作洗脱液以制作性反相色谱法提纯残液，得到标题化合物。
B.化合物76。如实施例81所述工艺，使实施例76A所得化合物在CH2Cl2中所成溶液与4-氟苯磺酰氯在水和NaHCO3存在下反应。用另外的CH2Cl2稀释后，引入水分，则用MgSO4干燥所得产物，过滤并减压浓缩。用适宜的溶剂体系以硅胶色谱法提纯残液，得到标题产物。
实施例77A.化合物ⅩⅪ(A＝叔丁氧基羰基，D′＝4-(N，N-二甲基氨基)-苄基，A′＝H)。向化合物ⅩⅩ(A＝BOC)在乙醇中所成溶液中加入3摩尔当量4-氨基甲基-(N，N-二甲基)苯胺。回流条件下加热该混合物12小时，冷却，并减压浓缩该混合物。用合适的溶剂体系作洗脱液，以硅胶色谱法提纯残液，得到标题产物。
B.化合物77。按实施例81所述工艺，使实施例77A所得产物在CH2Cl2中所成溶液在水和NaHCO3存在下与4-氟苯磺酰氯反应。用另外的CH2Cl2稀释后，引入水分，则用MgSO4干燥所得产物，过滤并减压浓缩。再用合适的溶剂体系以硅胶色谱法提纯残液，得到标题产物。
实施例78A.化合物ⅩⅪ(A＝叔丁氧基羰基，D′＝环戊基，A′＝H)。向化合物ⅩⅩ(A＝BOC)在乙醇中所成溶液中加入10摩尔当量环戊基胺。回流条件下加热该混合物12小时，冷却并减压浓缩该混合物。使用该残液而无需提纯。
B.化合物78。按实施例81所述工艺，使实施例78A所得化合物在CH2Cl2中所成溶液在水和NaHCO3存在下与4-氟苯磺酰氯反应。用另外的CH2Cl2稀释，水分积聚后用MgSO4干燥所得产物，过滤并减压浓缩。然后用合适的溶剂体系以硅胶色谱法提纯该残液，得到标题产物。
实施例79A.化合物ⅩⅪ(A＝叔丁氧基羰基，D′＝2-(4-吡啶基)(乙基，A′＝H)。向化合物ⅩⅩ(A＝BOC)在乙醇中所成溶液中加入3摩尔当量4-氨基乙基吡啶。在回流条件下加热混合物12小时，冷却，减压浓缩该混合物。用线性梯度5%-100%的乙腈/H2O作洗脱液，以制备性反相色谱法提纯该残液，得到标题产物。
B.化合物79。按实施例81所述工艺，使实施例79A所得化合物在CH2Cl2中所成溶液在水和NaHCO3存在下与4-氟苯磺酰氯反应。用另外的CH2Cl2稀释后，引入水分则用MgSO4干燥所得产物，过滤并减压浓缩。再用合适的溶剂体系以硅胶色谱法提纯残液，得到标题产物。
实施例80A.4-氰基四氢-4H-吡喃。主要按R.yoneda在“氰基磷酸酯羰基化合物向腈转变的有效中间体”(Tetrahedron Lett.，30，368/(1989))一文中所述工艺，使四氢-4H-吡喃酮(9.9克，97.8mmol)在于THF(50ml)中所成溶液与氰化锂(9.7克，294mmol)和氰基磷酸二乙酯(24克，146mmol)反应。在室温下搅拌该混合物24小时。加水100ml停止反应。在1.5升乙醚中萃取该产物，用无水MgSo4干燥，再在减压下浓缩。将残液溶于干THF(30ml)和叔丁醇(7.25克，97.8mmol)中。向该溶液中缓慢加入75ml 1M的SmI2溶液。室温下搅拌该混合物15小时。加入100ml NH4Cl饱和水溶液停止反应。用乙醚萃取所得混合物，用无水MgSO4干燥有机层，并减压浓缩。用硅胶色谱法提纯得到标题化合物。
B.4-(氨基甲基)四氢-4H-吡喃。向实施例80A所得化合物(10克，89.9mmol)在纯乙醇(200ml)中所成溶液中加入阮内镍(2.0克，50%水浆液)。室温下在40psig氢条件下搅拌该混合物24小时。经C盐过滤该溶液并减压浓缩。将残液溶于乙醚(2升)，用盐水洗涤，MgSO4进行干燥，并减压浓缩，得到标题化合物。
C.(1S，2R)-N-(1-苄基-3-(N-(4-(氨甲基)四氢-4H-吡喃))-2-羟丙基)-叔丁氧基羰基胺。
向实施例80B所得化合物(5克，48.5mmol)在纯乙醇(20ml)中所成溶液中加入化合物ⅩⅩ(A＝BOC)(2.55克，9.7mmol)。室温下搅拌该混合物24小时。减压浓缩该溶液，以柱色谱法处理粗产物得到标题化合物。
D.化合物ⅩⅫ(A＝BOC，D′＝(4-四氢-4H-吡喃基)甲基，A′＝H)。向化合物ⅩⅩ(A＝BOC)在乙醇中的溶液中加入3摩尔当量的实施例80C所得化合物。回流条件下加热该混合物12小时，冷却并减压浓缩该混合物。用线性梯度5%-100%的乙腈/H2O作洗脱液，以制作性反相色谱法提纯残液，得到标题化合物。
向化合物ⅩⅩ(A＝BOC)在乙醇中的溶液中加入3摩尔当量N-氨基吗啉。回流条件下加热该混合物12小时，冷却，并减压浓缩。用线性梯度5%-100%的乙腈/H2O作洗脱液，以制备性反相色谱法提纯残液，得到标题化合物。
E.化合物80。按实施例81所述工艺，使实施例80D所得化合物在CH2Cl2中的溶液与4-氟苯磺酰氯在水和NaHCO3存在下反应。用另外的CH2Cl2稀释，水分积聚后用MgSO4干燥所得产物，过滤，减压浓缩。然后用硅胶色谱法提纯残液，得到标题化合物。
实施例81A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧基羰基，D′＝异丁基，E＝3，4-二氯苯基)。在室温氮气氛下相继用276毫克3，4-二氯苯磺酰氯和95mg碳酸氢钠处理316mg实施例39A所得化合物在41 CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液中所成溶液。搅拌该混合物14小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaCl液洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用5%乙醚/CH2Cl2作洗脱液，以低压硅胶色谱法提纯残液，得到490mg产物。TLCRf＝0.26，5%乙醚/CH2Cl2。HPLCRt＝18.92分钟。(1H)-NMR(CDCl3)与结构相符。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝异丁基，E＝3，4-二氯苯基，氢氯酸盐)。-20℃下用HCl气处理467mg实施例81A在乙酸乙酯中所成溶液。HCl气经该混合物鼓泡20分钟，其间温度升至20℃。再以氮气经该混合物鼓泡15分钟，减压除去溶剂，得到412mg白色固体产物，无需提纯即可使用。
C.化合物81。室温氮气氛下相继用25mg氯甲酸烯丙酯和52mg N，N-二异丙基胺处理91mg实施例81B在CH2Cl2中所成溶液。搅拌该混合物4小时，减压浓缩。将残液溶于乙酸乙酯，用0.5NHCl和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到89mg白色固体标题产物。TLCRf＝0.53，5%乙醚/CH2Cl2。HPLCRt＝17.95分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例82A.(3-吡啶基)-甲基-4-硝苯基-碳酸酯。0℃下向3.65克＝(硝苯基)碳酸酯在25ml CH2Cl2中所成溶液中相继加入0.97ml 3-吡啶基甲醇和1.3ml 4-甲基吗啡。室温下搅拌24小时后，用100ml CH2Cl2稀释所得混合物，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用0-40% EtOAc/CH2Cl2作洗脱液经硅胶柱过滤提纯残液，得到1.68克标题产物。TLCRf＝0.19，50%EtOAc/己烷。
B.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧基羰基，D′＝异丁基，E＝3，4-苯并呋咱)。向498.6mg实施例39A所得化合物在10ml CH2Cl2中所成溶液中相继加入2ml饱和碳酸氢钠少量固体碳酸氢钠和518.4mg实施例64D所得化合物。室温下搅拌3小时后，用60ml CH2Cl2稀释所得混合物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。用5%乙醚/己烷作洗脱液以硅胶色谱法提纯残液，得到300mg白色固体。TLCRf＝0.80，50% EtOAc/己烷。
C.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝异丁基;E＝3，4-苯并呋咱，氢氯酸盐)。-20℃下用无水HCl气处理60.3mg实施例82B所得化合物在3ml EtOAc中所成溶液5分钟。撤除冰浴后再过10分钟，用氮气吹扫反应混合物，减压浓缩得到白色固体，无需提纯即可用于以后反应。
D.化合物82。向实施例82C所得化合物(全部产物)在2ml CH2Cl2中所成溶液中相继加入45微升二异丙基乙基胺和35.1mg实施例82A所得化合物。搅拌该混合物24小时，然后减压浓缩。用60%乙醚/CH2Cl2作洗脱液以制备性薄层色谱法提纯残液，再用含0.1% TEA的线性梯度40%-100%的CH3CN/H2O作洗脱液以制备性反相C18HPLC提纯。用饱和碳酸氢钠洗涤所得标题化合物的TFA盐，得到6.5mg标题化合物。TLCRg＝0.15，20%EtOAc/CH2Cl2。HPLCRt＝13.52分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例83A，化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧基羰基，D′＝异丁基，E＝4-乙酰氨基-3-氯苯基)。在室温氮气氛下相继用324mg4-乙酰氨基-3-氯苯磺酰氯和102mg碳酸氢钠处理339mg实施例39A所得化合物在41 CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液中所成溶液。搅拌该混合物14小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaCl洗涤，再用MgSO4干燥过滤，并减压浓缩。用20%乙醚/CH2Cl2作洗脱液以低压硅胶色谱法提纯残液，得到498mg产物。TLCRf＝0.27(20%乙醚/CH2Cl2)。HPLCRt＝16.20分钟。
(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝异丁基，E＝4-乙酰氨基-3-氯苯基，氢氯酸盐)。在-20℃下用HCl气处理474mg实施例83A所得化合物在乙酸乙酯中所成溶液。HCl经该混合物鼓泡20分钟，其间将温度升至20℃。再以氮气经该混合物鼓泡15分钟，减压脱除溶剂，得到421mg白色固体产物，无需提纯即可使用。
C.化合物83。室温氮气氛下用24mg氯甲酸烯丙酯和52mgN，N-二异丙基乙基胺相继处理92mg实施例83B所得化合物在CH2Cl2中所成溶液。搅拌该混合物4小时，然后减压浓缩。将残液溶于乙酸乙酯中并用0.5N HCl和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩得到106mg白色固体标题产物。TLCRf＝0.38(20%乙醚/CH2Cl2)。HPLCRt＝15.28分钟。(1H)-NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例84化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧基羰基，D′＝异丁基，E＝3，4-二氯苯基)。向实施例51D所得化合物(220mg，0.61mmol)在CH2Cl2(10ml)中所成溶液加入3，4-二氯苯磺酰氯(300mg，1.22mmol)，再加入碳酸氢钠饱和溶液(3ml)，然后加入0.1克碳酸氢钠固体。室温下搅拌该混合物过夜。用100ml CH2Cl2稀释该溶液，分离有机相，用无水MgSO4干燥，减压浓缩有机相得到0.17克粗产物。用CH2Cl2，再用0.599.5甲醇/CH2Cl2，然后用199甲醇/CH2Cl2溶液作溶剂体系以中压液相色谱法提纯粗产物，得到103mg白色固体标题化合物。TLCRf＝0.56(397甲醇/CH2Cl2)，HPLCRt＝19.78分钟，(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例85A.(3-四氢-呋喃基)-甲基-4-硝基苯基-碳酸酯。0℃下向1.21克氯甲酸对硝基苯基酯在20毫升CH2Cl2中所成溶液中依次加入0.51克四氢-3-呋喃甲醇和0.66ml4-甲基吗啉。室温下搅拌2小时后。搅拌混合物2小时并减压浓缩。用0.50% EtOAc/CH2Cl2作洗脱液通过硅胶柱过滤，提纯残液，得到1.17克浅黄色固体标题产物。TLCRf＝0.20，50% EtOAc/己烷。
B.化合物85。向70mg实施例81B所得化合物在1ml THF中所成溶液中相继加入56微升二异丙基乙基胺和46.6mg实施例85A所得化合物在1ml THF中所成溶液。搅拌该混合物24小时，再减压浓缩。用60ml CH2Cl2稀释该残液，用5%碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到120mg粗产物。用20% EtOAc/CH2Cl2作洗脱液以制备性薄层色谱法提纯残液，得到82mg标题化合物。TLCRf＝0.4，20% EtOAc/CH2Cl2。HPLCRt＝17.08分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例86化合物86。室温氮气氛条件下相继用41mg实施例52A所得产物和46mg N，N-二异丙基乙基胺处理42mg实施例40A在CH2Cl2中所成溶液。搅拌该混合物14小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，再用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。用乙酸乙酯作洗脱液，以制备性薄层硅胶色谱法提纯残液，得到43mg产物。TLCRf＝0.44(20%乙酸乙酯)。HPLCRt＝13.14分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例87A.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝异丁基，E＝4-乙酰氨基，3-氟)。在0℃下用无水氯化氢气处理25mg实施例54所得化合物在EtOAc(10ml)中所成溶液10分钟，停放12小时，同时温度升至室温。再减压浓缩所得混合物，得到白色固体化合物，无需提纯即可用于反应。
B.化合物87。将0.045mmol实施例87A所得化合物溶于5ml CH2Cl2中。0℃下向该溶液中加入40微升二异丙基乙基胺和6微升氯甲酸烯丙酯，并搅拌该混合物12小时，同时缓慢升温至室温。用CH2Cl2稀释所得混合物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩后用含0.1%TFA的线性梯度35%-100%的CH3CN/H2O作洗脱液以制备性反相C18HPLC提纯残液，得到11.6mg标题化合物。TLCRf＝0.20，5% MeOH/CH2Cl2。HPLCRt＝14.6分钟;(1H)NMR(CDCl3与结构相符。
实施例88化合物88。将0.033mmol实施例87A所得化合物溶于5ml CH2Cl2中。向该溶液中加入26微升在乙基胺和12mg实施例48A所得化合物并搅拌12小时。用CH2Cl2稀释所得混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。混合物减压浓缩后，用5% MeOH/CH2Cl2作洗脱液以厚层硅胶色谱法提纯残液，再用含0.1%TFA的线性梯度35-100%的CH3CN/H2O作洗脱液以制备性反相C18HPLC提纯，得到7.5mg标题化合物。TLCRf＝0.30，5% MeOH/CH2Cl2。HPLCRt＝13.38分钟;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例89化合物89。室温氮气氛下相继用8mg氯甲酸正丙酯和17mg N，N-二异丙基乙基胺处理28mg实施例81B所得化合物在CH2Cl2中所成溶液。搅拌该混合物3小时，然后减压浓缩。将残液溶于乙酸乙酯，并用0.5 HCl和饱和NaCl洗涤，再用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到31mg白色固体标题产物。TLCRf＝0.35(5%乙醚/CH2Cl2)。HPLCRt＝18.12分钟。(1H)-NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例90化合物90。室温氮气氛下相继用7mg氯甲酸正丙酯和15mg N，N-二异丙基乙基胺处理28mg实施例83B所得化合物在CH2Cl2中所成溶液。搅拌该混合物3小时，再减压浓缩。将该残液溶于乙酸乙酯中，并用0.5N HCl和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到30mg标题产物为白色固体。TLCRf＝0.47(20%乙醚/CH2Cl2)。HPLCRt＝15.41分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例91A.3-乙酰氨基苯磺酸0℃下用1.43克碳酸氢钠处理1.48克3-氨基苯磺酸在11四氢呋喃/水中所成溶液。5分钟后滴加入1.30克并在14小时内氮气氛下反应升温至室温。用水洗提，反应混合物通过-Amberlyst 15离子交换树脂柱，减压浓缩得到一油状物，经用苯处理并减压共沸脱水，得到1.8克白色晶状固体标题产物。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
B.3-乙酰氨基苯磺酸，钠盐。0℃下在水中用8.5ml 1N氢氧化钠处理实施例91A所得化合物。搅拌该混合物3小时，减压浓缩得到一油状物，经用苯处理并减压共沸脱水，得到棕黄色固体标题产物，可直接用于下步反应。
C.3-乙酰氨基苯磺酰氯。0℃氮气氛下用4.5克五氯化磷在CH2Cl2中处理实施例91B所得化合物。搅拌混合物14小时，用CH2Cl2萃取，和减压浓缩，得到1.7克棕色油状标题产物。TLCRf＝0.21(11甲苯/乙醚)。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
D.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝异丁基，E＝3-乙酰氨基苯基)。室温氮气氛下相继用252mg实施例91C所得化合物和105mg碳酸氢钠处理实施例3A所得化合物在41CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液中所成溶液，搅拌该混合物60小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaCl洗涤，再用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用20%乙醚/CH2Cl2作洗脱液以低压硅胶色谱法提纯残液得到156mg标题产物。TLCRf＝0.14(20%乙醚/CH2Cl2)。HPLCRt＝15.39分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
E.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝异丁基，E＝3-乙酰氨基苯基，氢氯酸盐)。-20℃下用HCL气处理123mg实施例91D所得化合物在乙酸乙酯中所成溶液。氯化氢在该混合物中鼓泡20分钟，其间温度升至20℃。再用氮气在该混合物中鼓泡15分钟，减压除去溶剂，得到118mg白色固体标题产物可直接用于下步反应。
F.化合物91。室温氮气氛下将49mg实施例91E所得化合物在CH2Cl2中所成溶液加至48mg实施例48A所得化合物和54mg N，N-二异丙基乙基胺在CH2Cl2中所成溶液中。搅拌该混合物14小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，再用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。用5% CH3OH/CH2Cl2以制备性薄层硅胶色谱法提纯残液，得到42mg产物。TLCRf＝0.32 15%CH3OH/CH2Cl2)。HPLCRt＝13.27分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例92化合物92。向63.5mg实施例17B所得化合物，非对映体B在1ml THF中所成溶液中相继加入52微升二异丙基乙基胺和43.3mg实施例85A所得化合物在1ml THF中所成溶液。搅拌该混合物24小时，再减压浓缩。用60ml CH2Cl2稀释残液，用5%碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩，得到70.7mg粗产物。用含0.1%TFA的线性梯度30-100% CH3CN/H2O作洗脱液以制备性反相C18HPLC提纯残液，得到43.9mg标题化合物。TLCRf＝0.29，100% EtOAc。HPLCRt＝13.24分钟;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例93A.N-羟基琥珀酰亚胺基-(R)-3-羟基四氢呋喃基碳酸酯。如实施例48A所述以81mg(R)-3-羟基四氢呋喃起始制备标题化合物，得到56mg白色固体标题化合物。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
B.化合物93。室温氮气氛下向43mg实施例35A所得化合物在CH2Cl2中所成溶液中加入27mg实施例93A所得化合物和39mg N，N-二异丙基乙基胺。搅拌该混合物14小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤再用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。用2% CH3OH/CH2Cl2作洗脱液以制作性薄层硅胶色谱法提纯残液，得到45mg白色固体标题化合物。TLCRf＝0.52(5% CH3OH/CH2Cl2)。HPLCRt＝14.94分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例94化合物94。室温氮气氛下相继用28mg实施例93A所得产物和39mgN，N-二异丙基乙基胺处理47mg实施例40A所得产物在CH2Cl2中所成溶液。搅拌该混合物14小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，再用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。用5%甲醇/CH2Cl2作洗脱液以制备性薄层硅胶色谱法提纯残液，得到40mg白色固体标题产物。TLCRf＝0.38(乙酸乙酯)。HPLCRt＝13.09分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例95化合物95。向72.0mg(0.189mmol)实施例51D所得化合物在CH2Cl2(4ml)中所成溶液中加入碳酸氢钠水溶液(1ml)、固体碳酸氢钠19.1mg(0.227mmol)和2，3-二氯硫代苯磺酰氯57.1mg(0.227mmol)。14小时后，用EtOAC稀释该混合物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。用5-12% EtOAc/CH2Cl2作洗提液，以低压硅胶柱色谱法提纯残液，得到49.1mg标题产物。TLCRf＝0.62 25% EtOAc/CH2Cl2，HPLCRt＝17.3分钟;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例96A.(4-乙酰氨基)-苯基甲基-4-硝基苯基-碳酸酯。0℃下向242.8mg对硝基苯基氯甲酸酯在5ml乙腈中所成溶液中相继加入165.2mg 4-乙酰氨基苄基醇和0.13ml 4-甲基吗啉。搅拌该混合物24小时，减压浓缩。将残液溶于CH2Cl2中，用5%碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩，得到320mg标题化合物。TLCRf＝0.23 50% EtOAc/己烷。
B.化合物96。向实施例40A所得化合物在1ml THF中所成溶液中相继加入56微升二异丙基乙基胺和63mg实施例96A所得化合物。搅拌该混合物24小时并减压浓缩。用10%甲醇/CH2Cl2作洗提液以制备性薄层色谱法提纯残液，再用含0.1% TFA的线性梯度30-100%的CH3CN/H2O作洗提液以制备性反相C18HPLC提纯，得到50.2mg标题化合物。TLCRf＝0.43，10%甲醇/CH2Cl2。HPLCRt＝13.54分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例97化合物97。向60mg实施例35A所得化合物在1ml THF中所成溶液中相继加入54微升二异丙基乙基胺和48.9mg实施例85A所得化合物在1ml THF中所成溶液。搅拌该混合物24小时，再减压浓缩。用60ml CH2Cl2稀释残液用5%碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。用20% EtOAc/CH2Cl2作洗脱液以制备性薄层色谱法提纯残液得到46.9mg标题化合物。TLCRf＝0.31，20% EtOAc/CH2Cl2。HPLCRt＝15.18分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例98化合物98。向61.0mg实施例35A所得化合物在1ml THF中所成溶液相继加入49微升二异丙基乙基胺和44mg实施例82A所得化合物在1ml THF中所成溶液。搅拌混合物24小时，并减压浓缩。用5%甲醇/CH2Cl2作洗脱液以制备性薄层色谱法提纯残液，得到61.0mg白色固体。TLCRf＝0.19，5%甲醇/CH2Cl2。HPLCRt＝13.28分钟;13.28分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例99化合物99。按实施例60所述方法使75mg实施例51D所得化合物和45mg 4-氯苯磺酰氯的溶液反应。完成后及用含0.1% TFA的线性梯度35-100%的CH3CN/H2O作洗脱液，以制作性反相C18HPLC提纯后得到24.6mg标题化合物。TLCRf＝0.3，4% MeOH/CH2Cl2。HPLCRt＝15.87分钟;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例100化合物100。按实施例60所述方法使40mg实施例51D所得化合物和45mg 4-甲氧基苯磺酰氯的溶液反应。完成后及用含0.1% TFA的线性梯度35-100%的CH3CN/H2O作洗提液，以制备性反相C18HPLC提纯，得到21.4mg白色固体标题化合物。TLCRf＝0.2，4% MeOH/CH2Cl2。HPLCRt＝14.85分钟;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例101化合物101。用氯化氢气处理和继之以按实施例132所述方法与实施例48A所得化合物反应，由实施例128所得化合物制备化合物101。完成后及用含0.1% TFA的线性梯度35-100%的CH3CN/H2O作洗脱液，以制备性反相C18HPLC提纯部分粗混合物后，得到4.2mg白色固体标题化合物。TLCRf＝0.2，4% MeOH/CH2Cl2。HPLCRt＝11.53分钟;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例102化合物102。室温氮气氛下相继用8mg氯甲酸甲酯和22mg N，N-二异丙基乙基胺处理36mg实施例40A所得化合物在CH2Cl2中所成溶液。搅拌该混合物3小时，再减压浓缩。将残液溶于乙酸乙酯，并用0.5N HCL和饱和NaCl洗涤，再用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。用30%乙醚/CH2Cl2作洗提液，以低压硅胶色谱法提纯残液，得到27mg白色固体标题产物。TLCRf＝0.10(30%乙醚/CH2Cl2)。HPLCRt＝13.49分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例103化合物103。室温氮气氛下相继用6mg氯甲酸甲酯和17mg N，N-二异丙基乙基胺处理29mg实施例81B所得化合物在CH2Cl2中所成溶液。搅拌该混合物3小时，再减压浓缩。将残液溶于乙酸乙酯并用0.5N HCL和饱和NaCl洗涤，再用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。用5%乙醚/CH2Cl2作洗脱液以低压硅胶色谱法提纯残液，得到29mg白色固体标题产物。TLCRf＝0.24(5%乙醚/CH2Cl2)。HPLCRt＝17.07分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例104化合物104。室温氮气氛下相继用8mg氯甲酸甲酯和21mg N，N-二异丙基乙基胺处理31mg实施例35A所得化合物在CH2Cl2中所成溶液。搅拌该混合物3小时，再减压浓缩。将残液溶于乙酸乙酯中，用0.5N HCL和饱和NaCl洗涤，再用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。用5%乙醚/CH2Cl2作洗脱液以低压硅胶色谱法提纯残液，得到24mg白色固体标题产物。TLCRf＝0.23(5%乙醚/CH2Cl2)。HPLCRt＝15.41分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例105A.N-羟基琥珀酰亚胺基甲基烯丙基碳酸酯-10℃下向2.9ml 1.93M磺酰氯在甲苯中所成溶液中加入857mg甲基烯丙基醇。-10℃下搅拌该混合物2小时，制成1.9M标题化合物溶液，可直接用于以后反应。
B.化合物105。室温氮气氛下相继用0.05ml实施例105A所得化合物和24mg N，N-二异丙基乙基胺处理39mg实施例40A所得化合物在CH2Cl2中所成溶液。搅拌该混合物3小时，再减压浓缩。将残液溶于乙酸乙酯，用0.5N HCl和饱和NaCl洗涤，再用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。用乙酸乙酯作洗脱液以制备性薄层硅胶色谱法提纯残液，得到18mg白色固体标题产物。TLCRf＝0.67(乙酸乙酯)。HPLCRt＝14.97分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例106化合物106。室温氮气氛下相继用0.04ml实施例105A所得产物和18mg N，N-二异丙基乙基胺处理31mg实施例81B所得化合物在CH2Cl2中所成溶液。搅拌该混合物3小时，再减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯，用0.5N HCl和饱和NaCl洗涤，再用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。用5%乙醚/CH2Cl2作洗脱液以低压硅胶色谱法提纯残液，得到19mg白色固体标题产物。TLCRf＝0.34(5%乙醚/CH2Cl2)。HPLCRt＝18.24分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例107化合物107。室温氮气氛下相继用0.05ml实施例105A所得化合物和19mg N，N-二异丙基乙基胺处理28mg实施例35A所得化合物在CH2Cl2中所成溶液。搅拌该混合物3小时，再减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯并用0.5N HCl和饱和NaCl洗涤，再用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。用5%乙醚/CH2Cl2作洗脱液以低压硅胶色谱法提纯残液，得到18mg白色固体标题产物。TLCRf＝0.25(5%乙醚/CH2Cl2)。HPLCRt＝16.68分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例108化合物108。向62.5mg 124B在1ml THF中所成溶液中相继加入56微升二异丙基乙基胺和49.6mg实施例82A所得化合物在1ml THF中所成溶液。搅拌该混合物24小时，再减压浓缩。用50% EtOAc/CH2Cl2作洗脱液以制备性薄层色谱法提纯残液，再用含0.1% TFA的线性梯度30-100% CH3CN/H2O作洗脱液对一部分粗混合物以制备性反相C18HPLC提纯，得到4.2mg白色固体标题化合物。TLCRf＝0.16，10%甲醇/CH2Cl2。HPLCRt＝13.67分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例109A.(S)-4-甲氧基羰基-Oxazlidin-2-one。向4.88克丝氨酸甲基酯氢氯化物在25ml水中所成溶液中加入6.94克碳酸钾。将该混合物冷却至0℃，滴加19.5ml磺酰氯。0℃下搅拌3小时，除去水后得到白色固体用大量CH2Cl2洗涤。然后用硫酸镁干燥该有机溶液，过滤和浓缩，得到3.26克清油状标题产物。(1H)NMR(D2O)δ＝3.82(S，3H)，4.43(dd，1H)，4.53(dd，1h)，4.67(t，1H)，6.29(S，1H)。
B.(S)-4-羟甲基-Oxazlidine-2-one。0℃下向3.26克实施例109A所得化合物在20ml乙醇中所成溶液中分批加入0.85克氢硼化钠。撤除冰浴，另持续3小时后，向混合物中加入20ml2.0N氯化氢，然后浓缩得到油状物。用EtOAc萃取残液，并用硫酸镁干燥有机溶液，过滤和浓缩，得到2.50克标题化合物。(1H)NMR(CDCl3)δ＝2.48(S，1H)，3.69(dd，1H)，4.08(m，1H)，4.57(t，1H)。
C.4-硝基苯基-(S)-4-Oxazlidin-2-onyl)-甲基碳酸酯。0℃下向1.04克氯甲酸对硝基苯酯在20ml CH2Cl2中所成溶液中相继加入0.5克实施例109B所得化合物和0.6ml 4-甲基吗啉。室温下搅拌该混合物2小时，然后减压浓缩。用20% EtOAc/CH2Cl2作洗脱液以低压硅胶柱色谱法提纯残液得到0.57克标题化合物。TLCRf＝0.10，50% EtOAc/己烷。
D.化合物109。向60mg实施例35A所得化合物在1ml THF中所成溶液中相继加入56微升二异丙基乙基胺和51.1mg实施例109C所得化合物在1ml乙腈中所成溶液。搅拌该混合物24小时，再减压浓缩。用5%甲醇/CH2Cl2作洗脱液，以制备性薄层色谱法提纯残液，得到60.4mg标题化合物。TLCRf＝0.38，5%甲醇/CH2Cl2。HPLCRt＝14.11分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例110化合物110。向60mg实施例40A所得化合物在1ml乙腈中所成溶液中相继加入51微升二异丙基乙基胺和46.8mg实施例109C所得化合物在1ml乙腈中所成溶液。搅拌该混合物48小时，再减压浓缩。用10%甲醇/CH2Cl2作洗脱液以制备性薄层色谱法提纯该残液，再以含0.1% TFA的线性梯度30-100%的CH3CN/H2O作洗脱液以制备性反相C18HPLC提纯，得到16mg标题化合物。TLCRf＝0.28，50% EtOAc/CH2Cl2。HPLCRt＝12.47分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例111向0.067mmol实施例114D所得化合物在5ml四氢呋呋喃中所成溶液中加入20微升二异丙基乙基胺，再在1小时内滴加实施例82A所得化合物在5ml四氢呋喃中所成溶液。搅拌该混合物16小时，再减压浓缩。用5% MeOH/CH2Cl2作洗脱液以厚层硅胶色谱法提纯该粗残液，得到21.8mg标题化合物。TLCRf＝0.45，5% MeOH/CH2Cl2;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例112A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧基羰基，D′＝异丁基，E＝3-磺氨基苯基)。向96.6mg(0.287mmol)实施例39A所得化合物在CH2Cl2(4ml)中所成溶液中加入碳酸氢钠水溶液(1ml)、36.2mg固体碳酸氢钠(0.431mmol)和86.9mg(1.08mmol)间苯二磺酰氯。搅拌1小时后，加入30%氢氧化铵(10ml)。14小时后，用CH2Cl2稀释所得混合物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。用0-10%甲醇/CH2Cl2作洗脱液，以快速色谱法提纯残液，得到49.3mg标题产物。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝异丁基，E＝3-磺氨基苯基，氢氯酸盐)。-20℃下用无水HCl气处理49.3mg(0.089mmol)实施例112A所得化合物在EtOAc(10ml)中所成溶液10分钟。撤除冰浴并在另15分钟之后，用氮气吹扫反应混合物，然后减压浓缩得到53.1mg为HCl盐的标题化合物。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
C，化合物112。室温氮气氛下相继用0.031ml(0.177mmol)二异丙基乙基胺和24.3mg(0.106mmol)实施例48A所得化合物处理53.1mg实施例112B(0.089mmol)所得化合物在CH2Cl2(3ml)中所成溶液。搅拌该混合物16小时，再减压浓缩。将残液溶于CH2Cl2中，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。用梯度5-20%的EtOAc/CH2Cl2作洗脱液以低压硅胶柱色谱法提纯残液，得到10.8mg标题产物。TLCRf＝0.4，25% EtOAc/CH2Cl2。HPLCRt＝13.3分钟;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例113A.3-呋喃磺酰氯。在火焰干燥的玻璃器皿中，-78℃氮气氛下向428mg(2.909mmol)3-溴呋喃在无水四氢呋喃中所成溶液中加入2.0ml正丁基锂(3.2mmol在己烷中为1.6摩尔)。45分钟后用插管将所得溶液加至20℃的磺酰氯在乙醚中所成溶液(5ml+2ml树脂)。1小时后，用0.5N氢氯酸使反应停止，用乙醚萃取。用饱和盐水洗涤醚萃取液，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩，得到158毫克标题产物。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
B.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧基羰基，D′＝异丁基，E＝3-呋喃基)。向289.7mg(0.861)实施例39A所得化合物在CH2Cl2(8ml)中所成溶液中加入碳酸氢钠水溶液2ml，108mg(1，292mmol)碳酸氢钠固体和157.8mg(1.08mmol)实施例113A所得产物。搅拌1小时后，加入30%氢氧化铵10ml。14小时后，用CH2Cl2稀释所得混合物，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。用1%-15% EtOAc/CH2Cl2以快速色谱法提纯残液。
C.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝异丁基，E＝3-呋喃基，氢氯酸盐)。-20℃下用无水HCl气处理217.3mg(0.581mmol)实施例113B所得化合物在EtOAc(15ml)中所成溶液。撤除冰浴并在另15分钟后用氮气吹扫反应混合物，减压浓缩，得到228mg为HCl盐的标题产物。TLCRf＝0.52，10%甲醇/CH2Cl2。
D.化合物113。室温氮气氛下相继用0.056ml(0.324mmol)二异丙基乙基胺和44.6mg(0.194mmol)实施例48A所得化合物处理65.3mg(0.162mmol)实施例113C所得化合物在CH2Cl2(3ml)中所成溶液。搅拌该混合物16小时，然后减压浓缩。将残液溶于CH2Cl2中，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。用梯度3-20%的EtOAc/CH2Cl2作洗脱液以低压硅胶柱色谱法提纯残液，得到10.8mg标题产物。TLCRf＝0.6，25%EtOAc/CH2Cl2。HPLCRt＝13.9分钟;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例114A.氨基甲基环戊烷。向38克(1.0mole)LiAlH4在乙醚(2l)中所成溶液中加入73.2克(0.77mol)环戊烷碳腈在250ml乙醚中所成溶液。室温下搅拌该溶液过夜，然后加至31酒石酸钾钠饱和溶液中停止反应。用3l乙醚萃取该胺，用无水K2CO3干燥，再蒸馏浓缩至总体积为约400ml。蒸馏提纯粗产物得到58.2克无色油状标题化合物。(1)NMR(CDCl3)与结构相符。
B.化合物ⅩⅪ(A＝叔丁氧基羰基，D′＝环戊基甲基，A′＝H)。向实施例114A所得化合物(20克，0.2mol)中加入化合物ⅩⅩ(A＝BOC)(5.84克)，室温下搅拌该混合物24小时。减压蒸馏浓缩溶液。残余物加己烷粉碎，吸滤收集固体，用己烷洗涤得到7.08克白色固体，无需进一步提纯即可使用。TLCRf＝0.59(11090浓NH4OH/甲醇/CH2Cl2)，(1H)-NMR(CDCl3)与结构相符。
C.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧基羰基，D′＝环戊基甲基，E＝4-氟苯基)。向200mg(0.55mmol)实施例114B所得化合物在10ml CH2Cl2中所成溶液中加入4-氟苯磺酰氯(210mg，1.1mmol)后再加入3ml碳酸氢钠饱和溶液，再加入0.1克(1.2mmol)固体碳酸氢钠。室温下搅拌该混合物过夜。用100ml CH2Cl2稀释该溶液，分离有机相，用无水MgSO4干燥，减压浓缩有机相，得到0.33克粗产物。用CH2Cl2，然后用0.599.5甲醇/CH2Cl2，再用199甲醇/CH2Cl2溶液作溶剂体系以中压液相色谱法提纯该物质，得到120mg(42%收率)白色固体标题化合物。TLCRf＝0.48(397甲醇/CH2Cl2);HPLCRt＝18.22分钟，(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
D.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝环戊基甲基，E＝4-氟苯基，氢氯酸盐)。-20℃下用HCL气处理266mg实施例114C所得化合物在乙酸乙酯中所成溶液20分钟，其间温度升至20℃。然后氮气在该混合物中鼓泡15分钟，减压除去溶剂，得到224mg白色固体，可直接用于反应。
E.化合物114。室温氮气氛下相继用9mg氯甲酸烯丙酯和19mg N，N-二异丙基乙基胺处理31mg实施例114D所得化合物在CH2Cl2中所成溶液。搅拌该混合物3小时，再减压浓缩。将残液溶于乙酸乙酯，用0.5N HCL和饱和NaCl洗涤，再用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到34mg白色固体标题产物。TLCRf＝0.34(5%乙醚/CH2Cl2)HPLCRt＝17.21分钟。(1)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例115化合物115。室温氮气氛下相继用8mg氯甲酸乙酯和19mg N，N-二异丙基乙基胺处理31mg实施例114B所得化合物在CH2Cl2中所成溶液。搅拌该混合物3小时，再减压浓缩将残液溶于乙酸乙酯并用0.5N HCL和饱和NaCl洗涤，再用MgSO4干燥，过滤，和减压浓缩，得到35mg白色固体标题产物。TLCRf＝0.32(5%乙醚/CH2Cl2)。HPLCRt＝16.86分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例116A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧基羰基，D′＝环戊基甲基，E＝4-氯苯基)。按实施例166A所述方法使实施例114B所得化合物(252mg)与4-氯苯磺酰氯(175mg)反应。完成后用EtOAc/CH2Cl2作洗脱液以硅胶色谱法提纯，得到白色固体产物;(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝环戊基甲基，E＝4-氯苯基，氢氯酸盐)。用无水HCL气处理320mg实施例116A所得化合物在20ml EtOAc中所成溶液5分钟。用氮气吹扫反应混合物，然后减压浓缩得到白色固体，可直接用于以后反应。
C.化合物116。向63.4mg实施例116B所得化合物在1ml THF中所成溶液中相继加入54微升二异丙基乙基胺和39.9mg实施例48A所得化合物在1ml THF中所得溶液。搅拌该混合物24小时，然后减压浓缩。用20% EtOAc/CH2Cl2作洗脱液以低压硅胶柱色谱法提纯残液，得到0.62克标题化合物。TLCRf＝0.71，40% EtOAc/CH2Cl2。HPLCRt＝16.88分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例117化合物117。相继用56微升二异丙基乙基胺和19.3微升氯甲酸烯丙酯处理66.1mg实施例116B所得化合物在1ml THF中所成溶液。搅拌该混合物4小时，并减压浓缩。将残液溶于50毫升EtOAc并用1.0N HCL，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用20% EtOAc/己烷洗脱液以低压硅胶柱色谱法提纯残液，得到69.7mg标题化合物。TLCRf＝0.20，20% EtOAc/己烷。HPLCRt＝17.83分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例118化合物118。向65.3mg实施例116B所得化合物在1ml THF中所成溶液中相继加入55微升二异丙基乙基胺和49.2mg实施例82A所得化合物在1ml THF中所成溶液。搅拌该混合物24小时，并减压浓缩。用40% EtOAc/CH2Cl2作洗脱液以低压硅胶柱色谱法提纯该残液，再用线性梯度40-80%的CH3CN/H2O作洗脱液以制作性反相C18HPLC提纯，得到70.7mg标题化合物。TLCRf＝0.27 40% EtOAc/CH2Cl2。HPLCRt＝14.85分钟。(1H)NMR(CDCl3)与结构相符。
实施例119化合物119。在室温氮气氛下用6mg氯甲酸乙酯和15mg N，N-二异丙基乙胺连续处理26mg从实施例81B所得化合物在CH2Cl2中的溶液。混合物搅拌3小时，然后减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯，用0.5N HCl和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶色谱提纯残液，用5%乙醚/CH2Cl2作洗脱液，得到26mg白色固体状标题产物。TLCRf＝0.19(5%于CH2Cl2中的乙醚)。HPLCRt＝17.50min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例120化合物120。在室温氮气氛下用8mg氯甲酸乙酯和18mg N，N-二异丙基乙胺连续处理30mg从实施例40A所得化合物在CH2Cl2中的溶液。混合物搅拌3小时，然后减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯，用0.5N HCl和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用制备性薄层硅胶色谱法提纯残液，用乙酸乙酯作洗脱液，得到25mg白色固体状标题产物。TLC∶Rf＝0.60(乙酸乙酯)。HPLC∶Rt＝13.86min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例121化合物121。在室温氮气氛下用7mg氯甲酸乙酯和17mg N，N-二异丙基乙胺连续处理26mg从实施例35A所得化合物在CH2Cl2中的溶液。混合物搅拌3小时，然后减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯，用0.5N HCl和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶色谱提纯残液，用5%乙醚/CH2Cl2作洗脱液，得到22mg白色固体状标题产物。TLCRf＝0.14(5%乙醚/CH2Cl2)。HPLCRt＝15.95min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例122化合物122。在室温氮气氛下用8mg氯甲酸烯丙酯和18mg N，N-二异丙基乙胺连续处理27mg从实施例35A所得化合物在CH2Cl2中的溶液。混合物搅拌3小时，然后减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯，用0.5N HCl和饱和NaCl洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶柱色谱法提纯残液，用5%乙醚/CH2Cl2作洗脱液，得到23mg白色固体标题产物。TLC∶Rf＝0.33(5%于CH2Cl2中的乙醚)。HPLC∶Rt＝16.28min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例123A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝异丁基，E＝3，4-二甲氧苯基)。向410mg(1.192mmol)从实施例39A所得化合物在CH2Cl2(12mL)的溶液中加入含水NaHCO3(3mL)，固体NaHCO3130mg(1.549mmol)和3，4-二甲氧基苯磺酰氯33.8mg(1.43mmol)。14小时后，用EtOAc稀释所得混合物，饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用快速色谱提纯残液，用5%-25%EtOAc/CH2Cl2作洗脱液，得到440.1mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.72，20%EtOAc/CH2Cl2。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝异丁基，E＝3，4-二甲氧苯基，盐酸盐)。在-20℃，用无水HCl气处理440mg(0.820mmol)实施例123A所得化合物在EtOAc(15mL)中的溶液10分钟。除去冰浴，再进行15分钟后，用N2吹扫反应混合物，然后减压浓缩，得到610mg盐酸盐形式的标题产物。TLC∶Rf＝0.44，10%甲醇/CH2Cl2。
C.化合物123。在室温氮气氛下用0.049ml(0.283mmol)二异丙基乙胺和66.9mg(169.6mmol)实施例48A所得化合物连续处理38.9mg从实施例123B所得化合物(0.170mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液。混合物搅拌16小时，然后减压浓缩。残液溶于CH2Cl2，用饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶柱色谱提纯残液，用梯度10%-25%乙醚/CH2Cl2作洗脱液，得到57.6mg标题产物。TLC∶Rf＝0.39，25%乙醚/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝14.3min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例124A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝异丁基，E＝3，4-二氟苯基)。向332.7mg(0.989mmol)从实施例39A所得化合物在CH2Cl2(12mL)的溶液中加入含水NaHCO3(3mL)，固体NaHCO3125mg(1.483mmol)和3，4-二氟苯磺酰氯231mg(1.088mmol)。14小时后，用CH2Cl2稀释所得混合物，饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用快速色谱提纯残液，用5%-25%乙醚/CH2Cl2作洗脱液，得到313.6mg标题产物。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝异丁基，E＝3，4-二氟苯基，盐酸盐)在-20℃，用无水HCl气处理312.6mg(0.610mmol)实施例124A所得化合物在EtOAc(15mL)中的溶液10分钟。除去冰浴，再进行15分钟后，用N2吹扫反应混合物，然后减压浓缩，得到280mg白色固体状标题产物。TLC∶Rf＝0.46，10%甲醇/CH2Cl2。
C.化合物124。在室温氮气氛下用0.050ml(0.288mmol)二异丙基乙胺和39.6mg(172.9mmol)实施例48A得到的化合物连续处理64.7mg(0.144mmol)从实施例124B所得化合物在CH CH2Cl2(3mL)中的溶液。混合物搅拌16小时，然后减压浓缩。残液溶于CH2Cl2，用饱和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶柱色谱提纯残液，用梯度5%-20%乙醚/CH2Cl2作洗脱液，得到44mg标题产物。TLC∶Rf＝0.54(25%于CH2Cl2中的乙醚)。HPLC∶Rt＝15.4min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例125化合物125。从实施例146B所得化合物用实施例88的方法制备该化合物。用制作性逆相C18HPLC以线性梯度35%-100%CH2CN/H2O与0.1%TFA作洗脱液检测并提纯后，得到白色固态10.5mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.4，4%MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝14.06min;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例126A.化合物ⅩⅪ(A＝叔丁氧羰基，D′＝甲基，A′＝H)于室温，向化合物ⅩⅩ(1.7mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入甲胺气30分钟。溶液搅拌过夜，减压浓缩，得0.47g标题化合物。它不用后续提纯。TLC∶Rf＝0.19，1∶10∶9。NH4OH/甲醇/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物126。向实施例126A的产品(0.15g，0.51mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液加入饱和NaHCO3溶液(3ml)，再加固体NaHCO3(90mg，1.1mmol)，再加3，4-二氯苯磺酰氯(0.25g，1.0mmol)。混合物在室温搅拌过夜。有机部分萃取到100ml CH2Cl2中，无水MgSO4干燥，减压浓缩，中压硅胶色谱提纯，用梯度CH2Cl2体系，再用5∶95乙醚/CH2Cl2。得无色泡沫标题化合物210mg。TLC∶Rf＝0.42(3∶97甲醇/CH2Cl2)，HPLC∶Rt＝17.2min;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例127化合物127。向实施例126A(0.15g，0.51mmol)的产品在CH2Cl2(19ml)中的溶液加入饱和NaHCO3溶液(3ml)，再加固体NaHCO3(100mg，1.0mmol)，再加4-氟苯磺酰氯(0.20g，1.0mmol)。混合物在室温搅拌过夜。有机部分萃取到100ml CH2Cl2中，无水MgSO4干燥，减压浓缩，中压硅胶色谱提纯，用梯度CH2Cl2体系，再用5∶95醚/CH2Cl2。得白色固体标题化合物104mg。TLC∶Rf＝0.36，(3∶97甲醇/CH2Cl2)，HPLC∶Rt＝15.86min;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例128化合物128。向实施例126A的产品(0.15g，0.51mmol)在CH2Cl2(6ml)中的溶液加入饱和NaHCO3溶液(3ml)，再加固体NaHCO3(90mg，1.0mmol)，再加乙酰氨基苯磺酰氯(0.24g，1.02mmol)。混合物在室温搅拌过夜。有机部分萃取到100ml CH2Cl2中，无水MgSO4干燥，减压浓缩，中压硅胶色谱提纯，用梯度CH2Cl2体系，再用5∶95EtOAc/CH2Cl2，再用10∶90EtOAc/CH2Cl2。得白色固体标题化合物244mg。TLC∶Rf＝0.13，3∶97甲醇/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝13.47min;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例129A.化合物ⅩⅪ(A＝叔丁氧羰基;D′＝(2-四氢呋喃基)-甲基，A′＝H)。向化合物ⅩⅩ(3.3mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入四氢在糠基胺(1.03ml，10mmol)。混合物温热至85℃，搅拌过夜。溶液过滤，减压浓缩，得1.29g不用后续提纯的标题化合物。TLC∶Rf＝0.52，1∶10∶90 NH4OH/甲醇/CH2Cl2。
B.化合物129。向实施例129A所得化合物(200mg，0.55mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液加入4-氟苯磺酰氯(320mg，1.6mmol)再加饱和NaHCO3(3ml)溶液，和固体NaHCO3(0.1g，1.2mmol)。混合物在室温搅拌过夜。用100ml CH2Cl2稀释，分离有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩有机部分。用中压液相色谱提纯粗产品，用CH2Cl2梯度溶剂体系，再用5∶95乙醚/CH2Cl2，再用10∶90乙醚/CH2Cl2溶液，得白色固体标题化合物130mg，TLC∶Rf＝0.35，3∶97甲醇/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝16.37min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例130A.化合物ⅩⅪ(A＝叔丁氧羰基，D′＝异丁烯基，A′＝H)。向化合物ⅩⅩ(A＝叔丁氧羰基)(2.5mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入2-甲基烯丙胺氢氯化物(1.34g，12.5mmol)和KOH(0.70g，12.5mmol)的乙醇溶液(20ml)。室温搅拌30min。合并溶液并加热至85℃，24小时。过滤，减压浓缩，得0.82g不用后续提纯的标题化合物。TLC∶Rf＝0.45，1∶10∶90浓NH4OH/甲醇/CH2Cl2。
B.化合物130。向实施例130A的产品(0.20g，0.60mmol)在CH2Cl2(6ml)中的溶液加入饱和NaHCO3溶液(3ml)，再加固体NaHCO3(0.1g 1.2mmol)，再加对一氟苯磺酰氯(0.35g，1.78mmol)。混合物在室温搅拌24小时，有机部分萃取到100ml CH2Cl2中，无水MgSO4干燥，减压浓缩，中压硅胶色谱提纯，用梯度CH2Cl2体系，再用1∶99甲醇/CH2Cl2。得白色固体标题化合物180mg。TLC∶Rf＝0.35(3∶97甲醇/CH2Cl2)，HPLC∶Rt＝16.82min;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例131化合物131。向实施例130A所得化合物(200mg，0.60mmol)的CH2Cl2溶液(6ml)加入4-乙酰氨基苯磺酰氯(410mg，1.76mmol)再加饱和NaHCO3溶液(3ml)，和固体NaHCO3(0.1g，1.2mmol)。混合物在室温搅拌过夜。用100ml CH2Cl2稀释，分离有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩有机部分。用中压液相色谱提纯粗产品，用CH2Cl2梯度溶剂体系，再用30∶70EtOAc/CH2Cl2溶液，得白色固体标题化合物140mg。TLC∶Rf＝0.19，3∶97甲醇/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝15.06min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例132A.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝(2-四氢呋喃基)-甲基，E＝4-氟苯基，盐酸盐)。向实施例129B所得化合物(30mg，0.057mmol)的EtOAc溶液(3ml)中加入30%W/W HCl的EtOAc溶液(1ml)。混合物室温搅拌过夜。减压浓缩，得到16mg不用再提纯的白色固体标题化合物。TLC∶Rf＝0.60，1∶10∶90NH4OH/甲醇/CH2Cl2。
B.化合物132。向实施例132A所得的化合物(16mg)的CH2Cl2(5ml)溶液加入三乙胺(0.1ml，0.72mmol)，再加实施例48A化合物(20mg，0.09mmol)。混合物室温搅拌24小时。减压浓缩，用中压柱色谱提纯粗产品，用20∶80EtOAc/CH2Cl2作溶剂体系，得7.4mg产品。Rf＝0.37(3∶97甲醇/CH2Cl2)，HPLC∶Rt＝14.19min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例133A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝(2-四氢呋喃基)-甲基，E＝4-乙酰氨基苯基)。向实施例129A所得化合物(200mg，0.55mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液加入4-乙酰氨基苯磺酰氯(380mg，1.6mmol)再加饱和NaHCO3溶液(3ml)，和固体NaHCO3(0.1g，1.2mmol)。混合物在室温搅拌过夜。用100ml CH2Cl2稀释溶液，分离有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩有机部分。用中压液相色谱提纯粗产品，用CH2Cl2梯度溶剂体系，再用10∶90EtOAc/CH2Cl2，再用30∶70EtOAc/CH2Cl2溶液，得白色固体标题化合物120mg。TLC∶Rf＝0.13，3∶97甲醇/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝(2-四氢呋喃基)-甲基，E＝4-乙酰氨基，盐酸盐)。向实施例133A所得化合物(120mg，0.22mmol)的EtOAc溶液(5ml)中加入30%W/W HCl的EtOAc溶液(2ml)。混合物室温搅拌过夜。减压浓缩，得不用再提纯的标题化合物。TLC∶Rf＝0.50，1∶10∶90NH4OH/甲醇/CH2Cl2。
C.化合物133。向实施例133B所得化合物的CH2Cl2(5ml)溶液加入三乙胺(0.2ml，1.4mmol)，再加实施例48的化合物(73mg，0.32mmol)。混合物在室温搅拌24小时。用中压柱色谱提纯粗产品，用CH2Cl2梯度溶剂体系，再用1∶99甲醇/CH2Cl2，再用3∶97甲醇/CH2Cl2作溶剂体系，得标题化合物87.8mg。TLC∶Rf＝0.09，3∶97甲醇/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝12.53min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例134A.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝异丁烯基，E＝4-乙酰氨基，盐酸盐)。向实施例131B所得化合物(40mg，0.75mmol)的EtOAc溶液(5ml)中加入30%W/W HCl的EtOAc溶液(2ml)。混合物室温搅拌过夜。减压浓缩，得不用再提纯的标题化合物。TLC∶Rf＝0.38，1∶10∶90NH4OH/甲醇/CH2Cl2。
B.化合物134。向实施例134A所得化合物的CH2Cl2溶液(5ml)加入三乙胺(0.1ml，0.72mmol)，再加实施例48A化合物(26mg，0.11mmol)。混合物在室温搅拌24小时。减压浓缩溶液，用中压柱色谱提纯粗产品用CH2Cl2梯度溶剂体系，再用1∶99甲醇/CH2Cl2再用3∶97甲醇/CH2Cl2作溶剂体系，得标题化合物10.1mg。TLC∶Rf＝0.11，3∶97甲醇/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝12.86min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例135A.化合物ⅩⅪ(A＝H，D′＝异丁烯基，E＝4-氟苯基，盐酸盐)。向实施例130B所得化合物(50mg，0.10mmol)的EtOAc溶液(5ml)中加入30%W/W HCl的EtOAc溶液(1ml)。混合物室温搅拌过夜。减压浓缩，得不用再提纯的标题化合物。TLC∶Rf＝0.48，1∶10∶90NH4OH/甲醇/CH2Cl2。
B.化合物135。向实施例135A所得化合物的CH2Cl2溶液(5ml)加入三乙胺(0.1ml，0.72mmol)，再加实施例48化合物(35mg，0.15mmol)。混合物在室温搅拌24小时。用中压柱色谱提纯粗产品，用CH2Cl2梯度溶剂体系，再用20∶80EtOAc/CH2Cl2作溶剂体系，得标题化合物12mg。TLC∶Rf＝0.34，3∶97甲醇/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝14.64min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例136A.化合物ⅩⅪ(A＝叔丁氧羰基，D′＝2-糠基，A′＝H)。向化合物ⅩⅩ(2.5mmol)的乙醇溶液(30ml)中加入糠基胺(0.67ml，7.5mmol)，混合物加热至85℃24小时。溶液过滤，减压浓缩，得不用再提纯的标题化合物0.80g。TLC∶Rf＝0.38，1∶10∶90浓NH4OH/甲醇/CH2Cl2。
B.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝2-呋喃基，E＝4-氟苯基)。向实施例136A的产品(0.20g，0.60mmol)在CH2Cl2(6ml)中的溶液加入饱和NaHCO3溶液(3ml)，再加固体NaHCO3(0.1g 1.2mmol)，再加对一氟苯磺酰氯(0.32g，1.6mmol)。混合物在室温搅拌24小时。有机部分萃取到100ml CH2Cl2中，无水MgSO4干燥，减压浓缩，中压硅胶色谱提纯，用梯度CH2Cl2体系，再用1∶99甲醇/CH2Cl2。得白色固体标题化合物86.1mg。TLC∶Rf＝0.17(3∶97甲醇/CH2Cl2)，HPLC∶Rt＝16.5min;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
C.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝2-呋喃基，E＝4-氟苯基，盐酸盐)。向实施例136B所得化合物(16mg，0.031mmol)的EtOAc溶液(3ml)中加入30%W/W HCl的EtOAc溶液(1ml)。混合物室温搅拌过夜。减压浓缩，得不用再提纯的标题化合物。TLC∶Rf＝0.48，1∶10∶90NH4OH/甲醇/CH2Cl2。
D.化合物136。向实施例136C所得化合物的CH2Cl2溶液(5ml)中加入三乙胺(0.1ml)，0.71mmol)，再加实施例48A的化合物(11mg，0.05mmol)。混合物室温搅拌24小时。溶液减压浓缩，用中压柱色谱提纯粗产品，用CH2Cl2梯度溶剂体系，再用20∶80EtOAc/CH2Cl2作溶剂体系，得4.9mg产品。TLC∶Rf＝0.28(3∶97甲醇/CH2Cl2)，HPLC∶Rt＝14.57min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例137A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝2-呋喃基，E＝4-乙酰氨基苯基)。向实施例136B的产品(200mg，0.55mmol)在CH2Cl2(6ml)中的溶液加入4-乙酰氨基苯磺酰氯(390mg，1.7mmol)，再加入饱和NaHCO3溶液(3ml)，再加固体NaHCO3(0.1g 1.2mmol)。混合物在室温搅拌过夜。溶液用100ml CH2Cl2稀释，分离有机部分，无水MgSO4干燥，减压浓缩有机部分，中压液相色谱提纯粗产品，用梯度CH2Cl2溶剂体系，再用10∶90EtOAc/CH2Cl2，再用30∶70EtOAc/CH2Cl2溶液，得白色固体标题化合物100mg。TLC∶Rf＝0.19(3∶97甲醇/CH2Cl2)，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝2-呋喃基，E＝4-乙酰氨基苯基，盐酸盐)。向实施例137A所得化合物(30mg 0.054mmol)的EtOAc溶液(3ml)中加入30%W/W HCl的EtOAc溶液(1ml)。混合物室温搅拌过夜。减压浓缩，得不用再提纯的标题化合物。TLC∶Rf＝0.37，1∶10∶90NH4OH/甲醇/CH2Cl2。
C.化合物137。向实施例137A所得化合物的CH2Cl2(5ml)溶液中加入三乙胺(0.1ml，0.71mmol)，再加实施例48A的化合物(19mg，0.083mmol)。混合物室温搅拌24小时。溶液减压浓缩用中压柱色谱提纯粗产品，用CH2Cl2梯度溶剂体系，再用1∶99甲醇/CH2Cl2，再用3∶97甲醇/CH2Cl2作溶剂体系，得8.5mg标题化合物产品。TLC∶Rf＝0.11(3∶97甲醇/CH2Cl2)，HPLC∶Rt＝12.69min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例138化合物138。将75mg实施例51D所得化合物和45mg 3-氯苯磺酰氯以实施例60的方法反应。用制作性逆相C18HPLC检测提纯后(用线性梯度35%-100%CH3CN/H2O与0.1%TFA作洗脱剂)，得29.7mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.3，4%MeOH/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝15.83min;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例139化合物139。向67.9mg实施例116B所得化合物在1ml THF的溶液中，顺序加入57微升二异丙基乙胺和52.6mg实施例109C所得化合物在1ml THF中的溶液。混合物搅拌24小时，减压浓缩。用制作性厚层硅胶色谱提纯残液，用7%甲醇在CH2Cl2中溶液作洗脱液，得70.0mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.30，5%甲醇/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝15.78min;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例140A.3(S)-氨基-2(顺)-羟基-4-苯基-1-氯丁烷甲酸盐。向16.33g10%钯/碳(25%wt.)在甲醇和THF(400ml，1∶1)的浆液中在N2下加入65.35g 3(S)-N-(苄基氧羰基)-氨基-1-氯-2(顺)-羟基-4-苯基丁烷(195.77mmol)在甲醇和THF(1.2L)中的溶液。向该浆液中加入540ml甲酸。15小时后，通过硅藻土过滤并浓缩至干。所得油状物在甲苯中成浆并蒸发，然后顺序用乙醚和CH2Cl2研粉，得褐色固体颗粒状产品47.64g。TLC∶Rf＝0.17，5%乙酸/乙酸乙酯。
B.3(S)-N-(3(S)-四氢呋喃基氧羰基)-氨基-1-氯-2(S)-羟基-4-苯基丁烷。向实施例140A所得化合物(1.97g，7.95mmol)在CH2Cl2中的溶液(20ml)中加入饱和NaHCO3(5ml)溶液，和固体NaHCO3(1.33g，17.9mmol)和实施例48A所得化合物(2.0g，8.7mmol)。混合物在室温搅拌过夜。用200ml CH2Cl2稀释，分离有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩有机部分。残液用乙酸乙酯/己烷重结晶，得白色固体标题化合物1.01g。TLC∶Rf＝0.35 3∶97甲醇/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
C.化合物ⅩⅩ(A＝3(S)-四氢呋喃基氧羰基)。向实施例140B所得化合物(1.0g，3.2mmol)在无水乙醇中的溶液(15ml)中加入固体KOH(0.21g，3.8mmol)。于室温搅拌混合物1.0小时。溶液通过Celite垫过滤，然后减压浓缩。残液溶于乙醚(100ml)，盐水洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩，得0.88g白色固态标题化合物。TLC∶Rf＝0.49，3∶97甲醇/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
D.化合物ⅩⅪ(A＝(S)-3-四氢呋喃基氧羰基，D′＝环戊基甲基，A′＝H)。将实施例140C所得化合物(0.88g，3.2mmol)加到实施例114A所得化合物(5.0g，50.4mmol)中室温搅拌24小时。减压蒸馏浓缩溶液。残液与己烷研粉，用吸滤法收集固体，己烷洗涤，得0.93g标题化合物。TLC∶Rf＝0.44，1∶10∶90浓NH4OH/甲醇/CH2Cl2;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
E.化合物140。向实施例140D所得化合物(0.93mg，2.47mmol)的CH2Cl2溶液(20ml)加入4-甲氧基苯磺酰氯(0.61g，2.96mmol)，加入饱和NaHCO3(5ml)溶液，和固体NaHCO3(0.42g，4.94mmol)。混合物在室温搅拌4小时。用200ml CH2Cl2稀释，分离有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩有机部分。用中压液相色谱提纯粗产品，用CH2Cl2，再用1∶99甲醇/CH2Cl2溶液作洗脱液，得白色固体标题化合物1.28g。TLC∶Rf＝0.26，3∶97甲醇/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝15.66min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例141A.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝环戊基甲基，E＝4-甲氧苯基，盐酸盐)。于0℃用无水HCl气处理实施例166A所得化合物(71.3mg)的EtOAc溶液(25ml)10分钟，静置12小时，同时温热至室温，减压浓缩，得到不再为反应而提纯的白色固体。
B.化合物141。将实施例141A所得化合物(0.134mmol)与氯甲酸烯内酯以实施例87B的方法反应。混合物减压浓缩并检测后，用厚层硅胶色谱提纯残液，用5%MeOH/CH2Cl2作洗脱液，再经制作性逆相C18HPLC以线性梯度35%-100% CH2CN/H2O与0.1%TFA作洗脱液，得21.6mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.45，5%MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝16.96min。
实施例142化合物142。向4.0g实施例141A所得化合物的45ml THF溶液中依次加入1.96ml二异丙基乙胺和2.68g实施例82A所得化合物的45ml THF溶液。混合物搅拌24小时，减压浓缩。残液溶于CH2Cl2，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用低压硅胶柱色谱提纯残液，以20%-40%在己烷中的EtOAc作洗脱剂，得3.69g标题化合物。TLC∶Rf＝0.41，50% EtOAc/CH2Cl2。
实施例143化合物143。用无水HCl气处理3.69g实施例142所得化合物的100ml乙醚溶液10分钟。反应混合物用N2吹扫，过滤。固体溶于甲醇，浓缩得3.71g标题化合物。TLC∶Rf＝0.62，90∶10∶1 CH2Cl2/MeOH/AcOH，HPLC∶Rt＝13.87min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例145A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝异丁基，E＝2-(5-异噁唑-3-基)-噻吩)。向342.5mg(1.02mmol)实施例39A所得化合物的CH2Cl2(8ml)溶液中加入含水NaHCO3(2ml)，固体NaHCO3＝57mg(3.1mmol)和5-(异噁唑-3-基)-噻吩磺酰氯254.2mg(1.02mmol)。(4小时后，用CH2Cl2)稀释所得混合物，饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用快速色谱提纯残液，以5%-25%EtOAc/CH2Cl2作洗脱剂，用乙醚/CH2Cl2重结晶，得228.6mg标题产物。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D＝异丁基，E＝2-(5-异噁唑-3-基)-噻吩，盐酸盐)。于-20℃，用无水HCl气处理228.6mg(0.416mmol)实施例145A所得化合物的EtOAc溶液(15ml)10分钟。除去冰浴，又15分钟后，用N2吹扫反应混合物，减压浓缩，得223.6mg盐酸盐形式的标题产物。TLC∶Rf＝0.48，10%甲醇/CH2Cl2。
C.化合物145。于室温在N2气氛下，依次用0.07ml(0.408mmol)二异丙基乙胺和55.6mg(0.243mmol)实施例48A所得化合物处理78.5mg实施例145B所得化合物(0.162mmol)的CH2Cl2溶液(3ml)。混合物搅拌16小时，减压浓缩。残液溶于CH2Cl2，饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用制作性HPLC提纯残液，得48.7mg标题产物。TLC∶Rf＝0.36，25%EtOAc/CH2Cl2HPLC∶Rt＝15.2min;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例146A.化合物ⅩⅪ(A＝叔丁氧羰基，D′＝环戊基甲基，E＝4-乙酰氨基苯基)。向实施例114B所得化合物(300mg，0.83mmol)的CH2Cl2溶液(15ml)中加入4-乙酰氨基苯磺酰氯(580mg，2.48mmol)再加饱和NaHCO3(4ml)溶液，和固体NaHCO3(0.14g，1.67mmol)。混合物在室温搅拌过夜。用150ml CH2Cl2稀释，分离有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩有机部分。用中压液相色谱提纯粗产品，用CH2Cl2梯度溶剂体系，再用5∶95EtOAc/CH2Cl2，再用10∶90EtOAc/CH2Cl2溶液，得白色固体标题化合物310mg。TLC∶Rf＝0.10，3∶97甲醇/CH2Cl2，HPLCRt＝15.96min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝戊基甲基，E＝4-乙酰氨基苯基，盐酸盐)。向实施例146A所得化合物(210mg，0.38mmol)的溶液中加入30%W/W HCl的EtOAc溶液(15ml)。混合物室温搅拌1小时。减压浓缩，得180mg不用再提纯的标题化合物。TLC∶Rf＝0.14，1∶10∶90NH4OH/甲醇/CH2Cl2。
C.化合物ⅩⅫ(A＝烯丙基氧羰基，D′＝环戊基甲基，E＝4-乙酰氨基苯基)。向实施例146B所得化合物(100mg，0.20mmol)的CH2Cl2溶液(10ml)中加入三乙胺(0.1ml)，0.72mmol)，再加氯甲酸烯丙酯(0.04ml，0.3mmol)。混合物室温搅拌24小时。溶液用150ml CH2Cl2稀释，水洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩有机部分，用中压柱色谱提纯粗产品，用CH2Cl2梯度溶剂体系，再用1∶99甲醇/CH2Cl2再用3∶97甲醇/CH2CCl2作溶剂体系，得130mg产品。TLC∶Rf＝0.22(3∶97甲醇/CH2Cl2)，HPLC∶Rt＝15.29min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例147化合物147。向实施例146B所得化合物(80mg，0.16mmol)的CH2Cl2溶液(5ml)中加入三乙胺(0.07ml，0.48mmol)，再于3小时内缓慢加入实施例82A所得化合物(53mg，0.19mmol)的CH2Cl2溶液(3ml)。室温溶液混合物24小时。用100ml CH2Cl2稀释溶液，水洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩有机部分。用中压柱色谱提纯粗产品，以CH2Cl2梯度溶剂体系，再用1∶99甲醇/CH2Cl2，再用2∶98甲醇/CH2Cl2作溶剂体系，得71.7mg标题化合物。Rf＝0.06，3∶97甲醇/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝12.61min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例148A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝环戊基甲基;E＝苯基)。于室温在N2气氛下，依次用217mg苯磺酰氯和103mg NaHCO3处理297mg，实施例114B所得化合物的4∶1 CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液。混合物搅拌6小时，用CH2Cl2稀释，饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得426mg白色固态标题产物。TLC∶Rf＝0.32，5%乙醚/CH2Cl2。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝环戊基甲基，E＝苯基，盐酸盐)。于-20℃用HCl气处理实施例148A所得化合物(400mg)的乙酸乙酯溶液20分钟，期间温度升至20℃。N2鼓泡15分钟，减压除去溶剂，得349mg直接用于下一步反应的白色固体。
C.化合物148。于室温N2气氛下，将40mg实施例148B所得化合物的CH2Cl2溶液加到31mg实施例48A所得化合物和35mg N，N-二异丙基乙胺的CH2Cl2溶液中。混合物搅拌14小时，CH2Cl2稀释，饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶色谱提纯残液，以20%乙醚/CH2Cl2作洗脱剂，得45mg白色固态标题化合物。TLC∶Rf＝0.46，20%乙醚/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝15.78min(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例149A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝环戊基甲基，E＝3-吡啶基)。向153mg(0.422mmol)从实施例114B所得化合物在CH2Cl2(4ml)的溶液中加入含水NaHCO3(1ml)，固体NaHCO3141.7mg(1.69mmol)和实施例144A所得化合物156.1mg(0.879mmol)。14小时后，用CH2Cl2稀释所得混合物，饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用快速色谱提纯残液，用20%-40%EtOAc/CH2Cl2作洗脱液，得到64.7mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.24，20%EtOAc/CH2Cl2。
B.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝环戊基甲基，E＝3-吡啶基，盐酸盐)。在-20℃，用无水HCl气处理273.1mg(0.572mmol)实施例149A所得化合物在EtOAc(15ml)中的溶液10分钟。除去冰浴，再进行15分钟后，用N2吹扫反应混合物，然后减压浓缩。于室温在N2气氛下，向所得残液的CH2Cl2(3ml)溶液中依次加入0.076ml(0.437mmol)二异丙基乙胺和34.3mg(0.150mmol)实施例48A所得化合物。混合物搅拌16小时，减压浓缩。残液溶于CH2Cl2，饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶柱色谱提纯残液，以梯度20%-50%EtOAc的CH2Cl2溶液作洗脱剂，得11.3mg标题产物。TLC∶Rf＝0.15，40%EtOAc/CH2Cl2。HPLCRt＝13.7min;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例150A.1-吡啶磺酰氯。在室温N2气氛下用861mg哌啶滴加处理4g硫酰氯在乙腈中的溶液。添加完成后，混合物回流18小时，冷却至室温，减压浓缩，得红油状标题化合物。TLC∶Rf＝0.86，CH2Cl2。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝异丁基，E＝哌啶基)。在室温N2气氛下，用121mg实施例150A所得化合物和84mg N，N-二异丙基乙胺依次处理73mg实施例39A所得化合物的CH2Cl2溶液。混合物搅拌14小时，用CH2Cl2稀释，饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。用低压硅胶色谱提纯残液，以5%乙醚/CH2Cl2作洗脱剂，得70mg白色固态标题产物。TLC∶Rf＝0.21(5%乙醚/CH2Cl2)。HPLC∶Rt＝17.40min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
C.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝异丁基，E＝哌啶基，盐酸盐)。-20℃用HCl气处理70mg实施例150B所得化合物的乙酸乙酯溶液20分钟，其间温度升至20℃。混合物N2气鼓泡15分钟，减压除去溶剂，得可直接用于下步反应的粘油。
D.化合物150。在室温N2气氛下，将实施例150C所得化合物的CH2Cl2溶液加到50mg实施例48A所得化合物和56mg N，N-二异丙基乙胺在CH2Cl2的溶液中。混合物搅拌14小时，CH2Cl2稀释，饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶色谱提纯残液，以20%乙醚/CH2Cl2作洗脱剂，得16mg白色固态标题化合物。TLC∶Rf＝0.45，10%乙醚/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝15.00min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例151A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝环戊甲基，E＝4-三氟甲氧苯基)。于室温N2气氛下，依次用76mg4-三氟甲氧基苯磺酰氯和25mg NaHCO3处理实施例114B所得化合物(71mg)的4∶1 CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液。混合物搅拌14小时，用CH2Cl2稀释，饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶色谱提纯残液，以5%乙醚/CH2Cl2作洗脱剂，得92mg白色固体标题化合物。TLC∶Rf＝0.34，5%乙醚/CH2Cl2。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝环戊甲基，E＝4-三氟甲氧苯基，盐酸盐)。于-20℃用HCl气处理92mg实施例151A所得化合物的乙酸乙酯溶液20分钟，其间温度升至20℃。N2鼓泡混合物15分钟，减压去除溶剂，得83mg可直接用于下一步反应的白色固体。
C.化合物151。于室温N2气氛下，将22mg实施例151B所得化合物的CH2Cl2溶液加到15mg实施例48A所得化合物和16mg N，N-二异丙基乙胺的CH2Cl2溶液中。混合物搅拌60小时，用CH2Cl2稀释，饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶色谱提纯残液，以20%乙醚/CH2Cl2作洗脱剂，得23mg白色固体标题化合物。TLC∶Rf＝0.44，20%乙醚/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝16.99min(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例152A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝异丁基，E＝4-三氟甲氧苯基)。于室温N2气氛下，依次用113mg 4-三氟甲氧基苯磺酰氯和36mg NaHCO3处理97mg实施例39A所得化合物的4∶1 CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液。混合物搅拌14小时，用CH2Cl2稀释，饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶色谱提纯残液，以5%乙醚/CH2Cl2作洗脱剂，得120mg白色固态标题产物。TLC∶Rf＝0.34，5%乙醚/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝18.54min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝异丁基，E＝4-三氟甲氧苯基，盐酸盐)。于-20℃，用HCl气处理实施例152A所得化合物(100mg)的乙酸乙酯溶液20分钟，其间使温度升至20℃。N2鼓泡混合物15分钟，减压除去溶剂，得89mmg白色固体可直接用于下一步反应。
C.化合物152。于室温N2气氛下，将实施例152B所得化合物(41mg)的CH2Cl2溶液加到28mg实施例48A所得化合物和32mg N，N-二异丙基乙胺的CH2Cl2溶液中。混合物搅拌14小时，CH2Cl2稀释，饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶色谱提纯残液，以5%乙醚/CH2Cl2作洗脱剂，得30mg白色固态标题化合物。TLC∶Rf＝0.08，5%乙醚/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝16.52min。(1H)-NMR(CDCl2)与结构一致实施例153A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝异丁基，E＝4-甲氧苯基)。向600mg(1.77mmol)从实施例39A所得化合物在CH2Cl2(10ml)的溶液中加入4-甲氧基苯磺酰氯0.55(2.66mmol)，饱和NaHCO3溶液(3ml)，和固体NaHCO30.30g混合物室温搅拌过夜，用200ml CH2Cl2稀释所得混合物，分离有机相MgSO4干燥，减压浓缩有机相。用中压液相色谱提纯粗产品，用CH2Cl2梯度溶剂体系，再用5∶95乙醚/CH2Cl2作洗脱剂体系，得到630mg白色固态标题化合物。TLC∶Rf＝0.48，3∶97甲醇/CH2Cl2。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝异丁基，E＝4-甲氧苯基，盐酸盐)。向实施例153A所得化合物(0.63g，1.24mmol)的EtOAc溶液(5ml)中加入30%W/W HCl的EtOAc溶液(5ml)。混合物室温搅拌6小时。减压浓缩，得0.59g直接用于下步反应的白色固体。TLC∶Rf＝0.12，3∶97甲醇/CH2Cl2。
C.化合物ⅩⅫ(A＝(3-吡啶基)-甲氧羰基，D′＝异丁基，E＝4-甲氧苯基)。
向实施例153B所得化合物(100mg，0.23mmol)的CH2Cl2溶液(5ml)中加入三乙胺(0.1ml，0.71mmol)，再于3小时缓慢加入实施例82A的化合物(75mg，0.27mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液。混合物室温搅拌24小时。有机相减压浓缩，用中压柱色谱提纯粗产品，用CH2Cl2梯度溶剂体系，再用1∶99MeOH/CH2Cl2，再用3∶97MeOH/CH2Cl2作溶剂体系，得49.3mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.33(3∶97甲醇/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝13.18min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例154化合物154。向实施例153B所得化合物(100mg，0.20mmol)的CH2Cl2溶液(5ml)加入三乙胺(0.25ml，1.8mmol)，再加入氯甲酸烯丙酯(0.1ml，0.94mmol)。混合物室温搅拌24小时。溶液减压浓缩，用中压柱色谱提纯粗产品，以CH2Cl2梯度溶剂体系，再用1∶99 MeOH/CH2Cl2作溶剂体系，得94mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.71，3∶97MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝16.12min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例155A.N-羟基琥珀酰亚胺基-1-甲氧丙烷-3-碳酸酯。于室温，向355mg 2-亚甲基-1，3-丙二醇的乙腈溶液(30ml)中依次加入65mg NaOH和0.25ml碘代甲烷。混合物搅拌12小时，减压浓缩。残液溶于15ml乙腈，然后于室温N2气氛下依次用1.3g碳酸N，N-二琥珀酰亚胺酯和1.6ml三乙胺处理。搅拌14小时后，反应混合物减压浓缩，CH2Cl2稀释残液，饱和NaHCO3和饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱提纯残液，以EtOAc作洗脱剂，得95mg标题化合物。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物155。将实施例40A所得化合物(0.056mmol)的溶液与实施例155A所得化合物以实施例132的方法反应。混合物减压浓缩并检测后，用厚层硅胶色谱提纯残液，用7%MeOH/CH2Cl2作洗脱液，再经制作性逆相C18HPLC，以线性梯度35%-100%CH2CN/H2O与0.1%TFA作洗脱液，得3.7mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.45，7%MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝13.78min。
实施例156A.1-乙酰基二氢吲哚-5-磺酰氯。于0℃用2ml氯磺酸处理1.02g 1-乙酰基二氢吲哚。混合物于60℃加热2小时，再用碎冰处理，过滤，干燥，得1.3g可直接用于下步反应的标题化合物。TLC∶Rf＝0.18，50%EtOAc/己烷。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝环戊甲基，E＝5-(N-乙酰基)二氢吲哚)。向60mg从实施例114B所得化合物在CH2Cl2(15ml)的溶液中加入饱和NaHCO3(5ml)，固体NaHCO350.0mg和60mg实施例156A所得化合物。4小时后，用CH2Cl2稀释所得混合物，饱和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤。减压浓缩后，得可直接用于下步反应的所需产品，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
C.化合物156。于0℃用无水HCl气处理37mg实施例156B所得化合物的EtOAc(15ml)溶液10分钟，静置12小时，其间温热至室温。粗物料以实施例87B的方法与氯甲酸烯丙酯反应。减压浓缩并检测混合物后，用厚层硅胶色谱提纯残液，以7%MeOH/CH2Cl2作洗脱液，再用制作性逆相C18HPLC处理，以线性梯度35%-100%CG3CN/H2O与0.1TFA作洗脱剂，得10.5mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.75，10% MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝15.78min;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例157化合物157。于0℃用无水HCl气处理37mg实施例156B所得化合物的EtOAc(15ml)溶液10分钟，静置12小时，其间温热至室温。粗物料以实施例88的方法与实施例48A所得化合物反应。减压浓缩混合物后，用制作性逆相C18HPLC提纯残液，以线性梯度35%-100%CH3CN/H2O与0.1%TFA作洗脱剂，得17.9mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.6，10%MeOH/CH2Cl2HPLC∶Rt＝14.68min;(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例158A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝环己基甲基，E＝H)。向化合物ⅩⅩ(A＝Boc)(5.0mmol)的乙醇溶液(20ml)中加入环己基甲胺(3.25ml，2.83mmol)，于室温搅拌混合物3小时。过滤，减压浓缩得1.49g可直接用于下步反应的白色固体。TLC∶Rf＝0.14，3∶97MeOH/CH2Cl2。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝环己基甲基，E＝4-甲氧苯基)。向400mg(1.06mmol)从实施例158A所得化合物在CH2Cl2(10ml)的溶液中加入4-甲氧基苯磺酰氯0.66mg(3.1mmol)，饱和NaHCO3(3ml)和固体NaHCO30.18mg混合物室温搅拌过夜，用200ml CH2Cl2稀释所得混合物，分离有机相，MgSO4干燥，减压浓缩有机相。用中压液相色谱提纯粗产品，以CH2Cl2，再以1∶99 MeOH/CH2Cl2作溶剂体系，得340mg白色固态标题化合物。TLC∶Rf＝0.39，3∶97 MeOH/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
C.化合物ⅩⅪ(A＝H，D′＝环己基甲基，E＝4-甲氧苯基，盐酸盐)。向实施例158B所得化合物(0.34克，0.62mmol)的EtOAc溶液(10ml)中加入30%W/W HCl的EtOAc溶液(5ml)。混合物室温搅拌3小时。减压浓缩，得0.3g不用再提纯的白色固体。TLC∶Rf＝0.12，3∶97甲醇/CH2Cl2。
D.化合物158。向实施例158C所得化合物(100mg，0.21mmol)的CH2Cl2溶液(8ml)加入三乙胺(0.2ml，1.44mmol)，再加入实施例48A所得化合物(71mg，0.31mmol)。混合物室温搅拌6小时。溶液用CH2Cl2稀释(200ml)，饱和NaHCO3(30ml)溶液洗涤，分离有机相，MgSO4干燥，溶液减压浓缩，用中压柱色谱提纯粗产品，以CH2Cl2梯度溶剂体系，再用10∶90EtOAc/CH2Cl2作溶剂体系，得84.9mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.48，3∶97 MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝16.35min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例159A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝环己基甲基，E＝4-氟苯基)。向400mg(1.06mmol)从实施例158A所得化合物在CH2Cl2(10ml)的溶液中加入4-氟苯磺酰氯0.62g(3.2mmol)，饱和NaHCO3(3ml)和固体NaHCO30.18mg和混合物室温搅拌过夜。用200ml CH2Cl2稀释所得混合物，分离有机相无水MgSO4干燥，减压浓缩有机相。用中压液相色谱提纯粗产品，以CH2Cl2，再以1∶99MeOH/CH2Cl2溶液作溶剂体系，得280mg白色固体。TLC∶Rf＝0.47，3∶97 MeOH/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝环己基甲基，E＝4-氟苯基，盐酸盐)。向实施例159A所得化合物(0.28g，0.52mmol)的溶液中加入30%W/W HCl的EtOAc溶液(10ml)。混合物室温搅拌3小时。减压浓缩，得0.23g不用再提纯的白色固体。TLC∶Rf＝0.13 3∶97甲醇/CH2Cl2。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
C.化合物159。向实施例159C所得化合物(100mg，0.21mmol)的CH2Cl2溶液(8ml)中加入三乙胺(0.2ml，1.44mmol)，再加入实施例48A所得化合物(73mg，0.32mmol)。混合物室温搅拌6小时。用CH2Cl2稀释溶液(200ml)，饱和NaHCO3洗涤(30ml)，无水MgSO4干燥，有机相减压浓缩，用中压柱色谱提纯粗产品，以CH2Cl2梯度溶剂体系，再用10∶90EtOAc/CH2Cl2作溶剂体系，得54mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.46，3∶97MeOH/CH2Cl2HPLC∶Rt＝16.48min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例160A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝环己基甲基，E＝4-乙酰氨苯基)。向400mg(1.06mmol)从实施例158A所得化合物在CH2Cl2(10ml)的溶液中加入4-乙酰氨基苯磺酰氯0.75g(3.2mmol)，饱和NaHCO3(3ml)和固体NaHCO30.18mg混合物室温搅拌过夜，用200ml CH2Cl2稀释所得混合物，分离有机相，无水MgSO4干燥，减压浓缩有机相。用中压液相色谱提纯粗产品，以CH2Cl2，再以1∶99 MeOH/CH2Cl2和2∶98 MeOH/CH2Cl2作溶剂体系，得290mg白色固态标题化合物。TLC∶Rf＝0.14，3∶97 MeOH/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝环己基甲基，E＝4-乙酰氨基苯基，盐酸盐)。向实施例160A所得化合物(0.29g，0.51mmol)中加入30%W/W HCl的EtOAc溶液(10ml)。混合物室温搅拌3小时。减压浓缩，得0.28g不用再提纯的白色固体。TLC∶Rf＝0.10 3∶97甲醇/CH2Cl2。
C.化合物160。向实施例160B所得化合物(100mg，0.20mmol)的CH2Cl2溶液(8ml)加入三乙胺(0.2ml，1.44mmol)，再加入实施例48A所得化合物(67mg，0.30mmol)。混合物室温搅拌6小时。溶液用200ml CH2Cl2稀释饱和NaHCO3(30ml)溶液洗涤，无水MgSO4干燥，有机相减压浓缩，用中压柱色谱提纯粗产品，以CH2Cl2梯度溶剂体系，再用10∶90EtOAc/CH2Cl2，再用20∶80EtOAc/CH2Cl2作溶剂体系，得56.8mg白色固体。TLC∶Rf＝0.17，3∶97MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝14.65min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例161A.4-吗啉磺酰氯。于室温N2气氛下，用996mg吗啉滴加处理4.6g磺酰氯的乙腈溶液。滴加完成后，混合物回流16小时，冷却至室温，减压浓缩，得红油状标题化合物。TLC∶Rf＝0.65CH2Cl2。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝异丁基，E＝吗啉基)。于室温N2气氛下，依次用270mg实施例161A所得化合物和122mg NaHCO3处理98mg实施例39A所得化合物的4∶1CH2Cl2/饱和NaHCO3溶液。混合物搅拌14小时，CH2Cl2稀释，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶色谱提纯残液，以CH2Cl2作洗脱剂，再用制作性HPLC提纯，得22mg油固态标题化合物。TLC∶Rf＝0.46，20%乙醚/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝15.50min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
C.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝异丁基，E＝吗啉基，盐酸盐)。于-20℃处理22mg实施例161B所得化合物的乙酸乙酯溶液。N2鼓泡混合物15分钟，减压除去溶剂，得油状半固态可直接用于下步反应的物质。
D.化合物161。于室温N2气氛下，将实施例161C所得化合物的CH2Cl2溶液加到16mg实施例48A所得化合物和18mg N，N-二异丙基乙胺的CH2Cl2溶液中。混合物搅拌14小时，CH2Cl2稀释，饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用制作性HPLC提纯得21mg油固态标题产物。TLC∶Rf＝0.22，20%乙醚/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝13.01min(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例162化合物162。将30mg实施例166A所得化合物用HCl气脱保护，所得化合物与实施例155A所得化合物以实施例155B的方法反应。混合物减压浓缩并检测后，用厚层硅胶色谱提纯残液，用5%MeOH/CH2Cl2作洗脱液，再经制作性逆相C18HPLC，以线性梯度35%-100%CH3CN/H2O与0.1%TFA作洗脱液，得6.2mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.65，5%MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝15.93min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例163化合物163。将120.3mg实施例153B所得化合物与实施例82A所得化合物以实施例82B的方法反应。混合物减压浓缩并检测后，用低压硅胶柱色谱提纯残液，用50%EtOAc/CH2Cl2作洗脱液，再经制作性逆相C18HPLC，以线性梯度40%-100%CH3CN/H2O作洗脱液，得44.3mg标题化合物。TLC∶Rf＝0.18，50%EtOAc/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝13.13min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例164A.N-羟基琥珀酰亚胺基-(2-苯基)乙基碳酸酯。于室温N2气氛下，用810mg N，N-二异丙基乙胺处理306mg苯乙醇和535mg N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的乙腈溶液。混合物搅拌60小时，减压浓缩。残液溶于乙酸乙酯，饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得黄油状标题产物。TLC∶Rf＝0.40，5%MeOH/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物164。于室温N2气氛下，将81mg实施例164A所得化合物的CH2Cl2溶液加到41mg实施例40A所得化合物的45mg N，N-二异丙基乙胺的CH2Cl2溶液中。混合物搅拌4小时，用CH2Cl2稀释，饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，用制作性HPLC处理残液，得18mg标题产物。TLC∶Rf＝0.83，5∶10∶85/NH4OH/CH3OH/CH2Cl2HPLC∶Rt＝15.78min，(1H)-NMR(CDCl3与结构一致。
实施例165化合物165。于室温N2气氛下，用20mg对-甲苯磺酰氯和18mg NaHCO3依次处理36mg实施例51D所得化合物的4∶1CH2Cl2/饱和NaHCO3溶液。混合物搅拌3小时，用CH2Cl2稀释，饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶色谱提纯残液，以5%乙醚/CH2Cl2作洗脱剂，得38mg白色固体标题产物。TLC∶Rf＝0.15，5%乙醚/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝15.27min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例166A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝环戊甲基，E＝4-甲氧苯基)。向1.8g(4.96mmol)从实施例114B所得化合物在CH2Cl2(10ml)的溶液中加入4-甲氧基苯磺酰氯2.10g(9.93mmol)，加饱和NaHCO3(3ml)和固体NaHCO30.83g混合物室温搅拌24小时，用200ml CH2Cl2稀释所得混合物，无水MgSO4干燥，减压浓缩。用中压液相色谱提纯粗产品，用CH2Cl2，再用1∶99MeOH/CH2Cl2，再用2∶98MeOH/CH2Cl2作洗脱液，得到1.49g白色固态标题化合物。TLC∶Rf＝0.37，3∶97MeOH/CH2Cl2。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝环戊基甲基，E＝4-羟苯基)。将实施例166A所得化合物(1.11g，2.08mmol)的CH2Cl2溶液(20ml)加到三溴化硼的CH2Cl2溶液中(1.0M，10.4ml)。混合物室温搅拌24小时。溶液倾入40ml饱和NaHCO3溶液中。用250ml CH2Cl2，再用250ml EtOAc萃取水层。合并的有机相用无水MgSO4干燥，减压浓缩，用中压柱色谱提纯粗产品，以CH2Cl2梯度溶剂体系，再以1∶99MeOH/CH2Cl2，再以9∶98MeOH/CH2Cl2再以1∶5∶95浓NH4OH/MeOH/CH2Cl2溶液作溶剂体系，得0.38g标题化合物。TLC∶Rf＝0.18，3∶97 MeOH/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
C.化合物166。向实施例166B所得化合物(300mg，0.69mmol)的CH2Cl2溶液(5ml)中加入三乙胺(0.12ml，8.6mmol)，再于3小时缓慢加入实施例82A所得化合物(0.21g，0.77mmol)的CH2Cl2溶液(5ml)。混合物室温搅拌24小时，250ml CH2Cl2稀释，用水洗涤，无水MgSO4干燥，减压浓缩有机相。用中压柱色谱提纯粗产品，以CH2Cl2梯度溶剂体系，再用1∶99MeOH/CH2Cl2，再用2∶98 MeOH/CH2Cl2作洗脱剂，得110mg白色固体。TLC∶Rf＝0.14，3∶97甲醇/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝12.69min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例167化合物167。于室温N2气氛下，依次用65mg对硝基苯磺酰氯和51mg NaHCO3处理102mg实施例51D所得化合物的4∶1CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液。混合物搅拌14小时，CH2Cl2稀释，饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶色谱提纯残液，以20%乙醚/CH2Cl2作洗脱剂，得124mg白色固态标题产物。TLC∶Rf＝0.36，20%乙醚/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝15.15min(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例168化合物168。于室温用13mg10%钯/碳处理124mg实施例167所得化合物的乙酸乙酯溶液。混合物在N2气氛下搅拌14小时，经Celite滤剂垫过滤，减压浓缩。用制作性HPLC处理残液，得82mg白色固态标题产物。TLC∶Rf＝0.10，20%乙醚/CH2Cl2-HPLC∶Rt＝13.16min，(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例169化合物169。向80mg(0.18mmol)从实施例166B所得化合物在CH2Cl2(15ml)的溶液中加入饱和NaHCO3溶液(5ml)，再加入实施例48A所得化合物55mg(0.24mmol)。混合物室温搅拌5小时，用200ml CH2Cl2稀释所得混合物，分离有机相，无水MgSO4干燥，减压浓缩。用中压液相色谱提纯粗产品，用CH2Cl2，再用1∶99MeOH/CH2Cl2作洗脱液，得到56mg白色固态标题化合物。TLC∶Rf＝0.24，3∶97MeOH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝14.29min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例170A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝环戊甲基，E＝4-硝基苯基)。向250mg(0.69mmol)从实施例114B所得化合物在CH2Cl2(15ml)的溶液中加入饱和NaHCO3溶液(5ml)，固体NaHCO30.12g(1.37mmol)和4-硝基苯磺酰氯200mg(0.9mmol)。混合物室温搅拌24小时后，用200ml CH2Cl2稀释所得混合物，有机相分离，无水MgSO4干燥，减压浓缩。用中压液相色谱提纯粗产品，用CH2Cl2，再用1∶99MeOH/CH2Cl2作洗脱液，得到360mg橙色固态标题化合物。TLC∶Rf＝0.45，3∶97MeOH/CH2Cl2。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝环戊基甲基，E＝4-硝基苯基，盐酸盐)。向实施例170A所得化合物(360mg，0.66mmol)中加入10%W/W HCl的EtOAc溶液(15ml)。混合物室温搅拌3小时。减压浓缩，得310mg不用再提纯的橙色固体标题化合物。TLC∶Rf＝0.70 1∶10∶90NH4OH/甲醇/CH2Cl2。
C.化合物170。向310mg(0.64mmol)从实施例170B所得化合物在CH2Cl2(15ml)的溶液中加入饱和NaHCO3溶液(5ml)，固体NaHCO30.11g(1.3mmol)和实施例48A所得化合物0.18mg(0.77mmol)。混合物室温搅拌24小时后，用150ml CH2Cl2稀释所得混合物，分离有机相，无水MgSO4干燥，减压浓缩。用中压液相色谱提纯粗产品，用CH2Cl2，再用1∶99MeOH/CH2Cl2作洗脱液，得到0.32g白色固态标题化合物。TLC∶Rf＝0.28，3∶97 MeOH/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝16.06min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例171化合物171。于室温用50mg10%钯/碳处理实施例170C所得化合物10.19g，0.34mmol)的EtOAc溶液(10ml)，并在稍正氢压下氢化72小时。混合物过滤，减压浓缩，用中压液相色谱提纯粗产品，以CH2Cl2，再用1∶99MeOH/CH2Cl2再用3∶97MeOH/CH2Cl2，再用10∶90MeOH/CH2Cl2作溶剂体系，得97mg白色固体标题化合物。TLC∶Rf＝0.25，3∶97MeOH/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝14.28min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例172A.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧羰基，D′＝环戊基甲基，E＝2，4-二硝基苯基)。向500mg(1.38mmol)从实施例114B所得化合物在CH2Cl2(15ml)的溶液中加入饱和NaHCO3溶液(5ml)，固体NaHCO30 0.23g(2.76mmol)和2，4-二硝基苯磺酰氯440mg(1.65mmol)。混合物室温搅拌2小时后，用200ml CH2Cl2稀释所得混合物，分离有机相，无水MgSO4干燥，减压浓缩。用中压液相色谱提纯粗产品，用CH2Cl2梯度溶剂体系，再用1∶99MeOH/CH2Cl2作洗脱液，得到700mg棕色固态标题化合物。TLC∶Rf＝0.48，3∶97MeOH/CH2Cl2。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝环戊基甲基，E＝2，4-二硝基苯基，盐酸盐)。向实施例172A所得化合物700mg，1.18mmol)中加入10%W/W HCl的EEtOAc溶液(20ml)。混合物室温搅拌3小时。减压浓缩，得590mg不用再提纯的棕色固体标题化合物。TLC∶Rf＝0.55，1∶10∶90NH4OH/甲醇/CH2Cl2。
C.化合物172。向590mg(1.11mmol)从实施例172B所得化合物在CH2Cl2(15ml)的溶液中加入饱和NaHCO3溶液(5ml)，固体NaHCO30.19g(2.2mmol)和实施例48A所得化合物0.31g(1.3mmol)。混合物室温搅拌24小时后，用150ml CH2Cl2稀释所得混合物，分离有机相，无水MgSO4干燥，减压浓缩有机相。用中压液相色谱提纯粗产品，用梯度CH3OH/CH2Cl2作洗脱液，得到0.59g白色固态标题产物。HPLC∶Rt＝16.36min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例173化合物173。于室温，用50mg10%钯/碳处理实施例172C所得化合物(0.20g，0.33mmol)的EtOAc溶液(10ml)，并在稍正氢压下氢化72小时。混合物过滤，减压浓缩，用中压液相色谱提纯粗产品，以CH2Cl2，再用1∶99MeOH/CH2Cl2，3∶97MeOH/CH2Cl2和10∶90MeOH/CH2Cl2作溶剂体系，得120.2mg浅棕色固态标题化合物。TLC∶Rf＝0.17，3∶97MeOH/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝13.47min。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
实施例174A.4-苄氧基苯磺酰氯。于0℃ N2气氛下，向0.87g二个基甲酰胺中加入1.61g硫酰氯。混合物搅拌15分钟，用2.00g苄基苯基醚处理。于100℃加热混合物1.5小时，冷却至约40℃，倾入冰浴，用CH2Cl2萃取，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用低压硅胶色谱提纯残液，以10%乙酸乙酯/己烷作洗脱液，得0.78g白色固态标题产物。TLC∶Rf＝0.46，10%乙酸乙酯/己烷。(1H)-NMR(CDCl3)与结构一致。
B.化合物174。30mg实施例51D所得化合物在CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液(4∶1)中的溶液氮气氛中室温下依次用24mg实施例174A所得化合物和18mg碳酸氢钠处理，混合物搅拌14h，用CH2Cl2稀释，用饱和NaCl洗涤后用MgSO4干燥，过滤后真空浓缩，剩余物用低压硅胶色谱提纯(洗脱液20%乙醚/CH2Cl2)而得14mg标题化合物白色固体，TLC∶Rf＝0.43，20%乙醚/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝17.01分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例175化合物175。11mg实施例174B所得化合物在乙酸乙酯中的溶液室温下用2mg的10%被钯碳处理，混合物在氢气氛中搅拌14h后经Celite滤剂层过滤，再常规过滤后真空浓缩，剩余物用低压硅胶色谱提纯(洗脱液CH2Cl2中10%甲醇)而得9mg题示化合物白色固体，TLC∶Rf＝0.38，CH2Cl2中10%甲醇，HPLC∶Rt＝13.37分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例176A.1，3-苯并二噁茂-5-磺酰氯。氮气氛中0℃下向3.50g二甲基甲酰胺中加入6.47g磺酰氯，混合物搅拌15分钟后用5.32g 1，3-苯并二噁茂处理，所得混合物120℃加热45分钟，冷至约40℃后倒入冰中，用CH2Cl2萃取，MgSO4干燥并过滤后真空浓缩，剩余物用低压硅胶色谱提纯(洗脱液己烷中40%CH2Cl2)而得2.70g标题化合物黄色固体，TLC∶Rf＝0.37，己烷中40% CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
B.化合物ⅩⅫ(A＝叔丁氧基，D′＝异丁基，E＝3，4-苯并二噁茂)。49mg实施例39A所得化合物在CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液(4∶1)中的溶液氮气氛中室温下依次用45mg实施例176A所得化合物和28mg碳酸氢钠处理，混合物搅拌14h，用CH2Cl2稀释，用饱和NaCl洗涤后用MgSO4干燥，过滤后真空浓缩，剩余物用低压硅胶色谱提纯(洗脱液20%乙醚/CH2Cl2)而得71mg标题化合物蜡状固体，TLC∶Rf＝0.65，20%乙醚/CH2Cl2(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
C.化合物ⅩⅫ(A＝H，D′＝异丁基，E＝3，4-苯并二噁茂，盐酸盐)。71mg实施例176B所得化合物在乙酸乙酯中的溶液-20℃用HCl气处理，HCl在混合物中鼓泡20分钟，这期间温度升到20℃，然后在混合物中用氮气鼓泡15分钟后真空去除溶剂而得66mg标题化合物白色固体，可直接用于后续反应。
D.化合物176，18mg实施例176C所得化合物在CH2Cl2中的溶液氮气氛中室温下加入13mg实施例48A所得化合物和14mg N，N-二异丙基乙基胺的CH2Cl2溶液中，混合物搅拌16h，用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤后用MgSO4干燥，过滤后真空浓缩，剩余物用低压硅胶色谱提纯(洗脱液5%乙醚/CH2Cl2)而得9mg标题化合物白色固体，TLC∶Rf＝0.14，5%乙醚/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝15.52分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例177A.(4-甲氧苯基)-甲基-4-硝基苯基碳酸酯。0℃下向1.50g氯甲酸对硝基苯基酯的30ml CH2Cl2中溶液中依次加入0.77ml 4-甲氧基苯甲醇和0.82ml 4-甲基吗啉，室温搅拌半小时后所得混合物用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤后用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩而得浅黄色固体，再用CH2Cl2/己烷研磨并过滤而得1.51g标题化合物，TLC∶Rf＝0.40，20%EtOAc/己烷。
B.化合物177。向96.7mg实施例141A所得化合物的2ml CH2Cl2溶液中依次加入90μl二异丙基乙基胺和81.3mg实施例178A所得化合物，搅拌24小时后混合物用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤后用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩，剩余物用制备性薄层色谱提纯(洗涤液CH2Cl2中5%甲醇)而得104.8mg标题化合物，TLC∶Rf＝0.4，20%EtOAc/己烷，HPLC∶Rt＝17.66分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结构与结构一致。
实施例178A.(3-甲氧苯基)-甲基-4-硝基苯基碳酸酯。按同于上述实施例177A的方法制备，只是用3-甲氧基苯甲醇与氯甲酸对硝基苯基酯反应而得标题化合物浅黄色固体，TLC∶Rf＝0.40，20%EtOAc/己烷。
B.化合物178。向97.8mg实施例141A所得化合物的2ml CH2Cl2溶液中依次加入91μl二异丙基乙基胺和82.2mg实施例178A所得化合物，搅拌24小时后混合物用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤后用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩，剩余物用制备性薄层色谱(洗脱液CH2Cl2中5%甲醇)而得25.7mg标题化合物，TLC∶Rf＝0.4 20%EtOAc/己烷，HPLC∶Rt＝17.75分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例179A.(2-甲氧基苯基)-甲基-4-硝基苯基碳酸酯。按同于上述实施例177A的方法制备，只是用2-甲氧基苯甲醇与氯甲酸对硝基苯基酯反应而得标题化合物浅黄色固体，TLC∶Rf＝0.40，20%EtOAc/己烷。
B.化合物179。向97.8mg实施例141A所得化合物的2ml CH2Cl2溶液中依次加入99μl二异丙基乙基胺和89.2mg实施例179A所得化合物，搅拌24小时后混合物用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤后用硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩，剩余物用制备性薄层色谱(洗脱液CH2Cl2中5%甲醇)而得107.0mg标题化合物，TLC∶Rf＝0.4，20%EtOAc/己烷，HPLC∶Rt＝17.58分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例180A.2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰氯。氮气氛中0℃向3.35g二甲基甲酰胺中加入6.18g硫酰氯，混合物搅拌15分钟后用4.69g 2，3-二氢苯并呋喃处理，然后100℃加热1.5小时，冷至约40℃后倒入冰中，用CH2Cl2萃取，MgSO4干燥后过滤并真空浓缩，剩余物用乙酸乙酯提取，15小时冷至5℃后用真空过滤法收集所得粉红色晶体而得6.12g标题化合物，TLC∶Rf＝0.41，己烷中10%乙酸乙酯，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
B.化合物180。32mg实施例140D所得化合物在CH2Cl2/饱和NaHCO3水溶液(4∶1)中的溶液在氮气氛中室温下依次用22mg实施例180A所得化合物和18mg碳酸氢钠处理，混合物搅拌14小时，用CH2Cl2稀释，用饱和NaCl洗涤后用MgSO4干燥，过滤后真空浓缩，剩余物用低压硅胶色谱提纯(洗脱液20%乙醚/CH2Cl2)而得20mg标题化合物白色固体，TLC∶Rf＝0.52，20%乙醚/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝15.49分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例181化合物181。向实施例140D所得化合物(150mg，0.4mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液(5ml)后加入固体碳酸氢钠(0.1g，1.2mmol)和4-氰基苯磺酰氯(0.1g，0.48mmol)混合物室温搅拌4小时，所得溶液用200ml CH2Cl2稀释后分出有机相，用MgSO4干燥后减压浓缩，所得粗产物用中压液相色谱提纯〔洗脱液先用CH2Cl2，后用甲醇/CH2Cl2溶液(1∶99)〕而得0.19g(收率86%)标题化合物白色固体，TLC∶Rf＝0.40，甲醇/CH2Cl2(3∶97)，HPLC∶Rt＝15.02分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例182化合物182。按同于上述实施例88的方法用实施例114D所得化合物和实施例48A所得化合物制备该化合物，其中用制备性反相C18HPLC处理和提纯(洗涤液加0.1%TFA的CH3CN/H2O，其线性梯度为35-100%)而得32.8mg标题化合物，TLC∶Rf＝0.25，4%MeOH/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝16.06分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例183化合物183。按同于上述例132的方法用实施例84所得化合物经氯化氢气处理后与实施例48A所得化合物反应而制备该化合物，其中用EtOAc结晶法处理和提纯而得33.0mg标题化合物白色固体，TLC∶Rf＝0.25，4%MeOH/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝17.71分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例184A.(N-叔丁氧羰基)-(R)-3-吡咯烷基-N-羟基琥珀酰亚氨基碳酸酯。室温下向1.0g(R)-S-羟基吡咯烷的四氢呋喃(50ml)溶液中依次加入3.75g碳酸二叔丁酯和1ml 2N氢氧化钠，混合物搅拌1小时过滤并真空浓缩，所得化合物按同于上述实施例155A的方法与N，N-二琥珀酰亚氨基碳酸酯反应，再经薄层硅胶色谱处理和提纯(洗脱液EtOAc)而得标题化合物白色固体，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
B.化合物184。350mg实施例166A所得化合物的溶液用氯化氢气脱保护基，所得化合物再按同于上述实施例88的方法与实施例184A所得化合物反应，混合物真空浓缩并处理后，剩余物用薄层硅胶色谱(洗脱液7%MeOH/CH2Cl2)而得120mg标题化合物，TLC∶Rf＝0.45，5%MeOH/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝16.97分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例185化合物185。120mg实施例184B所得化合物在EtOAc(25ml)中的溶液0℃下用无水氯化氢气处理10分钟后放置12小时，这期间温度升到室温，真空浓缩而得110mg标题化合物，TLC∶Rf＝0.35，10%MeOH/89%CH2Cl2/1%NH4OH，HPLC∶Rt＝13.72分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例186A.化合物ⅩⅩⅩ〔(顺，反)-OH，A二苄酯基，R3＝(S)-仲丁基，R3′＝H，D′＝苄基，A′＝叔丁氧羰基〕1.37g实施例1B所得化合物在150ml二氯甲烷中的溶液用1.03g Cbz-Ile，523mg HOBT-H2O和742mg EDC处理，混合物搅拌18小时后用3倍体积的乙醚稀释，然后用水，饱和NaHCO3液，10%KHSO4液和盐水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩后，剩余物用硅胶柱提纯(洗脱液MeOH的CH2Cl2液，其中MeOH梯度1-1.5%)而得2.10g标题化合物白色泡沫，TLC∶Rf＝0.51，5%甲醇/CH2Cl2。
B.化合物ⅩⅩⅩ〔顺，反)-OH，A＝苄酯基，R3＝(S)-仲丁基，R3′＝H，D′＝苄基，A′＝H)，盐酸盐〕。650mg实施例12A所得化合物在12ml乙酸乙酯中的溶液在冰/水中冷却并用低流量的HCl气处理约6分钟，同时进行充分搅拌，混合物用盖密封并再搅拌10分钟，然后用氮气流冲扫15分钟，真空浓缩而得白色固体，可不经提纯而进一步应用，TLC∶Rf＝0.18，CH2Cl2/甲醇/浓NH4OH(95∶5∶0.5)。
C.化合物186。20mg实施例186B所得化合物在0.8ml二氯甲烷中的溶液在冰/甲醇中冷却(约15℃)后先用13.8μl DIEA后用7.6mg α-甲苯磺酰氯处理，混合物搅拌15小时，温度缓慢升到室温，然后浓缩成小体积，再涂成0.5mm厚的制备板并用3.5%MeOH/C CH2Cl2稀释，将含有要求非对映体的带分开并用8%MeOH/CH2Cl2稀释而得4.8mg标题化合物。
TLC∶Rf＝0.42，15% 乙醚/CH2Cl2.HPLC∶Rt＝17.81min.NMR(CDCl3)∶0.78(dd，6H)0.84(m，1H)1.07(m，1H)1.76-1.86(m，2H)2.72(m，2H);3.14(s，2H);3.49(dd，1H);3.87(dd，1H);3.58(m，1H);4.01(d，1H);4.14，(d，1H);4.26，(d，1H);4.35，(d，1H);4.90，(m，1H);5.08，(s，2H);5.97，(d，1H)，7.08，(d，2H);717，(t，1H);7.20-7.40，(m，17H).
实施例187化合物187。100mg上述所得化合物54A用1ml 90%TFA水溶液处理后放置12小时，混合物真空浓缩后剩余物用10ml无水CH2Cl2提取，用65mg N-Cbz-L-异亮氨酸(0.235mmol)，50μl DIEA(0.27mmol)，30mg HOBt(0.22mmol)和42mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物(0.22mmol)处理，混合物搅拌3小时后用CH2Cl2稀释并依次用水，饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，再用MgSO4干燥后真空浓缩，混合物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液CH2Cl2中5%CH3OH)而得标题化合物，其一部分用制备性反相C18HPLC提纯(线性梯度为35-100%的CH3CN/H2O，其中加有0.1%TFA)而得36.0mg99%纯化合物，TLC∶Rf＝0.25，CH2Cl2中5%CH3OH，HPLC∶Rt＝16.45分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例188化合物188。51mg实施例187A所得化合物在5ml甲醇中的溶液在略显正压的氢气中于10mg10%pd(OH)2存在下氢化14小时，过滤并真空浓缩后混合物用10ml CH2Cl2提取并用0.203ml DIEA和19.0mg2-喹喔啉酰氯处理，混合物再搅拌6小时后用CH2Cl2稀释并用水洗涤，MgSO4干燥并真空浓缩，一部分混合物用制备性反相C18HPLC提纯(洗脱液加0.1%TFA的线性梯度为35-100%的CH2CN/H2O)而得2.1mg标题化合物，TLC∶Rf＝0.25，CH2Cl2中6%CH3OH HPLC∶Rt＝16.21分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例189A.化合物ⅩⅫ(D′＝异丁基，A＝H，E＝4-乙酰氨基苯基，三氟乙酸盐)。0-5℃下将三氟甲磺酸(1ml)加入89.3mg(0.167mmol)实施例39B所得化合物的CH2Cl2(1ml)溶液中，搅拌0.5小时后所得混合物真空浓缩并将所得黄色胶体不经后续提纯而直接应用。
B.化合物189。实施例18A所得化合物(0.167mmol)在CH2Cl2中的溶液在氮气氛中室温下依次用44.2mg(0.217mmol)N-Boc-α-氨基异丁酸，0.044ml(0.251mmol)二异丙基乙基胺，27.1mg(0.201mmol)1-羟基苯并三唑水合物和38.5mg(0.201mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物处理，混合物搅拌16小时后真空浓缩，剩余物用乙酸乙酯提取并依次用水，0.5N盐酸，碳酸氢钠，饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥后过滤并真空浓缩，剩余物用低压硅胶柱色谱提纯(洗脱液梯度为10-35%的乙酸乙酯/CH2Cl2)而得69.3mg标题化合物白色固体，TLC∶Rf＝0.46，60%乙酸乙酯/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝15.0分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例190A.化合物ⅩⅩⅪ(A＝H，R3＝甲基，R3′＝甲基，D′＝异丁基，E＝4-乙酰氨基苯基，盐酸盐)。0-5℃下将三氟甲磺酸(1ml)加入60.1mg实施例189B所得化合物的CH2Cl2(1ml)溶液中，搅拌0.75小时后所得混合物真空浓缩并将所得白色固体直接用于后续反应。
B.化合物190。氮气氛中室温下向37mg(0.059mmol)实施例190A所得化合物的CH2Cl2(3ml)溶液中加入15.4mg(0.089mmol)1-羟基苯并三唑和17.8mg(0.089)EDC，混合物搅拌16小时后真空浓缩，剩余物用EtOAc提取并用饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩，剩余物用薄层硅胶柱色谱提纯(洗脱液CH2Cl2中50%EtOAc)而得32.5mg标题化合物TLC∶Rf＝0.35，50%EtOAc/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝15.65分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例191A.((2S，3RS)-S-氨基-1-氯-4-羟基-4-苯基丁烷)。氮气氛中室温下将2.24g(6.71mg)(1S，2RS)-N-(1-苄基-3-氯-2-羟丙基)-苄氧羰基胺在5ml甲醇中的溶液加入0.22g(10wt%)10%被钯炭用60ml甲醇制成的浆料中并在略显正压的氢气中氢化24小时，混合物过滤并真空浓缩而得1.34g混合物非对映产物，TLC∶Rf＝0.33，10%CH3OH/CH2Cl2B.(2S)-2-苄氧羰氨基-N′-((1S，2RS)-1-苄基-3-氯-2-羟丙基)-N4-三苯甲基琥珀酰胺。1.34g(6.71mmol)实施例191A所得化合物在60ml二氯甲烷中的溶液在氮气氛中室温下依次用3.58g(7.05mmol)Cbz-Nδ-三苯甲基天冬酰胺，0.95g(7.05mmol)1-羟基苯并三唑水合物，1.35g(7.05mmol)EDC处理，混合物搅拌24小时后真空浓缩，剩余物用乙酸乙酯提取并用水，饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤后真空浓缩，剩余物用低压硅胶柱色谱提纯(洗脱液10%乙酸乙酯/二氯甲烷)而得总量为3.08g的混合非对映体产物，TLC∶Rf＝0.75，0.83，40%EtOAc/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
C.(2S)-2-氨基-N′-((1S，2RS)-1-苄基-3-氯-2-羟丙基)-N4-三苯甲基琥珀酰胺。2.8g(4.06mmol)实施例191B所得化合物在5ml甲醇中的溶液在氮气氛中室温下加入0.28g(10wt%)10%被钯炭用100ml甲醇制成的浆料中并在略显正压的氢气中氢化24小时，混合物过滤并真空浓缩而得2.26g混合非对映体产物，TLC∶Rf＝0.42，10%CH3OH/CH2Cl2D.(2S)-2-((1S，2RS)-1-苄基-3-氯-2-羟丙基)-N′-((喹啉-2-羰基)-氨基)-N4-三苯甲基琥珀酰胺。2.26g(4.06mmol)实施例191C所得化合物在60ml二氯甲烷中的溶液在氮气氛中室温下依次用0.74g(4.27mmol)喹哪啶酸，0.58g(4.27mmol)1-羟基苯并三唑水合物和0.82g(4.27mmol)EDC处理，24小时后加30ml二氯甲烷，混合物用水，5%NaHCO3液和饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤后真空浓缩，剩余物溶于50%乙酸乙酯/己烷中并经硅胶柱塞过滤后去除溶剂而得2.30g混合非对映体产物，TLC∶Rf＝0.53，0.58，40%EtOAc/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
E.(2S)-2-((1S，2RS)-1-苄基-2-羟基-3-碘丙基)-N′-((喹啉-2-羰基)-氨基)-N4-三苯甲基琥珀酰胺。将1.05g(1.48mmol)实施例191D所得化合物和0.36g(2.37mmol)碘化钠在15ml甲·乙酮中的溶液加热回流24小时，混合物冷至室温后真空浓缩，剩余物用二氯甲烷提取并用水和饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤后真空浓缩而得1.3g混合非对映体产物，TLC∶Rf＝0.58，0.65，40%EtOAc/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
F.(2S)-2-((1S，2顺，反)-3-(2-甲基丙基)氨基-1-苄基-2-羟丙基)-N′-((喹啉-2-羰基)氨基)-N4-三苯甲基琥珀酰胺。207.6mg(0.26mmol)实施例191E所得化合物和0.5ml(5.17mmol)异丁胺的9ml乙腈溶液在密封管中加热回流24小时，冷至室温后混合物真空浓缩，剩余物用二氯甲烷提取并用水和饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤后真空浓缩而得209.2mg混合非对映体产物，TLC∶Rf＝0.11，10%CH3OH/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
G.化合物ⅩⅣ((顺，反)-OH，A二喹啉-2-羰基，D′＝异丁基)。192.9mg(0.26mmol)实施例191F所得化合物和0.07ml(0.388mmol)二异丙基乙基胺在5ml二氯甲烷中的溶液用112.9mg(0.517mmol)碳酸二叔丁酯处理，24小时后混合物用二氯甲烷稀释，混合物用水，5%NaHCO3，0.5N HCl，饱和NaCl洗涤，MgSO4干燥，过滤后真空浓缩，剩余物用低压硅胶柱色谱提纯(洗脱液40%乙酸乙酯/二氯甲烷)而得147.3mg混合非对映体产物，TLC∶Rf＝0.60，0.67，40%EtOAc/CH2Cl2，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
H.化合物191。147.3mg(0.174mmol)实施例191G所得化合物在2ml二氯甲烷中的溶液用2ml三氟乙酸处理，4小时后混合物真空浓缩，TLC∶Rf＝0.11 10%CH3OH/CH2Cl2，再向所得化合物的2ml二氯甲烷溶液中依次加入0.5ml饱和NaHCO3，少量固体NaHCO3和67mg(0.226mmol)4-乙酰氨基-3-氟苯磺酰氯和3-乙酰氨基-4-氟苯磺酰氯的混合物，3小时后混合物用二氯甲烷稀释，将两层分开后水层用二氯甲烷再萃取一次，组合有机层用饱和NaCl洗涤后用MgSO4干燥，过滤后真空浓缩，剩余物用低压硅胶柱色谱提纯(洗脱液2%甲醇/二氯甲烷)而得64mg混合非对映体和局部异构体，再用制备性HPLC进一步提纯而得18.9mg混合局部异构体，其中包括化合物191白色固体，TLC∶Rf＝0.14，5% CH3OH/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝13.36分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例193化合物193。81.2mg(0.096mmol)实施例9/192A所得低Rf非对映体在3ml二氯甲烷中的溶液用3ml三氟乙酸处理，4小时后混合物真空浓缩，TLC∶Rf＝0.11，10%CH3OH/CH2Cl2，再向20.6mg(0.0431mmol)所得剩余物的1ml二氯甲烷溶液中依次加入0.3ml饱和NaHCO3，少量固体NaHCO3和12.4mg(0.053mmol)4-乙酰氨基苯磺酰氯，3小时后混合物用二氯甲烷稀释，将两层分开后水层用二氯甲烷再萃取一次，组合有机层用盐水洗涤后用MgSO4干燥，过滤后真空浓缩，剩余物用制备性HPLC提纯而得8.3mg标题化合物白色固体，TLC∶Rf＝0.10，5%CH3OH/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝12.7分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例194化合物194。向13.0mg(0.026mmol)例193所述三氟乙酸脱保护产品的1ml二氯甲烷溶液中依次加入0.3ml饱和HaHCO3，少量固体NaHCO3和8.4mg(0.033mmol)5-(异噁唑-3-基)噻吩-2-磺酰氯3小时后混合物用二氯甲烷稀释，将两层分开后有水层用二氯甲烷再萃取一次，组合有机层用盐水洗涤后用MgSO4干燥，过滤后真空浓缩，剩余物用制备性HPLC提纯而得5.1mg题示化合物白色固体，TLC∶Rf＝0.27，5% CH3OH/CH2Cl2。HPLC∶Rt＝14.4分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例195A.化合物ⅩⅫ(A＝(S)-3-四氢呋喃基，D′＝环戊基甲基，A′＝叔丁氧羰基)。向264mg例140D所得化合物的10ml CH2Cl2溶液中加入0.14ml二异丙基乙基胺和175mg焦碳酸二叔丁酯，搅拌4小时后混合物用50ml CH2Cl2稀释，用0.5N HCl和盐酸洗涤，硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩而得364mg题示化合物白色固体，可不经后续提纯而直接应用，TLC∶Rf＝0.58，40% EtOAc/CH2Cl2。
B.334mg例195A所得化合物在5ml甲醇中的溶液在30psi氢气并于80mg铂(Ⅳ)氧化物存在下氢化24小时，混合物过滤后浓缩，剩余物用低压硅胶柱色谱提纯(洗脱液CH2Cl2中20% EtOAc)而得268mg题示化合物，TLC∶Rf＝0.55，40% EtOAc/CH2Cl2(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
C.268mg例195B所得化合物在10ml EtOAc中的溶液用无水HCl处理5分钟，反应混合物用氮气冲射后真空浓缩，所得白色固体可不经提纯而直接用于后续反应。
D.化合物195。向233mg例195C所得粗制化合物的10ml CH2Cl2溶液中加入2ml饱和碳酸氢钠水溶液和149mg 4-甲氧苯磺酰氯，3小时后所得混合物用CH2Cl2稀释后用碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤后真空浓缩，剩余物用低压硅胶柱色谱提纯(洗脱液0-20% EtOAc/CH2Cl2)而得225mg题示化合物白色固体，TLC∶Rf＝0.40，20% EtOAc/CH2Cl2，HPLC∶Rt＝15.65分钟，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例196A.(1S，2S)-N-(1-异丁基-3-氯-2-羟丙基)苄氧羰基胺。0℃向N-Cbz-亮氨酸氯甲基酮(2.0g)的20ml甲醇溶液中加入1.0g硼氢化钠，混合物室温搅拌24小时，溶液减压浓缩后的剩余物分配在20ml饱和NH4Cl水溶液和500ml乙醚中，分出有机相，MgSO4干燥后真空浓缩，剩余物用硅胶色谱提纯而得1.8g白色固体。
B.(1S)-1-1(S)(苄酯基)氨基-2-异丁基氧杂环丙烷。将67mg KOH粉加入例196A所得化合物(300mg)的无水乙醇溶液中，混合物室温搅拌3小时，硅藻土过滤后真空浓缩缩，剩余物溶于乙醚中，MgSO4干燥并浓缩而得230mg无色油，可直接用于后续反应。
C.(2R，3S)-N3-苄酯基-N1-异丁基-1，3-二氨基-2-羟基-5-甲基己烷。将230g例196B所得化合物悬浮于5ml异丁胺中，混合物室温搅拌过夜后真空浓缩而得179mg题示化合物白色固体，可直接用于后续反应。
D.化合物I(A＝叔丁氧羰基，x＝0，D＝异丁基，E＝4-甲氧苯基，(S)-羟基)。按照例81所述方法在NaHCO3水溶液存在下将例196C所得化合物(170mg)在CH2Cl2中的溶液与4-甲氧苯xulfoyl氯(150mg)反应，经处理并经硅胶色谱提纯而得90mg白色固体产物。
E.化合物I(A＝H，x＝0，D＝异丁基，E＝4-甲氧苯基，(S)-羟基)。例196D所得化合物(90mg)在乙醇中的溶液用50mg 10%披钯炭处理后混合物在氢气氛中搅拌，反应结束后混合物过滤并真空浓缩而得60mg题示化合物，可直接用于后续反应。
F.化合物196。例196E所得化合物(60mg)在CH2Cl2中的溶液如前述与例48A所得化合物(150mg)反应并经过水处理，MgSO4干燥，过滤和真空浓缩而得剩余物，用硅胶色谱提纯(洗脱液甲醇/CH2Cl2)而得40mg题示化合物白色固体，(1H)-NMR(CDCl3)结果与结构一致。
实施例197用上述Pennington et al。的方法测定表Ⅶ中所列化合物抗HIV-1蛋白酶的抑制常数。
同时还按上述Meek et al.的方法测定这些化合物在CCRM-CEM细胞中的抗病毒能力，下表中列出了Ki和IC90值，示为nM。
表Ⅷ中应用了以下分类A100nM或更低浓度下抑制HIV复制，B101-1000nM浓度下抑制HIV复制，C1001-10000nM浓度下抑制HIV复制，D10001-40000nM浓度下抑制HIV复制，ND未测试。
表Ⅶ化合物 Ki值 化合物 Ki值 化合物 Ki值1 4.0 55 430 109 6.02 2.0 56 60 110 283 32 57 2004 19 58 34 111 0.35 2.0 59 206 112 4.06 3.0 60 4.0 113 3.07 8.0 114 0.358 850 61 4.0 115 0.59 4.0 62 72 116 <0.110 4.0 63 7.0 117 0.2664 3.0 118 <0.111 34 65 0.7 119 1.812 0.1 66 0.4 120 1113 0.2 67 7,40014 0.1 68 120 121 2.015 <0.1 69 42 122 1.216 <0.1 70 25 123 1017 <0.1 124 1.118 <0.1 71 470 125 0.319 <0.1 72 4000 126 31020 0.1 73 140 127 65074 11 128 >500021 0.7 75 290 129 1922 1.0 76 ND 130 1423 1.5 77 ND24 32,500 78 ND 131 6025 3,000 79 ND 132 6.026 0.1 80 ND 133 2427 8.0 134 8.428 17 81 2.3 135 2.729 17 82 1.5 136 1830 61 83 ND 137 2684 1.4 138 1.431 ND 85 4.0 139 1.232 2.5 86 5.0 140 <0.133 80 87 1034 17 88 1.4 141 0.135 4.0 89 2.0 142 <0.136 19 90 93 143 <0.137 0.1 144 8.038 1.5 91 2.5 145 1.439 17 92 20 146 2.040 1,100 93 0.8 147 1.694 1.7 148 0.241 220 95 1.3 149 1.742 46 96 8.0 150 6.043 4,200 97 2.544 5.0 98 0.5 151 0.845 6.0 99 0.24 152 2.546 154 100 0.16 153 0.247 4.0 154 0.548 1.4 101 250 155 1.749 9.0 102 33 156 2.850 11 103 4.5 157 0.7104 5.5 158 <0.151 ND 105 7.5 159 0.252 0.4 106 1.4 160 1.053 27 107 1.454 22 108 2.0 161 20
表VII(续)化合物 Ki值 化合物 Ki值 化合物 Ki值162 0.5163 0.5164 130165 0.4166 <0.1167 0.45168 0.6169 <0.1170 0.2171 0.2172 21173 0.6174 10175 0.1176 <0.1177 <0.1178 0.1179 0.4180 <0.1181 0.3182 0.2183 0.1184 5.0185 3.5186 140187 0.3188 11.5189 5,500190 ND191 33192 67193 400194 350195 0.2196 ND
表VIII化合物 IC90级别化合物 IC90级别1 C 55 ND2 B 56 ND3 C 57 ND4 C 58 ND5 B 59 ND6 B 60 C7 D8 ND 61 C9 B 62 ND10 B 63 C11 ND 64 C12 A 65 C13 A 66 B14 A 67 ND15 A 68 ND16 B 69 ND17 B 70 ND18 B19 B 71 ND20 A 72 ND21 A 73 ND22 B 74 ND23 B 75 ND24 ND 76 ND25 ND 77 ND26 B 78 ND27 C 79 ND28 ND 80 ND29 C30 ND 81 C31 ND 82 C32 C 83 ND33 ND 84 C34 ND 85 C35 B 86 B36 ND 87 C37 B 88 B38 C 89 C39 C 90 ND40 ND91 B41 ND 92 ND42 ND 93 B43 ND 94 B44 B 95 C45 C 96 ND46 ND 97 B47 C 98 B48 B 99 B49 C 100 A50 C101 ND51 C 102 ND52 B 103 C53 ND 104 C54 C 105 ND106 C107 C108 C
表VIII(续)化合物 IC90级别化合物 IC90级别109 B 163 B110 ND 164 ND165 B111 C 166 A112 B 167 B113 B 168 A114 B 169 A115 B 170 B116 A117 C 171 A118 B 172 ND119 C 173 A120 ND 174 ND175 A121 C 176 ND122 C 177 ND123 ND 178 ND124 D 179 ND125 B 180 ND126 ND127 ND 181 ND128 ND 182 B129 ND 183 B130 ND 184 ND185 ND131 ND 186 ND132 ND 187 B133 ND 188 C134 ND 189 ND135 C 190 ND136 ND137 ND 191 C138 B 192 C139 B 193 ND140 A 194 ND195 A141 B 196 ND142 A143 A144 B145 B146 B147 B148 A149 B150 B151 C152 ND153 ND154 ND155 B156 B157 B158 A159 B160 A161 ND162 C
如表Ⅶ所示，试验的所有化合物均显示出抑制和抗病毒活性而且这些化合物中的几种的活性远远高于已知HIV蛋白酶抑制剂的活性。
尽管以上说明了本发明的一系列实施方案，但很显然适当改变基本要素可获得应用本发明产品和方法的其它实施方案，因此本发明范围应由所附权利要求书确定，而不是仅仅限于上述实施例所述实施方案。
权利要求
1.式Ⅰ化合物
其中A选自H；Het；-R1-Het；-R1-C1-c6烷基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基因任意取代羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)；-R1-C2-C6链烯基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基取/羟基、C1-C4烷氧基、Het、-O-Het、-NR2-CO-N(R2)(R2)和-CO-N(R2)(R2)；每一R1均选自-C(O)、-S(O)2-、-C(O)-C(O)-、-O-C(O)-、-O-S(O)2-、-NR2-S(O)2、-NR2-C(O)和-NR2-C(O)-C(O)-；每一Het独立选自C3-C7环烷基；C5-C7环烯基；C6-C10芳基；和5-7元饱和或不饱和杂环，含有选自N、N(R2)、O、S、和S(O)n的一个或多个杂原子，其中该杂环可被任意苯并稠合；且其中任何个数的Het可被选自以下基团的1个或多个取代基任意取代-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、-S(O)2-N(R2)(R2)、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-C(O)-R2、-S(O)n-R2、-OCF3、-S(O)n-Ar、亚甲二氧基、-N(R2)-S(O)2(R2)、卤素、-CF3、-NO2、Ar和-O-Ar；每一R2独立选自H和被Ar任意取代的代C1-C3烷基；当B存在时，它为-N(R2)-C(R3)(R3)-C(O)；x为0或1；每一R3独立选自H、Het、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基和C5-C6环链烯基，其中除H外任何个数的该R3可被一个或多个下列取代基取代-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-CO2R2、-NR2、C(O)-R2；每一n独立为1或2；D和D′独立选自Ar；C1-C4烷基，它可被一个或多个下列取代基取代C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-Ar和Ar；C2-C4链烯基，它可被一个或多个下列取代基取代C3-C6环烷基、-OR2、-R3、-O-Ar和Ar，C3-C6环烷基，它可被Ar任意取代或稠合；和C5-C6环链烯基，它可被Ar任意取代或调合；每一Ar独立选自苯基；3-6元碳环和5-6元杂环，含有一个或多个选自O、N、S、S(O)n和N(R2)的杂原子，其中所述碳环或杂环可为饱和环或不饱合环，并可被一个或多个下列基团任意取代-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和-CF3；E选自Het；O-Het；Het-Het；-O-R3；-NR2R3；C1-C6，它可被一个或多个选自R4或Het的基团任意取代；C2-C6链烯基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代；C3-C6饱合碳环，它可被选自R4和Het的一个或多个基团任意取代；以及C5-C6不饱合碳环，它可被选自R4和Het的一个或多个基团任意取代；且每一R4独立选自-OR2、-C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2卤素、-NR2-C(O)-R2和-CN。
2.根据权利要求1的化合物，其中该化合物结构如式ⅩⅫ
其中A，D′和E如权利要求1定义。
3.根据权利要求1的化合物，其中该化合物如式ⅩⅩⅢ
其中x，Het，R3，D′和E如权利要求1定义。
4.根据权利要求1的化合物，其中该化合物如式ⅩⅩⅪ
其中A，R3，D′和E如权利要求1定义。
5.式Ⅰ化合物，其中A选自H，-R1-Het;-R1-C1-C6烷基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基任意取代羟基、C1-C4烷氧基、Het和-O-Het;-R1-C2-C6链烯基，它可被选自下列基团的一个或多个取代基取代羟基、C1-C4烷氧基、Het和-O-Het;每一R1均选自-C(O)、-S(O)2、-C(O)-C(O)、-O-C(O)、-O-S(O)2-和-NR2-S(O)2-;每一Het独立选自C3-C7环烷基;C5-C7环链烯基;C6-C10芳基;和5-7元饱和或不饱和杂环，含有选自N、O和S的一个或多个杂原子，其中该杂环可被任意苯并稠合，且其中任何个数的Het可被选自以下基因的1个或多个取代基任意取代-O-、-OR2、-R2、-N(R2)2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)2和-S(O)2-N(R2)2;每一R2独立选自H和C1-C3烷基;当B存在时，它为-NH-CH(R3)-C(O)-;x为0或1;R3独立选自Het，C1-C6opfqad、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基和C5-C6环链烯基，其中任何个数的该R3可被一个或多个下列取代基取代-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)n-N(R2)(R2)、Het和-CN;n独立为1或2;D和D′独立选自Ar;C1-C4烷基，它可被一个或多个下列取代基取代C3-C6环烷基或Ar，C2-C4链烯基，它可被一个或多个下列取代基取代C3-C6环烷基或Ar;C3-C6环烷基，它可被Ar任意取代或任意稠合;和C5-C6环链烯基，它可被Ar任意取代或稠合;条件是当D与N相连时，D不为甲基或C2链烯基;Ar独立选自苯基;3-6元碳环和5-6元杂环，含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，其中所述碳环或杂环可为饱和环或不饱和环，并可被一个或多个下列基团任意取代-O-、-OR2、-R2、-N(R2)(R2)、-N(R2)-C(O)-R2、-R2-OH、-CN、-CO2R2、-C(O)-N(R2)(R2)、卤素和CF3;E选自Het;-O-R3;-NR2R5;C1-C6烷基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代;C3-C6链烯基，它可被一个或多个选自R4和Het的基团任意取代;C3-C6饱和碳环，它可被选自R4和Het的一个或多个基团任意取代;C5-C6不饱和碳环，它可被选自R4和Het的一个或多个基团任意取代;且每一R4独立选自-OR2、-C(O)-NHR2、-S(O)2-NHR2、卤素和-CN。每一R5独立选自H和R3，条件是至少一个R5不为H。
6.根据权利要求2的化合物;其中A为R1-Het;且D′为C1-C3烷基或C3链烯基，其中该烷基或链烯基可被选自C3-C6环烷基、-OR2、-O-Ar和Ar的一个或多个基团任意取代。
7.根据权利要求3的化合物，其中R3为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C5-C6环烷基、C5-C6环烯基或5-6元饱和或不饱和杂环，其中任何个数的R3可被选自下列基团的1个或多个基团任意取代-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)nN(R2)(R2)、Het、-CN、-SR2、-C(O)2R2和NR2-C(O)-R2;D′为C1-C3烷基或C3链烯基，其中该烷基或链烯基可被选自如下基团的一个或多个取代基任意取代C3-C6环烷基、-OR2、-O-Ar和Ar。
8.根据权利要求4的化合物，其中A为R1-Het;每一R3独立为可被选自如下基团的取代基取代的C1-C6烷基-OR2、-C(O)-NH-R2、-S(O)nN(R2)2、Het、-CN、-SR2、-CO2R2、-NR2-C(O)-R2;D′为C1-C4烷基，可被选自如下基团的取代基任意取代C3-C6环烷基、-OR2、-O-Ar和Ar;且E选自Het、Het-Het和-NR2R3。
9.化合物，选自(S)-N-1-(3-((3-乙酰氨基-4-氟苯磺酰基)-苄氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺和(S)-N-1-(3-((4-乙酰氨基-3-氟苯磺酰基)-苄氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物2);(S)-N-1-(3-((5-乙酰氨基-3-甲基噻吩-2-磺酰基)-苄氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰按(化合物5)(S)-N-1-(1-苄基-3-(苄基-(5-异噁唑-3-基噻吩-2-磺酰基)-氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物6);(S)-N-1-(3-((苯并(1，2，5)噁二唑-4-磺酰基)-苄氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物9);N-1-(1-(S)-苄基-3-(苄基-(3-氨磺酰苯磺酰基)-氨基)-2-(顺)-羟丙基-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物10)(S)-N-1-(1-(S)-苄基-2-(顺)-羟基-3-(异丁基-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰基)-氨基)-丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物12);(S)-N-1-(3-((4-苯磺酰基噻吩-2-磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物13);(S)-N-1-(1-(S)-苄基-3-((4-氟苯磺酰基)-异丁氨基)-2-(顺)-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物14);(S)-N-1-(3-((4-乙酰氨基-3-氟苯磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苯基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物15)(S)-N-1-(3-((3-乙酰氨基-4-氟苯磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物16);(S)-N-1-(1-(S)-苄基-3-((4-乙酰氨基苯磺酰基)-异丁氨基)-2-(顺)-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物17);(S)-N-1-(3-((5-乙酰胺基-3-甲基噻吩-2-磺酰基)异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羟基)-氨基-琥珀酰胺(化合物18);(S)-N-1-(3-((3-乙酰氨基苯磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物19);(S)-N-1-(3-((苯并(1，2，5)恶唑-4-磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)琥珀酰胺(化合物20);N-1-((1S，2顺)-1-苄基-2-羟基-3-(1-异丁基-3，3-二甲基磺酰基脲)丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物21);N-1-(3-((4-乙酰氨基苯磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-(吡啶-2-基-甲氧羰基)-琥珀酰胺(化合物22);N-1-(3-((4-乙酰氨基苯磺酰基)-异丁氨基-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-(吡啶-4-基甲氧羰基)-琥珀酰胺(化合物23);N-1-(3-((4-氟苯磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-(吡啶-2-基甲氧羰基)-琥珀酰胺(化合物26);4-氟-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物35);3，4-二氯-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物37);N-(4-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(吡啶-3-基甲氧羰基氨基)-丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物44);2，4-二甲基噻唑-5-磺酸-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯基丁基)-异丁酰胺(化合物46);N-(4-(((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物48);4-氟-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((R)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺和4-氟-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((R)四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物52);苯并(1，2，5)恶二唑-5-磺酸((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(吡啶-3-基甲氧羰基氨基)-丁基)-异丁酰胺(化合物66);N-(4-(((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((R)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺和N-(4-(((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物86);N-(2-氟-5-(((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基-丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物88);N-(3-(((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)异丁基氨磺酰基)-苯基)乙酰胺(化合物91);4-氟-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((R)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物93);N-(4-(((顺)-2-羟基-(S)-4-苯基-3-((四氢呋喃-(R)-3-基)-氧羰基氨基)-丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物94);4-氟-N-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((四氢呋喃-(R)-3-基甲氧羰基氨基)丁基)-N-异丁基苯磺酰胺和4-氟-N-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((四氢呋喃-(S)-3-基甲氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物97);4-氟-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(吡啶-3-基甲氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物98);-4-氯-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-异丁基苯磺酰胺(化合物99);N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)丁基)-N-异丁基-4-甲氧苯磺酰胺(化合物100);4-氟-N-(2-(顺)-羟基-3-((2-噁唑啉酮-(S)-4-基)-甲氧羰基氨基)-4-(S)-苯丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物109);苯-1，3-二酸-1-酰胺-3-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(3-(S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)异丁酰胺(化合物112);呋喃-3-磺酸-(2-顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)异丁酰胺(化合物113);N-((3-烯丙氧羰基氨基)-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯丁基)-N-环戊基甲基-4-氟苯磺胺(化合物114);N-环戊基甲基-N-((3-乙氧羰基氨基)-(2-顺，3S)-2-羟基-4-苯丁基)-4-氟苯磺酰胺(化合物115);4-氯-N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物116);4-氯-N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(吡啶-3-基甲氧羰基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物118);N-(4-(环戊基甲基-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物125);3-氯-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物138);4-氯-N-环戊基甲基-N-(2-(顺)-羟基-3-((2-噁唑啉酮-4-(S)-基甲基)-氧羰基氨基-4-苯基丁基)-苯磺酰胺(化合物139);N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-4-甲氧苯磺胺(化合物140);N-((3-烯丙氧羰基氨基)-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯丁基)-N-环戊基甲基-4-甲氧苯酰胺(化合物141);N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(3-吡啶-3-基甲氧羰基氨基)丁基-4-甲氧苯磺酰胺(化合物142);吡啶-3-磺酸-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-异丁胺，三氟乙酸盐(化合物144);5-异噁唑-3-基噻吩-2-磺酸-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基-丁基)-异丁酰胺(化合物145);N-(4-((3-烯丙氧羰基氨基)-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯丁基)-环戊基甲基磺酰基)-苯基-乙酰胺(化合物146);N-(4-(环戊基甲基-((2顺，2S)-2-羟基-4-苯基-3-(吡啶-3-基甲基羰基氨基)-丁基)氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物147);N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物148);吡啶-3-磺酸-环戊基甲基-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-酰胺(化合物149);哌啶-1-磺酸-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰氨基)-丁基)-异丁酰胺(化合物150);N-4-((2-(顺)-羟基-3-((乙-甲氧甲基烯丙氧羰基氨基)-4-(S)-苯丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物155);1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸-((烯丙氧羰基氨基)-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯丁基)-环戊基甲基酰胺(化合物156);1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-磺酸-环戊基甲基-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基-丁基)-酰胺(化合物157);N-环己基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氧基)-丁基)-4-甲氧苯磺酰胺(化合物158);N-环己基甲基-4-氟-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物159);N-(4-(环己基甲基)-((2顺，3，S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)氨磺酰苯基)-乙酰胺(化合物160);N-((2顺，3S)-2-羟基-4-基-3-(吡啶-4-基甲氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基-4-甲氧基磺酰胺(化合物163);N-((2顺，3S)-2-羟基-4-基-3-((顺)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基-4-甲基苯磺酰胺(化合物165);N-环戊基甲基-4-羟基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(吡啶-3-基甲氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物166);N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氧基)-丁基)-N-异丁基-4-硝基苯并磺酰胺(化合物167);4-氨基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物168);N-环戊基甲基-4-羟基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物169);N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-4-硝基苯磺酰胺(化合物170);4-氨基-N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物171);2，4-二氨基-N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物173);4-羟基-N-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物175);N-环戊基甲基-4-氟-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物182);3，4-二氯-N-环戊基甲基-N-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物183);苄氧羰基-(L)-异亮氨酸-N-(5-((3-氨基-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯基丁基)-异丁基氨磺酰基)-2-氟苯基)-乙酰胺(化合物187);和N-((2顺，3S)-4-环己基-2-羟基-3-((顺)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-环戊基甲基-4-甲氧苯磺酰胺(化合物195)。
10.根据权利要求9的化合物，该化合物选自
(S)-N-1-(1-(S)-苄基-2-(顺)-羟基-3-(异丁基-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰基)-氨基)-丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基-琥珀酰胺(化合物12);(S)-N-1-(1-(S)-苄基-3-((4-氟苯磺酰基)-异丁氨基)-2-(顺)-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物14);(S)-N-1-(3-((4-乙酰氨基-3-氟苯磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物15);(S)-N-1-(3-((苯并(1，2，5)噁二唑-4-磺酰基)-异丁氨基)-(1S，2顺)-1-苄基-2-羟丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物20);N-1-((1S，2顺)-1-苄基-2-羟基-3-(1-异丁基-3，3-二甲基磺酰基脲)-丙基)-2-((喹啉-2-羰基)-氨基)-琥珀酰胺(化合物21);N-(4-(((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-异丁基氨磺酰基)-苯基)-乙酰胺(化合物48);N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基-4-甲氧苯磺酰胺(化合物100);4-氯-N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物116);N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基-4-甲氧苯磺酰胺(化合物140);N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(3-吡啶-3-基甲氧羰基氨基)-丁基-4-甲氧苯磺酰胺(化合物142);N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氧基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物148);N-环己基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基甲氧羰氨基)-丁基)-4-甲氧苯磺酰胺(化合物158);N-(4-(环己基甲基)-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)氨磺酰苯基)-乙酰胺(化合物160);N-环戊基甲基-4-羰基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-(吡啶-3-基甲氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物166);4-氨基-N-((2顺，3S)-2-羰基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物168);4-氨基-N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物171);2，4-二氨基-N-环戊基甲基-N-((2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-苯磺酰胺(化合物173);4-羟基-N-(2顺，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-异丁基苯磺酰胺(化合物175)和N-((2顺，3S)-4-环己基-2-羟基-3-((顺)-四氢呋喃-3-基氧羰基氨基)-丁基)-N-环戊基甲基-4-甲氧苯磺酰胺(化合物195)。
11.根据权利要求1的化合物，其中该化合物分子量小于或等于约700/mol。
12.根据权利要求比11的化合物，其中该化合物分子量小于或等于约600/mol。
13.具有以下结构和理化特征的化合物(1)第一和第二氢键受体部分，其中至少一个比羰基易极化得多，该部分可相同或不同，但当化合物与其键合时能与HIV天冬氨酰蛋白酶的瓣水分子的氢原子键合;(2)基本上疏水部分，当化合物与其键合时它与所述HIV天冬氨酰蛋白酶的P1和P1′结合槽缔合;(3)第三氢键合部分，它可为氢键供体或受体，当化合物与其键合时它能够同时与该HIV天冬氨酰蛋白酶的Asp25和Asp25′进行氢键合;(4)当化合物与该HIV天冬氨酰蛋白酶的活性位点键合时，额外占据的空间体积至少100Ao3，该空间与被该HIV天冬氨酰蛋白酶天然底物或其不可水解的电子等排物填充的空间重迭;(5)化合物与所述HIV天冬氨酰蛋白酶结合的形变解量不大于10kcal/mole;且(6)具有由化合物与所述HIV天冬氨酰蛋白酶键合时在化合物与蛋白酶之间进行的所有静电相互作用决定的中性或有益焓分布。
14.根据权利要求13的化合物，其结构如式XLZ1-Q1-L1-M-L2-Q2-Z2(XL)其中，Q1和Q2分别为能与HIV天冬氨酰蛋白酶的瓣水分子上的氢原子结合的氢键接受体部分，条件是Q1和Q2中的至少一个有化羰基更高的极化;M是能与HIV天冬氨酰蛋白酶的Asp25和Asp25′同时氢键合的氢键合部分，其即可是氢键供体也可是接受体;L1和L2分别是非环状连接式环状连接部分;和Z1和Z2分别是选择性存在的，如存在的话，则选自这样的基团，其可占据与由所述HIV天冬氨酰蛋白酶的天然低物填充的空间体积重迭的空间体积。
15.根据权利要求14的化合物，其中Q1或Q2中至少一个为取代磺胺。
16.可有效抗病毒感染的药物组合物，其中包括治疗有效量权利要求1-4和13-14中任一项所述化合物以及药用载体，佐剂或赋形剂。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中还包括另外的抗病毒剂。
18.根据权利要求1-4和13-14中任一项的化合物用作病毒感染治疗剂，其中所述病毒需要生命循环所必需的天冬氨酰蛋白酶。
19.根据权利要求18的应用，其中所说病毒为HIV-1，HIV-2或HTLV。
20.根据权利要求1-4和13-14中任一项的化合物用于抑制天冬氨酰蛋白酶的酶活性。
21.根据权利要求20的应用，其中所说天冬氨酰蛋白酶为HIV蛋白酶。
22.预防哺乳动物患HIV感染的方法，其步骤包括给哺乳动物服用治疗有效量根据权利要求16或17所述的药物组合物。
23.治疗哺乳动物患HIV感染的方法，其步骤包括哺乳动物服用治疗有效量根据权利要求16或17所述的药物组合物。
24.根据权利要求22或23的方法，其中的服用方式包括口服或注射。
25.用于鉴定，设计或预测HIV蛋白酶抑制剂的方法，其步骤包括(a)选择所定义化学结构的试验化合物，其含有第一和第二氢键接受部分，其中至少一个有比羰基更高的极化，这两部分相同或不同;既可是氢键供体也可是氢键接受体的第三氢键合部分;和至少两个疏水部分;(b)测定所述化合物结合到HIV天冬酰氨蛋白酶的低能构象;(c)评估当所述化合物以所述构象结合到所述HIV天冬酰氨蛋白酶上时，所述第一和第二氢键接受体部分与所述HIV天冬酰氨蛋白酶的瓣水分子形成氢键的能力;(d)评估当所述化合物以所述构象结合到HIV天冬酰氨蛋白酶上时，所述疏水部分与所述HIV天冬酰氨蛋白酶的P1和P1′结合槽缔合的能力;(e)评估当所述化合物以所述构象结合到酶上时，所述第三氢键合体与所述HIV天冬酰氨蛋白酶的Asp25和Asp25′形成氨键的能力;(f)评估当所述化合物以所述构象结合到所述HIV天冬酰氨蛋白酶上时，所述化合物占据的重迭体积，和当所述多肽结合到所述HIV天冬酰氨蛋白酶上时，HIV天冬酰氨蛋白酶或其非水解的立体异构体的天然底物占据的体积;(g)评估所述化合物结合到所述天冬酰氨蛋白酶上时的变形能;(h)评估当所述化合物以所述构象结合至酶上时，所述化合物和所述HIV天冬酰氨蛋白酶之间的所有静电作用对焓的影响;(i)基于步骤(b)-(h)的测定和评估决定所述化合物。
26.根据权利要求25鉴定，设计或预测的HIV蛋白酶抑制剂。
27.根据权利要求26的HIV蛋白酶抑制剂，其中该抑制剂结构如式XLZ1-Q1-L1-M-L2-Q2-Z2(XL)其中，Q1和Q2分别为能与HIV天冬氨酰蛋白酶的瓣水分子上的氢原子结合的氢键接受体部分，条件是Q1和Q2中的至少一个有化羰基更高的极化;M是能HIV天冬氨酰蛋白酶的Asp25和Asp25′同时氢键合的氢键合部分，其即可是氢键供体也可是接受体;L1和L2分别是非环状连接或环状连接部分;和Z1和Z2分别是选择性存在的，如存在的话，则选自这样的基团，其可占据与由所述HIV天冬氨酰蛋白酶的天然底物填充的空间体积重迭的空间体积。
全文摘要
本发明涉及可作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的新磺胺，而方案之一涉及HIV天冬氨酰蛋白酶新抑制剂，其特征是具有特殊的结构和理化特点。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物。本发明化合物和药物组合物尤其宜于抑制HIV-1和-2蛋白酶活性，因此可用作抗HIV-1和-2病毒剂。本发明也涉及用该化合物抑制HIV天冬氨酰蛋白酶活性的方法和抗HIV活性化合物的筛选方法。
文档编号C07D409/14GK1087347SQ93117370
公开日1994年6月1日 申请日期1993年9月8日 优先权日1992年9月8日
发明者R·D·唐格, M·A·牧科, G·R·黑塞缇 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司