专利名称：咪唑并吡啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的式Ⅰ咪唑并吡啶衍生物及其盐
其中R为
x为O、S或NR6，
R1为A、碳原子数不超过6的链烯基或链炔基、含3-7个碳原子的环烷基、OA或SA，R2为H或Hal，
R3为H、R8或-CnH2n-R9，R4和R5各自为H、A或Hal，R6为H或-CmH2m-R10，R7和R10各自为CN、COOR11或1H-5-四唑基，R8为含1-6个碳原子的烷基，其中一个或多个H原子可被F取代，R9为COOR12、CONR12R13、COA、NR12R13、含3-7个碳原子的环烷基、Ar、Het、COAr或COHet，R11、R12和R13各自为H、A或Ar，A为含1-6个碳原子的烷基，Ar为未被取代的苯基或为被R8、OH、OR8、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHCOR8、NHSO2R8、Hal或1H-四唑-5-基单取代或双取代的苯基，Het为带有1-3个N、O和/或S原子的五元或六元杂环基团，它也可被A一次或多次取代和/或可与苯环或吡啶环稠合，Hal为F、Cl、Br或I，且m和n各自为1，2，3，4，5或6。
类似的化合物可从欧洲专利申请A2-0400974中知晓。
本发明的目的是要发现具有有用性质的新化合物，尤其是可用于制药的化合物。
现已发现，式Ⅰ化合物及其盐具有非常有用的药理性质和良好的耐受性。具体地，它们对血管紧张肽Ⅱ具有拮抗作用，因此可用于治疗血管紧张肽Ⅱ依赖性高血压、醛甾酮过多症、心机能不全、眼压升高以及中枢神经系统紊乱。
这些作用可通过常规体外或体内方法测得，如见美国专利4880804，美国专利5036048和国际专利申请91/14367及A.T.Chia等，J.Pharmacol.Exp.Therap.250，867-874(1989)和P.C.Wong等，同上，252，719-725(1990;体内，在鼠上)。
式Ⅰ化合物可用作人药和兽药的药物活性成分，尤其用于预防和/或治疗心脏疾病、循环疾病和血管疾病，具体为张力过强，心机能不全和醛甾酮过多症，以及备管和心脏肥大及增生，心绞痛，心肌梗塞，中风，在血管成形手术或分流手术后再狭窄，心管周围局部缺血，眼压升高，青光眼，黄斑变性，血尿酸过多，肾功能疾病，如肾衰竭、糖尿病、糖尿视网膜病、牛皮癣、胃肠疾病，膀胱疾病、肺水肿，慢性支气管炎，由血管紧张肽-Ⅱ介导的女性生殖器官疾病，知觉疾病如痴呆、遗忘症，记忆功能疾病，焦虑，压抑，癫痫，帕金森综合征和/或贪食。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐，以及这些化合物的制备方法，其特征在于(a)将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应
其中E为Cl、Br、I、游离OH基或经功能性修改以获得反应性的OH基，X、-Y＝Z-、R4和R5的定义同前，
其中R的定义同前，或(b)将式Ⅳ化合物与一环化剂反应，
其中R14为R1-CO或H，R15为H(若R14为R1-CO)或R1-CO(若R14为H)，X，-Y-Z-，R1，R2，R3、R4和R5的定义同前，或(c)通过用溶剂化剂或氢解剂处理将式Ⅰ化合物从其一种功能衍生牧中释放出来，和/或将式Ⅰ化合物中一个或多个R、X和/或-Y＝Z-残基转化为一个或多个其它R、X和/或-Y＝Z-残基，和/或将式Ⅰ碱或酸转化为其一种盐。
在本说明书的上、下文中，除非特别说明，R、R1-R15、X、-Y＝Z-，A、Ar、Het、Hal、m、n和E等残基或参数的定义与式Ⅰ-Ⅳ中的定义相同。
在上述结构式中，A含有1-6个，优选1、2、3或4个碳原子。A优选为甲基，或乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，或戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基-丙基，1-乙基-2-甲氧丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。链烯基优选为乙烯基，丙-1-烯基，丙-2-烯基或丁-1-烯基及戊-1-烯基或己-1-烯基。链炔基优选为乙炔基，丙-1-炔基或丙-2-炔基，及丁-1-炔基，戊-1-炔基或己-1-炔基。环烷基优选为环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。残基OA优选为甲氧基，乙氧基或丙氧基。残基SA优选为甲硫基，乙硫基或丙硫基。如果式Ⅰ化合物中存在多个残基A或环烷基，则它们彼此可相同或不同。
Hal优选为F、Cl或Br，或I。
R为一得自3H-咪唑并〔4，5-C〕吡啶(“3H-IP”)的残基，具体为2-R1-4-氧代-5-R3-6-R2-4，5-二氢-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-3-基。
Ar优选为未取代或单取代苯基，具体优选为苯基，邻-、间-或对-三氟甲基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-甲氧苯基，邻-、间-或对-乙氧苯基，邻-、间-或对-二氟甲氧苯基，邻-、间-或对-三氟甲氧苯基，邻-、间-或对-羧苯基，邻-、间-或对-甲氧羰基苯基，邻-、间-或对-乙氧羰基苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-三氟乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲基磺酰氨基苯基，邻-、间-或对-三氟甲基磺酰氨基苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-(1H-四唑-5-基)苯基，也优选为2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧苯基。
Het优选为呋喃-2-或-3-基，噻吩-2-或-3-基，吡咯-1-、-2-或-3-基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基，吡唑-1-、-3-、-4-或-5-基，噁唑-2-、-4-或-5-基，异噁唑-3-、-4-或-5-基，噻唑-2-、-4-或-5-基，异噻唑-3-、-4-或-5-基，吡啶-2-、-3-或-4-基或嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基，或优选为1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4或-5-基，1，2，4-恶二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3或-4-基，2，1，5-噻二唑-3-或-4-基，哒嗪-3-或-4-基，吡嗪基，苯并呋喃-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并噻吩-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，吲哚-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，异吲哚-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基，苯并吡唑-1-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并噁唑-2-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并异恶唑-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并噻唑-2-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并异噻唑-2-、-4-、-5-、-6-或-7-基，苯并-2，1，3-恶二唑-4-、-5-、-6-或-7-基，醌-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，异醌-1-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，肉啉-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，喹唑啉-2-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-基，1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-1-、-2-、-5-、-6-或-7-基，3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-2-、-3-、-5-、-6-或-7-基，1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-、-2-、-4-、-6-或-7-基或3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-2-、-3-、-4-、-6-或-7-基。
术语“Het”也包括其中芳香杂环被一个或多个，优选一个或两个A(优选甲基和/或乙基)取代的同系残基，例如3-、4-或5-甲基呋喃-2-基，2-、4-或5-甲基呋喃-3-基，2，4-二甲基呋喃-3-基，3-、4-或5-甲基噻吩-2-基、3-甲基-5-叔丁基噻吩-2-基，2-、4-或5-甲基噻吩-3-基，2-或3-甲基吡咯-1-基，1-、3-、4-或5-甲基吡咯-2-基，3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基，2-、4-或5-甲基咪唑-1-基，4-甲基吡唑-5-基，4-或5-甲基异恶唑-3-基，3-或5-甲基异噁唑-4-基，3-或4-甲基异恶唑-5-基，3，4-二甲基异噁唑-5-基，4-或5-甲基噻唑-2-基，4-或5-乙基噻唑-2-基，2-或5-甲基噻唑-4-基，2-或4-甲基噻唑-5-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，3-、4-、5-或6-甲基吡啶-2-基，2-、4-、5-或6-甲基吡啶-3-基，2-或3-甲基吡啶-4-基，4-甲基嘧啶-2-基，4，5-二甲基嘧啶-2-基，2-、5-或6-甲基嘧啶-4-基，2，6-二甲基嘧啶-4-基，3-、4-、5-、6-或7-甲基苯并呋喃-2-基，2-乙基苯并呋喃-3-基，3-、4-、5-、6-或7-甲基苯并噻吩-2-基，3-乙基苯并噻吩-2-基，1-、2-、4-、5-、6-或7-甲基吲哚-3-基，1-甲基-苯并咪唑-5-或-6-基，或1-乙基苯并咪唑-5-或-6-基。
优选残基R1为线性且为分别有3-6个碳原子的A、链烯基或环烷基，尤其是丁基，或丙基，戊基，己基，烯丙基，丙-1-烯基，环丙基，或丁-1-烯基，戊-1-烯基，己-1-烯基，丙-1-炔基，丁-1-炔基，戊-1-炔基，己-1-炔基，环丁基或环戊基。
残基R2优选为H，或F，Cl，Br或I。
残基R3优选为-CnH2nR9(具体优选-CH2R9)。
残基R4和R5优选为相同并优选H或F、Cl、Br或I。
残基R6优选为H或-CH2-R10。
残基R7优选为CN或1H-5-四唑基。
优选残基R8含有1、2或3个碳原子并为甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基。若式Ⅰ化合物含有两个R8残基，它们可相同或不同。
残基R9优选为COOH;COOA，尤其是COOCH3或COOC2H5;CONHA，尤其是CONHCH3或CONHC2H5;CON(A)2，尤其是CON(CH3)2或CON(C2H5)2;CONHAr，尤其是CONHC6H5或CONH-(2，6-二甲基苯基)，COA，尤其是COCH3、COC2H5、COC3H7、COCH(CH3)2或COC(CH3)3;COAr，尤其是COC6H5、CO-(2-CH3O-C6H4)或CO-(2-CH3-C6H4)。
R10优选为COOH或COOA。
R11、R12和R13各自优选为H、CH3或C2H5。
m优选为1，更优选2。
n优选为1，更优选2，3或4。
基团-CmH2m-具体为-(CH2)m-，优选-CH2-，-CnH2n-，具体为-(CH2)n-，优选是-CH2-。
残基X优选为S，更优选NR6，基团-Y＝Z-优选为-CR7＝
式Ⅰ化合物可具有一个或多个手性中心，因此可存在不同形式(旋光活性或无旋光活性)。式Ⅰ包括所有这些形式。
相应地，本发明主要涉及其中至少一个所述残基具有上面所述的优选定义之一的那些式Ⅰ化合物。部分优选的化合物可用下面的部分式Ⅰa-Ⅰi表示，它们对应于式Ⅰ且其中没有更具体提到的残基与式Ⅰ中定义相同，只是下面基团
在Ⅰa中为2-氰基-3-噻吩基;
在Ⅰb中为2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基;
在Ⅰc中为1-氰基甲基-2-咪唑基;
在Ⅰd中为1-羧甲基-2-咪唑基;
在Ⅰe中为1-(1H-5-四唑基)-2-咪唑基;
在Ⅰf中为1-氰基甲基-4，5-二氯-2-咪唑基;
在Ⅰg中为1-羧甲基-4，5-二氯-2-咪唑基;
在Ⅰh中为1-(1H-5-四唑基)-4，5-二氯-2-咪唑基。
尤其优选的是式Ⅰa和Ⅰb化合物。
下列化合物也是优选的式Ⅰi和Ⅰai-Ⅰhi化合物，它们对应于式Ⅰ和式Ⅰa-Ⅰi化合物，所不同的是另外R1为有3-7个碳原子的A或环烷基，尤其是丁基;
式Ⅰj、Ⅰaj-Ⅰij和Ⅰaij-Ⅰhij化合物，它们对应于式Ⅰ、Ⅰa-Ⅰi和Ⅰai-Ⅰhi，所不同的是另外R2是H;
式Ⅰk和Ⅰak-Ⅰhk化合物，它们对应于式Ⅰ和式Ⅰa-Ⅰh，所不同的是另外R1为丁基，且R2为H。
其它优选的化合物具有式Ⅰ和上面所述其它结构式，所不同的是残基R3的定义如下(a)H，(b)R8，(c)A，(d)-CnH2n-R9，(e)-CH2-R9，(f)-COOR12，(g)-CONR12R13，(h)-COA，(i)-NR12R13，(j)-(C3-C7-环烷基)，(k)-CH2-Ar，
(l)-CH2-Het，(m)-CH2-COAr，(n)-CH2-COHet，(o)未取代苄基或(优选在2-位)被F、Cl、COOR12、NO2、NH2、N(A)2或NHCOA取代的苄基，(p)A或-CH2-R9，其中R9为COOH、COOA、CON(A)2、CONHC6H5、CONH(2，6-二-CH3-C6H3)、COA、C6H5、在2-位被F、Cl、COOH、COOA、NO2、NH2、N(A)2或NHCO单取代的苄基、苯甲酰基或2-甲氧基苯甲酰基，(q)2-(COOA)-苄基。
式Ⅰ化合物以及制备它们的起始物此外也可按本身已知的方法制备，例如按文献(如象Houfen-Weyl，Methoden der Organischen Chamie(M ethods of Onganic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart等经典著作，但主要是欧洲专利申请A2-0430709和美国专利4880804)中所述的方法，在已知的且适于该反应的条件下进行。也可利用经过改进的已知方法，这些方法在此不详细叙述。
根据需要，也可就地形成起始物，因此它们不被从反应混合物中分离出来，而是立即进一步反应，产生式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物可优选通过将式Ⅱ化俣物与式Ⅲ化合物反应得到。
在式Ⅱ化合物中，E优选为Cl、Br、I或为获得反应性而经过功能性修饰的OH基团，如有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对-甲苯基磺酰氧基)。
式Ⅱ与式Ⅲ的反应可通过如下方式很容易地进行首先用一种碱，如在一种醇(如甲醇或叔丁醇)中用碱金属醇盐(如CH3ONa或叔丁酸钾或在二甲基甲酰胺(DMF)中用碱金属醇盐处理式Ⅲ化合物，使其转化成盐，然后在-20至100℃，优选10-30°的温度下在一种惰性溶剂，例如DMF或二甲基乙酰胺等酰胺或二甲基亚砜(DMSO)等亚砜中将该盐与式Ⅱ化合物反应。其它合适的碱有碱金属碳酸氢盐，如NaHCO3或KHCO3。
式Ⅰ化合物也可通过环化式Ⅳ化合物获得。这一环化反应可通过将其与多磷酸、乙酸或二甘醇二甲醚一起加热至80-180°(优选120-160°)而很方便地完成。
也可通过溶剂分解(如水解)或氢解将式Ⅰ化合物从其功能衍生物中游离出来。
因此，可利用一种所述方法制备具有式Ⅰ，但其四唑-5-基被一其1-位(或2-位)已被功能性修饰(被保护基保护)的1H(或2H)-四唑-5-基取代的化合物。合适保护基的例子有三苯基甲基，它可在惰性溶剂或溶剂混合物(如二噁烷或乙醚/二氯甲烷/甲醇)中被HCl或甲酸脱去;2-氰基乙基，它可在水/THF中被NaOH脱去;和对-硝基苄基，它可在己醇中被H2/阮内镍脱去(比较欧洲专利申请A2-0291969))。
某些起始物，尤其是式Ⅱ化合物是已知的。若它们为非已知化合物，则可按类似于已知化合物的已知方法制得。
式Ⅲ化合物可通过例如将式R1-COOH的羧酸与式Ⅴ化合物在如磷酸存在下反应制得，
在这过程中基团E(优选Cl)被水解，并首先形成其中R3＝H的式Ⅲ化合物;然后根据需要将它们与式E-R3(其中R3不同于H)的化合物反应。
式Ⅳ化合物可通过例如将其一个氨基被氨基保护基(如苄基、A-O-CO或苄氧羰基)保护的式Ⅵ化合物
与式Ⅱ化合物反应，然后脱去保护基，并将产物与式R1-COOH的酸或其功能性衍生物反应而制得，其中式R1-COOH的酸不是正常分离的，而是在最后提到的反应中就地形成的。
也可通过转化一个或多个残基R、x和/或-Y＝Z-为其它残基R、x和/或-Y＝Z-，将一种式Ⅰ化合物转化为另一种式Ⅰ化合物，例如还原硝基为氨基(如通过在甲醇或乙醇等惰性溶剂中在阮内镍或披钯炭上氢化)，和/或对游离氨基和/或羟基进行功能性修饰，和/或通过溶剂分解或氢解使功能性修饰过的氨基和/或羟基游离，和/或水解腈基为COOH基团，或用叠氮酸衍生物(如在N-甲基吡咯烷酮中用叠氮化钠或在甲苯中用三甲基叠氮化锡)使腈基转化为四唑基。
因此，可在二氯甲烷或THF等惰性溶剂中和/或在三乙胺或吡啶等碱存在下于-60至+30°的温度范围内，用酰基氨或酐按常规方式酰化游离氨基，或用未取代或取代烷基卤使游离氨基烷基化。
与此相反，式Ⅰ化合物中的被功能性修饰的氨基和/或羟基可利用常规方法通过溶剂分解或氢解而被游离化。例如，NHCOR8或COOA基团可被转化为相应的NH2或HOOC基团。COOA基团可于0-100°在水、水/THF或水/二噁烷中被NaOH或KOH皂化。
式Ⅰ腈(例如其中R7或R10＝CN)与叠氮酸衍生物的反应导致式Ⅰ四唑(如其中R7或R10＝1H-四唑-5-基)的形成。优选于20-150°(优选80-140°)在惰性溶剂(如甲苯等芳香烃)中使用叠氮化三烷基锡，如叠氮化三甲基锡，或于100-200°在N-甲基吡咯烷酮中使用叠氮化钠。然后通过在例如二噁烷中用盐酸处理，或在例如乙醇/水中用碱处理，或在例如甲醇中用甲酸处理，或使用例如乙酸乙酯/甲醇进行硅胶柱色谱而除去三烷基锡基团。
式Ⅰ的碱可用酸转化为相应的酸加成盐，例如将等量的碱和酸在乙醇等惰性溶剂中反应后蒸发。可用于该反应的酸主要是可形成生理上可接受的盐的酸。因此可使用无机酸，如硫酸、硝酸、盐酸或氢溴酸等氢卤酸、磷酸(如正磷酸)和氨基磺酸;和有机酸，尤其是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环族一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、洒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲-或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘-磺酸和萘二磺酸和十二烷基硫酸。与生理上不可接受的酸形成的盐(如苦味酸盐)可用于分离和/或纯化式Ⅰ化合物。
另外，含有COOH和/或四唑基的式Ⅰ化合物可用碱(如氢氧化钠或钾，或碳酸钠或钾)转化为相应的金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐，或转化为相应的铵盐。尤其优选的是四唑基衍生物的钾盐。
式Ⅰ新化合物及其生理上可接受的盐通过以合适的剂量形式与至少一种赋形剂或辅助剂结合在一起，并根据需要加入一种或多种其它活性成分可制成药物制剂。所得配方可用作人用药或兽药。可能的赋形剂是适用于肠道(如口腔或直肠)或非肠道给药或以吸入喷雾方式给药且不与新化合物反应的有机或无机物质，其例子有水，植物油，苄基醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯和其它脂肪酸甘油酯，明胶，大豆卵磷脂，碳水化合物(如乳糖或淀粉)，硬脂酸镁，滑石和纤维素。片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、汁剂或滴剂可用于口服给药;尤其令人感兴趣的是能耐胃液的包衣片剂或胶囊。栓剂用于直肠给药;溶液，尤其是油溶液或水溶液，以及悬浮液、乳液或植入物用于非肠道给药。当以吸入喷雾方式给药时，可使用活性成分溶解或悬浮在推进剂混合物(如氟氯烃)中的喷雾剂。这里最好使用微粒化形式的活性成分，并可使用一种或多种其它生理上相容的溶剂，如乙醇。吸入溶液可借助常规吸入器服用。可将本发明新化合物冻干，并将所得冻干物用于制备注射制剂。所述配方可被灭菌和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂和/或调味剂。根据需要，还可含有一种或多种其它活性成分，如一种或多种维生素、利尿药或消炎药。
本发明物质通常按与其它已知的市售制剂类似的方式给药，尤其是按与美国专利4880804所述化合物类似方式给药，优选的剂量为每剂量单位1mg-1g，尤其是50-500mg。日剂量优选为每千克体重0.1-50mg，尤其是1-10mg。但是，针对各个患者的具体剂量则取决于多种因素，如所用具体化合物的效力、患者的年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、给药时间和方式、排泄速率、药物的结合情况以及所要治疗疾病的严重程度。优选口服给药。
在上、下文中，所有温度均指摄氏度，在以下实施例中，“常规操作”指根据需要加水，根据需要调节pH至2-10，根据目的产物的组成用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取并分离有机相，于硫酸钠上干燥，蒸发并通过硅胶层析和/或结晶纯化。
IP＝咪唑并〔4，5-c〕吡啶，IPS＝咪唑并〔4，5-c〕吡啶类。
实施例1在15分钟内，向1.91g 2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP(“Ⅲa”;可通过在多磷酸存在下将戊酸与3，4-二氨基-2-氯吡啶缩合得到)的75ml甲醇溶液中滴加0.23g Na的20ml甲醇溶液。于20°继续搅拌混合物30分钟，蒸发，残余物溶于20ml DMF，并于0°在10ml DMF中搅拌情况下滴加2.78g 2-氰基-3-(4-溴甲基苯基)噻吩溶液(“ⅡA”;m.p.58°;可通过将2-氰基-3-溴噻吩与4-(二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷氧基甲基)苯基硼酸反应，并将所产生的2-氰基-3-(4-(二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷氧基甲基)苯基)噻吩与溴化三苯膦反应而得到)。于20°搅拌混合物16小时，蒸发，按常规方式操作，并进行硅胶色谱，得到2-丁基-3-(4-(2-氰基-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP，m.p.219°。
以下产物可按类似方式由Ⅲa与下列化合物反应得到与2-甲氧羰基-3-(4-溴甲基苯基)噻吩〔可象Ⅱa一样，通过2-甲氧羰基-3-(4-(二甲基(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷氧基甲基)苯基)噻吩得自3-溴噻吩-2-羧酸甲酯)反应，得到2-丁基-3-(4-(2-甲氧羰基)-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP;
与1-氰甲基-2-(4-溴甲基苯基)咪唑(可类似Ⅱa得自1-氰基甲基-2-溴咪唑)反应，得到2-丁基-3-(4-(1-氰基甲基-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP;
与1-氰甲基-2-(4-溴甲基苯基)-4，5-二氯咪唑(可类似Ⅱa得自1-氰甲基-2-溴-4，5-二氯咪唑)反应，得到2-丁基-3-(4-(1-氰甲基-4，5-二氯-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP;
与1-乙氧羰基甲基-2-(4-溴甲基苯基)咪唑反应，得到2-丁基-3-(4-(1-乙氧羰基甲基-2-咪唑基)-苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP;
与1-乙氧羰基甲基-2-(4-溴甲基苯基)-4，5-二氯咪唑(m.p.99-100°;可类似于Ⅱa得自1-乙氧羰基甲基-2-溴-4，5-二氯咪唑)反应，得到2-丁基-3-(4-(1-乙氧羰基甲基-4，5-二氯-2-咪唑)苯基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP。
同样，将Ⅱa与以下反应物反应可得到相应产物与2-丙基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP反应，得到2-丙基-3-(4-(2-氰基-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP;
与2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP反应，得到2-环丙基-3-(4-(2-氰基-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP。
实施例2将1.02g戊酸、4.5g 4-氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-(4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄氨基)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)吡啶〔可通过将3-氨基-4-苄氨基-1，2-二氢-2-氧代-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)吡啶与Ⅱa反应，并将所产生的4-苄氨基-3-氧代-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)吡啶与叠氮化三甲基锡反应，得到4-苄氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-(4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄氨基)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)吡啶，再通过氢解除去苄基而得到了〕和50g多磷酸的混合物于140°加热5小时，就地形成了作为中间体的4-氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-(N-4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄基-N-戊酰氨基)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)吡啶和1，2-二氢-2-氧代-3-(4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基苄氨基)-1-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-4-戊酰氨基吡啶。冷却混合物，倒入冰上，用氢氧化钠碱化，并按常规方式操作，得到2-丁基-3-(4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄基-4，5-二氢-4-氧代-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-3H-IP。
实施例3将1g 2-丁基-3-(4-(2-(2-三苯基甲基-2H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-甲氧羰基苄基)-3H-IP(Ⅲb;可通过将Ⅲa与2-三苯基甲基-5-(3-(4-溴甲基苯基-3-噻吩基)-2H-四唑反应，并将所产生的2-丁基-3-(4-(2-(2-三苯基甲基-2H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP与2-溴甲基苯甲酸甲酯反应得到)溶于60ml 4N HCl的二恶烷溶液，并于20°搅拌16小时，蒸发混合物，残余物经常规方式处理后，得到2-丁基-3-(4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-甲氧羰基苄基)-3H-IP，水合物，m.p.186°(分解)。
同样，将下面的2-丁基-3-(4-(2-(2-三苯基甲基-2H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IPs(可类似于实例4(a)得自Ⅲb和实例4(a)的卤化物)-5-甲基--5-异丙基--5-丁基--5-三氟甲基--5-羧甲基--5-甲氧羰基甲基--5-乙氧羰基甲基-
-5-苯氧羰基甲基--5-氨基甲酰基甲基--5-(N-甲基氨基甲酰基甲基)--5-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)--5-(N，N-二乙基氨甲酰基甲基)--5-(N-苯基氨基甲酰基甲基)--5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基)--5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基)--5-(2-氧代丙基)--5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--5-(2-二甲基氨基乙基)--5-(2-苯胺基乙基)-5-环丙基甲基--5-环丁基甲基--5-环戊基甲基--5-环己基甲基--5-苄基--5-(2-氟苄基)--5-(2-氯苄基)--5-(2-羧基苄基)--5-(2-乙氧羰基苄基)-
-5-(2-硝基苄基)--5-(2-二甲基氨基苄基)--5-(2-乙酰氨基苄基)--5-(4-甲氧苄基)--5-(2-噻吩基甲基)--5-苯甲酰甲基--5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)--5-(2-氧代-2-(2-吡啶基)乙基)-与HCl的二噁烷溶液反应，得到实例4(b)所示的2-丁基-3-(4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IPs实施例4(a)于20°搅拌情况下用1.25g叔丁醇钾处理3.88g 2-丁基-3-(4-(2-氰基-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP的35ml DMF溶液。搅拌45分钟后，滴加2.63g 2-溴甲基苯甲酸甲酯的25ml DMF溶液。于20°继续搅拌混合物16小时，再进行常规操作后，得到2-丁基-3-(4-(2-氰基-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-甲氧羰基苄基)-3H-IP，m.p.121°。
同样，可得到下面的2-丁基-3-(4-(2-氰基-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IPs
与甲基碘反应，得到-5-甲基-与异丙基溴反应，得到-5-异丙基-与丁基溴反应，得到-5-丁基-与三氟甲基碘反应，得到-5-三氟甲基与溴乙酸反应，得到-5-羧甲基-与溴代乙酸甲酯反应，得到-5-甲氧羰基甲基-与溴代乙酸乙酯反应，得到-5-乙氧羰基甲基-与溴代乙酸苯酸反应，得到-5-苯氧羰基甲基-与溴乙酰胺反应，得到-5-氨基甲酰基甲基-，m.p.162-164°与N-甲基溴-乙酰胺反应，得到-5-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-，m.p.113-115°与N，N-二甲基氯代乙酰胺反应，得到-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-，m.p.126-128°与N，N-二乙基氯代乙酰胺反应，得到-5-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)-，与乙酰氯苯胺反应，得到-5-(N-苯基氨基甲酰基甲基)-与氯乙酸(2，6-二甲基酰苯胺)反应，得到-5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基)-与N-甲基-N-苯基-氯乙酰胺反应，得到-5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基)-
与溴丙酮反应;得到-5-(2-氧代丙基)-与1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮反应，得到-5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)-与2-二甲基氨基乙基氯反应，得到-5-(2-二甲基氨基乙基)-与2-苯胺基乙基氯反应，和到-5-(2-苯胺基乙基)-与环丙基甲基溴反应，得到5-环丙基甲基-与环丁基甲基氯反应，得到5-环丁基甲基-与环戊基甲基氯反应，得到-5-环戊基甲基-与环己基甲基氯反应，得到5-环己基甲基-与苄基溴反应，得到-5-苄基-与2-氟苄基溴反应，得到-5-(2-氟苄基)-与2-氯苄基溴反应，得到-5-(2-氯苄基)-与2-溴甲基苯甲酸反应，得到-5-(2-羧基苄基)-与2-溴甲基苯甲酸乙酯反应，得到-5-(2-乙氧羰基苄基)-与2-硝基苄基氯反应，得到-5-(2-硝基苄基)-与2-二甲基氨基苄基氯反应，得到-5-(2-二甲基氨基苄基)-与2-乙酰氨基苄基氯反应，得到-5-(2-乙酰氨基苄基)-与4-甲氧基苄基氯反应，得到-5-(4-甲氧苄基)-
与2-噻吩基甲基氯反应，得到-5-(2-噻吩基甲基)-与苯甲酰甲基溴反应，得到-5-苯甲酰甲基-与2-甲氧基苯甲酰甲基氯反应，得到-5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)-与2-氧代-2-(2-吡啶基)乙基氯反应，得到-5-(2-氧代-2-(2-吡啶基)-乙基)-。
(b)将5.37g得自(a)的化合物、20.6g叠氮化三甲基锡和200ml甲苯的混合物煮沸24小时，然后蒸发。残余物溶入100ml甲醇化HCl中，于20°搅拌2小时，按常规方式操作(饱和NaCl溶液/二氯甲烷)，经色谱(乙酸乙酯/己烷80∶20)后得到2-丁基-3-(4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-甲氧羰基苄基)-3H-IP水合物，m.p.186°(分解)。
同样，由(a)中的2-氰基-3-噻吩基化合物可得到下面的2-丁基-3-(4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IPs-5-甲基--5-异丙基--5-丁基--5-三氟甲基--5-羧甲基--5-甲氧羰基甲基-
-5-乙氧羰基甲基--5-苯氧羰基甲基--5-氨基甲酰基甲基-，m.p.261-262°;钾盐，m.p.292-293°-5-(N-甲基氨基甲酰基甲基)--5-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-m.p.216°;钾盐，水合物，m.p.275°-5-(N，N-二乙基氨甲酰基甲基)-m.p.95-96°;钾盐，m.p.284-285°-5-(N-苯基氨基甲酰基甲基)--5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基)--5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基)--5-(2-氧代丙基)--5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--5-(2-二甲基氨基乙基)--5-(2-苯胺基乙基)-5-环丙基甲基--5-环丁基甲基--5-环戊基甲基--5-环己基甲基--5-苄基-
-5-(2-氟苄基)--5-(2-氯苄基)--5-(2-羧基苄基)--5-(2-乙氧羰基苄基)--5-(2-硝基苄基)--5-(2-二甲基氨基苄基)--5-(2-乙酰氨基苄基)--5-(4-甲氧苄基)--5-(2-噻吩基甲基)--5-苯甲酰甲基--5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)--5-(2-氧代-2-(2-吡啶基)乙基)-实施例5(a)与实例4(a)类似，由2-丁基-3-(4-(1-氰基甲基-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP和2-溴甲基苯甲酸甲酯反应，得到2-丁基-3-(4-(1-氰基-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-甲氧羰基苄基)-3H-IP。
同样地，可得到如下的2-丁基-3-(1-氰基甲基-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IPs与甲基碘反应，得到-5-甲基-与异丙基溴反应，得到-5-异丙基-
与丁基溴反应，得到-5-丁基-与三氟甲基碘反应，得到-5-三氟甲基与溴乙酸反应，得到-5-羧甲基-与溴代乙酸甲酯反应，得到-5-甲氧羰基甲基-与溴代乙酸乙酯反应，得到-5-乙氧羰基甲基-与溴代乙酸苯酯反应，得到-5-苯氧羰基甲基-与溴乙酰胺反应，得到-5-氨基甲酰基甲基-与N-甲基溴乙酰胺反应，得到-5-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-与N，N-二甲基氯代乙酰胺反应，得到-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-与N，N-二乙基氯代乙酰胺反应，得到-5-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)-与乙酰氯苯胺反应，得到-5-(N-苯基氨基甲酰基甲基)-与氯乙酸(2，6-二甲基酰苯胺)反应，得到-5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基)-与N-甲基-N-苯基-氯乙酰胺反应，得到-5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基)-与溴丙酮反应;得到-5-(2-氧代丙基)-与1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮反应，得到-5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)-
与2-二甲基氨基乙基氯反应，得到-5-(2-二甲基氨基乙基)-与2-苯胺基乙基氯反应，得到-5-(2-苯胺基乙基)-与环丙基甲基溴反应，得到5-环丙基甲基-与环丁基甲基氯反应，得到5-环丁基甲基-与环戊基甲基氯反应，得到-5-环戊基甲基-与环己基甲基氯反应，得到5-环己基甲基-与苄基溴反应，得到-5-苄基-与2-氟苄基溴反应，得到-5-(2-氟苄基)-与2-氯苄基溴反应，得到-5-(2-氯苄基)-与2-溴甲基苯甲酸反应，得到-5-(2-羧基苄基)-与2-溴甲基苯甲酸乙酯反应，得到-5-(2-乙氧羰基苄基)-与2-硝基苄基氯反应，得到-5-(2-硝基苄基)-与2-二甲基氨基苄基氯反应，得到-5-(2-二甲基氨基苄基)-与2-乙酰氨基苄基氯反应，得到-5-(2-乙酰氨基苄基)-与4-甲氧基苄基氯反应，得到-5-(4-甲氧苄基)-与2-噻吩基甲基氯反应，得到-5-(2-噻吩基甲基)-与苯甲酰甲基溴反应，得到-5-苯甲酰甲基-与2-甲氧基苯甲酰甲基氯反应，得到-5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)-与2-氧代-2-(2-吡啶基)乙基氯反应，得到-5-(2-氧代-2-(2-吡啶基)-乙基)-。
(b)与实施例4(b)类似，将(a)中所给出的1-氰基-甲基-2-咪唑基化合物与叠氮化三甲基锡反应，可得到如下的2-丁基-3-(4-(1-(1H-5-四唑基甲基)-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IPs-5-甲基--5-异丙基--5-丁基--5-三氟甲基--5-羧甲基--5-甲氧羰基甲基--5-乙氧羰基甲基--5-苯氧羰基甲基--5-氨基甲酰基甲基--5-(N-甲基氨基甲酰基甲基)--5-(N-，N-二甲基氨基甲酰基甲基)--5-(N，N-二乙基氨甲酰基甲基)--5-(N-苯基氨基甲酰基甲基)--5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基)-
-5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基)--5-(2-氧代丙基)--5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--5-(2-二甲基氨基乙基)--5-(2-苯胺基乙基);-5-环丙基甲基--5-环丁基甲基--5-环戊基甲基--5-环己基甲基--5-苄基--5-(2-氟苄基)--5-(2-氯苄基)--5-(2-羧基苄基)--5(2-乙氧羰基苄基)--5-(2-硝基苄基)--5-(2-二甲基氨基苄基)--5-(2-乙酰氨基苄基)--5-(4-甲氧苄基)--5-(2-噻吩基甲基)--5-苯甲酰甲基--5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)--5-(2-氧代-2-(2-吡啶基)乙基)-
实施例6(a)与实例4(a))类似，由2-丁基-3-(4-(1-氰基甲基-4，5-二氯-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP和2-溴甲基苯酸甲酯反应，得到2-丁基-3-(4-(1-氰基-4，5-二氯-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-甲氧羰基苄基)-3H-IP。
同样地，可得到如下的2-丁基-3-(4-(1-氰基甲基-4，5-二氯-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IPs。
与甲基碘反应，得到-5-甲基-与异丙基溴反应，得到-5-异丙基-与丁基溴反应，得到-5-丁基-与三氟甲基碘反应，得到-5-三氟甲基与溴乙酸反应，得到-5-羧甲基-与溴代乙酸甲酯反应，得到-5-甲氧羰基甲基-与溴代乙酸乙酯反应，得到-5-乙氧羰基甲基-与溴代乙酸苯酯反应，得到-5-苯氧羰基甲基-与溴乙酰胺反应，得到-5-氨基甲酰基甲基-，与N-甲基溴乙酰胺反应，得到-5-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-与N，N-二甲基氯代乙酰胺反应，得到-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-，与N，N-二乙基氯代乙酰胺反应，得到-5-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)-，与乙酰氯苯胺反应，得到-5-(N-苯基氨基甲酰基甲基)-与氯乙酸(2，6-二甲基酰苯胺)反应，得到-5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基)-与N-甲基-N-苯基-氯乙酰胺反应，得到-5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基)-与溴丙酮反应;得到-5-(2-氧代丙基)-与1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮反应，得到-5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)-与2-二甲基氨基乙基氯反应，得到-5-(2-二甲基氨基乙基)-与2-苯胺基乙基氯反应，得到-5-(2-苯胺基乙基)-与环丙基甲基溴反应，得到5-环丙基甲基-与环丁基甲基氯反应，得到5-环丁基甲基-与环戊基甲基氯反应，得到-5-环戊基甲基-与环己基甲基氯反应，得到5-环己基甲基-与苄基溴反应，得到-5-苄基-与2-氟苄基溴反应，得到-5-(2-氟苄基)-与2-氯苄基溴反应，得到-5-(2-氯苄基)-
与2-溴甲基苯甲酸反应，得到-5-(2-羧基苄基)-与2-溴甲基苯甲酸乙酯反应，得到-5-(2-乙氧羰基苄基)-与2-硝基苄基氯反应，得到-5-(2-硝基苄基)-与2-二甲基氨基苄基氯反应，得到-5-(2-二甲基氨基苄基)-与2-乙酰氨基苄基氯反应，得到-5-(2-乙酰氨基苄基)-与4-甲氧基苄基氯反应，得到-5-(4-甲氧苄基)-与2-噻吩基甲基氯反应，得到-5-(2-噻吩基甲基)-与苯甲酰甲基溴反应，得到-5-苯甲酰甲基-与2-甲氧基苯甲酰甲基氯反应，得到-5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)-与2-氧代-2-(2-吡啶基)乙基氯反应，得到-5-(2-氧代-2-(2-吡啶基)-乙基)-。
(b)与实施例4(b)类似，将(a)中所给出的1-氰基-甲基-4，5-二氯-2-咪唑基化合物与叠氮化三甲基锡反应，可得到如下的2-丁基-3-(4-(1-(1H-5-四唑基甲基)-4，5-二氯-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IPs-5-甲基--5-异丙基--5-丁基-
-5-三氟甲基--5-羧甲基--5-甲氧羰基甲基--5-乙氧羰基甲基--5-苯氧羰基甲基--5-氨基甲酰基甲基--5-(N-甲基氨基甲酰基甲基)--5-(N-，N-二甲基氨基甲酰基甲基)--5-(N，N-二乙基氨甲酰基甲基)--5-(N-苯基氨基甲酰基甲基)--5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基)--5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基)--5-(2-氧代丙基)--5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--5-(2-二甲基氨基乙基)--5-(2-苯胺基乙基);-5-环丙基甲基--5-环丁基甲基--5-环戊基甲基--5-环己基甲基--5-苄基--5-(2-氟苄基)-
-5-(2-氯苄基)--5-(2-羧基苄基)--5(2-乙氧羰基苄基)--5-(2-硝基苄基)--5-(2-二甲基氨基苄基)--5-(2-乙酰氨基苄基)--5-(4-甲氧苄基)--5-(2-噻吩基甲基)--5-苯甲酰甲基--5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)--5-(2-氧代-2-(2-吡啶基)乙基)-实施例7(a)与实例4(a)类似，由2-丁基-3-(4-(1-乙氧羰基甲基-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP和2-溴甲基苯甲酸甲酯反应，得到2-丁基-3-(4-(1-乙氧羰基甲基-2-咪唑基-苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-甲氧羰基苄基)-3H-IP。
同样地，可得到如下的2-丁基-3-(4-(1-乙氧羰基甲基-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IPs与甲基碘反应，得到-5-甲基-与异丙基溴反应，得到-5-异丙基-
与丁基溴反应，得到-5-丁基-与三氟甲基碘反应，得到-5-三氟甲基与溴乙酸反应，得到-5-羧甲基-与溴代乙酸甲酯反应，得到-5-甲氧羰基甲基-与溴代乙酸乙酯反应，得到-5-乙氧羰基甲基-与溴代乙酸苯酸反应，得到-5-苯氧羰基甲基-与溴乙酰胺反应，得到-5-氨基甲酰基甲基-与N-甲基溴-乙酰胺反应，得到-5-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-与N，N-二甲基氯代乙酰胺反应，得到-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-与N，N-二乙基氯代乙酰胺反应，得到-5-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)-与乙酰氯苯胺反应，得到-5-(N-苯基氨基甲酰基甲基)-与氯乙酸(2，6-二甲基酰苯胺)反应，得到-5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基)-与N-甲基-N-苯基-氯乙酰胺反应，得到-5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基)-与溴丙酮反应;得到-5-(2-氧代丙基)-与1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮反应，得到-5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)-
与2-二甲基氨基乙基氯反应，得到-5-(2-二甲基氨基乙基)-与2-苯胺基乙基氯反应，和到-5-(2-苯胺基乙基)-与环丙基甲基溴反应，得到5-环丙基甲基-与环丁基甲基氯反应，得到5-环丁基甲基-与环戊基甲基氯反应，得到-5-环戊基甲基-与环己基甲基氯反应，得到5-环己基甲基-与苄基溴反应，得到-5-苄基-与2-氟苄基溴反应，得到-5-(2-氟苄基)-与2-氯苄基溴反应，得到-5-(2-氯苄基)-与2-溴甲基苯甲酸反应，得到-5-(2-羧基苄基)-与2-溴甲基苯甲酸乙酯反应，得到-5-(2-乙氧羰基苄基)-与2-硝基苄基氯反应，得到-5-(2-硝基苄基)-与2-二甲基氨基苄基氯反应，得到-5-(2-二甲基氨基苄基)-与2-乙酰氨基苄基氯反应，得到-5-(2-乙酰氨基苄基)-与4-甲氧基苄基氯反应，得到-5-(4-甲氧苄基)-与2-噻吩基甲基氯反应，得到-5-(2-噻吩基甲基)-与苯甲酰甲基溴反应，得到-5-苯甲酰甲基-与2-甲氧基苯甲酰甲基氯反应，得到-5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)-与2-氧代-2-(2-吡啶基)乙基氯反应，得到-5-(2-氧代-2-(2-吡啶基)-乙基)-。
(b)将1g 2-丁基-3-(4-(1-乙氧羰基甲基-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-甲氧羰基苄基)-3H-IP、12ml 2N NaOH水溶液和48ml甲醇的混合物煮沸2h，并蒸发。残余物按常规方式处理(盐酸至pH3/二氯甲烷)，得到2-丁基-3-(4-(1-羧甲基-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-羧苄基)-3H-IP。
同样，通过水解(a)中的酯可得到如下的2-丁基-3-(4-(1-羧甲基-2-咪唑基)苄基-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IPs-5-甲基--5-异丙基--5-丁基--5-三氟甲基--5-羧甲基--5-甲氧羰基甲基--5-乙氧羰基甲基--5-苯氧羰基甲基--5-氨基甲酰基甲基-
-5-(N-甲基氨基甲酰基甲基)--5-(N-，N-二甲基氨基甲酰基甲基)--5-(N，N-二乙基氨甲酰基甲基)--5-(N-苯基氨基甲酰基甲基)--5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基)--5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基)--5-(2-氧代丙基)--5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--5-(2-二甲基氨基乙基)--5-(2-苯胺基乙基);-5-环丙基甲基--5-环丁基甲基--5-环戊基甲基--5-环己基甲基--5-苄基--5-(2-氟苄基)--5-(2-氯苄基)--5-(2-羧基苄基)--5(2-乙氧羰基苄基)--5-(2-硝基苄基)--5-(2-二甲基氨基苄基)--5-(2-乙酰氨基苄基)-
-5-(4-甲氧苄基)--5-(2-噻吩基甲基)--5-苯甲酰甲基--5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)--5-(2-氧代-2-(2-吡啶基)乙基)-实施例8(a)与实例4(a))类似，由2-丁基-3-(4-(1-乙氧羰基甲基-4，5-二氯-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP和2-溴甲基苯甲酸甲酯反应，得到2-丁基-3-(4-(1-乙氧羰基甲基-4，5-二氯-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-甲氧羰基苄基)-3H-IP。
同样地，可得到如下的2-丁基-3-(4-(1-乙氧羰基甲基-4，5-二氯-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IPs。
与甲基碘反应，得到-5-甲基-与异丙基溴反应，得到-5-异丙基-与丁基溴反应，得到-5-丁基-与三氟甲基碘反应，得到-5-三氟甲基与溴乙酸反应，得到-5-羧甲基-与溴代乙酸甲酯反应，得到-5-甲氧羰基甲基-与溴代乙酸乙酯反应，得到-5-乙氧羰基甲基-
与溴代乙酸苯酸反应，得到-5-苯氧羰基甲基-与溴乙酰胺反应，得到-5-氨基甲酰基甲基-，与N-甲基溴-乙酰胺反应，得到-5-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-与N，N-二甲基氯代乙酰胺反应，得到-5-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-，与N，N-二乙基氯代乙酰胺反应，得到-5-(N，N-二乙基氨基甲酰基甲基)-，与乙酰氯苯胺反应，得到-5-(N-苯基氨基甲酰基甲基)-与氯乙酸(2，6-二甲基酰苯胺)反应，得到-5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基)-与N-甲基-N-苯基-氯乙酰胺反应，得到-5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基)-与溴丙酮反应;得到-5-(2-氧代丙基)-与1-溴-3，3-二甲基-2-丁酮反应，得到-5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)-与2-二甲基氨基乙基氯反应，得到-5-(2-二甲基氨基乙基)-与2-苯胺基乙基氯反应，和到-5-(2-苯胺基乙基)-与环丙基甲基溴反应，得到5-环丙基甲基-与环丁基甲基氯反应，得到5-环丁基甲基-
与环戊基甲基氯反应，得到-5-环戊基甲基-与环己基甲基氯反应，得到5-环己基甲基-与苄基溴反应，得到-5-苄基-与2-氟苄基溴反应，得到-5-(2-氟苄基)-与2-氯苄基溴反应，得到-5-(2-氯苄基)-与2-溴甲基苯甲酸反应，得到-5-(2-羧基苄基)-与2-溴甲基苯甲酸乙酯反应，得到-5-(2-乙氧羰基苄基)-与2-硝基苄基氯反应，得到-5-(2-硝基苄基)-与2-二甲基氨基苄基氯反应，得到-5-(2-二甲基氨基苄基)-与2-乙酰氨基苄基氯反应，得到-5-(2-乙酰氨基苄基)-与4-甲氧基苄基氯反应，得到-5-(4-甲氧苄基)-与2-噻吩基甲基氯反应，得到-5-(2-噻吩基甲基)-与苯甲酰甲基溴反应，得到-5-苯甲酰甲基-与2-甲氧基苯甲酰甲基氯反应，得到-5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)-与2-氧代-2-(2-吡啶基)乙基氯反应，得到-5-(2-氧代-2-(2-吡啶基)-乙基)-。
(b)与实施例7(b)类似，通过水解2-丁基-3-(4-(1-乙氧羰基甲基-4，5-二氯-2-咪唑)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-甲氧羰基苄基)-3H-IP，得到2-丁基-3-(4-(1-羧甲基-4，5-二氯-2-咪唑基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-羧苄基)-3H-IP。
同样，通过水解(a)中的酯，可得到如下的2-丁基-3-(4-(1-羧甲基-4，5-二氯-2-咪唑基)苄基-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IPs-5-甲基--5-异丙基--5-丁基--5-三氟甲基--5-羧甲基--5-甲氧羰基甲基--5-乙氧羰基甲基--5-苯氧羰基甲基--5-氨基甲酰基甲基--5-(N-甲基氨基甲酰基甲基)--5-(N-，N-二甲基氨基甲酰基甲基)--5-(N，N-二乙基氨甲酰基甲基)--5-(N-苯基氨基甲酰基甲基)--5-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲酰基甲基)--5-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲基)-
-5-(2-氧代丙基)--5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--5-(2-二甲基氨基乙基)--5-(2-苯胺基乙基);-5-环丙基甲基--5-环丁基甲基--5-环戊基甲基--5-环己基甲基--5-苄基--5-(2-氟苄基)--5-(2-氯苄基)--5-(2-羧基苄基)--5(2-乙氧羰基苄基)--5-(2-硝基苄基)--5-(2-二甲基氨基苄基)--5-(2-乙酰氨基苄基)--5-(4-甲氧苄基)--5-(2-噻吩基甲基)--5-苯甲酰甲基--5-(2-甲氧基苯甲酰甲基)--5-(2-氧代-2-(2-吡啶基)乙基)-实施例9
与实施例7(b)类似，通过水解2-丁基-3-(4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-甲氧羰基苄基)-3H-IP，可得到2-丁基-3-(4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-羧苄基)-3H-IP。
同样，通过水解实例4-6所示的相应甲基酯或乙基酯可得到相应的羧酸。
实施例10于20°及正常压力下将1g 2-丁基-3-(4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-硝基苄基)-3H-IP的20ml甲醇溶液在0.3g 5%被钯碳上氢化，直到计算量H2已被吸收为止。过滤催化剂，蒸发滤液，得到2-丁基-3-(4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-氨基苄基)-3H-IP。
实施例11于20°将1g 2-丁基-3-(4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(6-BOC-氨基己基)-3H-IP于20ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸溶液搅拌1小时，并蒸发，残余物按常规方式处理，得到2-丁基-3-(4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-^6-氨基己基)-3H-IP。
以下实施例涉及含有式Ⅰ或其盐活性成分的药物配方。
实施例A片剂和包衣片剂按常规方式挤压并根据需要涂上常规的以蔗糖作为主要成分的包衣层，可得到具有如下组成的片剂式Ⅰ活性成分 100mg微结晶纤维素 278.8mg乳糖 110mg玉米淀粉 11mg硬脂酸镁 5mg细分二氧化硅 0.2mg实施例B硬明胶胶囊将常规的两半硬明胶囊中分别装入以下成分式Ⅰ活性成分 100mg乳糖 150mg纤维素 50mg硬脂酸镁 6mg实施例C软明胶胶囊向常规软明胶胶囊中装入50mg活性成分与250mg橄榄油的混合物。
实施例D安瓿将200g活性成分的2kg丙-1，2-二醇加水到10l并装入安瓿中，使得每安瓿含20mg活性成分。
实施例E用于口服的水溶性悬浮液按常规方式制备活性成分的水溶性悬浮液。单位剂量(5ml)含有100mg活性成分，100mg羧甲基纤维素钠，5mg苯甲酸钠和100mg山梨糖醇。
权利要求
1.式Ⅰ的咪唑并吡啶衍生物及其盐
其中R为
x为O、S或NR6，-Y=Z-为-CR7=C-，-C=CR7-，-N=C-或-C=N-，R1为分别含有不超过6个碳原子的A、链烯基或链炔基，含有3-7个碳原子的环烷基，OA或SA，R2为H或Hal，R3为H、R8或-CnH2n-R9，R4和R5均为H、A或Hal，R6为H或-CmH2m-R10，R7和R10各自为CN、COOR11或1H-5-四唑基，R8为有1-6个碳原子的烷基，其中一个或多个氢原子也可被F取代，R9为COOR12、CONR12R13、COA、NR12R13、有3-7个碳原子的环烷基、Ar、Het、COAr或COHet，R11、R12和R13均为H、A或Ar，A为有1-6个碳原子的烷基，Ar为未取代苯基或为被R8、OH、OR8、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHCOR8、NHSO2R8、Hal或1H-四唑基-5-基单取代或双取代的苯基，Het为有1-3个N、O和/或S原子的五元或六元杂芳基，它也可被A取代一次或多次和/或与苯或吡啶环稠合，Hal为F、Cl、B或I，m和n各自为1、2、3、4、5或6。
2.a)2-丁基-3-(4-(2-氰基-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶;b)2-丁基-3-(4-(2-氰基-3-噻吩基)苄基-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-甲氧羰基苄基)-3H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶;c)2-丁基-3-(4-(2-(1H-5-四唑基)-3-噻吩基)苄基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(2-甲氧羰基苄基)-3H-咪唑〔4，5-c〕吡啶。
3.一种制备如权利要求1所述的式Ⅰ咪唑并吡啶及其盐的方法，其特征在于(a)将式Ⅱ化合物
其中E为Cl、Br、I、游离OH或为获得反应性而已被功能性修饰的OH基团，x、Y＝Z-、R4和R5的定义同权利要求1，与式Ⅲ化合物反应H-R Ⅲ其中R的定义同权利要求1，或(b)用环化剂处理式Ⅳ化合物，
其中R14为R1-CO或H，R15为H(若R14为R1-CO)或R1-CO(若R14为H)，x、-Y＝Z、R1、R2、R3、R4和R5的定义同权利要求1，或(c)通过用溶剂分解剂或氢解剂处理将式Ⅰ化合物从其功能性衍生物中释放出来，和/或将式Ⅰ化合物中的一个或多个残基R、x和/或-Y＝Z-转化为一个或多个其它R、x和/或-Y＝Z-，和/或将式Ⅰ碱或酸转化为其一种盐。
4.一种制备药物配方的方法，其特征在于将权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其一种生理上可接受的酸加成盐与至少一种固体、液体或半固体赋形剂或辅助剂一起制成合适的剂量形式。
5.一种药物配方，其特征在于它含有至少一种权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其一种生理上可接受的酸加成盐。
6.按照权利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的酸加成盐，它用于控制疾病。
7.按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的酸加成盐用于制备药物。
8.按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的酸加成盐用于控制疾病。
全文摘要
本发明涉及新的式Ⅰ咪唑并吡啶衍生物及其盐，它们对血管紧张肽II具有拮抗作用，因此可用于治疗高血压、醛甾酮过多症、心机能不全、眼压升高以及中枢视神经系统紊乱。
文档编号C07D277/20GK1089608SQ93119490
公开日1994年7月20日 申请日期1993年10月22日 优先权日1992年10月24日
发明者W·米德斯基, D·道施, A·巴特, T·哈逖西, M·奥思瓦尔德, N·巴尔, P·舍令, K·O·敏克, I·略斯 申请人:默克专利股份有限公司