吡唑衍生物的制作方法

专利名称：吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型吡唑化合物及其互变异构体及其盐，该化合物及其互变异构体及其盐在治疗各种心血管疾病、尤其在治疗高血压、心脏器质性病变及进行静脉器质性病变的处置，以及青光眼、糖尿病性网膜症及各种中枢神经系统疾病，例如在治疗不安、忧郁症、记忆减退、阿尔察默病或慢性肾病变的治疗时、作为血管紧张素II的拮抗剂极为有用。
高血压蛋白原酶-血管紧张素是通常在调节血压时可以发挥其中心的作用，与高血压及淤血性心脏器质性病变的发病有密切的关系。血管紧张素II是一种八肽激素，可由血管紧张素转换酶(ACE)切断十肽的血管紧张素I，主要在血液中生成。此ACE存在于肺、肾及其它许多器官的血管内皮。作为高血压蛋白原酶-血管紧张素系的强力动脉收缩剂的血管紧张素II会作用于细胞膜表面的特异性细胞受体。因此，控制高血压蛋白原酶-血管紧张素系的方法之一即，由血管紧张素II细胞受体中的拮抗。一些血管紧张素II的肽类似物拮抗性地阻塞细胞受体，来阻碍这种激素的作用，但由于有一部分的肽类似物具有激动剂活性、经口吸收效果不好、所以临床上的使用受到限制。[M.Antonaccio，Clin.Exp.Hypertents，A4,27-46(1982)]。
最近有几篇有关几种非肽类化合物可作为血管紧张素II拮抗剂的报告，如美国专利4,207,324号、4,340,598号、4,576,958号、4,582,847号及4,880,804号、欧洲专利公开公报028,834号、245,637号、253,310号、291,969号及475,206号、WO93/17681号、93/17682号等。A.T.Chiu等、Eur.J.Pharm.Exp.Therap.，157,13-21(1988)及P.C.Wong等、J.Pharm.Exp.Therap.，247,1-7(1988)，S.E.Laszlo等、J.Med.Chem.1993,36,3207-3210等。
但上述的美国专利说明书、欧洲专利公开说明书、PCT国际专利公开公报及论文中，都没有揭示本发明的吡唑化合物及其互变异构体及其盐类。
本发明是关于在高血压、淤血性心脏器质性病变、慢性肾脏器质性病变、醛固酮症、眼内压上升等疾病的治疗中可作为血管紧张素II的拮抗药极为有用的新型吡唑化合物及其互变异构体及其盐类。
根据本发明人等深入研究的结果，意外地发现本发明的吡唑化合物及其互变异构体和盐不同于上述文献所揭示的任一化合物，作为不但可与AT1受体结合、还可以与AT2受体结合的血管紧张素II的拮抗药极为有用，还发现其作为抗高血压剂是极优良的化合物，可以作为预防及治疗淤血性心脏器质性病变、慢性肾脏器质性病变、醛固酮症、眼内压上升等疾病的药物的活性成分，完成了本发明。
即，本发明是有关以式(1)所示的吡唑化合物、其互变异构体及其盐类。 [式中R1表示氢原子、C1-C10烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基，NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示氢原子、C1-C10的烷基及C6-C10的芳香族基)、SR9(R9与R8相同)、C6-C10的芳香族基或杂环基所取代}、C2-C10链烯基{该链烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示与上述相同)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C2-C10的炔基{该炔基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’分别独立表示与上述相同)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C3-C10环烷基{该环烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示与上述相同)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C3-C10的环烯基{该环烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示如上所述)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C6-C10的芳香族基{该芳香族基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示如上所述)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、杂环基{该杂环基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示如上述)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C1-C10酰基{该酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示如上所述)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C1-C10烷氨甲酰基{该烷氨甲酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别与上述)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C1-C10烷氧羰基{该烷氧羰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’与上述相同)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C6-C10芳氧羰基{该芳氧羰基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’分别如上述)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}。
R2表示卤素原子、硝基、氰基、甲酰基、磺酸基、磺酰氨基、PO2H2，PO3H2，5-四唑基、5-四唑甲基、5-四唑乙基、C1-C10烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示氢原子、C1-C10的烷基及C6-C10的芳香族基)、SR11(R11与R10相同)、C6-C10的芳香族基或杂环基所取代}、C2-C10的链烯基{该链烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C2-C10的炔基{该炔基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C3-C10的环烷基{该环烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C3-C10的环烯基{该环烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C6-C10芳香基{该芳香基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、杂环基{该杂环基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C1-C10酰基{该酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C1-C10烷氨甲酰基{该烷氨甲酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C1-C10烷氧羰基{该烷氧羰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C6-C10芳氧羰基{该芳氧羰基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、(CH2)m1COX1R12[m1表示0、1、或2、R12表示氢原子或C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、X1表示氧原子、硫原子或NR13(R13与R10相同)1、(CH2)n1X2R14[n1表示0、1或2、R14表示氢原子或C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、或C1-C10的酰基{该酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、X2表示氧原子、S(O)n2(n2表示0、1、2或3)或NR15(R15与R12相同、或为SO2R16(R16表示C1-C10的烷基(该烷基可任意被卤素原子取代))}]或表示以下所示的噁二唑基。 (式中、R17、R17’、R17”与R10相同)R3表示卤素原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、胍基、脒基、磺酸基、磺酰氨基、PO2H2，PO3H2，5-四唑基、5-四唑甲基、5-四唑乙基、C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示氢原子、C1-C10的烷基或C6-C10的芳香族基)、SR19(R19与上述相同)、C9-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C2-C10的链烯基{该链烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C2-C10的炔基{该炔基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C3-C10的环烷基{该环烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C3-C10的环烯基{该环烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C6-C10的芳香族基〔该芳香族基可任意被卤素原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、胍基、脒基、磺酸基、磺酰氨基、PO2H2，PO3H2，5-四唑基、C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C2-C10的链烯基{该链烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C2-C10的链烯基{该链烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C3-C10的环烷基{该环烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、(CH2)m2COX3R20[m2为0、1或2、R20表示氢原子或C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18’及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、X3表示氧原子、硫原子或NR21(R21与R18相同)〕、(CH2)n3X4R22[n3表示0、1或2，R22表示氢原子、C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C1-C10的酰基{该酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6～C10的芳香族基、或杂环基所取代}、X4表示氧原子、S(O)n4(n4表示0、1、2或3)、或NR23(R43与R20相同、或表示SO2R24(R24表示C1-C10的烷基(该烷基可任意被卤素原子所取代))}]、C6-C10的芳香族基、杂环基、或以R2所示的噁二唑基中的任意1-5个所取代〕、杂环基{该杂环基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所述)、SR19(R19与上相同)、C6-C10芳香基、或杂环基所取代}、C1-C10的酰基{该酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所述)、SR19(R19与上相同)、C6-C10芳香基、或杂环基所取代}、C1-C10的烷氨甲酰基{该烷氨甲酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所述)、SR19(R19与上相同)、C6-C10芳香基、或杂环基所取代}、C1-C10的烷氧羰基{该烷氧羰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所述)、SR19(R19与上相同)、C6-C10芳香基、或杂环基所取代}、C6-C10的芳氧羰基{该芳氧羰基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所述)、SR19(R19与上相同)、C6-C10芳香基、或杂环基所取代}、(CH2)m3COX5R25(m3表示0、1或2，R25与R1相同、X5表示共价键、氧原子、硫原子或NR26(R26与R18相同)}，(CH2)n5X6R27[n5表示0、1或2、R27与R1相同、或表示硝基、氰基、甲酰基、胍基、脒基、磺酸基、磺酰氨基、PO2H2，PO3H2，5-四唑基、或以R2表示的噁二唑基、X6表示共价键、氧原子、S(O)n6(n6表示0、1、2或3)、NR28{R28与R20相同或表示SO2R29(R29表示C1-C10的烷基(该烷基可任意被卤素原子取代)}]，(CH2)m4X7COR30[m4表示0、1或2、R30表示氢原子、C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所述)、SR19(R19与上相同)、C6-C10芳香基、或杂环基所取代}、或NR31R31’(R31及R31’是分别独立与R18相同)，X7是表示氧原子、硫原子或NR32(R32是与R18相同)〕；R4、R5及R6是分别独立表示卤素原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、胍基、脒基、羧基、磺酸基、磺酰氨基、PO2H2、PO3H2、5-四唑基、C1～C10烷基{该烷基是可任意地被卤素原子、羟基、C1～C10烷氧基、NR33R33’(R33及R33’分别独立表示氢原子、C1～C10烷基及C6～C10芳香族基)、SR34(R34与R33一样)、C6～C10芳香族基、或杂环基所取代}、C1～C10酰基{该酰基可任意地被卤素原子、羟基、C1～C10烷氧基、NR33R33’(R33及R33’是分别独立与上述相同)、SR34(R34与上述相同)、C6～C10芳香族基、或杂环基所取代}，C1～C10烷氧基、NR33R33’(R33及R33’分别独立与上述相同)；
R7表示羧基(该羧基可以被甲基、叔丁基等所保护)、磺酸基、磺酰氨基、PO2H2、PO3H2、5-四唑基(该四唑基可被三苯甲基、甲氧甲基、甲氧.乙氧甲基、苯甲基等所保护)、以R2所示的噁二唑基、X8R35{(R35与R12相同、X8表示氧原子、硫原子或NR36(R36与R33相同)、或SO2R37(R37表示C1～C10烷基(该烷基可任意被卤素原子所取代))}、或杂环基{该杂环基可以任意地被C1～C10烷基、卤素原子、羟基、C1～C10烷氧基、NR38R38’(R38及R38’可分别独立表示氢原子、C1～C10烷基及C6～C10芳香族基)、SR39(R39与R38相同)、C6～C10芳香族基、或杂环基所取代}、或以下所示取代基。 X表示氮原子或N→O；Y及Z分别独立表示氮原子或CR40(R40与R4相同)；A表示(CR41R41’)m7-L-(CR42R42’)n7(m7及n7分别独立表示0、1、2、或3、R41、R41’、R42及R42’分别独立与R4相同、L表示共价键、氧原子、羰基、NR43(R43表示氢原子、C1～C10烷基及C6～C10芳香族基)、NR44-CO(R44与R43一样)、CO-NR45(R45与R43相同)、S(O)m5(m5表示0、1或2)、NR46-CO-NR47(R46及R17分别独立表示与R43相同)、CR48＝CR49(R48及R49分别独立表示与R43相同)、C≡C、或NR50-NR51(R50及R51分别独立表示与R43相同)}。
D表示C6～C10芳香族基(该芳香族基可任意被1～5个R3所示取代基所取代)。
E是表示(CR52R53)m6X9(m6是表示0、1、或2、R52及R53是分别独立表示与R4相同、X9是表示共价键、氧原子、硫原子或NR54(R54是表示氢原子、C1～C10烷基及C6～C10芳香族基)}。
G是表示共价键、氧原子、S(O)m8(m8是表示0、1或2)、NR55(R55是表示氢原子、C1～C10烷基及C6～C10芳香族基)、羰基、(CR55R56)n8(n8是表示0、1、或2、R55及R56是表示氢原子、C1～C10烷基及C6～C10芳香族基)、CONR57(R57是表示氢原子、C1～C10烷基及C6～C10芳香族基)、或NR58-CO(R58是表示氢原子、C1～C10烷基及C6～C10芳香族基)}。
以下就上述式(1)化合物的取代基具体举例说明。
C1～C10的烷基是可为例如甲基、乙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基及己基等。
C2～C10链烯基可为例如乙烯基、烯丙基、并丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1、3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基及五己烯基等。
C2～C10炔基可为例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔/基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基及5-己炔基等。
C3～C10环烷基是包含烷基环烷基或环烷基、烷基、可为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-甲基-环己基及环丙基、甲基等。
C3～C10环烯基是包括烷基环烯基或环烯烷基、可为例如1-环戊烯基、2-环戊烯基、2、4-环戊二烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、4-甲基-1-环己烯基、1-环戊烯甲基等。
C6～C10芳香族基是例如有苯基、1-茚基、2-茚基、3-茚基、4-茚基、5-茚基、6-茚基、7-茚基、1-萘基、2-萘基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、1-并环戊二烯基、2-并环戊二烯基、1-薁基、2-薁基、4-薁基、5-薁基、6-薁基等。
杂环基可为芳香族是杂环基以及非芳香族是杂环基。
芳香族是杂环基可包括5～7员环的单环式杂环基、构成原子数为8～10的缩合二环式杂环基、氧原子、氮原子或硫原子为单独或为1～5个原子的组合、非芳香族是杂环基可为包含3～10员环的单环式杂环基、构成原子数为6～10个的缩合二环式杂环基、或构成原子数为10个以内的交连环式杂环基、氧原子、氮原子或硫原子为单独或为1～5个原子的组合。
芳香族是杂环基可为例如2-噻嗯基、3-噻嗯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、1-异苯并呋喃基、4-异苯并呋喃基、5-异苯并呋喃基、2-苯并噻嗯基、3-苯并噻嗯基、4-苯并噻嗯基、5-苯并噻嗯基、6-苯并噻嗯基、7-苯并噻嗯基、1-异苯并噻嗯基、4-异苯并噻嗯基、5-异苯并噻嗯基、2-苯并吡喃基、3-苯并吡喃基、4-苯并吡喃基、5-苯并吡喃基、6-苯并吡喃基、7-苯并吡喃基、8-苯并吡喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、1-吲哚嗪基、2-吲哚嗪基、3-吲哚嗪基、5-吲哚嗪基、6-吲哚嗪基、7-吲哚嗪基、8-吲哚嗪基、1-异吲哚基、4-异吲哚基、5-异吲哚基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基、1-吲唑基、2-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基、1-嘌呤基、2-嘌呤基、3-嘌呤基、6-嘌呤基、7-嘌呤基、8-嘌呤基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基、2-萘啶基、3-萘啶基、4-萘啶基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、2-喋啶基、4-喋啶基、6-喋啶基、7-喋啶基、3-呋咱基等，这些基团可被羟基、卤素原子、氧基(＝O)、氨基、烷基等所取代。
又、非芳香族是杂环基例如有2-色满基、3-色满基、4-色满基、5-色满基、6-色满基、7-色满基、8-色满基、1-异色满基、3-异色满基、4-异色满基、5-异色满基、6-异色满基、7-异色满基、8-异色满基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、4-吡咯啉基、5-吡咯啉基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、1-吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、1-吲哚满基、2-吲哚满基、3-吲哚满基、4-吲哚满基、5-吲哚满基、6-吲哚满基、7-吲哚满基、1-异吲哚满基、2-异吲哚满基、4-异吲哚满基、5-异吲哚满基、2-奎宁环基、3-奎宁环基、4-奎宁环基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、1-吖丁啶基、2-吖丁啶基、3-吖丁啶基、1-吖丁啶酮基、3-吖丁啶酮基、4-吖丁啶酮基等、这些基团可被羟基、卤素原子、氧基(＝O)、氨基、烷基所取代。
C1～C10酰基例如有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、苯甲酰基、2-呋喃甲酰基、3-呋喃甲酰基、2-噻吩甲酰基、3-噻吩甲酰基、烟酰基、环丙羰基、氢化阿托酰基、肉桂酰基等。
C1～C10烷氨甲酰基例如有N-甲基氨甲酰基、N、N-二甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N-丙基氨甲酰基、N-丁基-N-甲基氨甲酰基、N-苯氨甲酰基、氨羰丙酰基等。
C1～C10烷氧羰基例如有甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、苯甲氧羰基等。
C6～C10芳氧羰基例如有苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基、8-喹啉氧羰基等。
C1～C10烷氧基例如有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯甲氧基、苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、8-喹啉氧基等。
卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子及碘原子等。
本发明的式(1)吡唑化合物、其互变异构物及盐可以依以下方法制造。反应式(1) (式中R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、D、E、G、X、Y及Z如上述。V表示氯原子、溴原子、碘原子等卤素及甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等脱离基)。
反应式(1)使通式〔2b〕化合物与〔3a〕化合物、生成式(5)化合物后、视其需要进行脱保护、制造式〔1〕化合物中的R1为氢的化合物。
此反应可在碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化锂等无机碱存在下进行。又、除上述无机碱之外还可以使用氢化钠、氢化钾、正丁基锂等金属氢化物、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等醇金属、氨基钠、二异丙氨基锂、六甲基二硅叠氮锂、2、2、6、6-四甲基哌啶锂等金属酰胺及三甲胺、三乙胺、吡啶、二异丙乙胺等有机碱。
反应溶剂是只要不影响反应，通常可为苯、甲苯、己烷等烃类溶剂、四氢呋喃、二乙醚、1，4-二噁烷等醚系溶剂、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯酮等酰胺系溶剂、甲醇、乙醇、丙醇等醇系溶剂、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等卤素系溶剂、及其他乙腈、二甲亚砜等溶剂、水等、或这些的混合溶剂等。
反应温度可以采用-78℃～反应中使用的溶剂的沸点范围温度。
原料的摩尔比可以任意设定，只对式〔3a〕的化合物通常使用0.8～1.5倍摩尔式〔2b〕化合物即可。
脱保护可以按公知的方法进行。例如为甲酯、乙酯时可在水-醇溶剂中，使用氢氧化钠、氢氧化钾等，于冰冷下～室温下反应即可以脱离。又为三苯甲基时可用水性乙酸、或盐酸-乙醇、或乙醇在回流条件下予以脱离。
苯甲基时可以使用钯-碳催化剂，由氢气的水解即可脱离、甲氧甲醚基时可由盐酸-乙醇予以脱离。反应式(2) (式中R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，D，E，G，X，Y，及Z是如上述)。
反应式(2)是使式〔3b〕化合物与〔2a〕化合物反应，生成式(5)化合物后、视其需要进行脱保护、制造式〔1〕化合物中的R1为氢的化合物。
此反应可以在与反应式(1)一样的条件下进行反应。脱保护的条件亦如上述。
原料的摩尔比可以任意设定，只对式〔3b〕的化合物通常使用0.8～1.5倍摩尔式〔2a〕化合物即可。反应式(3) (式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、D、E、G、X、Y及Z是与上述相同。R1表示氢原子、烷基、链烯基、炔基或芳烷基时，V表示氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等卤素及脱离基，R1为酰基时，V表示氯原子、溴原子、碘原子等卤素及甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基等)。
反应式(3)是使式〔5〕化合物与〔4a〕化合物反应，生成式(1a)化合物后，视其需要进行脱保护，制造式〔1〕化合物中的R1为氢以外的化合物。此反应可以在与反应式(1)同样的条件下进行。又、脱保护的条件亦如上述。反应式(4) (式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，D，E，G，X，Y及Z是如上述)。
反应式(4)是使式〔6〕化合物与〔3a〕化合物反应，生成式(1a)化合物后，视其需要进行脱保护，制造式〔1〕化合物中的R1为氢以外的化合物。此反应可以在与反应式(1)同样的条件下进行。又、脱保护的条件亦如上述。反应式(5) (式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，D，E，G，X，Y，Z及V是与上述相同)。
反应式(5)是使式〔7〕化合物与〔2a〕化合物反应，生成式(1a)化合物后，视其需要进行脱保护，制造式〔1〕化合物中的R1为氢以外的化合物。此反应可以在与反应式(1)同样的条件下进行。又、脱保护的条件亦如上述。反应式(6) (式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，D，E，G，X，Y及Z是与上述相同)。反应式(6)可以用碱去除式〔1b〕化合物的5位氢原子后，使其与亲电子试剂反应，合成式〔1a〕化合物，视其需要进行脱保护用以制造式(1)化合物。
此反应通常可使用二异丙胺锂、六甲二硅叠氮锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂等金属酰胺、锂、钠等金属碱、氢化钾等金属氢化物或甲基锂、正丁基锂等烷基金属等进行反应。
亲电子试剂可以使用氟、氯、溴、碘等卤素类、1，1，2，2-四氟-1，2-二溴乙烷、1，2-二溴乙烷、甲基碘、丙基碘等卤代烷基类、甲基异氰酸酯、环己基异氰酸酯等异氰酸酯类、乙酰氯、氯甲酸乙酯等卤代酸类、N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺、二甲基甲酰胺等酰胺类、乙酸乙酯、硼酸三乙酯等酯类或二氧化碳等。
反应溶剂、反应温度及反应试剂的摩尔比等反应条件可以在与反应式(1)一样的条件下进行。又、脱保护条件是与上述相同。反应式(7) (式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A、D、E、G、X、Y及Z是与上述相同，W是表示氯、溴、碘等卤素。)。
反应式(7)是以有机锂试剂或碱金属对于式〔1c〕化合物中5位的卤素进行卤素-金属交换后、在无催化剂或催化剂存在下使其与亲电子剂反应、合成为式〔1a〕化合物、视其需要进行脱保护、以制造式(1)的化合物的方法。
此反应中通常可以使用丁基锂、甲基锂等有机锂试药或锂、钠、钾等金属等进行。
可视其需要使用作为催化剂的四(三苯膦)钯(0)、氯化钯(II)等钯类、二氯〔1、3、-双(二本膦基)丙烷〕镍(II)、四(三对磷酸三苯酯)镍(0)等镍类、二氯三(三苯膦)钌等钌类、氯三(三苯膦)铑等铑类。
此反应可以在与反应式(6)一样的条件下进行。又、脱保护条件亦与上述相同。反应式(8) (式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，D，E，G，X，Y，及V是与上述相同)。
反应式(8)是在无催化剂或催化剂存在下，使式〔1d〕化合物与有机金属试剂或炔类或烯类反应，合成〔1a〕化合物，视其需要进行脱保护，用以制造式〔1〕的化合物的方法。
本反应中可以做为有机金属试剂使用的有甲基锂、正丁基锂、苯基锂、4-甲苯基锂等有机锂类、甲基溴化镁、苯基溴化镁等有机镁类、二异甲基-1-己烯铝等有机铝类、甲基溴化锌、苯基溴化锌等有机锌类、三甲基乙烯基锡等有机锡类、3-甲苯基硼酸等有机硼类、甲基铜、苯基酮、甲基铜酸锂等有机铜类、甲醇钠、酚钠等金属醇类、甲基硫醇钠、苯基硫醇钠等硫醇化金属类等。亦可使用苯乙炔、三甲基甲硅烷基乙炔等炔类、或丙烯醛、丙烯腈等烯类等。
可视其需要使用作为催化剂的四(三苯膦)钯(0)、氯化钯(II)等钯类、二氯〔1、3、-双(二苯膦基)丙烷〕镍(II)、四(三对磷酸三苯酯)镍(0)等镍类、二氯三(三苯膦)钌等钌类、氯三(三苯膦)铑等铑类。
此反应可以在与反应式(6)一样的条件下进行。又、脱保护条件亦与上述相同。反应式(9) (式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，D，E，G，X，Y，Z及V是与上述相同、M是表示锂、铜等金属原子、氯化锌、溴化镁等卤化金属、三甲基锡、三丁基锡等烷基金属或硼酸)。
反应式(9)是在无催化剂或催化剂存在下，使式〔1e〕化合物与有机卤化物反应，合成式〔1a〕化合物，视其需要进行脱保护，来制造式〔1〕的化合物的方法。
有机卤化物可以使用甲基碘、丙基碘等烷基卤、苯基碘、2-溴苯甲腈等芳基卤、乙烯基溴等卤化烯类等。
可视其需要使用作为催化剂的四(三苯膦)钯(0)、氯化钯(II)等钯类、二氯〔1、3、-双(二苯膦基)丙烷〕镍(II)、四(三对磷酸三苯酯)镍(0)等镍类、二氯三(三苯膦)钌等钌类、氯三(三苯膦)铑等铑类。
此反应可以在与反应式(6)一样的条件下进行。又、脱保护条件亦与上述相同。反应式(10) (式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，D，E，G，X，Y，Z及V是与上述相同)。
反应式(10)是在无催化剂或催化剂存在下使式〔1f〕化合物与烷基卤或酰基卤化物反应，合成式〔1a〕化合物后视其需要施予脱保护，以制造式〔1〕的化合物的方法。
此反应可在碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化锂等无机碱存在下进行。又、除上述无机碱之外还可以使用氢化钠、氢化钾、正丁氧基锂等金属氢化物、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等醇金属，氨基钠、二异丙氨基锂、六甲基二硅叠氮锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂等金属酰胺及三甲胺、三乙胺、吡啶、二异丙乙胺等有机碱。
此反应可视其需要使用如Adogen 464〔氯化甲基三烷基(C8-10)铵(Ashland Chemical Co.公司商标)〕类的四级卤化铵作为催化剂，与反应式(6)一样进行，又，脱保护条件亦与上述相同。反应式(11) (式中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，D，E，G，X，Y，Z及V与上述相同)。
反应式(11)是使式〔1c〕化合物与一级或二级胺相反应，生成为式〔1a〕的化合物后，视其需要进行脱保护，以制造式〔1〕的化合物的方法。
此反应可在碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化锂等无机碱存在下进行。
作为催化剂可以单独或组合使用铜、氧化铜(I)、氧化铜(II)等铜类。
作为胺使用正丙胺、正丁胺、二乙胺等烷基胺、苯胺等芳基胺等。
此反应可以在与反应式(1)一样的条件下进行反应。脱保护的条件亦与上述相同。
作为上述制造方法中的原料的式〔6〕化合物及式〔7〕化合物可以依以下方法制造。反应式(12) (式中R1，R4，R5，R6，R7，E，G，X，Y，Z及V是与上述相同)。
反应式(12)是使反应式〔2b〕化合物与式〔4a〕化合物反应，以制造式〔6〕化合物的方法。此反应可以在与反应式(3)一样的条件下进行。反应式(13) (式中R1，R4，R5，R6，R7，E，G，X，Y，Z及V是与上述相同)。
反应式(13)是使反应式〔4a〕化合物与式〔4a〕化合物反应，以制造式〔6〕化合物的方法。此反应可以在与反应式(1)一样的条件下进行。反应式(14) (式中R1，R2，R3，A，D，X，及V是与上述相同)。
反应式(14)是使式〔3b〕化合物与式〔4a〕化合物反应，以制造式〔7〕化合物的方法。此反应可以在与反应式(2)一样的条件下进行。反应式(15) (式中R1，R2，R3，A，D，X，及V是与上述相同)。
反应式(15)是使式〔4b〕化合物与式〔3a〕化合物反应，以制造式〔7〕化合物的方法。此反应可以在反应式(1)一样的条件下进行。
其次说明作为原料的式〔3a〕化合物与式〔3b〕化合物的制法。
式〔3b〕的化合物中X为氮原子的式〔11〕化合物可依Z.Chem.8,420(1969)，Aust.J.Chem.36,135(1983)，Org.Prep.Proced.Int.17,70(1985)，J.Heterocycl.Chem.19,1265(1782)，J.Heterocycl.Chem.19,1267(1782)，J.Med.Chem.7,259(1964)，J.Heterocycl.Chem.17.73(1980)，Monatsh.Chem.112，875(1981)，TetrahedronLett.2991(1979)，Chem.Ber.98,2576(1965)，Helv.Chim.Acta 42,763(1959)中所记载的方法制造。 〔式中R2、R3、A、D及V是与上述相同，V1是表示卤素原子(氯、溴等)、羟基、烷氧基(甲氧基、乙氧基等)、氨基(NH2、NMe2、NHPh等)〕。
即，使式〔8〕化合物与式〔9〕化合物或式〔10〕化合物反应，或使式〔11a〕化合物在均一或二层反应条件下与化合物V-A-D反应，来合成式〔11〕化合物。
作为式〔3b〕的化合物中X为氮原子的式〔4〕化合物的制法可用J.Amer.Chem.Soc.78,784(1956)，J.Org.Chem.21,1240(1956)，EP-320765，J.Prakt.Chem.331,552(1989)，DD-248587，J.Hterocycl.Chem.23,1035(1986)，J.Heterocycl.Chem.22,1093(1985)，Synthes is 794(1985)，Syn thesis 3,276(1984)，EP-53698，EP-53699，EP-53678，Chem，Ber.114,2834(1981)，DD-149517，J Gen.Chem.USSR 50,2116(1980)，J.Heterocycl.Chem.17,1527(1980)，J.Heterocycl.Chem.11,423(1974)，J.Chem.Soc.C 1501(1971)，J.Chem.Soc.C 1610(1971)，Helv.Chim.Acta36,986(1956)，Liebigs Ann.Chem.339,117(1905)等中所记载的方法。反应式(17) 〔式中R2、R3、A、D及V与上述相同〕即，使肼与式〔12〕化合物反应，或使氨与式〔13〕的化合物反应，即可合成为式〔14〕化合物。
式〔3a〕化合物中X为氮原子的式〔17〕化合物的制法可用J.Chem.Soc.C 1507(1968)，J.Org.Chem.25,1259(1960)，J.Amer.Chem.Soc.73,4664(1951)，Gazz.Chim.Ital.78,332(1948)，Liebigs Ann.Chem.338,183(1905)，Liebigs Ann.Chem.338,267(1905)等中所记载方法。反应式(18) (式中R2、R3、A、D及V与上述相同)即，使氧代卤化磷与式〔15〕化合物反应，或使重氮化合物与式〔16〕化合物反应，或重氮化式〔11〕的化合物与卤化铜反应，即可合成为式〔17〕化合物。
作为式〔3a〕化合物中X为氮原子的式〔22〕化合物的制法可用J.Chem.SOC.2769(1961)，Bull.Chem.Soc.Jpn.46,1572(1973)，J.Amer.Chem.Soc.73,4664(1951)，J.Amer.Chem.Soc.76,3686(154)，J.Heterocycl.Chem.26,241(1989)，JP-1100570，Acta Chem.Scand.33,483(1979)，J.Org.Chem.36,2542(1971)，Bull.Soc.Chim.Fr.1974(1970)，J.chem.Soc.C 1507(1968)，J.Gen.Chem.USSR 30,3251(1960)，J.Pharm.Soc.Japan 61，26(1941)，J.Chem.Soc.1739(1934)，J.Chem.Soc.475(1933)，Liebigs Ann.Chem.338,183(1905)，Chem.Ber.33,2595(1900)，J.Heterocycl.Chem.，1545(1991)等中所记载的方法。反应式(19) (式中R2、R3、A、D及V是与上述相同)即、使氧代卤化磷与式〔18〕化合物，或使式〔19〕化合物与卤素(氯、溴)反应或使重氮化合物与式〔20〕化合物反应，使式〔21〕的化合物重氮化，使其与卤化铜反应，即可合成为式〔22〕化合物。
作为式〔3a〕化合物中X为氮原子的式〔24〕化合物的制法可用J.Med.Chem.32,2573(1989)等中所记载方法。反应式(20) (式中R2、R3、A、D及V是与上述相同)即，在Adogen 464、碳酸钾、氢氧化钠水溶液存在下，于甲苯中使式〔23〕化合物与烷基卤反应、即可合成为〔24〕的化合物。
下列为本发明优选的化合物组式〔1〕中的R1表示C1-C10烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示氢原子、C1-C10的烷基及C6-C10的芳香族基)、SR9(R9与R8相同)所取代}、C2-C10链烯基{该链烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示与上述相同)、SR9(R9与上述相同)所取代}、C3-C10环烷基{该环烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示与上述相同)、SR9(R9与上述相同)所取代}的吡唑化合物、其互变异构体及其盐类，为本发明优选的化合物组A的化合物。
式〔1〕中的R2表示卤素原子、硝基、氰基、甲酰基、磺酸基、磺酰氨基、PO2H2、PO3H2，5-四唑基、C1-C10烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示氢原子、C1-C10的烷基及C6-C10的芳香族基)、SR11(R11与R10相同)、C6-C10的芳香族基或杂环基所取代}、以及(CH2)m1COX1R12[m1表示0、1、或2、R12表示氢原子或C1-C10的烷基(该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、X1表示氧原子、硫原子或NR13(R13与R10相同)1、R4、R5及R6为氢原子、E为CH2、G为共价键、CO-NR57(R57为氢原子、C1-C10的烷基或C6-C10的芳香族基)、或NR58-CO(R58为氢原子、C1-C10的烷基或C6-C10的芳香族基)的吡唑化合物、其互变异构体及其盐类，为本发明的优选化合物；上述化合物组A的化合物中，式〔1〕中与此被同样定义的化合物、其互变异构体及其盐类，也是本发明的另外的优选化合物组B的化合物。
式中，R1为C1-C10的烷基、R7为5-四唑基、Y及Z分别为CH的式〔1〕及化合物组A的吡唑化合物、其互变异构体及其盐类，也是本发明的另外的优选化合物；上述化合物组B的化合物中，式〔1〕中与此被同样定义的化合物、其互变异构体及其盐类，也是本发明的另外的优选化合物组C的化合物。
式中，D为苯基(该苯基也可被R3所示的取代基任意取代)的式[1]以及化合物组A或B的吡唑化合物、其互变异构体及其盐类，也是本发明的其他优选化合物；
上述化合物组C的化合物中，式〔1〕中与此被同样定义的化合物、其互变异构体及其盐类，也是本发明的另外的优选化合物组D的化合物。
式中，R2为羧基的式[1]以及化合物组A、B或C的吡唑化合物、其互变异构体及其盐类，也是本发明的其他优选化合物；上述化合物组D的化合物中，式〔1〕中与此被同样定义的化合物、其互变异构体及其盐类，也是本发明的另外的优选化合物组E的化合物。
本发明的其他目的在于提供一种抗高血压药、缺血性心功能不全治疗药以及慢性肾病的治疗药，该治疗药的特征在于含有上述式〔1〕或优选化合物组A、B、C、D、E或上述本发明其他优选的吡唑化合物、其互变异构体及/或它们的盐类中的任意一种以上。
本发明的式〔1〕吡唑化合物，其互变异构体及盐的投予形态可为注射剂(皮下、静脉内、肌肉内、腹腔内注射)、软膏剂、栓剂、喷雾剂等非经口投予、或片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、液剂、乳剂、悬浊剂等经口投予。
含有本发明化合物的上述药学组合物是对全部组合物的重量而言，含有约0.1～99.5％的式(1)化合物，优选约含有0.5～95％式〔1〕化合物。式〔1〕所示化合物或含有式〔1〕化合物的组合物中还可以再含有其他药学活性化合物。又，这些组合物还可以含有多数的式〔1〕化合物。
临床上式〔1〕化合物的投予量是因年龄、体重、病人的感受性、症状轻重等而不同。通常有效的投予量是成人每日0.003～1.5g，优选0.1～0.6左右。但视其需要还可使用上述范围以外的量。
式〔1〕的化合物可以通过一般制药的惯用方法，制剂为给药用剂型。
即，经口投予用的片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂可以使用赋形剂，例如白糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、甘露糖醇；粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄耆胶、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、羧甲基纤维素或其钙盐、微晶纤维素、聚乙二醇；润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁或钙、二氧化硅；滑润剂，例如月桂酸钠、甘油等予以调制。
注射剂、液剂、乳剂、悬浊剂、糖浆剂及喷雾剂可以使用活性成分的溶剂，例如水、乙醇、异丙醇、丙二醇、1、3-丁二醇、聚乙二醇；表面活性剂，例如山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯、氢化蓖麻油的聚氧乙烯醚、卵磷脂；悬浊剂，例如羧甲基纤维素钠盐、甲基纤维素等纤维素衍生物、黄耆胶、阿拉伯胶等天然橡胶类；防腐剂，例如对羟基苯甲酸的酯类、氯化苄烷铵、山梨酸盐等予以调制。栓剂是使用聚乙二醇、羊毛脂、可可椰子油等予以调制。
作为本发明化合物除可为与后述制法有关的实施例中所述化合物，还可为第1表～第5表中所记载的化合物及其药理学上可容许的盐。
又，表中n是代表‘正’，i代表‘异’，e代表‘环’，sec代表‘仲’，t代表‘叔’，Me代表甲基，Et代表乙基，Pr代表丙基，Bu代表丁基，Pen代表戊基，Hex代表己基，Ph代表苯基，Bz代表苄基，又，表中J1＝NHCOEt，J2＝N(n-Pen)COPh及U＝COOH，T代表以下取代基。
第1表 R1R2R3R7An-PrU F T -n-PrU Cl T -n-PrU Br T -n-PrU I T -n-PrU Me T -n-PrU CF3T -n-PrU Et T -n-PrU n-PrT -n-PrU NO2T -n-PrU NH2T -n-PrU NHCOPh T -n-PrU CHO T -n-PrU CN T -n-PrU Ph T -n-PrU F T CH2n-PrU Cl T CH2n-PrU Br T CH2n-PrU I T CH2n-PrU Me T CH2n-PrU CF3T CH2n-PrU Et T CH2n-PrU n-PrT CH2n-PrU NO2T CH2n-PrU NH2T CH2n-PrU NHCOPh T CH2n-PrU CHO T CH2n-PrU CN T CH2n-PrU Ph T CH2Et U F T CH2Et U Cl T CH2Et U Br T CH2Et U I T CH2R1R2R3R7AEtU Me T CH2EtU CF3T CH2EtU Et T CH2EtU n-PrT CH2EtU NO2T CH2EtU NH2T CH2EtU NHCOPh T CH2EtU CHO T CH2EtU CN T CH2EtU Ph T CH2n-Bu U F T CH2n-Bu U Cl T CH2n-Bu U Br T CH2n-Bu U I T CH2n-Bu U Me T CH2n-Bu U CF3T CH2n-Bu U EL T CH2n-Bu U n-PrT CH2n-Bu U NO2T CH2n-Bu U NH2T CH2n-Bu U NHCOPh T CH2n-Bu U CHO T CH2n-Bu U CN T CH2n-Bu U Ph T CH2c-Pr U F T CH2c-Pr U Cl T CH2c-Pr U Br T CH2c-Pr U I T CH2c-Pr U Me T CH2c-Pr U CF3T CH2c-Pr U Et T CH2c-Pr U n-PrT CH2c-Pr U NO2T CH2c-Pr U NH2T CH2c-Pr U NHCOPh T CH2c-Pr U CHO T CH2c-Pr U CN T CH2c-Pr U Ph T 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(CH2)2n-Pr CH2COOH NH2T (CH2)2n-Pr CH2COOH N(Me)H T (CH2)2n-Pr CH2COOH N(Me)2T (CH2)2n-Pr CH2COOH N(Me)n-Bu T (CH2)2n-Pr CH2COOH N(nPen)HT (CH2)2n-Pr CH2COOH NHCOPh T (CH2)2n-Pr CH2COOH NHC(＝NH)NH2T (CH2)2n-Pr CH2COOHC(＝NH)NH2T (CH2)2n-Pr CH2COOH CHO T (CH2)2n-Pr CH2COOH CNT (CH2)2n-Pr CH2COOH UT (CH2)2n-Pr CH2COOHCOOMe T (CH2)2n-Pr CH2COOHCONH2T (CH2)2n-Pr CH2COOHCONHCOMe T (CH2)2n-Pr CH2COOHCH2COOH T (CH2)2n-Pr CH2COOH PhT (CH2)2n-Pr CH2COOH BzT (CH2)2n-Pr CH2COOHCH2CH2PhT (CH2)2n-Pr CH2COOH2-thienyl T (CH2)2n-Pr CH2COOH3-furylT (CH2)2n-Pr CH2COOH T T (CH2)2n-Pr OH F T (CH2)2n-Pr OH Cl T (CH2)2n-Pr OH Br T (CH2)2n-Pr OH I T (CH2)2n-Pr OH Me T (CH2)2n-Pr OH CF3T (CH2)2n-Pr OH Et T (CH2)2n-Pr OH n-Pr T (CH2)2n-Pr OH c-Pr T (CH2)2n-Pr OH NO2T (CH2)2n-Pr OH NH2T (CH2)2n-Pr OHN(Me)HT (CH2)2n-Pr OHN(Me)2T (CH2)2R1R2R3R7An-Pr OH N(Me)n-Bu T (CH2)2n-Pr OH N(nPen)H T (CH2)2n-Pr OH NHCOPhT (CH2)2n-Pr OH NHC(＝NH)NH2T (CH2)2n-Pr OH C(＝NH)NH2T (CH2)2n-Pr OH CHOT (CH2)2n-Pr OH CN T (CH2)2n-Pr OH U 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NHSO2CF3(CH2)2n-Pr UNHC(＝NH)NH2NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U C(＝NH)NH2NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U CHONHSO2CF3(CH2)2n-Pr U CN NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U U NHSO2CF3(CH2)2n-Pr UCOOMeNHSO2CF3(CH2)2n-Pr UCONH2NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U CONHCOMe NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U CH2COOH NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Ph NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Bz NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U CH2CH2Ph NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U2-thienylNHSO2CF3(CH2)2n-Pr U3-furyl NHSO2CF3(CH2)2n-Pr UPh(4-J2)NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Ph(2-Cl，3-J1) NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Ph(2-Cl，4-J1) NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Ph(2-Cl，5-J1) NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Ph(2-Cl，6-J1) NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Ph(3-NHCOPh)NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Ph(4-NHCO-c-Hex) NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Ph(3-NHCONHMe)NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Ph(4-NMeCONHPh) NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Ph(3-NHCONH-c-Hex)NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Ph(4-NHCOBz) NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Ph(4-N(nPen)COPh) NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Ph(3-NHCOnBu) NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Ph(4-NHCOCF3)NHSO2CF3(CH2)2R1R2R3R7An-Pr U Ph(3-NHSO2CF3) NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U Ph(4-NMePh)NHSO2CF3(CH2)2n-Pr U 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UN(Me)2NHCOCF3(CH2)2n-Pr UN(Me)n-Bu NHCOCF3(CH2)2R1R2R3R7An-Pr UN(nPen)H NHCOCF3(CH2)2n-Pr UNHCOPhNHCOCF3(CH2)2n-Pr U N(Me)CO-c-Hex NHCOCF3(CH2)2n-Pr U J1NHCOCF3(CH2)2n-Pr U NBzCO-n-Bu NHCOCF3(CH2)2n-Pr U NBzCOO-i-Bu NHCOCF3(CH2)2n-Pr U NHCO-n-Bu NHCOCF3(CH2)2n-Pr U NHCOO-i-Bu NHCOCF3(CH2)2n-Pr U NHCOCF3NHCOCF3(CH2)2n-Pr U NHSO2CF3NHCOCF3(CH2)2n-Pr U N(Me)PhNHCOCF3(CH2)2n-Pr U NHC(＝NH)NH2NHCOCF3(CH2)2n-Pr U C(＝NH)NH2NHCOCF3(CH2)2n-Pr U CHO NHCOCF3(CH2)2n-Pr U CN NHCOCF3(CH2)2n-Pr U UNHCOCF3(CH2)2n-Pr UCOOMe NHCOCF3(CH2)2n-Pr UCONH2NHCOCF3(CH2)2n-Pr U CONHCOMe NHCOCF3(CH2)2n-Pr U CH2COOH NHCOCF3(CH2)2n-Pr U Ph NHCOCF3(CH2)2n-Pr U Bz NHCOCF3(CH2)2n-Pr UCH2CH2PhNHCOCF3(CH2)2n-Pr U2-thienyl NHCOCF3(CH2)2n-Pr U3-furyl NHCOCF3(CH2)2n-Pr UPh(4-J2) NHCOCF3(CH2)2n-Pr U Ph(2-Cl，3-J1) NHCOCF3(CH2)2n-Pr U Ph(2-Cl，4-J1) NHCOCF3(CH2)2n-Pr U Ph(2-Cl， 5-J1)NHCOCF3(CH2)2n-Pr U Ph(2-Cl， 6-J1)NHCOCF3(CH2)2n-Pr U Ph(3-NHCOPh)NHCOCF3(CH2)2n-Pr UPh(4-NHCO-c-Hex) NHCOCF3(CH2)2n-Pr UPh(3-NHCONHMe)NHCOCF3(CH2)2n-Pr UPh(4-NMeCONHPh) NHCOCF3(CH2)2n-Pr UPh(3-NHCONH-c-Hex)NHCOCF3(CH2)2n-Pr UPh(4-NHCOBz) NHCOCF3(CH2)2n-Pr UPh(4-N(nPen)COPh) NHCOCF3(CH2)2n-Pr UPh(3-NHCOnBu) NHCOCF3(CH2)2n-Pr UPh(4-NHCOCF3)NHCOCF3(CH2)2R1R2R3R7An-Pr UPh(3-NHSO2CF3) NHCOCF3(CH2)2n-Pr U Ph(4-NMePh) NHCOCF3(CH2)2n-Pr U Ph(3-NHC(＝NH)NH2) NHCOCF3(CH2)2n-Pr UPh(4-C(＝NH)NH2) NHCOCF3(CH2)2n-Pr U Ph(3-COOH) NHCOCF3(CH2)2n-Pr U Ph(4-CONH2) NHCOCF3(CH2)2n-Pr U Ph(3-CH2NH2) NHCOCF3(CH2)2n-Pr U Ph(4-CH2OH) NHCOCF3(CH2)2n-Pr U Ph(4-CH2J2)NHCOCF3(CH2)2n-Pr U Ph(4-CH2NHCONHMe) NHCOCF3(CH2)2n-Pr UPh(4-CH2CONHPh) NHCOCF3(CH2)2n-Pr UPh(4-CH2COOH) NHCOCF3(CH2)2n-Pr UPh(4-Ph) NHCOCF3(CH2)2n-Pr U OH NHCOCF3(CH2)2n-Pr U OMe NHCOCF3(CH2)2n-Pr U OPh NHCOCF3(CH2)2n-Pr U SH NHCOCF3(CH2)2n-Pr U SPh NHCOCF3(CH2)2n-Pr U SO2PhNHCOCF3(CH2)2n-Pr U S-n-BuNHCOCF3(CH2)2n-Pr U 2-pyrazinyl NHCOCF3(CH2)2n-Pr U 2-pyrimidinyl NHCOCF3(CH2)2n-Pr U3-pyridyl NHCOCF3(CH2)2n-Pr U4-pyridyl NHCOCF3(CH2)2n-Pr U T NHCOCF3(CH2)2
第2表 R3R4R5R6R7YZF Me HH T CH CHCl Me HH T CH CHBr Me HH T CH CHI Me HH T CH CHMe Me HH T CH CHCF3Me HH T CH CHEt Me HH T CH CHn-PrMe HH T CH CHc-PrMe HH T CH CHNO2Me HH T CH CHNH2Me HH T CH CHN(Me)H Me HH T CH CHN(Me)2Me HH T CH CHN(Me)n-Bu Me HH T CH CHN(nPen)HMe HH T CH CHNHCOPh Me HH T CH CHNHC(＝NH)NH2Me HH T CH CHC(＝NH)NH2Me HH T CH CHCHO Me HH T CH CHCN Me HH T CH CHU Me HH T CH CHCOOMe Me HH T CH CHCONH2Me HH T CH CHCONHCOMeMe HH T CH CHPh Me HH T CH CHBz Me HH T CH CHCH2CH2Ph Me HH T CH CH2-thienyl Me HH T CH CH3-furyl Me HH T CH CHPh(4-J2) Me HH T CH CHPh(2-Cl，5-J1) Me HH T CH CHR3R4R5R6R7YZT Me HH T CH CHF F HH T CH CHCl F HH T CH CHBr F HH T CH CHI F HH T CH CHMe F HH T CH CHCF3F HH T CH CHEt F HH T CH CHn-PrF HH T CH CHc-PrF HH T CH CHNO2F HH T CH CHNH2F HH T CH CHN(Me)H F HH T CH CHN(Me)2F HH T CH CHN(Me)n-Bu F HH T CH CHN(nPen)HF HH T CH CHNHCOPh F HH T CH CHJ1F HH T CH CHNHC(＝NH)NH2F HH T CH CHC(＝NH)NH2F HH T CH CHCHO F HH T CH CHCN F HH T CH CHU F HH T CH CHCOOMe F HH T 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Br H H T CH CHR3R4R5R6R7YZn-Pr BrHH T CH CHc-Pr BrHH T CH CHNO2BrHH T CH CHNH2BrHH T CH CHN(Me)H BrHH T CH CHN(Me)2BrHH T CH CHN(Me)n-BuBrHH T CH CHN(nPen)H BrHH T CH CHNHCOPh BrHH T CH CHJ1BrHH T CH CHNHC(＝NH)NH2BrHH T CH CHC(＝NH)NH2BrHH T CH CHCHO BrHH T CH CHCN BrHH T CH CHUBrHH T CH CHCOOMeBrHH T CH CHCONH2BrHH T CH CHCONHCOMe BrHH T CH CHCH2N(nPen)COPh BrHH T CH CHPh BrHH T CH CHBz BrHH T CH CHCH2CH2Ph BrHH T CH CH2-thienylBrHH T CH CH3-furyl BrHH T CH CHPh(4-J2)BrHH T CH CHPh(2-Cl，5-J1) BrHH T CH CHTBrHH T CH CHFOHHH T CH CHCl OHHH T CH CHBr OHHH T CH CHIOHHH T CH CHMe OHHH T CH CHCF3OHHH T CH CHEt OHHH T CH CHn-Pr OHHH T CH CHc-Pr OHHH T CH CHNO2OHHH T CH CHNH2OHHH T CH CHR3R4R5R6R7Y ZN(Me)H OH HH T CH CHN(Me)2OH HH T CH CHN(Me)n-Bu OH HH T CH CHN(nPen)H OH HH T CH CHNHCOPh OH HH T CH CHJ1OH HH T CH CHNHC(＝NH)NH2OH HH T CH CHC(＝NH)NH2OH HH T CH CHCHOOH HH T CH CHCN OH HH T CH CHU OH HH T CH CHCOOMe OH HH T CH CHCH2N(nPen)COPhOH HH T CH CHPh OH HH T CH CHBz OH HH T CH 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COHn-Pr H HH T CH COHc-Pr H HH T CH COHNO2H HH T CH COHNH2H HH T CH COHN(Me)H H HH T CH COHN(Me)2H HH T CH COHN(Me)n-Bu H HH T CH COHN(nPen)H H HH T CH COHNHCOPh H HH T CH COHJ1H HH T CH COHNHC(＝NH)NH2H HH T CH COHC(＝NH)NH2H HH T CH COHCHOH HH T CH COHCN H HH T CH COHU H HH T CH COHR3R4R5R6R7Y ZCOOMe H HH T CH COHCONH2H HH T CH COHCONHCOMe H HH T CH COHCH2N(nPen)COPh H HH T CH COHPhH HH T CH COHBzH HH T CH COHCH2CH2Ph H HH T CH COH2-thienyl H HH T CH COH3-furyl H HH T CH COHPh(4-J2) H HH T CH COHPh(2-Cl，5-J1) H HH T CH COHT H HH T CH COHF H HH T CHNClH HH T CHNBrH HH T CHNI H HH T CHNMeH HH T CHNCF3H HH T CHNEtH HH T CHNn-Pr H HH T CHNc-Pr H HH T CHNNO2H HH T CHNNH2H HH T CHNN(Me)HH HH T CHNN(Me)2H HH T CHNN(Me)n-Bu H HH T CHNN(nPen)H H HH T CHNNHCOPhH HH T CHNJ1H HH T CHNNHC(＝NH)NH2H HH T CHNC(＝NH)NH2H HH T CHNCHO H HH T CHNCNH HH T CHNU H HH T CHNCOOMe H HH T CHNCONH2H HH T CHNCONHCOMe H HH T CHNCH2N(nPen)COPh H HH T CHNR3R4R5R6R7YZPh H H H T CHNBz H H H T CHNCH2CH2PhH H H T CHN2-thienyl H H H T CHN3-furylH H H T CHNPh(4-J2) H H H T CHNPh(2-Cl，5-J1)H H H T CHNT H H H T CHN
第3表 R3R60R61R62R63R64FMe H H H HCl Me H H H HBr Me H H H HIMe H H H HMe Me H H H HCF3MeH H H HEt Me H H H Hn-Pr Me H H H Hc-Pr Me H H H HNO2Me H H H HNH2Me H H H HN(Me)n-BuMe H H H HN(nPen)H Me H H H HNHCOPh Me H H H HJ1Me H H H HUMe H H H HCOOMeMe H H H HCONH2Me H H H HCONHCOMe Me H H H HCH2N(nPen)COPh Me H H H HPh Me H H H HBz Me H H H HCH2CH2Ph Me H H H H2-thienylMe H H H H3-furyl Me H H H HPh(4-J2)Me H H H HPh(2-Cl，5-J1) Me H H H HTMe H H H HFH Me H H HCl H Me H H HR3R60R61R62R63R64Br H MeH H HI H MeH H HMe H MeH H HCF3H MeH H HEt H MeH H Hn-PrH MeH H Hc-PrH MeH H HNO2H MeH H HNH2H MeH H HN(Me)n-Bu H MeH H HN(nPen)HH MeH H HNHCOPh H MeH H HJ1H MeH H HU H MeH H HCOOMe H MeH H HCONH2H MeH H HCONHCOMeH MeH H HCH2N(nPen)COPh H MeH H HPh H MeH H HBz H MeH H HCH2CH2Ph H MeH H H2-thienyl H MeH H H3-furyl H MeH H HPh(4-J2) H MeH H HPh(2-Cl，5-J1) H MeH H HT H MeH H HF HHMeH HCl HHMeH HBr HHMeH HI HHMeH HMe HHMeH HCF3HHMeH HEt HHMeH Hn-PrHHMeH Hc-PrHHMeH HNO2HHMeH HNH2HHMeH HN(nPen)HHHMeH HR3R60R61R62R63R64NHCOPh HHMeH HJ1HHMeH HU HHMeH HCOOMe HHMeH HCONH2HHMeH HCONHCOMe HHMeH HCH2N(nPen)COPhHHMeH HPh HHMeH HBz HHMeH HCH2CH2PhHHMeH H2-thienyl HHMeH H3-furylHHMeH HPh(4-J2) HHMeH HPh(2-Cl，5-J1)HHMeH HT HHMeH HF FHH H HCl FHH H HBr FHH H HI FHH H HMe FHH H HCF3FHH H HEt FHH H Hn-Pr FHH H Hc-Pr FHH H HNO2FHH H HNH2FHH H HN(Me)n-Bu FHH H HN(nPen)H FHH H HNHCOPh FHH H HJ1FHH H HU FHH H HCOOMe FHH H HCONH2FHH H HCONHCOMe FHH H HCH2N(nPen)COPhFHH H HPh FHH H HBz FHH H HCH2CH2Ph FHH H HR3R60R61R62R63R642-thienyl FH H H H3-furylFH H H HPh(4-J2) FH H H HPh(2-Cl，5-J1)FH H H HT FH H H HF HF H H HCl HF H H HBr HF H H HI HF H H HMe HF H H HCF3HF H H HEt HF H H Hn-Pr HF H H Hc-Pr HF H H HNO2HF H H HN(Me)n-Bu HF H H HN(nPen)H HF H H HNHCOPh HF H H HJ1HF H H HU HF H H HCOOMe HF H H HCONH2HF H H HCONHCOMe HF H H HCH2N(nPen)COPhHF H H HPh HF H H HBz HF H H HCH2CH2PhHF H H H2-thienyl HF H H H3-furylHF H H HPh(4-J2) HF H H HPh(2-Cl，5-J1)HF H H HT HF H H HF HH F H HCl HH F H HBr HH F H HI HH F H HMe HH F H HCF3HH F H HR3R60R61R62R63R64Et H H F H Hn-Pr H H F H Hc-Pr H H F H HNO2H H F H HNH2H H F H HN(Me)n-Bu H H F H HN(nPen)H H H F H HNHCOPh H H F H HJ1H H F H HU H H F H HCOOMe H H F H HCONH2H H F H HCONHCOMe H H F H HCH2N(nPen)COPhH H F H HPh H H F H HBz H H F H HCH2CH2Ph H H F H H2-thienyl H H F H H3-furylH H F H HPh(4-J2) H H F H HPh(2-Cl，5-J1)H H F H HT H H F H HF ClH H H HCl ClH H H HBr ClH H H HI ClH H H HMe ClH H H HCF3ClH H H HEt ClH H H Hn-Pr ClH H H Hc-Pr ClH H H HNO2ClH H H HNH2ClH H H HN(Me)n-Bu ClH H H HN(nPen)H ClH H H HNHCOPh ClH H H HJ1ClH H H HU ClH H H HR3R60R61R62R63R64COOMe ClHH H HCONH2ClHH H HCONHCOMe ClHH H HCH2N(nPen)COPhClHH H HPh ClHH H HBz ClHH H HCH2CH2PhClHH H H2-thienyl ClHH H H3-furylClHH H HPh(4-J2) ClHH H HPh(2-Cl，5-J1)ClHH H HT ClHH H HF HClH H HCl HClH H HBr HClH H HI HClH H HMe HClH H HCF3HClH H HEt HClH H Hn-Pr HClH H Hc-Pr HClH H HNO2HClH H HNH2HClH H HN(Me)n-Bu HClH H HN(nPen)H HClH H HNHCOPh HClH H HJ1HClH H HU HClH H HCOOMe HClH H HCONH2HClH H HCONHCOMe HClH H HCH2N(nPen)COPhHClH H HPh HClH H HBz HClH H HCH2CH2Ph HClH H H2-thienyl HClH H H3-furylHClH H HPh(4-J2) HClH H HR3R60R61R62R63R64Ph(2-Cl，5-J1)HClHH HT HClHH HF HHClH HCl HHClH HBr HHClH HI HHClH HMe HHClH HCF3HHClH HEt HHClH Hn-Pr HHClH Hc-Pr HHClH HNO2HHClH HNH2HHClH HN(Me)n-Bu HHClH HN(nPen)H HHClH HNHCOPh HHClH HJ1HHClH HU HHClH HCOOMe HHClH HCONH2HHClH HCONHCOMe HHClH HCH2N(nPen)COPhHHClH HPh HHClH HBz HHClH HCH2CH2PhHHClH H2-thienyl HHClH H3-furylHHClH HPh(4-J2) HHCIH HPh(2-Cl，5-J1)HHClH HT HHClH HF Br HH H HCl Br HH H HBr Br HH H HI Br HH H HMe Br HH H HCF3Br HH H HEt Br HH H Hn-Pr Br HH H HR3R60R61R62R63R64cpr BrHH H HNO2BrHH H HNH2BrHH H HN(Me)n-Bu BrHH H HN(nPen)H BrHH H HNHCOPhBrHH H HN(Me)CONHPh BrHH H HJ1BrHH H HU BrHH H HCOOMe BrHH H HCONH2BrHH H HCONHCOMe BrHH H HCH2N(nPen)COPh BrHH H HPhBrHH H HBzBrHH H HCH2CH2Ph BrHH H H2-thienyl BrHH H H3-fury1 BrHH H HPh(4-J2) BrHH H HPh(2-Cl，5-J1) BrHH H HT BrHH H HF HBrH H HClHBrH H HBrHBrH H HI HBrH H HMeHBrH H HCF3HBrH H HEtHBrH H Hn-Pr HBrH H Hc-Pr HBrH H HNO2HBrH H HNH2HBrH H HN(Me)n-Bu HBrH H HN(nPen)H HBrH H HNHCOPhHBrH H HJ1HBrH H HU HBrH H HCOOMe HBrH H HR3R60R61R62R63R64CONH2HBrHH HCONHCOMe HBrHH HCH2N(nPen)COPh HBrHH HPh HBrHH HBz HBrHH HCH2CH2Ph HBrHH H2-thienylHBrHH H3-furyl HBrHH HPh(4-J2)HBrHH HPh(2-Cl，5-J1) HBrHH HTHBrHH HFHHBrH HCl HHBrH HBr HHBrH HIHHBrH HMe HHBrH HCF3HHBrH HEt HHBrH Hn-Pr HHBrH Hc-Pr HHBrH HNO2HHBrH HN(Me)n-BuHHBrH HN(nPen)H HHBrH HNHCOPh HHBrH HJ1HHBrH HUHHBrH HCOOMeHHBrH HCONH2HHBrH HCONHCOMe HHBrH HCH2N(nPen)COPh HHBrH HPh HHBrH HBz HHBrH HCH2CH2Ph HHBrH H2-thienylHHBrH H3-furyl HHBrH HPh(4-J2)HHBrH Hph(2-Cl，5-J1) HHBrH HTHHBrH HR3R60R61R62R63R64F J2HHHHCl J2HHHHBr J2HHHHI J2HHHHMe J2HHHHCF3J2HHHHEt J2HHHHn-Pr J2HHHHc-Pr J2HHHHNO2J2HHHHNH2J2HHHHN(Me)n-Bu J2HHHHN(nPen)H J2HHHHNHCOPh J2HHHHJ1J2HHHHU J2HHHHCOOMe J2HHHHCONH2J2HHHHCONHCOMe J2HHHHCH2N(nPen)COPhJ2HHHHPh J2HHHHBz J2HHHHCH2CH2PhJ2HHHH2-thienyl J2HHHH3-furylJ2HHHHPh(4-J2) J2HHHHPh(2-Cl，5-J1)J2HHHHT J2HHHHF HJ2HHHCl HJ2HHHBr HJ2HHHI HJ2HHHMe HJ2HHHCF3HJ2HHHEt HJ2HHHn-Pr HJ2HHHc-Pr HJ2HHHNO2HJ2HHHR3R60R61R62R63R64NH2H J2HH HN(Me)n-Bu H J2HH HN(nPen)H H J2HH HNHCOPh H J2HH HJ1H J2HH HU H J2HH HCOOMe H J2HH HCONH2H J2HH HCONHCOMe H J2HH HCH2N(nPen)COPhH J2HH HPh H J2HH HBz H J2HH HCH2CH2PhH J2HH H2-thienyl H J2HH H3-furylH J2HH HPh(4-J2) H J2HH HPh(2-Cl，5-J1)H J2HH HT H J2HH HF H H J2H HCl H H J2H HBr H H J2H HI H H J2H HMe H H J2H HCF3H H J2H HEt H H J2H Hn-Pr H H J2H Hc-Pr H H J2H HNO2H H J2H HNH2H H J2H HN(Me)n-Bu H H J2H HN(nPen)H H H J2H HNHCOPh H H J2H HJ1H H J2H HU H H J2H HCOOMe H H J2H HCONH2H H J2H HCONHCOMe H H J2H HCH2N(nPen)COPhH H J2H HR3R60R61R62R63R64Ph HH J2HHBz HH J2HHCH2CH2Ph HH J2HH2-thienyl HH J2HH3-furyl HH J2HHPh(4-J2) HH J2HHPh(2-Cl，5-J1) HH J2HHT HH J2HHF Cl J1HHHCl Cl J1HHHBr Cl J1HHHI Cl J1HHHMe Cl J1HHHCF3Cl J1HHHEt Cl J1HHHn-PrCl J1HHHc-PrCl J1HHHNO2Cl J1HHHNH2Cl J1HHHJ1Cl J1HHHU Cl J1HHHCOOMe Cl J1HHHCONH2Cl J1HHHCONHCOMeCl J1HHHCH2N(nPen)COPh Cl J1HHHPh Cl J1HHHBz Cl J1HHHCH2CH2Ph Cl J1HHH2-thienyl Cl J1HHH3-furyl Cl J1HHHPh(4-J2) Cl J1HHHPh(2-Cl，5-J1) Cl J1HHHT Cl J1HHHF Cl H J1HHCl Cl H J1HHBr Cl H J1HHI Cl H J1HHMe Cl H J1HHR3R60R61R62R63R64CF3Cl HJ1HHEt Cl HJ1HHn-Pr Cl HJ1HHc-Pr Cl HJ1HHNO2Cl HJ1HHNH2Cl HJ1HHJ1Cl HJ1HHUCl HJ1HHCOOMeCl HJ1HHCONH2Cl HJ1HHCONHCOMe Cl HJlHHCH2N(nPen)COPh Cl HJ1HHPh Cl HJ1HHBz Cl HJ1HHCH2CH2Ph Cl HJ1HH2-thienylCl HJ1HH3-furyl Cl HJ1HHPh(4-J2)Cl HJ1HHPh(2-Cl，5-J1) Cl HJ1HHTCl HJ1HHFCl HH J1HCl Cl HH J1HBr Cl HH J1HICl HH J1HMe Cl HH J1HCF3Cl HH J1HEt Cl HH J1Hn-Pr Cl HH J1Hc-Pr Cl HH J1HNO2Cl HH J1HNH2Cl HH J1HN(Me)H Cl HH J1HN(Me)2Cl HH J1HN(Me)n-BuCl HH J1HN(nPen)H Cl HH J1HNHCOPh Cl HH J1HN(Me)CO-c-HexCl HH J1HNHCONHMe Cl HH J1HR3R60R61R62R63R64N(Me)CONHPh Cl HHJ1HNHCONH-c-HexCl HHJ1HNHCOBz Cl HHJ1HJ1Cl HHJ1HNBzCO-n-Bu Cl HHJ1HNBzCOO-i-Bu Cl HHJ1HNHCO-n-Bu Cl HHJ1HNHCOO-i-Bu Cl HHJ1HNHCOCF3Cl HHJ1HNHSO2CF3Cl HHJ1HN(Me)Ph Cl HHJ1HNHC(＝NH)NH2Cl HHJ1HC(＝NH)NH2Cl HHJ1HCHO Cl HHJ1HCN Cl HHJ1HU Cl HHJ1HCOOMe Cl HHJ1HCONH2Cl HHJ1HCONHCOMeCl HHJ1HCH2NH2Cl HHJ1HCH2OH Cl HHJ1HCH2NHCOPh Cl HHJ1HCH2N(nPen)COPh Cl HHJ1HCH2NHCONHMeCl HHJ1HCH2CONHPh Cl HHJ1HCH2COOHCl HHJ1HPh Cl HHJ1HBz Cl HHJ1HCH2CH2Ph Cl HHJ1H2-thienyl Cl HHJ1H3-furyl Cl HHJ1HPh(4-J2) Cl HHJ1HPh(2-Cl，3-J1) C1 HHJ1HPh(2-Cl，4-J1) Cl HHJ1HPh(2-Cl，5-J1) Cl HHJ1HPh(2-Cl，6-J1) Cl HHJ1HCH2CH2Ph(2-Cl，5-J1)Cl HHJ1HT Cl HHJ1HR3R60R61R62R63R64FCl HHHJ1Cl Cl HHHJ1Br Cl HHHJ1ICl HHHJ1Me Cl HHHJ1CF3Cl HHHJ1Et Cl HHHJ1N(Me)n-BuCl HHHJ1N(nPen)H Cl HHHJ1NHCOPh Cl HHHJ1J1Cl HHHJ1NHC(＝NH)NH2Cl HHHJ1C(＝NH)NH2Cl HHHJ1CHO Cl HHHJ1CN C1 HHHJ1UCl HHHJ1COOMeCl HHHJ1CONH2Cl HHHJ1CONHCOMe Cl HHHJ1CH2N(nPen)COPh Cl HHHJ1Ph Cl HHHJ1Bz Cl HHHJ1CH2CH2Ph ClHHHJ1Ph(4-J2)ClHHHJ1Ph(2-Cl，5-J1) ClHHHJ1
第4表 R1R3R60R61R62R63R64n-Pr FHHHHHn-Pr Cl HHHHHn-Pr Br HHHHHn-Pr IHHHHHn-Pr Me HHHHHn-Pr CF3HHHHHn-Pr Et HHHHHn-Pr n-Pr HHHHHn-Pr c-Pr HHHHHn-Pr NO2HHHHHn-Pr NH2HHHHHn-Pr N(Me)n-Bu HHHHHn-Pr N(nPen)HHHHHHn-Pr NHCOPh HHHHHn-PrU HHHHHn-Pr CONH2HHHHHn-Pr CONHCOMeHHHHHn-Pr CH2N(nPen)COPh HHHHHn-Pr Ph(2-Cl，5-J1)HHHHHn-Pr OH HHHHHn-Pr T HHHHHEt F HHHHHEt Cl HHHHHEt Br HHHHHEt I HHHHHEt Me HHHHHEt CF3HHHHHEt NO2HHHHHEt NH2HHHHHEtNHCOPh HHHHHR1R3R60R64R62R63R64Et OH HH H H HEt T HH H H Hn-Bu F HH H H Hn-BuCl HH H H Hn-BuBr HH H H Hn-Bu I HH H H Hn-BuMe HH H H Hn-Bu CF3HH H H Hn-Bu NO2HH H H Hn-Bu NH2HH H H Hn-Bu N(M)CO-c-Hex HH H H Hn-Bu NHCONH-c-Hex HH H H Hn-Bu OHHH H H Hn-Bu T HH H H Hn-Pr F Me H H H Hn-Pr ClMe H H H Hn-Pr BrMe H H H Hn-Pr I Me H H H Hn-Pr MeMe H H H Hn-Pr CF3Me H H H Hn-Pr EtMe H H H Hn-Pr n-Pr Me H H H Hn-Pr c-Pr Me H H H Hn-Pr NO2Me H H H Hn-Pr NH2Me H H H Hn-Pr NHCOPh Me H H H Hn-Pr J1Me H H H Hn-Pr NHC(＝NH)NH2Me H H H Hn-PrC(＝NH)NH2Me H H H Hn-PrCHO Me H H H Hn-Pr CN Me H H H Hn-Pr U Me H H H Hn-Pr CONH2Me H H H Hn-Pr CH2N(nPen)COPh Me H H H Hn-Pr Ph Me H H H Hn-Pr Bz Me H H H Hn-Pr CH2CH2Ph Me H H H Hn-Pr 2-thienyl Me H H H Hn-Pr 3-furylMe H H H HR1R3R60R61R62R63R64n-Pr Ph(4-J2)MeH H H Hn-PrPh(2-Cl，5-J1)MeH H H Hn-Pr TMeH H H Hn-Pr FHMe H H Hn-Pr ClHMe H H Hn-Pr BrHMe H H Hn-Pr IHMe H H Hn-Pr MeHMe H H Hn-PrCF3HMe H H Hn-PrNO2HMe H H Hn-PrNH2HMe H H Hn-Pr NHCOPh HMe H H Hn-Pr J1HMe H H Hn-Pr NHC(＝NH)NH2HMe H H Hn-PrC(＝NH)NH2HMe H H Hn-PrCHOHMe H H Hn-Pr CNHMe H H Hn-Pr UHMe H H Hn-Pr CONH2HMe H H Hn-Pr CH2N(nPen)COPh HMe H H Hn-Pr PhHMe H H Hn-Pr BzHMe H H Hn-PrCH2CH2PhHMe H H Hn-Pr 2-thienylHMe H H Hn-Pr 3-furyl HMe H H Hn-Pr Ph(4-J2)HMe H H Hn-PrPh(2-Cl，5-J1)HMe H H Hn-Pr THMe H H Hn-Pr FHH Me H Hn-Pr ClHH Me H Hn-Pr BrHH Me H Hn-Pr IHH Me H Hn-Pr MeHH Me H Hn-PrCF3HH Me H Hn-PrNO2HH Me H Hn-PrNH2HH Me H Hn-Pr NHCOPh HH Me H Hn-PrJ1HH Me H Hn-Pr NHC(＝NH)NH2HH Me H HR1R3R60R61R62R63R64n-PrC(＝NH)NH2HH Me H Hn-PrCHO HH Me H Hn-Pr CN HH Me H Hn-Pr U HH Me H Hn-Pr CONH2HH Me H Hn-Pr CH2N(nPen)COPh HH Me H Hn-Pr Ph HH Me H Hn-Pr Bz HH Me H Hn-Pr CH2CH2Ph HH Me H Hn-Pr 2-thienyl HH Me H Hn-Pr 3-furyl HH Me H Hn-Pr Ph(4-J2) HH Me H Hn-PrPh(2-Cl，5-J1) HH Me H Hn-Pr T HH Me H Hn-Pr F HH H Me Hn-Pr Cl HH H Me Hn-Pr Br HH H Me Hn-Pr I HH H Me Hn-Pr Me HH H Me Hn-Pr CF3HH H Me Hn-Pr Et HH H Me Hn-Pr n-PrHH H Me Hn-Pr c-PrHH H Me Hn-Pr NO2HH H Me Hn-Pr NH2HH H Me Hn-Pr NHCOPh HH H Me Hn-Pr J1HH H Me Hn-Pr NHC(＝NH)NH2HH H Me Hn-Pr C(＝NH)NH2HH H Me Hn-Pr CHO HH H Me Hn-Pr CN HH H Me Hn-Pr U HH H Me Hn-Pr CONH2HH H Me Hn-Pr CH2N(nPen)COPhHH H Me Hn-Pr Ph HH H Me Hn-Pr Bz HH H Me Hn-Pr CH2CH2PhHH H Me Hn-Pr 2-thienyl HH H Me Hn-Pr 3-furylHH H Me HR1R3R60R61R62R63R64n-Pr Ph(4-J2) H H H MeHn-PrPh(2-Cl，5-J1) H H H MeHn-Pr T H H H MeHn-Pr F H H H H Men-Pr Cl H H H H Men-Pr Br H H H H Men-Pr I H H H H Men-Pr Me H H H H Men-Pr CF3H H H H Men-Pr Et H H H H Men-Pr n-Pr H H H H Men-Pr c-Pr H H H H Men-Pr NO2H H H H Men-Pr NH2H H H H Men-PrNHCOPh H H H H Men-Pr J1H H H H Men-PrNHC(＝NH)NH2H H H H Men-PrC(＝NH)NH2H H H H Men-Pr CHOH H H H Men-Pr CN H H H H Men-Pr U H H H H Men-Pr CONH2H H H H Men-Pr CH2N(nPen)COPh H H H H Men-Pr Ph H H H H Men-Pr Bz H H H H Men-Pr CH2CH2Ph H H H H Men-Pr 2-thienyl H H H H Men-Pr 3-furylH H H H Men-Pr Ph(4-J2) H H H H Men-PrPh(2-Cl，5-J1) H H H H Men-Pr T H H H H Men-Pr F F H H H Hn-Pr ClF H H H Hn-Pr BrF H H H Hn-Pr I F H H H Hn-Pr Me F H H H Hn-Pr CF3F H H H Hn-Pr F H ClH H Hn-Pr Cl H ClH H HR1R3R60R61R62R63R64n-Pr Br HClH H Hn-Pr I HClH H Hn-Pr Me HClH H Hn-Pr CF3HClH H Hn-Pr F HH BrH Hn-Pr Cl HH BrH Hn-Pr Br HH BrH Hn-Pr I HH BrH Hn-Pr Me HH BrH Hn-Pr CF3HH BrH Hn-Pr F HH H J2Hn-Pr Cl HH H J2Hn-Pr Br HH H J2Hn-Pr I HH H J2Hn-Pr Me HH H J2Hn-Pr CF3HH H J2Hn-Pr Et HH H J2Hn-Pr n-Pr HH H J2Hn-Pr F ClH H H J1n-Pr ClClH H H J1n-Pr BrClH H H J1n-Pr I ClH H H J1n-Pr MeClH H H J1n-Pr CF3ClH H H J1n-Pr EtClH H H J1n-Pr n-Pr ClH H H J1
第5表 R1R3R60R61R62R63R64n-Pr F HH H H Hn-Pr Cl HH H H Hn-Pr Br HH H H Hn-Pr I HH H H Hn-Pr Me HH H H Hn-Pr CF3HH H H Hn-Pr Et HH H H Hn-Pr n-PrHH H H Hn-Pr c-PrHH H H Hn-Pr NO2HH H H Hn-Pr NH2HH H H Hn-Pr N(Me)n-Bu HH H H Hn-Pr N(nPen)HHH H H Hn-Pr NHCOPh HH H H Hn-Pr U HH H H Hn-Pr CONH2HH H H Hn-Pr CONHCOMeHH H H Hn-Pr CH2N(nPen)COPhHH H H Hn-Pr Ph(2-Cl，5-J1)HH H H Hn-Pr OHHH H H Hn-Pr T HH H H HEt F HH H H HEt ClHH H H HEt BrHH H H HEt I HH H H HEt MeHH H H HEt CF3HH H H HEt NO2HH H H HEt NH2HH H H HEtNHCOPh HH H H HR1R3R60R61R62R63R64Et OH HH H H HEt THH H H Hn-Bu FHH H H Hn-Bu Cl HH H H Hn-Bu Br HH H H Hn-Bu IHH H H Hn-Bu Me HH H H Hn-Bu CF3HH H H Hn-Bu NO2HH H H Hn-Bu NH2HH H H Hn-BuN(Me)CO-c-Hex HH H H Hn-BuNHCONH-c-Hex HH H H Hn-Bu OH HH H H Hn-Bu THH H H Hn-Pr FMeH H H Hn-Pr Cl MeH H H Hn-Pr Br MeH H H Hn-Pr IMeH H H Hn-Pr Me MeH H H Hn-Pr CF3MeH H H Hn-Pr Et MeH H H Hn-Pr n-Pr MeH H H Hn-Pr c-Pr MeH H H Hn-Pr NO2MeH H H Hn-Pr NH2MeH H H Hn-PrNHCOPhMeH H H Hn-Pr J1MeH H H Hn-PrNHC(＝NH)NH2MeH H H Hn-PrC(＝NH)NH2MeH H H Hn-Pr CHO MeH H H Hn-Pr CN MeH H H Hn-Pr UMeH H H Hn-Pr CONH2MeH H H Hn-Pr CH2N(nPen)COPhMeH H H Hn-Pr Ph MeH H H Hn-Pr Bz MeH H H Hn-Pr CH2CH2Ph MeH H H Hn-Pr 2-thienyl MeH H H Hn-Pr 3-furyl MeH H H HR1R3R60R61R62R63R64n-Pr Ph(4-J2) Me H H H Hn-PrPh(2-Cl，5-J1) Me H H H Hn-PrT Me H H H Hn-PrF HMe H H Hn-PrCl HMe H H Hn-PrBr HMe H H Hn-PrI HMe H H Hn-PrMe HMe H H Hn-PrCF3HMe H H Hn-PrNO2HMe H H Hn-PrNH2HMe H H Hn-Pr NHCOPh HMe H H Hn-Pr J1HMe H H Hn-PrNHC(＝NH)NH2HMe H H Hn-Pr C(＝NH)NH2HMe H H Hn-PrCHO HMe H H Hn-PrCN HMe H H Hn-PrU HMe H H Hn-Pr CONH2HMe H H Hn-Pr CH2N(nPen)COPh HMe H H Hn-PrPh HMe H H Hn-PrBz HMe H H Hn-Pr CH2CH2PhHMe H H Hn-Pr 2-thienyl HMe H H Hn-Pr 3-furylHMe H H Hn-Pr Ph(4-J2) HMe H H Hn-Pr Ph(2-Cl，5-J1)HMe H H Hn-PrT HMe H H Hn-PrF HH Me H Hn-PrCl HH Me H Hn-PrBr HH Me H Hn-PrI HH Me H Hn-PrMe HH Me H Hn-PrCF3HH Me H Hn-PrNO2HH Me H Hn-PrNH2HH Me H Hn-Pr NHCOPhHH Me H Hn-Pr J1HH Me H Hn-PrNHC(＝NH)NH2HH Me H HR1R3R60R61R62R63R64n-PrC(＝NH)NH2HH Me H Hn-PrCHO HH Me H Hn-PrCNHH Me H Hn-PrU HH Me H Hn-Pr CONH2HH Me H Hn-Pr CH2N(nPen)COPh HH Me H Hn-PrPhHH Me H Hn-PrBzHH Me H Hn-Pr CH2CH2Ph HH Me H Hn-Pr 2-thienylHH Me H Hn-Pr 3-furyl HH Me H Hn-Pr Ph(4-J2)HH Me H Hn-PrPh(2-Cl，5-J1) HH Me H Hn-Pr THH Me H Hn-Pr FHH H Me Hn-Pr Cl HH H Me Hn-Pr Br HH H Me Hn-Pr IHH H Me Hn-Pr Me HH H Me Hn-Pr CF3HH H Me Hn-Pr Et HH H Me Hn-Pr n-Pr HH H Me Hn-Pr c-Pr HH H Me Hn-Pr NO2HH H Me Hn-Pr NH2HH H Me Hn-PrNHCOPhHH H Me Hn-Pr J1HH H Me Hn-Pr NHC(＝NH)NH2HH H Me Hn-Pr C(＝NH)NH2HH H Me Hn-Pr CHO HH H Me Hn-Pr CN HH H Me Hn-Pr UHH H Me Hn-PrCONH2HH H Me Hn-Pr CH2N(nPen)COPh HH H Me Hn-Pr Ph HH H Me Hn-Pr Bz HH H Me Hn-Pr CH2CH2PhHH H Me Hn-Pr 2-thienyl HH H Me Hn-Pr 3-furylHH H Me HR1R3R60R61R62R63R64n-Pr Ph(4-J2)H H H MeHn-PrPh(2-Cl，5-J1)H H H MeHn-Pr TH H H MeHn-Pr FH H H H Men-Pr Cl H H H H Men-Pr Br H H H H Men-Pr IH H H H Men-Pr Me H H H H Men-Pr CF3H H H H Men-Pr Et H H H H Men-Pr n-Pr H H H H Men-Pr c-Pr H H H H Men-Pr NO2H H H H Men-Pr NH2H H H H Men-PrNHCOPh H H H H Men-Pr J1H H H H Men-Pr NHC(＝NH)NH2H H H H Men-Pr C(＝NH)NH2H H H H Men-Pr CHO H H H H Men-Pr CNH H H H Men-Pr U H H H H Men-PrCONH2H H H H Men-Pr CH2N(nPen)COPh H H H H Men-Pr PhH H H H Men-Pr BzH H H H Men-Pr CH2CH2Ph H H H H Men-Pr 2-thienylH H H H Men-Pr 3-furyl H H H H Men-Pr Ph(4-J2)H H H H Men-Pr Ph(2-Cl，5-J1) H H H H Men-Pr TH H H H Men-Pr FF H H H Hn-Pr Cl F H H H Hn-Pr Br F H H H Hn-Pr IF H H H Hn-Pr Me F H H H Hn-Pr CF3F H H H Hn-Pr FHCl H H Hn-Pr Cl HCl H H HR1R3R60R61R62R63R64n-Pr Br HCl H H Hn-Pr IHCl H H Hn-Pr Me HCl H H Hn-Pr CF3HCl H H Hn-Pr FH H Br H Hn-Pr Cl H H Br H Hn-Pr Br H H Br H Hn-Pr IH H Br H Hn-Pr Me H H Br H Hn-Pr CF3H H Br H Hn-Pr FH H H J2Hn-Pr Cl H H H J2Hn-Pr Br H H H J2Hn-Pr IH H H J2Hn-Pr Me H H H J2Hn-Pr CF3H H H J2Hn-Pr Et H H H J2Hn-Pr n-Pr H H H J2Hn-Pr FClH H H J1n-Pr Cl ClH H H J1n-Pr Br ClH H H J1n-Pr IClH H H J1n-Pr Me ClH H H J1n-Pr CF3ClH H H J1n-Pr Et ClH H H J1n-Pr n-Pr ClH H H J1
参考例1(2-苯乙基)-3-胺基-4-乙氧羰基吡唑制法A工序1-A-1(2-苯乙基)苄腙在14.55g(2-苯乙基)肼硫酸盐的水溶液(50ml)中加入100ml 10％氢氧化钠水溶液后，加入2.25g氢氧化钠，于室温搅拌1小时。以250ml二氯甲烷萃取此反应溶液，以硫酸镁干燥后，减压下浓缩、干燥。溶解所得残渣于100ml乙醇中，加入5.55g苯甲醛，加热回流6小时。减压下浓缩干燥此反应溶液，得11.38g黄色油状物的标题化合物的粗生成物。工序1-A-23-〔苯亚甲基(2-苯乙基)肼基〕-2-氰丙烯酸乙酯在11.38g(2-苯乙基)苄腙的甲苯溶液中加入6.19g乙氧亚甲基氰乙酸乙酯，加热回流9小时，减压馏去溶剂，以硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯＝4∶1→乙酸乙酯)处理，以正己烷-乙酸乙酯重结晶，得8.94g淡黄色结晶的标题化合物。熔点128.9～132.9℃工序1-A-31-(2-苯乙基)-3-氨基-4-乙氧羰基吡唑在8.89g3-〔苯亚甲基(2-苯乙基)肼基〕-2-氰丙烯酸乙酯中加入30ml乙醇及4.6ml浓盐酸，加热回流1小时。冷却后减压下馏去溶剂，溶解所得残渣于二氯甲烷中，以20ml10％氢氧化钠水溶液洗净。以100ml二氯甲烷萃取水相。将所得有机相合在一起，以硫酸镁干燥后减压下浓缩。以硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯＝3∶1→2∶1→1∶1)处理，得5.61g无色结晶的标题化合物。熔点76.9～78.6℃制法B在15.69g3-氨基-4-吡唑羧酸乙酯、及24.34g(2-溴乙基)苯、2.54g Adogen 464,27.7g碳酸钾的混合物中，加入250ml甲苯及0.1ml12.5M氢氧化钠水溶液，加热回流2.5小时。以200ml水洗净此反应溶液，以硫酸镁干燥后减压馏去溶剂。以硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯＝2∶1→1∶1→1∶2)处理，得16.94g无色结晶的1-(2-苯乙基)-3-氨基-4-乙氧羰基吡唑。参考例2N-〔1-(2-苯乙基)-4-乙氧羰基吡唑-3-基〕-N-〔(2‘-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕胺在363mg1-(2-苯乙基)-3-氨基-4-乙氧羰基吡唑及0.40ml1，3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮的THF溶液(35ml)中，于干冰-丙酮冷却下加入2.1ml1.5M二异丙基酰胺环己烷锂溶液，在室温下搅拌15分钟。再以干冰-丙酮冷却，加入877mg4-溴甲基-2’-〔N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基)〕联苯的10mlTHF溶液，于室温搅拌5.5小时，在此反应溶液中加入10ml氯化铵水溶液，减压下馏去THF，用50ml二氯甲烷萃取。以硫酸镁干燥后，减压下浓缩。以硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)处理，得234mg浅黄色不定形固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，60MHz)δ1.22(t，J＝7Hz，6H)，3.18(t，J＝7Hz，2H)，3.8-4.1(m，6H)，5.62(t，J＝6Hz，1H)，6.3-8.0(m，28H)参考例3N-〔1-(2-苯乙基)-4-乙氧羰基吡唑-3-基〕-N-〔(2’-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕-正丙胺在223mgN-〔1-(2-苯乙基)-4-乙氧羰基吡唑-3-基〕N-〔(2‘-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕胺及0.18ml1，3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)嘧啶酮的THF溶液(20m1)中，于干冰-丙酮冷却下加入0.60ml1.5M二异丙酰胺环己烷锂溶液，搅拌15分钟。于该反应溶液中加入0.15ml1-碘化丙烷，于室温搅拌一晚、加入10ml氯化铵水溶液，减压下馏去THF，以50ml二氯甲烷萃取。以硫酸镁干燥后，减压下浓缩。以硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯＝4∶1→3∶1)处理，得91mg浅黄色不定形固体的标题化合物。合成例1N-〔1-(2-苯乙基)-4-乙氧羰基-5-溴吡唑-3-基〕-N-〔(2’-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕-正丙胺于395mg N-〔1-(2-苯乙基)-4-乙氧羰基吡唑-3-基〕-N-〔(2’-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕-正丙胺及0.18ml1、3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮的THF溶液(20ml)中，于室温下加入1.52ml1.0M双(三甲硅烷基)酰胺己烷锂溶液，加热回流30分钟。在其中加入0.6ml1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷，再加热回流30分钟。在此反应溶液中加入10ml氯化铵水溶液，减压馏去THF，以150ml二氯甲烷萃取。以硫酸镁干燥后，用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)处理，得363mg微红色不定形固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，60MHz)δ0.81(t，J＝7Hz，3H)，1.2-1.8(m，2H)，1.28(t，J＝7Hz，3H)，2.8-3.2(m，4H)，4.0-4.5(m，4H)，4.32(s，2H)，6.7-7.5(m，27H)，7.7-7.9(m，1H)MS(FAB)857(M＋H)合成例2N-〔1-(2-苯乙基)-4-乙氧羰基-5-溴吡唑-3-基〕-N-〔(2’-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕-正丙胺将356mg N-〔1-(2-苯乙基)-4-乙氧羰基-5-溴吡唑-3-基〕-N-〔(2’-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕-正丙胺溶解于5ml乙醇，加热回流2小时后，减压下馏去溶剂。以硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→乙酸乙酯)处理，得224mg浅黄色不定形固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，60MHz)δ0.87(t，J＝7Hz，3H)，1.1-1.7(m，2H)，2.8-3.4(m，4H)，4.31(s，2H)，4.0-4.5(m，4H)，6.8-7.5(m，12H)，7.7-7.9(m，1H)合成例3N-[1-(2-苯乙基)-4-羧基-5-溴吡唑-3-基〕-N-〔(2’-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基]-正丙胺在206mg N-〔1-(2-苯乙基)-4-乙氧羰基-5-溴吡唑-3-基〕-N-〔(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基)甲基〕-正丙胺中加入5ml乙醇，5ml水，226mg氢氧化钾，加热回流5小时。减压下馏去乙醇，加入10ml水，以浓盐酸使其为酸性后，以50ml二氯甲烷萃取。以硫酸镁干燥后，减压下浓缩。经干燥得184mg浅黄色不定形固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，60MHz)δ0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.1-1.8(m，2H)，3.09(t，J＝7Hz，4H)，4.07(s，2H)，4.88(t，J＝7Hz，2H) 6.90(s，5H)，7.0-7.5(m，12H)，7.7-7.9(m，1H)，10.8-11.5(m，2H)MS(FAB)586(M＋H)合成例4N-〔1-(2-苯乙基)-4-羧基-5-溴吡唑-3-基〕-N-〔(2’-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕-正丙胺.二钾盐将102mg N-〔1-(2-苯乙基)-4-羧基-5-溴吡唑-3-基〕-N-〔(2‘-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕-正丙胺溶解于2ml甲醇中，加入3.5ml 0.1M氢氧化钾甲醇溶液，于室温搅拌1小时。减压下浓缩，干燥，得107mg黄色不定形固体的标题化合物。
MS(FAB)662(M＋H)合成例5N-〔1-(2-苯乙基)-5-碘-4-乙氧羰基吡唑-3-基〕-N-〔(2’-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕-正丙胺在202mgN-〔1-(2-苯乙基)-5-溴-4-乙氧羰基吡唑-3-基〕-N-〔(2’-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕-正丙胺的THF溶液(10ml)中，于干冰-丙酮冷却下，加入0.18ml1.6M正丁基锂乙烷溶液。搅拌2小时后加入667mgl，2-二碘乙烷。搅拌1小时后，于室温再搅拌1小时。在此反应溶液中加入10ml氯化铵水溶液，减压下馏去THF，以50ml二氯甲烷萃取。以硫酸镁干燥后，以硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯＝5∶1)处理，得84mg微红色不定形固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，60MHz)δ0.77(t，J＝7Hz，3H)，1.31(t，J＝7Hz，3H)，1.3-1.8(m，2H)，2.8-3.2(m，4H)，4.22(q，J＝7Hz，2H)，4.28(t，J＝7Hz，2H)，4.31(s，2H)，6.8-7.5(m，27H)，7.6-7.9(m，1H)MS(FAB)904(M＋H)合成例6N-〔1-(2-苯乙基)-5-氯-4-乙氧羰基吡唑-3-基〕-N-〔(2’-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕-正丙胺在231mg N-〔1-(2-苯乙基)-5-溴-4-乙氧羰基吡唑-3-基〕-N-〔(2’-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕-正丙胺的THF溶液(10ml)中，于干冰-丙酮冷却下，加入0.24ml1.6M正丁基锂己烷溶液。搅拌30分钟。在此反应溶液中加入10ml氯化铵水溶液，减压下馏去THF，以50ml二氯甲烷萃取。以硫酸镁干燥后，以硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯＝5∶1)处理，得159mg浅黄色不定形固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，60MHz)δ0.78(t，J＝7Hz，3H)，1.27(t，J＝7Hz，3H)，1.3-1.8(m，2H)，2.99(t，J＝7Hz，4H)，3.12(t，J＝7Hz，4H)，4.23(q，J＝7Hz，2H)，4.29(t，J＝7Hz，2H)，4.36(s，2H)，6.7-7.6(m，27H)，7.8-8.0(m，1H)MS(FAB)812(M＋H)合成例7N-〔1-(2-苯乙基)-5-(正丁氨基)-4-乙氧羰基吡唑-3-基〕-N-〔(2’-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕-正丙胺在216mg N-〔1-(2-苯乙基)-5-溴-4-乙氧羰基吡唑-3-基〕-N-〔(2’-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕-正丙胺中加入30mg还原铜，20mg氧化铜(II)，83mg碳酸钾，5ml正丁胺，加热回流14小时，以硅藻土过滤反应溶液。减压下浓缩滤液。以硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯＝7∶1)处理残渣，得92mg浅黄色不定形固体的标题化合物。
1H NMR(CDCl3，60MHz)δ0.75(t，J＝7Hz，3H)，0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.1-1.8(m，6H)，2.99(t，J＝7Hz，6H)，4.04(t，J＝7Hz，2H)，4.17(q，J＝7Hz，2H)，4.
31(s，2H)，5.91(t，J＝7Hz，1H)，6.7-7.5(m，27H)，7.6-7.9(m，1H)合成例8N-〔1-(2-苯乙基)-5-(2-甲苯基)-4-乙氧羰基吡唑-3-基〕-N-(2’-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕-正丙胺在208mg N-〔1-(2-苯乙基)-5-溴-4-乙氧羰基吡唑-3-基〕-N-(2’-(N-三苯甲基-(1H-四唑-5-基))联苯-4-基)甲基〕-正丙胺及0.04ml13-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮的THF溶液(5ml)中，干冰-丙酮冷却下，滴下0.23ml1.6M正丁基锂己烷溶液，搅拌10分钟。其中加入0.74ml0.5M氯化锌THF溶液，于室温搅拌30分钟后，加入83ml间碘甲苯及36mg四(三苯膦)钯(0)的THF溶液(5ml)，于60℃搅拌28小时。在此反应溶液中加入10ml氯化铵水溶液，减压下馏去THF，以50ml二氯甲烷萃取。以硫酸镁干燥后，减压下镏去溶剂。以硅胶柱色谱法(正己烷乙酸乙酯＝5∶1)处理所得残渣，得171mg浅黄色不定形固体的标题化合物。1H NMR(CDCl3，60MHz)δ0.82(t，J＝7Hz，6H)，1.3-1.8(m，2H)，2.22(s，3H)，2.96(t，J＝7Hz，2H)，3.20(t，J＝7Hz，2H)，3.7-4.1(m，4H)，4.44(s，2H)，6.3-7.5(m，31H)，7.7-7.9(m，1H)MS(FAB)868(M＋H)合成例9～21用与合成例8一样的方法，合成以下化合物。合成例9～21用与合成例8一样的方法，合成以下化合物。 合成例22～37用与合成例22一样的方法进行脱保护，合成以下所示化合物。
合成例39～55用与合成例3一样的方法进行酯的水解，合成以下所示化合物。
合成例56～71用与以合成例4一样的方法使其成为钾盐，合成以下所示化合物。 试验例1血管紧张素拮抗作用试验在戊巴比妥麻醉下放血致死兔子，立即取出胸部大动脉。大动脉是使其成为环状标本，保持于37℃，悬吊于通入95％氧、5％二氧化碳混合气体的营养液(Krebs-Henseleit液)中，测定其等尺度收缩(isometric contraction)。每隔20分钟交换营养液，使标本稳定1小时后，通过血管紧张素II(AngII10-8M)激起其收缩。本发明化合物的评估是在AngII的第四次投予前20分钟施予本发明化合物(10-7M或10-8M)进行预处理，以第三次的AngII的收缩做为100％求出抑制率。又，本发明化合物是通过加入二甲亚砜(DMSO)予以修正。
抑制率(％)本凳明化合物合成例1×10-7M 1×10-5M485 405684516177346492296735136835187136147215 7试验例2降血压作用溶解本发明化合物于生理食盐水，经口投予雄性自然发病的高血压症老鼠(10周龄)。通过预先自大腿动脉留置于大动脉内的导管，再用由压转换器测定血压。观察投予前与投予20小时后为止的血压变化。
下表所列为本发明化合物的投予量，最大降压率及投予后的时间。
本凳明化合物合成例投与量(mg/kg) 最大降压率(％)时间4 30 29.6 10试验例3血管紧张素IIAT2受体结合的阻碍试验依据J.P.Bennett，Jr等的方法〔J.Biol.Chem.251，7423-7430(1976)〕，试验血管紧张素II(AngII)对牛脑受体的结合性发生作用的化合物阻碍作用。
在含有一定量牛脑标本与0.1nM125I-AngII的水溶液中加入10-5M本发明化合物，于37℃培养30分钟，通过玻璃纤维过滤器，停止反应。以γ-计数器测定结合于此过滤器的辐射能。
本凳明化合物合成例抑制率(％)4 55.1制剂例1片剂合成例化合物410g乳糖260g微晶纤维素 600g玉米淀粉350g羟丙基纤维素100gCMC-Ca 150g硬脂酸镁 30g全量 1,500g依常法混合上述成分，制造10,000片每片中含有1mg活性成分的糖衣片。制剂例2胶囊剂合成例化合物410g乳糖440g微晶纤维素1,000g硬脂酸镁 50g全量 1,500g依常法混合上述成分后填充于明胶胶囊，制得10,000个每胶囊中含1mg活性成分的胶囊剂。制剂例3软胶囊剂合成例化合物4 10gPEG400479g饱和脂肪酸甘油三酯 1,500g薄荷油 1gPolysorbate80 10g全量2,000g依常法混合上述成分后填充于3号软明胶胶囊中，制得10,000个每胶囊中含1mg活性成分的软胶囊剂。制剂例4软膏合成例化合物4 1.0g液体石蜡 10.0g鲸蜡醇20.0g白色凡士林68.4g对羟基苯甲酸乙酯 0.1g1-薄荷醇 0.5g全量 100.0g依常法混合上述成分制成1％软膏。制剂例5栓剂合成例化合物41gWitepsol II15 478gWitepsol W35 520g
聚山梨酸酯(Polysorbate 80)1g全量 1,000g“注Witepsol是甘油三酸酯类化合物的商标名”依常法熔融混合上述成分，注入栓剂成型容器中冷却固化，制造1000个含1mg活性成分的1g栓剂。
本发明化合物对血管紧张素II具有拮抗作用，对于预防及治疗高血压症、缺血性心脏器质性病变、慢性肾脏器质性病变、醛固酮症、眼内压上升等极为有用。
权利要求
1.以式〔1〕所示的吡唑化合物，其互变异构体或其中任一个的盐， (式中R1表示氢原子、C1-C10烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基，NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示氢原子、C1-C10的烷基及C6-C10的芳香族基)、SR9(R9与R8相同)、C6-C10的芳香族基或杂环基所取代}、C2-C10链烯基{该链烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示与上述相同)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C2-C10的炔基{该炔基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及 分别独立表示与上述相同)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C3-C10环烷基{该环烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示与上述相同)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C3-C10的环烯基{该环烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示如上所述)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C6-C10的芳香族基{该芳香族基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示如上所述)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、杂环基{该杂环基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示如上述)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C1-C10酰基{该酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示如上所述)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C1-C10烷氨甲酰基{该烷氨甲酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别与上述)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C1-C10烷氧羰基{该烷氧羰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’与上述相同)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}、C6-C10芳氧羰基{该芳氧羰基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’分别如上述)、SR9(R9与上述相同)、C6-C10芳香族基、或杂环基所取代}；R2表示卤素原子、硝基、氰基、甲酰基、磺酸基、磺酰氨基、PO2H2，PO3H2，5-四唑基、5-四唑甲基、5-四唑乙基、C1-C10烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示氢原子、C1-C10的烷基及C6-C10的芳香族基)、SR11(R11与R10相同)、C6-C10的芳香族基或杂环基所取代}、C2-C10的链烯基{该链烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C2-C10的炔基{该炔基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C3-C10的环烷基{该环烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C3-C10的环烯基{该环烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C6-C10芳香基{该芳香基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、杂环基{该杂环基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C1-C10酰基{该酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C1-C10烷氨甲酰基{该烷氨甲酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C1-C10烷氧羰基{该烷氧羰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C6-C10芳氧羰基{该芳氧羰基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、(CH2)m1COX1R12[m1表示0、1、或2、R12表示氢原子或C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、X1表示氧原子、硫原子或NR13(R13与R10相同)]，(CH2)n1X2R14[n1表示0、1或2、R14表示氢原子或C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、或C1-C10的酰基{该酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所示)、SR11(R11与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、X2表示氧原子、S(O)n2(n2表示0、1、2或3)或NR15(R15与R12相同、或为SO2R16(R16表示C1-C10的烷基(该烷基可任意被卤素原子取代))}]或表示以下所示的噁二唑基。 (式中、R17、R17’、R17”与R10相同)R3表示卤素原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、胍基、脒基、磺酸基、磺酰氨基、PO2H2，PO3H2，5-四唑基、5-四唑甲基、5-四唑乙基、C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示氢原子、C1-C10的烷基或C6-C10的芳香族基)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C2-C10的链烯基{该链烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C2-C10的炔基{该炔基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C3-C10的环烷基{该环烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C3-C10的环烯基{该环烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C6-C10的芳香族基〔该芳香族基可任意被卤素原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、胍基、脒基、磺酸基、磺酰氨基、PO2H2，PO3H2，5-四唑基、C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C2-C10的链烯基{该链烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C2-C10的链烯基{该链烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C3-C10的环烷基{该环烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、(CH2)m2COX3R20[m2为0、1或2、R20表示氢原子或C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、X3表示氧原子、硫原子或NR21(R21与R18相同)〕、(CH2)n3X4R22[n3表示0、1或2，R22表示氢原子、C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、C1-C10的酰基{该酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所示)、SR19(R19与上述相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代}、X4表示氧原子、S(O)n4(n4表示0、1、2或3)、或NR23(R23与R20相同、或表示SO2R24(R24表示C1-C10的烷基(该烷基可任意被卤素原子所取代))}]、C6-C10的芳香族基、杂环基、或以R2所示的噁二唑基中的任意1-5个所取代〕、杂环基{该杂环基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所述)、SR19(R19与上相同)、C6-C10芳香基、或杂环基所取代}、C1-C10的酰基{该酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所述)、SR19(R19与上相同)、C6-C10芳香基、或杂环基所取代}、C1-C10的烷氨甲酰基{该烷氨甲酰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所述)、SR19(R19与上相同)、C6-C10芳香基、或杂环基所取代}、C1-C10的烷氧羰基{该烷氧羰基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所述)、SR19(R19与上相同)、C6-C10芳香基、或杂环基所取代}、C6-C10的芳氧羰基{该芳氧羰基可任意被C1-C10的烷基、卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所述)、SR19(R19与上相同)、C6-C10芳香基、或杂环基所取代}、(CH2)m3COX5R25(m3表示0、1或2，R25与R1相同、X5表示共价键、氧原子、硫原子或NR26(R26与R18相同)}，(CH2)n5X6R27[n5表示0、1或2、R27与R1相同、或表示硝基、氰基、甲酰基、胍基、脒基、磺酸基、磺酰氨基、PO2H2，PO3H2，5-四唑基、或以R2表示的恶二唑基、X6表示共价键、氧原子、S(O)n6(n6表示0、1、2或3)、NR28{R28与R20相同或表示SO2R29(R29表示C1-C10的烷基(该烷基可任意被卤素原子取代)}]，(CH2)m4X7COR30[m4表示0、1或2、R30表示氢原子、C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR18R18’(R18及R18’分别独立表示如上所述)、SR19(R19与上相同)、C6-C10芳香基、或杂环基所取代}、或NR31R31’(R31及R31’是分别独立与R18相同)，X7是表示氧原子、硫原子或NR32(R32是与R18相同)〕；R4、R5及R6是分别独立表示卤素原子、羟基、硝基、氰基、甲酰基、胍基、脒基、羧基、磺酸基、磺酰氨基、PO2H2、PO3H2、5-四唑基、C1～C10烷基{该烷基是可任意地被卤素原子、羟基、C1～C10烷氧基、NR33R33’(R33及R33’分别独立表示氢原子、C1～C10烷基及C6～C10芳香族基)、SR34(R34与R33一样)、C6～C10芳香族基、或杂环基所取代}、C1～C10酰基{该酰基可任意地被卤素原子、羟基、C1～C10烷氧基、NR33R33’(R33及R33’是分别独立与上述相同)、SR35(R34与上述相同)、C6～C10芳香族基、或杂环基所取代}、C1～C10烷氧基、NR33R33’(R33及R33’分别独立与上述相同)；R7表示羧基(该羧基可以被甲基、叔丁基等所保护)、磺酸基、磺酰氨基、PO2H2、PO3H2、5-四唑基(该四唑基可被三苯甲基、甲氧甲基、甲氧.乙氧甲基、苯甲基等所保护)、以R2所示的恶二唑基、X8R35{(R35与R12相同、X8表示氧原子、硫原子或NR36(R36与R33相同)、或SO2R37(R37表示C1～C10烷基(该烷基可任意被卤素原子所取代))}、或杂环基{该杂环基可以任意地被C1～C10烷基、卤素原子、羟基、C1～C10烷氧基、NR38R38’(R38及R38’可分别独立表示氢原子、C1～C10烷基及C6-C10芳香族基)、SR39(R39与R38相同)、C6～C10芳香族基、或杂环基所取代}、或以下所示取代基。 X表示氮原子或N→O；Y及Z分别独立表示氮原子或CR40(R40与R4和同)；A表示(CR41R41’)m7-L-(CR42R42’)n7(m7及n7分别独立表示0、1、2或3、R41、R41’、R42及R42’分别独立与R4相同、L表示共价键、氧原子、羰基、NR43(R43表示氢原子、C1～C10烷基及C6～C10芳香族基)、NR44-CO(R44与R43一样)、CO-NR45(R45与R43相同)、S(O)m5(m5表示0、1或2)、NR46-CO-NR47”R46及R47分别独立表示与R43相同)、CR48＝CR49(R48及R49分别独立表示与R43相同)、C≡C、或NR50-NR51(R50及R51分别独立表示与R43相同)}。D表示C6～C10芳香族基(该芳香族基可任意被1～5个R3所示取代基所取代)。E是表示(CR52R53)m6X9(m6是表示0、1、或2、R52及R53是分别独立表示与R4相同、X9是表示共价键、氧原子、硫原子或NR54(R54是表示氢原子、C1～C10烷基及C6～C10芳香族基)}。G是表示共价键、氧原子、S(O)m8(m8是表示0、1或2)、NR55(R55是表示氢原子、C1～C10烷基及C6～C10芳香族基)、羰基、(CR55R56)n8(n8是表示0、1、或2、R55及R56是表示氢原子、C1～C10烷基及C6～C10芳香族基)、CONR57(R57是表示氢原子、C1～C10烷基及C6～C10芳香族基)、或NR58-CO(R58是表示氢原子、C1～C10烷基及C6～C10芳香族基)]。
2.权利要求1中的吡唑化合物、其互变异构体或其中任一个的盐，其中R1表示C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10的烷氧基、NR8R8’(R8及R8’可分别独立表示氢原子、C1-C10的烷基及C6-C10芳香族基)、SR9(R9是与R8相同)所取代}、C2-C10链烯基{该链烯基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10烷氧基、NR8R8’(R8及R8’分别独立表示如上所述)、SR9(R9与上述相同)所取代}、C3-C10环烷基{该环烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10烷氧基、NR8R8’(R8及R8’分别独立表示如上所述)、SR9(R9与上述相同)所取代}。
3.权利要求2中的吡唑化合物，其互变异构体或其中任一个的盐，其中R2表示卤素原子、硝基、氰基、甲酰基、磺酸基、磺酰胺基、PO2H2、PO3H2、5-四唑基、C1-C10的烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示氢原子、C1-C10烷基及C6-C10芳香族基)、SR11(R11与R10相同)、C6-C10的芳香族基、或杂环基所取代、(CH2)m1COX1R12[m1表示0、1或2，R12表示氢原子或C1-C10的直链或支链烷基{该烷基可任意被卤素原子、羟基、C1-C10烷氧基、NR10R10’(R10及R10’分别独立表示如上所述)、SR11(R11与上述相同)所取代}、X1表示氧原子、硫原子或NR13(R13与R10相同)1、R4，R5，R6为氢原子、E为CH2、G为共价键、CO-NR57(R57表示氢原子、C1-C10烷基及C6-C10芳香族基)或NR58-CO(R58表示氢原子、C1-C10的烷基及C6-C10芳香族基)。
4.权利要求3中的吡唑化合物、其互变异构体或其中任一个的盐，其中，R1为C1-C10的烷基，R7为5-四唑基，Y及Z分别为CH。
5.权利要求4中的吡唑化合物、其互变异构体或其中任一个的盐，其中D为苯基(该苯基可被R3所示的取代基任意取代)。
6.权利要求5中的吡唑化合物、其互变异构体或其中任一个的盐，其中R2为羧基。
7.一种抗高血压剂，其特征在于含有权利要求1-6中的吡唑化合物、共互变异构体及/或其中任一个的盐。
8.一种淤血性心脏器质性病变治疗药，其特征在于含有权利要求1-6中的吡唑化合物、其互变异构体及/或其中任一个的盐。
9.一种慢性肾脏器质性病变治疗药，其特征在于含有权利要求1-6中的吡唑化合物、其互变异构体及/或其中任一个的盐。
全文摘要
本发明是有关以上式(1)所示的吡唑化合物、其互变异构体及其盐。[式中R本发明化合物对血管紧张素II具有拮抗作用，对于治疗高血压症、淤血性心脏器质性病变、慢性肾脏器质性病变、醛固酮症、眼内压上升等极为有用。
文档编号C07D231/38GK1120837SQ9419170
公开日1996年4月17日 申请日期1994年4月7日 优先权日1993年4月7日
发明者谷川启造, 上川路益昌, 大土井启右, 东山勉, 佐藤雅之, 增田幸则 申请人:日产化学工业株式会社