专利名称：喹诺酮羧酸衍生物、其制备及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及动物细胞粘连抑制组合物，它包括具有细胞粘连抑制活性的4-氧代-3-喹啉羧酸或4-氧代-3-萘啶羧酸衍生物，本发明还涉及新的4-氧代-3-喹啉羧酸衍生物及其制备方法。
本发明通常涉及调节或抑制细胞粘连而用于各种疾病的治疗剂。
与动物细胞同细胞外底物粘连有关的因子包括纤维结合素、vitronectin、osteopontin、胶原蛋白、thrombospondin、纤维蛋白原和von Willebrand因子。这些蛋白包含三肽-Arg-Gly-Asp-作为细胞识别部位。这种三肽的识别要通过属于受体整合素类的至少一种蛋白，即由两个膜结合亚单位构成的杂二聚蛋白[E.Ruoslahti和M.D.Pierschbacher，Science，238，491(1987)]。
已知识别氨基酸顺序-Arg-Gly-Asp-的与结构相关的整合素受体被表达在血小板细胞外表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa、内皮细胞、白细胞、淋巴细胞、单核细胞和粒细胞中。具有氨基酸顺序-Arg-Gly-Asp-的任何化合物都竞争地结合到细胞粘连因子的粘连部位，从而抑制细胞粘连因子结合。这种细胞粘连抑制剂包括H-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-OH。
当血管受损伤时，血小板被血管内皮胶原蛋白等激活，使纤维蛋白原结合到其上，即血小板聚集、导致血栓形式。血小板-纤维蛋白原的相互作用受GPⅡb/Ⅲa调节，它是血小板聚集的重要方面。细胞粘连抑制剂能够抑制由血小板聚集诱导剂如凝血酶、肾上腺素、ADP和胶原蛋白引起的血小板聚集。
此外，细胞粘连抑制剂预期可作为药物，以抑制癌细胞转移(在转移部位对粘连结合的抑制作用)。
常用的细胞粘连抑制剂包括含有氨基酸顺序-Arg-Gly-Asp-的直链或环肽[例如，Journal of Biochemistry，262，17294(1987);日本专利申请公开号174797/1990]。
另一方面，某些喹诺酮羧酸化合物是市场上可买到的有用的抗微生物剂，但其细胞粘连抑制作用是未知的。
日本专利申请公开号251667/1986描述了下式的苯并杂环化合物或其盐具有抗菌活性，但未公开细胞粘连抑制活性。
其中R1是卤素、 基(R3是H或低级烷基)、或具有氨基、低级烷基氨基或氨基低级烷基作为噻吩环上取代基的1-吡咯烷基;R2是可具有卤素或低级烷基作为噻吩环上取代基的噻吩基，噻唑基，可具有氧代作为吡啶环上取代基的吡啶基，吡咯基，呋喃基-低级烷基，吡啶基-低级烷基或吗啉代;X是卤素。
此外，WO93/13091描述了由下面式(1)代表的喹诺酮衍生物或其盐具有抗菌活性，但未公开细胞粘连抑制活性。
其中R1代表氢或保护基;R2代表氢、卤素或低级烷基;X代表氢或卤素;Y代表卤素，任意取代的环氨基，任意取代的低级环烯基，或R3-(CH2)m-A-，其中R3代表氢或任意取代的氨基，A代表氧或硫，m代表整数0至3;Z代表氮或C-R4，其中R4代表氢或卤素;W代表具有三个或多个杂原子的任意取代的五元杂环基，杂原子中至少两个是氮;n代表整数0至2。
另外，相应于日本专利申请公开号154765/1992的美国专利5，258，510描述了由下式表示的苯并杂环化合物具有加压素拮抗活性，并可很好地用作血小板凝集抑制剂等，但未公开细胞粘连抑制活性。
其中R1代表氢原子、卤原子等;R2代表氢原子、卤原子等;R3代表 基等;R4代表氢原子等;
R5代表 基(R16代表卤原子等;m代表0至3);W代表-(CH2)p-基(p代表整数3至5)或-CH＝CH-(CH2)q-基(q代表1至3)，每个-(CH2)p-和-CH＝CH-(CH2)q-基可以被羧基、氧代或另一取代基取代。
常用的细胞粘连抑制剂肽衍生物不是十分有效，也不能满足口服吸收的需要。此外，这些肽衍生物通过酶催化水解，如氨基肽酶、羧肽酶和各种肽链内切酶，例如丝氨酸蛋白酶，使肽衍生物在这类酶存在的溶液和生物体中缺乏稳定性。由于这种特性，它们不能满足药物用途。因此，有必要开发满足药物应用的细胞粘连抑制剂。
为了解决上述问题，本发明人研究寻找了新的非肽细胞粘连抑制剂，发现含有4-氧代-3-喹啉羧酸或4-氧代-3-萘啶羧酸，并在1-和7-位有取代基作为碱结构的化合物具有抑制细胞粘连作用，这是一种完全不同于抗微生物或加压素拮抗作用的意想不到的作用，它与1-或7-取代基的类型及在其他位置取代基的存在或不存在无关。在此发现基础上，发明人进行了进一步研究并提出了本发明。
因此，本发明涉及(1)包括1，7-二取代-4-氧代-3-喹啉羧酸或1，7-二取代-4-氧代-3-萘啶羧酸衍生物的细胞粘连抑制组合物，(2)如上面(1)中所述的细胞粘连抑制组合物，包括下式化合物或其盐 其中Z是CH或N;R1是氢或羧基保护基;R2是有机基团或可以与Z的CH基的碳原子连接在一起，形成包括氮、氧和/或硫原子的任意取代的5至7元环;R3是有机基团;环A是任意进一步取代的苯环或吡啶环，(3)如上面(1)中所述的细胞粘连抑制组合物，包括下式化合物或其盐 其中Z1是CX，其中X是卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基或N;R4是氢或卤原子;R5是氢、卤原子、低级烷氧基、氨基或低级烷基氨基;其他符号具有与上面相同的定义，(4)下式化合物或其盐
其中R14和R15是氢或卤原子;R16是任意取代的2-噻唑基;其他符号如上所定义，(5)下式化合物或其盐 其中R17是任意取代的苯基;其他符号如上所定义，(6)制备化合物(Ⅳ)或其盐的方法，包括使式(Ⅵ)化合物或其盐与式(Ⅲ)化合物或其盐反应， 其中Y1是卤原子，其他符号如上所定义，
其中R3如上所定义，(7)制备化合物(Ⅴ)或其盐的方法，包括使式(Ⅶ)化合物或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐反应，
其中每个符号均如上所定义，等等。
在上列通式中，Z代表CH或N;R1代表氢或羧基保护基。
R1的羧基保护基是较易断裂生成相应的游离羧基的羧酸酯残基。
这种羧基保护基可以例举成酯保护基，如C1-5烷基(例如甲基、乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、苄氧基甲基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基)或C2-5链烯基(例如烯丙基)，它们可被选自C1-4烷氧基、苄氧基、苯基、硝基、卤原子和甲硅烷基的1至3个取代基取代;及形成甲硅烷基酯的保护基，如C1-5烷基甲硅烷基酯，苯基甲硅烷基酯(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基和二甲基苯基甲硅烷基)。
羧基保护基的其他优选实例是形成的酯在体内可用作药物前体的基团，包括取代的C1-4烷基，如3-苯并[c]呋喃酮基、(2-氧代-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基、乙酰氧甲基、1-乙酰氧乙基、新戊酰氧甲基、异丙氧羰基氧甲基、1-异丙氧羰基氧乙基、1-环戊氧羰基氧乙基和1-环已氧羰基氧乙基。
对于上列通式，R2代表有机基团，并可以与Z的CH基的碳原子连接在一起形成可包含氮、氧和/或硫原子并可被取代的5至7元环。R2的有机基团可以例举任意取代的烃基、杂环基、烷氧基和氨基。
R2为有机基团的烃基可以例举低级烷基，低级链烯基、低级炔基，可与苯环稠合的环烷基、环烯基、芳基和芳烷基。
R2为有机基团的杂环基和在本说明书中提到的其他杂环基是非芳香杂环基或芳香杂环基。
优选的非芳香杂环基包括含有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的4至6元非芳香杂环基，如环氧乙烷基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧丁环基(oxetanyl)、噻丁环基(thietanyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫代戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
优选的芳香杂环基包括含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5至6元芳单杂环基，如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基，及含有1至5个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，并与1或2个苯环或含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5至6元芳杂环稠合的二或三环芳香稠合杂环基，如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiinyl，噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮莭基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基。
R2为有机基团的烷氧基可例举低级烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、已氧基、异已氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基和3，3-二甲基丁氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等等。
R2为有机基团的烃基或杂环基可以具有一个或多个，优选1至3个适当的取代基，例如低级烷基、低级链烯基、低级炔基、可与苯环稠合的环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、氨基、N-单取代氨基、N，N-二取代氨基、4至7元环氨基、脒基、胍基、酰基、氨基甲酰基、N-单取代氨基甲酰基、N，N-二取代氨基甲酰基、氨磺酰基、N-单取代氨磺酰基、N，N-二取代氨磺酰基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级烷氧基、低级链烯氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巯基、低级烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、磺基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基和卤原子。
R2为有机基团的烷氧基或氨基可以被1或2个选自下列的取代基取代低级烷基、低级链烯基、可与苯环稠合的环烷基、芳基、芳烷基、酰基、上面对R2为有机基团所定义的杂环基，等等。
此外，R2可以与Z代表的CH基团的碳原子连接在一起形成可含有氮、氧和/或硫原子的任意取代的5至7元环。5至7元环可例举如下 这种5至7元环可以被1或2个与上面对R2为有机基团的烃基或杂环基所定义的取代基相同的取代基取代。
R2代表的有机基团优选例举由下式表示的基团
其中R6是可被取代的苯基或可被取代的5或6元芳杂环基;n代表整数1至3。
R6代表的5或6元芳杂环基优选为具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的芳杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，优选噻唑基等等。
对于R6的苯基或5或6元芳杂环基上的取代基包括低级烷基、卤原子、羟基、羧基、氨基、单或二低级烷基氨基、4至7元环氨基、低级烷氧基、低级烷基羰基氧基和氰基，取代基的数目优选1至5，较优选1至3。
对于上列通式，R3代表有机基团。用作喹诺酮羧酸系列抗微生物剂的7-位取代基的任何有机基团可以没有任何限制地用作R3的有机基团，只要能达到所需效果，通常优选含有氮原子的有机基团(碱性基团)。例如，使用下列基团①至⑤。
①由下式表示的任意取代的氨基 其中R7是氢或可被取代的低级烷基;R8和R9是氢，可被取代的低级烷基或可被取代的低级链烯基，或R8和R9可以同相邻的氮原子结合在一起形成可被取代的含氮杂环基;Y是直链或支链C2-8亚烷基，亚环烷基、亚环烯基、芳烃基或杂环基;n1和n2是整数0至3。
R7代表的低级烷基，R8或R9代表的低级烷基或低级链烯基，以及R8和R9与相邻氮原子形成的含氮杂环基可以被1至3个取代基取代，所述取代基与上面对R2为有机基团的烃基或杂环基所定义的取代基相同。
由R8和R9与相邻氮原子形成的含氮杂环基可以由上面对R2为有机基团的杂环基所定义的相同的含氮基团来举例说明。
Y代表的直链或支链C2-8亚烷基可例举亚乙基和亚丙基，等等。
Y代表的亚环烷基可例举C3-7亚环烷基，如亚环丙基和亚环丁基，等等。
Y代表的亚环烯基可例举C3-7亚环烯基，如亚环丙烯基和亚环丁烯基，等等。
Y代表的芳烃基可例举亚苯基，等等。
Y代表的杂环基可例举由R2为有机基团所定义的杂环基消除一个氢原子所得到的基团。
由式[A]表示的任意取代的氨基可例举2-氨基乙氨基、3-氨基丙氨基、4-氨基丁氨基、5-氨基戊氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲氨基、N-(2-氨基乙基)-N-乙氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-氨基丙基)-N-乙氨基、N-(4-氨基丁基)-N-甲氨基、2-(N-甲氨基)乙氨基、3-(N-甲氨基)丙氨基、4-(N-甲氨基)丁氨基、5-(N-甲氨基)戊氨基、N-(2-甲氨基乙基)-N-甲氨基、N-(3-甲氨基丙基)-N-甲氨基、N-(4-甲氨基丁基)-N-甲氨基、2-(N-环丙氨基)乙氨基、3-(N-环丙氨基)丙氨基、4-(N-环丙氨基)丁氨基、N-(2-环丙氨基乙基)-N-甲氨基、N-(3-环丙氨基丙基)-N-甲氨基、2-(N，N-二甲氨基)乙氨基、3-(N，N-二甲氨基)丙氨基、4-(N，N-二甲氨基)丁氨基、N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲氨基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基、N-(4-二甲氨基丁基)-N-甲氨基、N-(5-二甲氨基戊基)-N-甲氨基、2-(吡咯烷基)乙氨基、3-(吡咯烷基)丙氨基、4-(吡咯烷基)丁氨基、5-(吡咯烷基)戊氨基、2-(哌嗪基)乙氨基、3-(哌嗪基)丙氨基、4-(哌嗪基)丁氨基、5-(哌嗪基)戊氨基、2-(吗啉代)乙氨基、3-(吗啉代)丙氨基、4-(吗啉代)丁氨基、5-(吗啉代)戊氨基、2-(哌嗪-1-基)乙氨基、3-(哌嗪-1-基)丙氨基、4-(哌嗪-1-基)丁氨基、5-(哌嗪-1-基)戊氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氨基1，2-二氨基环戊烷、1，3-二氨基环戊烷、1-氨基-2-甲基氨基环戊烷、1-氨基-2-二甲氨基环戊烷、1，2-二氨基环已烷、1，3-二氨基环已烷、1，4-二氨基环已烷、1-氨基-2-甲氨基环已烷、1-氨基-3-甲氨基环已烷、1-氨基-4-甲氨基环已烷、1-氨基-2-二甲氨基环已烷、1-氨基-3-二甲氨基环已烷、1-氨基-4-二甲氨基环已烷和1-氨基-2-氨基甲基环已烷，等等。
②由下式表示的任意取代的含氮烷硫基 其中的符号具有与上面相同的定义。
例如，2-氨基乙硫基、3-氨基丙硫基、4-氨基丁硫基、5-氨基戊硫基、2-甲氨基乙硫基、3-甲氨基丙硫基、4-甲氨基丁硫基、5-甲氨基戊硫基、2-(二甲氨基)乙硫基、3-(二甲氨基)丙硫基、4-(二甲氨基)丁硫基、5-(二甲氨基)戊硫基、2-(哌嗪-1-基)乙硫基和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙硫基，等等。
对于式[B]， 可以是脒基或胍基。
③由下式表示的任意取代的含氮烷氧基 其中的符号具有与上面相同的定义。
例如，2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基、5-氨基戊氧基、2-甲氨基乙硫基、3-甲氨基丙硫基、4-甲氨基丁硫基、5-甲氨基戊硫基、2-(二甲氨基)乙硫基、3-(二甲氨基)丙硫基、4-(二甲氨基)丁硫基、2-(哌嗪-1-基)乙硫基和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙硫基，等等。
对于式[C]， 可以是脒基或胍基。
④由式D1至D19表示的任意取代的环氨基
对于式D1，1代表整数2至6;R10和R11是氢、羟基、氨基、卤原子、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、N-单取代或N，N-二取代氨基、环烷基氨基、4至7元环氨基、N-单取代或N，N-二取代氨基低级烷基、N-单取代或N，N-二取代氨基低级烷氧基、脒基、胍基、脒基-低级烷基、胍基-低级烷基、脒基-低级烷氧基、胍基-低级烷氧基、可被取代的酰氧基、可被取代的氨基甲酰氧基、可被取代的酰氨基、可被取代的酰氨基低级烷基、或可被取代的芳基。在由式D1表示的环氨基中这些取代基可以存在于相同原子或不同原子上。由式D1表示的环氨基可例举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基，等等。
对于式D2、B代表氧原子、硫原子、 R12代表氢原子、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、可被取代的酰基或可被取代的低级烷氧羰基;m是1或2，m′是整数1至3;其他符号具有与上面相同的定义。式D2基团可例举哌嗪基、高哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉代基、噻唑烷基、噁唑烷基和3-氧代-1-哌嗪基，等等。
对于式D3、D4、D16和D17，R13代表氢、羟基、氨基、卤原子、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、N-单取代或N，N-二取代烷基氨基、环烷基氨基、N-单取代或N，N-二取代氨基低级烷基、N-单取代或N，N-二取代氨基低级烷氧基、脒基、胍基、脒基-低级烷基、胍基-低级烷基、脒基-低级烷氧基、胍基-低级烷氧基、可被取代的酰氧基、可被取代的氨基甲酰氧基、可被取代的酰氨基、或可被取代的酰氨基-低级烷基。对于式D4-D18，R12和m如上所定义。
对于上列通式，由R10、R11、R12和R13所表示的酰氧基、氨基甲酰氧基、酰氨基、酰氨基-低级烷基、芳基、杂环基、低级烷基、环烷基、酰基和烷氧羰基可以被1或2个取代基取代，所述取代基与R2为有机基团的烃基或杂环基时上面所述的取代基相同。
由式D5、D6、D7或D8所表示的杂环基可以例举下列基团 由式D1至D4所表示的优选基团如下3-氨基氮杂环丁烷基、3-乙酰氨基氮杂环丁烷基、3-甲氨基氮杂环丁烷基、3-二甲氨基氮杂环丁烷基、3-氨基甲基氮杂环丁烷基、3-氨基乙基氮杂环丁烷基、3-咪基氮杂环丁烷基、3-胍基乙基氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3，4-二氢吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、3-甲氨基吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、3-乙氨基吡咯烷基、3-二乙氨基吡咯烷基、3-乙酰氨基吡咯烷基、3-氨基甲基吡咯烷基、3-甲氨基甲基吡咯烷基、3-二甲氨基甲基吡咯烷基、3-乙氨基甲基吡咯烷基、3-二乙氨基甲基吡咯烷基、3-(1-氨基乙基)吡咯烷基、3-(2-氨基乙基)吡咯烷基、3-(1-氨基-1-甲基乙基)吡咯烷基、3-(1-甲氨基乙基)吡咯烷基、3-(1-二甲氨基乙基)吡咯烷基、3-氨基-5-甲基吡咯烷基、3-氨基-5-甲基吡咯烷基、3-甲氨基-4-甲基吡咯烷基、3-二甲氨基-4-甲基吡咯烷基、3-乙氨基-4-甲基吡咯烷基、3-二乙氨基-4-甲基吡咯烷基、3-甲氨基甲基-4-甲基吡咯烷基、3-乙氨基甲基-4-甲基吡咯烷基、3-二甲氨基甲基-4-甲基吡咯烷基、3-氨基-4-甲氧基吡咯烷基、3-甲氨基-4-甲氧基吡咯烷基、3-二甲氨基-4-甲氧基吡咯烷基、3-氨基-4-氟吡咯烷基、3-氨基-4-氟甲基吡咯烷基、3-(2-氨基乙氧基)吡咯烷基、3-(2-甲氨基乙氧基)吡咯烷基、3-(2-二甲氨基乙氧基)吡咯烷基、3-(3-氨基丙氧基)吡咯烷基、3-(3-甲氨基丙氧基)吡咯烷基、3-(3-二甲氨基丙氧基)吡咯烷基、3-[(2-二甲氨基乙氨基)羰基氧基]吡咯烷基、3-[(哌嗪-1-基)羰基氧基]吡咯烷基、3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基氧基]吡咯烷基、3-氨基哌啶子基、4-氨基哌啶子基、3-甲氨基哌啶子基、4-甲氨基哌啶子基、3-二甲氨基哌啶子基、4-二甲氨基哌啶子基、3-甲氨基甲基哌啶子基、4-二甲氨基甲基哌啶子基、3-(2-二甲氨基乙氧基)哌啶子基、4-(2-二甲氨基乙氧基)哌啶子基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、3-甲基哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、4-(氨基乙基)哌嗪基、4-(2-甲氨基乙基)哌嗪基、4-(2-二甲氨基乙基)哌嗪基、4-(4-吡啶基)哌嗪基、4-(3-吡啶基)哌嗪基、4-(2-吡啶基)哌嗪基、4-(4-哌啶甲基)哌嗪基、4-(3-吡啶基甲基)哌嗪基、4-(2-吡啶基甲基)哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、3-氨基甲基吗啉代基、3-甲氨基甲基吗啉代基、3-二甲氨基甲基吗啉代基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、4-氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、4-氨基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、3-氨基甲基-3-吡咯啉-1-基、3-甲氨基甲基-3-吡咯啉-1-基、3-二甲氨基甲基-3-吡咯啉-1-基和2-氨基甲基异二氢吲哚-1-基，等等。
⑤被4至7元环胺取代的氨基、硫羟基或羟基，例如，4-哌啶基氨基、4-哌啶基硫基和4-哌啶基氧基，等等。
对于上列通式，环A是任意地进一步取代的苯环或吡啶环。尽管在苯环或吡啶环上的所述取代基不受限制，但喹啉环或萘啶环上的5-位取代基优选为卤原子、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基，等等;6位取代基优选为卤原子等、8位取代基优选为卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基等。
总之，化合物(Ⅰ)或其盐优选包括下式化合物或其盐
其中Z1是CX(X是卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基)或N;R4是氢或卤原子;R5是氢、卤原子、低级烷氧基、氨基或单或二低级烷基氨基;其他符号具有与上面相同的定义。
在化合物(Ⅰ)或其盐中，新化合物为式(Ⅳ)化合物或其盐 其中R14和R15是氢或卤原子;R16是任意取代的2-噻唑基;其他符号如上所定义;
及式(Ⅴ)化合物或其盐 其中R17是任意取代的苯基，其他符号如上所定义。
尽管在式(Ⅳ)和(Ⅴ)中，R3所示的有机基团与式(Ⅰ)中R3所示基团的定义相同，但优选的R3基团包括4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基;4-(4-哌啶基)哌啶-1-基;或由下式表示的基团
其中n3是整数1至4;n4是0或1;n5是整数0至3。特别优选的是4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基或4-(4-哌啶基)哌啶-1-基等。
R16代表的2-噻唑基和R17代表的苯基的取代基可以使用，例如，羟基、低级烷氧基、卤原子和三氟甲基，这种取代基的数目优选为1至3个。
在由式(E)表示的基团中，尽管脒基可以在苯环上的任何位置被取代，但优选在其3-或4-位取代。
化合物(Ⅳ)或其盐的优选实例包括7-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-1-(2-噻唑甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、6，8-二氟-7-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、7-[4-(4-哌啶基)哌啶-1-基]-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、6，8-二氟-7-[4-(4-哌啶基)哌啶-1-基]-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、7-(4-咪基苯甲酰基)氨基-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、7-(4-脒基苯甲酰基)氨基甲基-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、7-[2-(4-脒基苯甲酰基)氨基]乙基-1-(2-噻唑基甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、7-[3-(4-脒基苯甲酰基)氨基]丙基-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、7-[4-(4-脒基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、7-[2-(4-脒基苯甲酰基)氨基]乙氨基-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或7-[3-(4-脒基苯甲酰基)氨基]丙氨基-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其盐，特别优选的是6，8-二氟-7-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或6，8-二氟-7-[4-(4-哌啶基)哌啶-1-基]-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐。
本说明书中使用的术语定义如下低级烷基和在低级烷硫基、单或二低级烷基氨基、N-单取代或N，N-二取代氨基低级烷基、脒基低级烷基、胍基低级烷基或酰氨基低级烷基或低级烷基羰基氧基中的低级烷基部分优选例举C1-6烷基、如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、已基、异已基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和异丁基，等等。
低级链烯基和在低级链烯基氧基中的低级链烯基部分优选例举C2-6链烯基，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-已烯基、2-已烯基、3-已烯基、4-已烯基和5-已烯基，优选乙烯基、烯丙基、异丙烯基和2-甲基-1-丙烯基，等等。
低级炔基优选例举C2-5炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-已炔基、2-已炔基、3-已炔基、4-已炔基和5-已炔基，优选乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基，等等。
环烷基和在环烷氧基或环烷基氨基中的环烷基部分优选例举C3-10环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基，二环[4.2.1]壬基和二环[4.3.1]癸基，等等。
与苯环稠合的环烷基优选例举与苯环稠合的C4-7环烷基，如1-(2，3-二氢化茚基)和2-(2，3-二氢化茚基)。
环烯基优选例举C4-7环烯基，如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环已烯-1-基和3-环已烯-1-基。
芳基和在芳氧基或芳硫基中的芳基部分是单环或稠多环芳烃基，优选C5-14芳基，如苯基、萘基、蒽基和菲基，较优选苯基、1-萘基和2-萘基，等等。
芳烷基和在芳烷氧基或芳烷硫基中的芳烷基部分可例举C5-14芳基-C1-4烷基，如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基和(2-萘基)甲基，优选苄基和苯乙基，等等。
N-单取代氨基和在N-单取代氨基-低级烷基或低级烷氧基中的N-单取代氨基部分是具有一个取代基的氨基，该取代基可例举低级烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、氨基、酰基、氨基甲酰基、低级烷氧羰基、羟基、低级烷氧基和芳烷氧基。
N，N-二取代氨基和在N，N-二取代氨基-低级烷基或低级烷氧基中的N，N-二取代氨基部分是具有两个取代基的氨基、一方面该取代基可以与上面对N-单取代氨基所定义的取代基相同，而另一方面该取代基可以是低级烷基、环烷基、芳基和芳烷基。
4至7元环氨基优选例举1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基，1-哌嗪基和在4-位上具有低级烷基、芳烷基、芳基等的1-哌嗪基。
酰基和在酰氧基、酰氨基或酰氨基低级烷基中的酰基部分可以例举脂族酰基，如甲酰基、链烷酰基、链烯酰基、环烷羰基和烷磺酰基，等等;芳族酰基，如芳酰基、芳基链烷酰基、芳基链烯酰基和芳磺酰基，等等;杂环芳族酰基，如芳杂环羰基和芳杂环链烷酰基，等等;及非芳香杂环羰基(脂族杂环羰基)。
链烷酰基是烷基羰基，优选例举C1-5烷基羰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基和已酰基。
链烯酰基是链烯基羰基，优选例举C2-5链烯基羰基，如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基和异丁烯酰基。
环烷羰基是环烷基羰基，优选例举C4-7环烷基羰基，如环丙烷羰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基和环已烷羰基。
烷磺酰基是烷基磺酰基，优选例举C1-5烷基磺酰基、如甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基。
芳酰基是芳基羰基，优选例举C5-14芳基羰基;如苯甲酰基、对甲苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
芳基链烷酰基是被芳基取代的烷基羰基，优选例举C5-14芳基C1-5烷基羰基，如苯乙酰基、苯丙酰基，2-苯丙酰基和苯丁酰基。
芳基链烯酰基是被芳基取代的链烯基羰基、优选例举C5-14芳基C2-6链烯基羰基，如肉桂酰基和2-苯基丙烯酰基。
芳磺酰基是芳基磺酰基，优选例举C5-14芳基磺酰基，如苯磺酰基和对甲苯磺酰基。
优选的芳杂环羰基包括呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、烟酰基、异烟酰基、吡咯羰基、噁唑羰基、噻唑羰基、咪唑羰基和吡唑羰基。
芳杂环链烷酰基是被上述芳杂环基取代的烷基羰基、优选例举芳杂环-C1-5烷基羰基，如噻吩乙酰基、噻吩丙酰基，呋喃乙酰基、噻唑乙酰基、1，2，4-噻二唑乙酰基和吡啶乙酰基。
优选的非芳香杂环羰基包括氮杂环丁烷基羰基，吡啶烷基羰基和哌啶基羰基，等等。
N-单取代氨基甲酰基是在氮原子上具有一个取代基的氨基甲酰基，例如所述取代基与上述单取代氨基所述取代基相同。
N，N-二取代氨基甲酰基是在氮原子上具有两个取代基的氨基甲酰基，例如一方面所述取代基与上面对N-单取代氨基所定义的取代基相同，而另一方面所述取代基是低级烷基、环烷基和芳烷基。此外，两个取代基可以与氮原子连接在一起形成环氨基。在此情况下，N，N-二取代氨基甲酰基可例举1-氮杂环丁烷基羰基、1-吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基、吗啉代羰基、1-哌嗪基羰基和在4-位具有低级烷基、芳烷基、芳基等的1-哌嗪基羰基。
N，-单取代氨磺酰基是在氮原子上具有一个取代基的氨磺酰基，所述取代基可以例举低级烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、氨基、N-单取代氨基和N，N-二取代氨基。
N，N-二取代氨磺酰基是在氮原子上具有两个取代基的氨磺酰基，例如，一方面所述取代基与上面对N-单取代氨磺酰基所定义的取代基相同，而另一方面所述取代基为低级烷基，环烷基和芳烷基，此外，两个取代基可以与氮原子连接在一起形成环氨基。在此情况下，N，N-二取代氨磺酰基可以例举1-氮杂环丁烷基磺酰基、1-吡咯烷基磺酰基、哌啶子基磺酰基、吗啉代磺酰基、1-哌嗪基磺酰基和在4-位具有低级烷基、芳烷基、芳基等的1-哌嗪基磺酰基。
优选的低级烷氧羰基包括C1-5烷氧基羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基和叔戊氧羰基，优选甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基，等等。
低级烷氧基和在单取代或二取代氨基低级烷氧基、脒基低级烷氧基或胍基低级烷氧基中的低级烷氧基部分优选例举C1-5烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、已氧基、异已氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基和3，3-二甲基丁氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基、等等。
优选的卤原子包括氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
化合物(Ⅰ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)的盐包括药物可接受的盐，例如，与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、和与碱性或酸性氨基酸的盐。优选的与无机碱的盐包括碱金属盐，如钠盐和钾盐，碱土金属盐，如钙盐和镁盐，铝盐和铵盐。优选的与有机碱的盐包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环已胺和N，N′-二苄基乙二胺的盐。优选的与无机酸的盐包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸的盐。优选的与有机酸的盐包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸的盐。优选的与碱性氨基酸的盐包括与精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸的盐。优选的与酸性氨基酸的盐包括与天冬氨酸和谷氨酸的盐。
化合物(Ⅰ)或其盐可以水合物存在。
化合物(Ⅰ)或其盐的这种形式包括在本发明化合物中。
化合物(Ⅰ)或其盐可以含有不对称碳原子;化合物(Ⅰ)或其盐的这种形式可以作为旋光构型存在。这种旋光异构体也包括在本发明化合物中。化合物(Ⅰ)或其盐可以含有多个不对称碳原子;化合物(Ⅰ)或其盐的这种形式可以作为不同的立体异构体存在，它们也包括在本发明中。
化合物(Ⅰ)或其盐可以通过已知方法或其改进方法来制备。用于此目的的方法包括在下列专利中描述的方法或与其类似的方法德国专利公开号3，142，854、3，420，743、3，318，145和3，409，922，欧洲专利公开号113，091，3，318，145，47，005、153，580、131，839和154，780，及日本专利申请公开号138582/1979和33453/1980。
此外，化合物(Ⅰ)或其盐可以通过使式(Ⅱ)化合物或其盐与式(Ⅲ)化合物或其盐反应来制备 其中Y1是卤原子，其他符号如上所定义，
其中的符号如上所定义。
化合物(Ⅳ)或(Ⅴ)或其盐可以通过与在J.Med.Chem.23，1358(1980)中描述的方法相类似的方法制备。
更具体地，化合物(Ⅳ)或其盐可以通过使式(Ⅵ)化合物或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐反应来制备。
其中每个符号如上所定义。
此外，化合物(Ⅴ)或其盐可以通过使式(Ⅶ)化合物或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐反应来制备
其中每个符号如上所定义。
化合物(Ⅱ)、(Ⅵ)或(Ⅶ)或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐的反应是在适当的溶剂中在碱性化合物存在下进行的。
可用于本发明的溶剂包括醇，如甲醇，乙醇和异丙醇，酮，如丙酮和甲基乙基酮，醚，如二噁烷，芳烃，如苯、甲苯和二甲苯，酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，亚砜，如二甲亚砜，及吡啶，如吡啶和甲基吡啶。
可用于本发明的碱性化合物包括无机碱，如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾，碱金属碳酸盐，例如碳酸钾和碳酸钠，碱金属氢化物，例如氢化钠和氢化钾，及碱金属醇盐，例如甲醇钠和乙醇钠，和有机碱，如三乙胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
化合物(Ⅲ)或其盐的用量一般为每摩尔化合物(Ⅱ)、(Ⅵ)或(Ⅶ)或其盐1至5摩尔，优选1至2摩尔。
反应温度为15至200℃，优选80至120℃，或接近溶剂的沸点，反应时间为1至24小时。
在该反应中，如果R1是羰基保护基，则R1为氢原子的化合物可以通过一般的水解反应得到。该水解反应可以在任何普通水解条件下进行。具体地讲，该反应是在选自以下的溶剂中水，醇如甲醇、乙醇和异丙醇，酮如丙酮和甲基乙基酮，醚如二噁烷、乙二醇和乙醚，乙酸及其混合物，在碱性化合物盐如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或碳酸钾或酸性化合物如硫酸、盐酸或乙酸存在下进行的。反应是在约15-200℃，优选约15至150℃下进行，反应时间约0.5至30小时。
化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅵ)或(Ⅶ)的盐可以例举与对上面化合物(Ⅰ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)所述的相同的盐。
在本发明中，用作起始化合物的化合物(Ⅱ)或其盐可以通过已知方法或与其类似的方法制备。用已知方法得到的化合物(Ⅱ)的实例如下7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(德国专利公开号3，142，854)，1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(欧洲专利公开号113，091)，6-氯-1-环丙基-7，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(德国专利公开号3，420，743)，8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(德国专利公开号3，420，743)，1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(德国专利公开号3，318，145)，6，8-二氯-1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(德国专利公开号3，420，743)，1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-环丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸，6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-氯-6-氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-(2-羟基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，6，7-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-氯-6-氟-1，4-二氢-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸，6，7-二氟-1，4-二氟-4-氧代-1-苯基-3-喹啉羧酸，7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，6，7-二氢-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，1-环丙基-6，7，8-三氢-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(欧洲专利公开号3，318，145)，9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(欧洲专利公开号47，005)，8，9-二氟-6，7-二氢-5-甲基-1-羧酸，7-氯-6-氟苯基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(欧洲专利公开号153，580)，7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(欧洲专利公开号153，580)，6，7，8-三氟-1，4-二氢-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸(德国专利公开号3，409，922)，7-氯-6-氟-1，4-二氢-8-硝基-4-氧代-1-苯基-3-喹啉羧酸、7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸、6，7-二氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸、6-氯-7-氟-1-(4-氟苯基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(欧洲专利公开号131，839)，6-氯-7-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(欧洲专利公开号131，8396，7，8-三氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(欧洲专利公开号154，780)，6，7，8-三氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(欧洲专利公开号154，780)，6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-1-苯基-3-喹啉羧酸(欧洲专利公开号154，780)，7-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1-乙烯基-3-喹啉羧酸、1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-5-羟基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸。
用作起始化合物的化合物(Ⅵ)或(Ⅶ)或其盐可通过已知方法制备，例如，在J.Med.Chem.，11，160(1968)或J.Heterocyclic Chem.，22，1022(1985)中描述的方法或与其类似的方法。
本发明的细胞粘连抑制组合物可以使用化合物(Ⅰ)或其盐本身的形式，或者可以与药物可接受的载体混合。
药物可接受的载体是常用作制药物质的各种有机或无机载体物质，包括赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂，需要时加入的溶剂、助溶剂悬浮剂、等渗剂和镇定剂(soothing agents)。若必需，可以使用其他药物添加剂，如防腐剂、抗氧化剂、着色剂和增甜剂。优选的赋形剂包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素和轻硅酸酐。优选的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和胶体二氧化硅。优选的粘合剂包括结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。优选的崩解剂包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、crosscalmellose sodinm和羧甲基淀粉钠。优选的溶剂包括注射用水、醇、丙二醇、macrogol、芝麻油和玉米油。优选的助溶剂包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆甾醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。优选的悬浮剂包括表面活性剂，如硬脂酰三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷氨基丙酸、卵磷脂、氯苄烷铵、氯苄乙氧铵和一硬脂酸甘油酯、和亲水聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。优选的等渗剂包括氯化钠、甘油和D-甘露糖醇。优选的的缓冲剂包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的溶液。优选的镇定包括苄醇。优选的防腐剂包括对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。优选的抗氧化剂包括亚硫酸盐和抗坏血酸。
本发明的细胞粘合抑制组合物可以各种剂型使用，如片剂、漆涂层片剂、糖包衣片剂、硬或软明胶胶襄、溶液、乳液、悬浮液、栓剂、喷雾剂和注射液。
为制备片剂、漆涂层片剂、糖包衣片剂或硬明胶胶襄，可以将化合物(Ⅰ)或其盐与药物惰性的无机或有机赋形剂混合，如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石和硬脂酸或其盐，用于软明胶胶囊的适宜的赋形剂包括植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇。然而，只要化合物(Ⅰ)或其盐的性质允许，则制备软明胶胶囊不需要赋形剂。
为制备溶液、乳液或悬浮液，可以将化合物(Ⅰ)或其盐与适当的赋形剂如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖混合。
为制备栓剂，可以将化合物(Ⅰ)或其盐与天然或人造硬化油、蜡、脂肪、半液体的液态多元醇混合。
为制备喷雾剂、可以将化合物(Ⅰ)或其盐与喷雾剂如甲醚混合。
为制备注射液，可以将化合物(Ⅰ)或其盐与水、醇、多元醇、甘油或植物油混合。
这些制剂可以通过常规方法用适当量的(优选相对于制剂约10至100w/w%)化合物(Ⅰ)或其盐来制备。
这样制得的本发明制剂毒性很弱，并且具有各种细胞粘连抑制作用，如对纤维蛋白原、纤维结合素和von Willebrand因子向血小板纤维蛋白原受体(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)上结合的抑制作用，及对这些和其他粘性蛋白如Vitronectin、胶原蛋白和Laminin向各类细胞表面上的受体结合的抑制作用。
由于这些特性，本发明的细胞粘连抑制组合物影响细胞-细胞相互作用和细胞-基质相互作用，特别是参与血小板性血栓形成。因此，本发明的细胞粘连抑制组合物可用于治疗或预防哺乳动物包括人的外周动脉梗阻、急性心肌梗塞形成(AMI)、深静脉血栓形成、肺栓塞、壁间动脉瘤、瞬间局部缺血发作(TIA)、大脑中风和其他引起阻塞的疾病、不稳定心绞痛、弥漫性血管内凝血(DIC)、脓毒病、外科或感染休克、手术后或产后创伤、各种动脉整形手术、心肺和冠状分流手术、不相容的输血、early mazolysis、血栓形成性血小板减少性紫癜(TTP)、哮喘、急性或慢性肾疾病和糖尿病、炎症、动脉硬化、溶血性尿毒症综合征(HUS)、对称外周性坏死、褥疮和器官移植物排斥。
本发明的细胞粘连抑制组合物也可以用于增强溶解血栓药剂的作用，以防止PTCR(经皮越腔冠状再造术)或PTCA(经皮越腔冠状血管成形术)后的再梗阻，预防由于透析引起的血小板减少，及预防通过人造血管和器官造成的肝素诱导血小板减少和血栓形成，本发明的细胞粘连抑制组合物也可以用作抗肿瘤剂以抑制癌转移，和用作抗感染剂以防止细菌侵入器官。
本发明的细胞粘连抑制组合物可以与抗血小板药物或抗凝血剂如肝素、阿斯匹林及华法令(Warfarin)结合在一起使用。本发明的细胞粘连抑制组合物也可以抑制由破骨细胞引起的骨吸收，并可用于预防或治疗代谢性骨疾病如骨质疏松症。
本发明的细胞粘连抑制组合物可以作为药物组合物以上述剂型口服或非口服给用于哺乳动物(例如，人、兔子、狗、猫、鼠、小鼠、豚鼠)。尽管剂量随着给药对象、治疗疾病、症状、给药途径和其他因素而变化，但对患有外周动脉梗阻的成年人来说，口服给药的日剂量为约0.1至20mg/kg，优选约0.5至4mg/kg的活性成分。在非口服给药如静脉注射条件下，对成年人的日剂量为约0.01至2.0mg/kg，优选约0.05至0.4mg/kg。
通过下文的非限制性试验实施例，参考实施例，制备实施例和操作实施例，更详细地描述本发明。
试验实施例1对GPⅡb/Ⅲa和纤维蛋白原的结合的抑制活性(1)人类红白血病衍生的细胞系(下文称作HEL细胞)的培养HEL细胞(HEL92.1.7;ATCC No.TIB 180)从ATCC(Rockville，MD，U.S.A)购买。介质是RPMI介质(GIBCO Laboratories，Grand Island，NY，U.S.A.)，其中含有40mM N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(下文称作HEPES)(pH7.0)，0.2% NaHCO3，100μg/ml卡那霉素和10%FCS。在5%CO2存在下在37℃将细胞培养，使用以新鲜介质替代的培养基，以3至4天间隔得到4至5倍稀释液。
(2)由HEL细胞进行GPⅡb/Ⅲa的纯化GPⅡb/Ⅲa的纯化是通过如下的L.A.Fitzgerald等人[J.Biol.Chem.，262，3936(1987)]的方法之改进方法进行的除非另有说明，全部纯化均在室温下进行。在培养7天时，通过离心(1，000×g，10分钟，4℃)从HEL细胞培养物液体培养基(细胞悬浮液)收集细胞。用含有1mM EDTA和150mM NaCl的20mM Tris-HCl(pH7.5)洗涤后，将细胞悬浮于加溶缓冲液(20mM Tris-HCl，150mM NaCl，1% Triton X-100，1mM MgCl2，1mM CaCl2，0.1mM(对-脒基苯基)甲磺酰氟(下文称作APMSF)，10nM亮肽素，0.02%NaN3，pH7.4)中。然后在4℃缓和搅拌30分钟，使GPⅡb/Ⅲa溶解。将悬浮液在4℃离心分离(100，000×g，1小时)，除去细胞碎片，得到细胞提取物。使细胞提取物通过Heparin-Sepharose CL-6B柱(Pharmacia LKB)和DEAE-Toyopearl 650M柱(Tosoh)，这两个柱均先用柱缓冲液(20mM Tris-HCl， 150mM NaCl，0.1% Triton X-100，1mM MgCl2，1mM CaCl2，0.1mM APMSF，1nM亮肽素，0.05% NaN3，pH7.4)平衡。将流出物加到先用与上面相同的柱缓冲液平衡的ConA-Sepharose柱(Pharmacia LKB)上，以吸附GPⅡb/Ⅲa，然后用相同的柱缓冲液(但含有0.5M甲基α-D-吡喃甘露糖苷)洗脱。将洗脱的馏份在4℃用超滤器(Amicon Corporation，馏份的分子量10，000)浓缩，之后通过先用相同的柱缓冲液平衡的Sephacryl S-300柱(Pharmacia LKB)使其凝胶过滤，得到纯化的标准样。
(3)人纤维蛋白原的生物素化按I.F.Charo方法[I.F.Charo等人，J.Biol.Chem.，266，1415(1991)]进行。
将纤维蛋白原(Kabi Vitrum AB)溶于PBS至5mg/ml，然后在4℃对含有0.1M NaCl的0.1M碳酸盐缓冲液(pH8.2)透析。透析后，通过离心(100，000×g，30分钟)除去不溶物，将透析液用相同的缓冲液稀释至1mg/ml。向此稀释液中加入磺基-N-羟基琥珀酰亚胺生物素(Pierce Chemical Co.)至最终浓度为0.2mg/ml，然后在室温下缓冲混合30分钟，使纤维蛋白原生物素化。反应完成后，使混合物对含有0.1M NaCl和0.05% NaN3的0.05M Tris-HCl缓冲液(pH7.4)透析。
(4)对纤维蛋白原结合的抑制活性的测定按如下的I.F.Charo方法[I.F.Charo等人，J.Biol.Chem.，266，1415(1991)]的改进方法进行用缓冲液A(20mM Tris-HCl，150mM NaCl，1mM CaCl2，0.02% NaN3，pH7.4)将纯化的GPⅡb/Ⅲa稀释至1μg/ml。将该稀释液的100μg等分试样分配于96-井微平皿(Maxisorp，由Nunc生产)中，平皿在4℃保持静置，使GPⅡb/Ⅲa吸附在微平皿上。然后，加入150μl缓冲液B(35mg/ml BSA，50mM Tris-HCl，100mM NaCl，2mM CaCl2，0.02% NaN3，pH7.4)，然后在30℃阻滞2小时。微平皿用缓冲液C(1mg/ml BSA，50mM Tris-HCl，100mM NaCl，2mM CaCl2，pH7.4)洗涤后，加入80μl缓冲液C，10μl样品溶液和10μl 100nM生物素化纤维蛋白原，然后在30℃反应3小时或在室温反应过夜。
在用250μl缓冲液C洗涤微平皿后，加入100μl抗生物素碱性磷酸酶结合物(Sigma Chemical Co.，用缓冲液C稀释1000倍)，平皿在30℃保持静置1小时。加入100μl对硝基苯基磷酸酯溶液(碱性磷酸酶着色袋，Bio Rad Laboratories)，反应在室温下进行1至3小时，加入100μl 0.4N NaOH使反应停止，之后在45nm测定吸光度。用下式计算纤维蛋白原结合抑制率(%)GPⅡb/Ⅲa纤维蛋白原结合抑制率(%)
＝(1- (加样品的吸光度)/(无样品的吸光度) )×10.0制备的样品浓度1×10M-5和1×10M-6，得到每一浓度的抑制率。结果示于表1和2中。表1示出了常用作抗微生物剂的喹诺酮羧酸化合物的纤维蛋白原结合抑制活性。
表 1<
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参考实施例11-(噻唑-2-基)甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸将6.0g(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)乙酸乙酯、5.8g原甲酸乙酯和6.3g乙酸酐的混合物回流2小时。减压蒸馏后，残余物溶于50ml乙醇中。向此溶液中加入2.8g 2-氨基甲基噻唑，然后冰冷却的同时搅拌2小时。将反应产物加到100ml冰水中，过滤收集产生的结晶并干燥。将得到的8.0g结晶溶于50ml二甲基甲酰胺中，加入2.0g 60%油中氢化钠，然后在100至110℃加热并搅拌2小时。将反应产物加到100ml冰水中并用二氯甲烷(100ml×3)萃取。萃取液用水洗涤并经无水硫酸镁干燥，减压蒸掉溶剂，得到5.4g 1-(噻唑-2-基)甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。然后将5.0g这种酯溶于3ml硫酸、20ml乙酸和18ml水的混合物中，在110至120℃下搅拌1.5小时，将反应产物加到100ml冰水中使其结晶。过滤收集产生的结晶，用水洗涤并干燥，得到4.4g标题化合物。
熔点213-215℃NMR(CDCl3)δ6.15(1H，s)，6.18(1H，s)，7.51(1H，d，J＝3Hz)，7.70(1H，d，J＝3Hz)，8.0-8.35(1H，m)，9.25(1H，s)。
参考实施例2-4按照与参考实施例1相同的方法，得到列于表3的参考实施例2-4。
参考实施例56，7，8-三氟-1-(4-噻唑甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸将1.5g 6，7，8-三氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯溶于30ml DMF中，加入0.43g 60%油中氢化钠，然后在80℃氮气流中搅拌20分钟。向此溶液中加入1.9g 4-氯甲基噻唑盐酸盐，然后恒温下搅拌15小时，之后将反应混合物浓缩至干。残余物溶于CHCl3中，有机层用水洗涤并经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(已烷-乙酸乙酯＝12)纯化，得到0.46g 6，7，8-三氟-1-(4-噻唑甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，为无色粉末。将该产物悬浮在乙酸和水(3ml3ml)的混合物中;加入0.33ml硫酸，然后在120℃下搅拌30分钟。使反应混合物冷却到室温，过滤收集产生的结晶，得到0.38g标题化合物，为无色粉末。
熔点240-243℃(分解)元素分析(C14H7F3N2O3S)计算值(%)C，49.42;H，2.07;N，8.23实测值(%)C，48.97;H，2.13;N，7.97参考实施例6和7按照参考实施例5相同的方法，得到列于表4的参考实施例6和7。
参考实施例86，7，8-三氟-1-(2-甲氧基苄基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯将2.6g(2，3，4，5-四氟苯甲酰基)乙酸乙酯、2.5g原甲酸乙酯和2.7g乙酸酐的混合物加热回流2小时。混合物经减压蒸馏后，残余物溶于25ml乙醇中，并加入1.4g 2-甲氧基苄胺，然后在冷却的同时搅拌2小时。将反应混合物加入冰水中，过滤收集产生的结晶，将此结晶溶于25ml二甲基甲酰胺中并加入1.0g60%油中氢化钠，在100℃搅拌2小时。将反应混合物加入冰水中并用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗涤并经无水硫酸镁干燥，之后减压蒸掉溶剂，得到0.96g标题化合物，为无色结晶。
熔点203-204℃NMR(CDCl3)1.40(3H，t，J＝7Hz)，3.80(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7Hz)，5.50(2H，d，J＝3Hz)，6.9-7.05(3H，m)，7.3(1H，m)，8.16(1H，ddd，J＝2.8，10.0Hz)，8.58(1H，s)。
制备实施例11-乙基-6-氟-7-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物3)将0.31g 7-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、0.33g(4-吡啶基)哌嗪和2ml吡啶的混合物在125℃搅拌1小时。冷却后，将反应混合物加到冰水中使其结晶。过滤收集产生的结晶，用乙醚洗涤，然后经乙醇重结晶，得到0.1g标题化合物。
熔点294-296℃(分解)元素分析(C21H21FN4O3·1/2 H2O)计算值(%)C，62.21;H，5.47;N，13.82实测值(%)C，62.33;H，5.42;N，13.73制备实施例26，8-二氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(噻唑-2-基)甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物50)将0.27g 1-(噻唑-1-基)甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、0.34g 4-甲基哌嗪和3ml吡啶的混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩后，向残余物中加入5ml水，并加入1N盐酸达到pH5。过滤收集产生的结晶并干燥，得到0.21g标题化合物。
熔点250-252℃元素分析(C19H18F2N4O3S·HCl·1/2 H2O)计算值(%)C，48.98;H，4.33;N，12.03实测值(%)C，49.28;H，4.20;N，11.99制备实施例36，7-二氟-7-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-1-(噻唑-2-基)甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物51)将0.34g 1-(噻唑-2-基)甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、0.5g 5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2，-a]吡嗪和2ml N-甲基吡咯烷酮的混合物在60至70℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩后，向残余物中加入10ml水，然后用氯仿(20ml×3)萃取。萃取液经无水硫酸镁干燥后，蒸掉溶剂。残余物用乙醚重结晶，得到0.06g标题化合物。
熔点210-213℃元素分析(C20H15F2N5O3S·1/2 H2O)计算值(%)C，52.97;H，3.56;N，15.45实测值(%)C，52.72;H，3.45;N，15.23
制备实施例41-(2-氨基甲酰氧基乙基)-6，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物11)将0.24g 1-(2-氨基甲酰氧基乙基)-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、0.24g哌嗪和3ml吡啶的混合物在100℃下搅拌1小时。减压下浓缩上述混合物，向残余物中加入水，并加入乙酸使pH为5.0，过滤收集所得的晶体，用水洗涤，干燥，然后经水合甲醇重结晶，得到0.12g标题化合物。
熔点204-206℃元素分析C17H18F2N4O5·2H2O计算值(%)C，47.22;H，5.13;N，12.96实测值(%)C，47.05;H，4.86;N，12.86制备实施例51-环丙基-6，8-二氟-7-(2-二甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物28)使用1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和2-二甲基氨基甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，按照制备实施例1的同样方法，得到标题化合物。
熔点180-183℃元素分析C22H23F2N5O3·3.5H2O计算值(%)C，52.17;H，5.97;N，13.83
实测值(%)C，51.90;H，5.63;N，13.83制备实施例61-(2-羟乙基)-6，8-二氟-7-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物10)使用1-(2-羟乙基)-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，按照制备实施例1的同样方法，得到标题化合物。
熔点253-255℃元素分析C18H15F2N4O4·1/2H2O计算值(%)C，54.14;H，4.29;N，14.03实测值(%)C，54.29;H，4.08;N，13.73制备实施例79-氟-1-甲基-10-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-氧代-2，3-二氢-1H，7H-吡啶并[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸(化合物53)使用9，10-二氟-1-甲基-7-氧代-2，3-二氟-1H，7H-吡啶并[1，2，3-de]喹喔啉-6-羧酸和4-甲基哌嗪，按照制备实施例1的同样方法，得到标题化合物。
熔点266-269℃元素分析C18H21FN4O3计算值(%)C，59.99;H，5.87;N，15.55实测值(%)C，59.71;H，6.01;N，15.36
制备实施例86，8-二氟-1-(2，3-二氢茚-1-基)-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物46)。
使用1-(2，3-二氢茚-1-基)-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和哌嗪，按照制备实施例1的同样方法，得到标题化合物。
熔点170-173℃元素分析C23H21F2N3O3·1.5H2O计算值(%)C，61.06;H，5.35;N，9.29实测值(%)C，61.30;H，5.15;N，9.16制备实施例99-氟-10-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-a][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(化合物52)将0.53g 9，10-二氟-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪，1.0g 5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪和5ml二甲亚砜的混合物在100℃下搅拌2小时。然后将反应混合物加到水中使其结晶，过滤收集所得的结晶体，经氯仿-甲醇(31)混合物重结晶，得到94mg标题化合物。
熔点265-268℃元素分析C18H15FN4O4·1/4H2O计算值(%)C，57.68;H，4.17;N，14.95实测值(%)C，57.58;H，3.99;N，14.78
制备实施例101-苄基-6，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物55)使用参考实施例2得到的1-苄基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和哌嗪，按照制备实施例1的同样方法，得到标题化合物。
熔点222-223℃(分解)元素分析C21H19F2N3O3·1/2H2O计算值(%)C，61.76;H，4.94;N，10.29实测值(%)C，61.69;H，4.93;N，10.17制备实施例116，8-二氟-1-苯乙基-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物56)使用参考实施例3得到的6，8-二氟-1-苯乙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和哌嗪，按照制备实施例1的同样方法，得到标题化合物。
熔点255-257℃元素分析C22H21F2N3O3·3/4H2O计算值(%)C，61.89;H，5.31;N，9.84实测值(%)C，62.02;H，5.83;N，10.27制备实施例127-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物57)使用参考实施例4得到的7-氯-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(4-吡啶基)哌嗪，按照制备实施例1的同样方法，得到标题化合物。
熔点273-276℃元素分析C23H21N5O3S·1/2H2O计算值(%)C，60.51;H，4.86;N，15.34实测值(%)C，60.32;H，5.03;N，15.46制备实施例137-[4-(4-哌啶基)哌啶-1-基]-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物58)使用参考实施例4得到的7-氯-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和4，4′-联哌啶，按照制备实施例1的同样方法，得到标题化合物。
熔点249-254℃(分解)元素分析C24H26N4O3S·H2O计算值(%)C，61.26;H，6.43;N，11.91实测值(%)C，60.89;H，6.65;N，11.93制备实施例146，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物59)使用参考实施例1得到的6，7，8-三氟-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和哌嗪，按照制备实施例1的同样方法，得到标题化合物。
熔点269-274℃元素分析C18H16F2N4O3S·HCl·1/4H2O
计算值(%)C，48.33;H，3.94;N，12.52实测值(%)C，48.59;H，4.20;N，12.69制备实施例15按照制备实施例14的同样方法，得到表5中所列的化合物60-71
制备实施例166，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1-(噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物72)使用参考实施例5得到的6，7，8-三氟-1-(4-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(4-吡啶基)哌嗪，按照制备实施例1的同样方法，得到标题化合物。
熔点271-278℃元素分析C18H16F2N4O3S·HCl·H2O计算值(%)C，46.91;H，4.16;N，12.16实测值(%)C，46.63;H，4.00;N，12.33制备实施例176，8-二氟-7-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-1-(4-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物73)使用参考实施例5得到的6，7，8-三氟-1-(4-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-(4-吡啶基)哌嗪，按照制备实施例1的同样方法，得到标题化合物。
熔点209-212℃元素分析C23H19F2N5O3S·7/2H2O计算值(%)C，50.54;H，4.79;N，12.81实测值(%)C，50.19;H，4.37;N，13.15制备实施例181-(4-氯苄基)-6，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物74)
使用参考实施例6得到的1-(4-氯苄基)-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和哌嗪，按照制备实施例1的同样方法，得到标题化合物。
熔点222-225℃(分解)元素分析C21H18ClF2N3O3·1/2H2O计算值(%)C，56.96;H，4.32;N，9.49实测值(%)C，57.14;H，4.42;N，9.75制备实施例196，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1-(4-吡啶基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物75)使用参考实施例7得到的6，7，8-三氟-1-(4-吡啶基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和哌嗪，按照制备实施例1的同样方法，得到标题化合物。
熔点256-259℃(分解)元素分析C20H18F2N4O3·3H2O计算值(%)C，52.86;H，5.32;N，12.33实测值(%)C，52.98;H，5.05;N，11.97制备实施例206，8-二氟-1-(2-甲氧基苄基)-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物76)将参考实施例8得到的0.5g 6，7，8-三氟-1-(2-甲氧基苄基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯悬浮于5ml吡啶中，加入0.32哌嗪(无水)，接着在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却后，加入水，过滤收集所得的晶体。然后将晶体溶于5ml甲醇中，加入1.3ml 1N氢氧化钠水溶液，接着在55℃下搅拌30分钟。减压下蒸除甲醇后，向残余物中加入水，并加入乙酸使pH为6。过滤收集所得晶体，得到264mg无水晶状的标题化合物。
熔点209-211℃(分解)元素分析C22H21F2N3O4·1/2H2O计算值(%)C，60.27;H，5.06;N，9.58实测值(%)C，60.83;H，5.43;N，9.33制备实施例211-(4-甲氧基苄基)-7-[4-(4-哌啶基)哌啶-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物77)按照与参与实施例5和制备实施例1相同的方法，用7-氯-4-羟基喹啉-3-羧酸，4-甲氧基苄基氯和4，4’-联哌啶二盐酸盐，得到标题化合物，为无色结晶。
熔点207-211℃元素分析(C26H33N3O4·2H2O)计算值(%)C，65.73;H，7.29;N，8.21实测值(%)C，65.48;H，7.23;N，7.96制备实施例226，8-二氟-1-(4-氟苄基)-7-[4-(4-哌啶基)哌啶-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物78)按照与参考实施例5和制备实施例1相同的方法，用4-氟苄基氯和4，4’-联哌啶二盐酸盐，得到标题化合物，为无色结晶。
熔点224-248℃元素分析(C27H28F3N3O3·2H2O)计算值(%)C，60.55;H，6.02;N，7.85实测值(%)C，60.85;H，5.80;N，7.52制备实施例236，8-二氟-7-[4-(4-哌啶基)哌啶-1-基]-1-(4-三氟甲基苄基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物79)按照与参考实施例5和制备实施例1相同的方法，用4-三氟甲基苄基溴和4，4’-联哌啶二盐酸盐，得到标题化合物，为无色结晶。
熔点224-226℃元素分析(C28H28F5N3O3·H2O)计算值(%)C，59.26;H，5.33;N，7.40实测值(%)C，58.98;H，5.26;N，7.41制备实施例246，8-二氟-1-(3-甲氧基苄基)-7-[4-(4-哌啶基)哌啶-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物80)按照与参考实施例5和制备实施例1相同的方法，用3-甲氧苄基氯和4，4’-联哌啶二盐酸盐，得到标题化合物，为无色结晶。
熔点256-260℃(分解)元素分析(C28H31F2N3O4·H2O)计算值(%)C，63.50;H，6.28;N，7.93
实测值(%)C，63.49;H，6.08;N，8.15制备实施例251-(4-甲氧基苄基)-7-(4-哌嗪-1-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物81)按照与参考实施例5和制备实施例1相同的方法，用4-甲氧基苄基氧和哌嗪，得到标题化合物，为无色结晶。
熔点230-235℃℃元素分析(C22H23N3O4·2H2O)计算值(%)C，61.53;H，6.34;N，9.78实测值(%)C，61.35;6.09;N，10.04实施例1(1)化合物5050g(2)乳糖100g(3)玉米淀粉15g(4)羧甲基纤维素钙44g(5)硬脂酸镁1g1000片210g将全部量的组合(1)、(2)和(3)及30g组分(4)用水揉捏并真空干燥，然后粒化。使这种粒化粉末与14g组分(4)和1g组分(5)混合，并用压片机成片，得到每片含50mg组分(1)的1000片。
实施例2将下列组分混合并溶解，得到安瓿注射液每个安瓿化合物5050mg氯化钠18mg注射用蒸馏水适量总量2ml
权利要求
1.一种细胞粘连抑制组合物，它包括1，7-二取代-4-氧代-3-喹啉羧酸或1，7-二取代-4-氧代萘啶羧酸衍生物。
2.权利要求1的化合物，它具有动物细胞粘连抑制作用。
3.权利要求1的组合物，它包括下式化合物或其盐 其中Z是CH或N;R1是氢或羧基保护基;R2是有机基团或可以与Z的CH基的碳原子连接在一起，形成包括氮、氧和/或硫原子的任意取代的5至7元环;R3是有机基团;环A是任意进一步取代的苯环或吡啶环。
4.权利要求3的组合物，其中R2是任意取代的烃基、杂环基、烷氧基或氨基。
5.权利要求3的组合物，其中R2是下式基团其中R6是任意取代的苯基或任意取代的5或6元芳杂环基;n是整数1至3。
6.权利要求5的组合物，其中R6是可被1至5个选自下列基团的取代基取代的苯基或5或6元芳杂环基低级烷基、卤素、羟基、羧基、氨基、单或二低级烷基氨基、4至7元环氨基、低级烷氧基、低级烷基羰基氧基和氰基。
7.权利要求5或6的组合物，其中5或6元芳杂环基是噻唑基。
8.权利要求3的组合物，其中R3是碱性基团。
9.权利要求3的组合物，其中R3是(1)下式的碱性基团 其中R7是氢或可被取代的低级烷基;R8和R9是氢，可被取代的低级烷基或可被取代的低级链烯基，或R8和R9可以用相邻的氮原子结合在一起形成可被取代的含氮杂环基，或 可以是脒基或胍基;Y是直链或支链C2-8亚烷基、亚环烷基、亚环烯基、芳烃基或杂环基;n1和n2是整数0至3;1是整数2至6;R10和R11是氢、羟基、氨基、卤原子、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、N-单取代或N，N-二取代氨基、环烷基氨基、4至7元环氨基、N-单取代或N，N-二取代氨基低级烷基、N-单取代或N，N-二取代氨基低级烷氧基、脒基、胍基、脒基-低级烷基、胍基-低级烷基、脒基-低级烷氧基、胍基-低级烷氧基、可被取代的酰氧基、可被取代的氨基甲酰氧基、可被取代的酰氨基、可被取代的酰氨基低级烷基、或可被取代的芳基;B是氧原子、硫原子、 R12是氢原子、可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的芳基、可被取代的杂环基、可被取代的酰基或可被取代的低级烷氧羰基;m是1或2，m′是整数1至3;R13是氢、羟基、氨基、卤原子、低级烷基、环烷基、低级烷氧基、N-单取代或N，N-二取代烷基氨基、环烷基氨基、N-单取代或N，N-二取代氨基低级烷基、N-单取代或N，N-二取代氨基低级烷氧基、脒基、胍基、脒基-低级烷基、胍基-低级烷基、脒基-低级烷氧基、胍基-低级烷氧基、可被取代的酰氧基、可被取代的氨基甲酰氧基、可被取代的酰氨基、或可被取代的酰氨基-低级烷基，或(2)被4至7元环胺取代的氨基、硫羟基或羟基。
10.权利要求3的组合物，它包括下式化合物或其盐 其中Z1是CX(X是卤原子、氰基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷硫基)或N;R4是氢或卤原子、R5是氢、卤原子、低级烷氧基、氨基或低级烷基氨基;其他符号如权利要求3所定义。
11.1，7-二取代-4-氧代-3-喹啉羧酸或1，7-二取代-4-氧代-3-萘啶羧酸衍生物在制备细胞粘连抑制组合物中的用途。
12.一种抑制细胞粘连的方法，包括给需要这种抑制作用的哺乳动物施用任意地与药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂在一起的有效量的1，7-二取代-4-氧代-3-喹啉羧酸或1，7-二取代-4-氧代-3-萘啶羧酸衍生物。
13.下式化合物或其盐 其中R1是氢或羧基保护基;R3是有机基团;R14和R15是氢或卤素;R16是任意取代的2-噻唑基。
14.权利要求13的化合物，其中R3是4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基、4-(4-哌啶基)哌啶-1-基或下式基团 其中n3是整数1至4;n4是0或1，n5是整数0至3。
15.权利要求13的化合物，其中R3是4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基或4-(4-哌啶基)哌啶-1-基。
16.权利要求13的化合物，其中R16是被1至3个选自羟基、低级烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基取代的2-噻唑基。
17.权利要求13的化合物，它选自7-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐;6，8-二氟-7-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐;7-[4-(4-哌啶基)哌啶-1-基]-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐;6，8-二氟-7-[4-(4-哌啶基)哌啶-1-基]-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐;7-(4-脒基苯甲酰基)氨基-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐;7-(4-脒基苯甲酰基)氨基甲基-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐;7-[2-(4-脒基苯甲酰基)氨基]乙基-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐;7-[3-(4-脒基苯甲酰基)氨基]丙基-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐;7-[4-(4-脒基苯甲酰基)哌嗪-1-基]-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐;7-[2-(4-脒基苯甲酰基)氨基]乙氨基-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐;7-[3-(4-脒基苯甲酰基)氨基]丙氨基-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或基盐。
18.权利要求13的化合物，它是6，8-二氟-7-[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐。
19.权利要求13的化合物，它是6，8-二氟-7-[4-(4-哌啶基)哌啶-1-基]-1-(2-噻唑基甲基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐。
20.下式化合物或其盐 其中R1是氢或羧基保护基;R3是有机基团;R14和R15是氢或卤素;R17是任意取代的苯基。
21.权利要求20的化合物，其中R3是4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基或4-(4-哌啶基)哌啶-1-基，R17是可被1至3个选自羟基、低级烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基取代的苯基。
22.制备权利要求13化合物的方法，它包括使下式化合物或其盐 (其中R1是氢或羧基保护基;R14和R15是氢或卤素;R16是任意取代的2-噻唑基;Y1是卤素)与下式化合物或其盐反应(其中R3是有机基团)。
23.制备权利要求20化合物的方法，它包括使下式化合物或其盐 (其中R1是氢或羧基保护基;R14和R15是氢或卤素;R17是任意取代的苯基;Y1是卤素)与下式化合物或其盐反应(其中R3是有机基团)。
24.一种细胞粘连抑制组合物，它包括权利要求13的化合物和药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
25.一种细胞粘连抑制组合物，它包括权利要求20的化合物和药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
全文摘要
本发明公开了包括1，7-二取代-4-氧代-3-喹啉羧酸或1，7-二取代-4-氧代-3-萘啶羧酸衍生物的组合物，它可用作外周动脉梗阻、急性心肌梗塞形成的预防和/或治疗剂，抗癌剂，以及动脉硬化的预防和/或治疗剂。
文档编号C07D401/04GK1099029SQ9410227
公开日1995年2月22日 申请日期1994年3月9日 优先权日1993年3月9日
发明者三宅昭夫, 中村昌平, 福士英人 申请人:武田药品工业株式会社