专利名称:Z-3,4-二苯基-4-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-3-丁烯-1-醇的制备的制作方法
技术领域:
本发明涉及抗乳腺癌药托瑞米芬的中间体Z-3,4-二苯基-4-[4-(2-二甲氨乙氧基)苯基]-3-丁烯-1-醇(I,下称Z-胺烯醇)的合成方法。
Reijo.Toivola等在专利(EP0095875,US4,696949等)中报道了用1,2-二苯基-1-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-1,4-丁二醇(II,下称胺二醇)经脱水制备胺烯醇的方法,但所得产物中Z,E-胺烯醇比例为2∶1或1∶2E-氨烯醇为无用中间体,需进行分离,上述专利也报道了用甲苯重结晶等的分离方法,Z-胺烯醇的收率为41%。 本发明的详细内容如下当胺二醇脱水生成胺烯醇时,用不同的酸催化剂,不同的反应温度和溶剂,所得产物中Z,E型胺烯醇生成比例相差很大,在所试验的酸催化剂中,盐酸有利于Z型体的形成,在盐酸中加适量的异丙醇等有机溶剂可提高产品的质量和收率,温度对Z型体的生成比例也有一定影响。
在浓盐酸或浓盐酸和异丙醇或浓盐酸与乙醇的混合液中,加热至35-70℃脱水反应可在10-25小时内完成,如果反应温度控制在40-50℃效果更好。
在上述所提供的反应条件下反应物中Z,E两种异构体的组成比例用薄层扫描法测定,Z型体的含量在95%以上,收率60%-78%。按上列反应条件,三批试验结果见表1表1胺二醇脱水生成胺烯醇
图1为含量测定薄层扫描图用所得的胺烯醇用氯化亚砜进行氯代,按一般方法进行处理,即可得到纯度较高的托瑞米芬游离碱,结果见表2。
表2胺烯醇氯代
实施例1将8g(20mmol)胺二醇光学异构体混合物溶于50ml 95%乙醇中,加入80ml浓盐酸,65℃加热,TLC跟踪,12小时后胺二醇消失,冷却,加一倍量水烯释,20%NaOH调至强碱性,乙酸乙酯提取,Na2SO4干燥,蒸除溶剂,得黄色固体。用乙醚混合溶液浸洗,得白色固体5.6g,mp112-114℃,收率73.7%用薄层扫描法测得Z型体相对含量为95%,1HNMR(CDC13),Bruker Ac-250核磁波谱仪测得,δ2.33(s,6H),2.68-2.77(m,4H)3.58(t,2H),3.95(t,2H),6.57(d,2H),6.79(d,2H),7.12-7.18(m,5H),7.29-7.38(m,5H).
实施例2将胺二醇的光学异构体混合物(mp131-148℃)7.5g(18mmol)加到75ml浓盐酸中,搅拌加热至45℃-50℃反应,TLC跟踪,10小时后胺二醇消失停止反应,按例1中的后处理方法处理,得白色固体5.6g mp112-114℃Z型体相对含量95%以上,收率77.5%。
将所得产物溶于甲苯中,加适量氯化亚砜,60-65℃反应3小时,经处理,得托瑞米芬游离碱6.5g,mp108-110℃收率83%。1HNMR(CDCl3)δ,2.30(s,6H),2.66(t,2H),2.91(t,2H),3.41(t,2H),3.93(t,2H),6.58(d,2H),6.78(d,2H),7.12-7.20(d,5H),7.26-7.40(m,5H).
实施例3将胺二醇光学异构体混合物5g(12mmol)悬浮于60ml浓盐酸中,35-40℃反应22小时,胺二醇消失,停止反应,按例1中的方法进行后处理,得白色固体2.9g,mp110-113℃,Z型体相对含量高于95%,收率61.5%。
权利要求
1.一种制备Z-3,4-二苯基-4-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-3-丁烯-1-醇的方法,其特征在于将1,2-二苯基-1-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-1,4-丁二醇加入盐酸中加热,反应温度范围是35-70℃。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所用盐酸是浓盐酸,反应温度范围是35-70℃。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于所用盐酸是浓盐酸,反应液中加入乙醇或异丙醇,反应温度范围是35-70℃。
4.根据权利要求1或2所述的方法,其特征在于反应温度范围是40-50℃。
5.根据权利要求3所述的方法,其特征在于反应温度范围是40-50℃。
全文摘要
本发明涉及抗乳腺癌药托瑞米芬的中间体Z-3,4-二苯基-4-[4-(2-二甲氨乙氧基)苯基]-3-丁烯-1-醇的合成方法,其特点是将1,2-二苯基-1-[4-(2-二甲氨基乙氧基)苯基]-1,4-丁二醇加入盐酸中加热,反应温度范围是35-70℃,在浓盐酸或浓盐酸和异丙醇或浓盐酸与乙醇的混合液中,加热至35-70℃效果更好。
文档编号C07C217/00GK1125716SQ9411273
公开日1996年7月3日 申请日期1994年12月28日 优先权日1994年12月28日
发明者陈光文, 张守芳, 郑红, 高文芳, 于红, 宋宏锐 申请人:沈阳药科大学