专利名称：5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑衍生物、其制备及作为α-肾上腺素受体激动剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些取代的5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑化合物。这些化合物被发现是α-肾上腺素受体激动剂，并对于一种或多种以下疾病的治疗是有用的，这些疾病为呼吸道疾病，特别是鼻充血；眼部疾患，特别是青光眼；以及胃肠道疾病，特别是腹泻。
背景技术：
下面的文献揭示了关于α-肾上腺素受体、激动剂和拮抗剂，关于与本发明化合物结构相关的化合物的一般信息Timmermans，P.B.M.W.M.，A.T.Chiu & M.J.M.C.Thoolen，″12.1 α-A-drenergic Receptors″，Comprehensive Medicinal Chemistry，Vol.3，Membranes & Receptors，P.G.Sammes & J.B.Taylor，eds.，Pergamon Press(1990)，pp.133-185；Timmermans，P.B.M.W.M.& P.A.van Zwieten，″α-Adrenoceptor Agonistsand Antagonists″，Drugs of the Future，Vol.9，No.1，(Jan-uary，1984)，pp.41-55；Megens，A.A.H.P.，J.E.Leysen，F.H.L.Awouters & C.J.E.Niemegeers，″Further Validation of invivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α1and α2-Selectivity of Test Compounds(2)α-Adrenoceptor Ag-onists″，European Journal of Pharmacology，Vol.129(1986)，pp.57-64；Timmermans，P.B.M.W.M.，A.de Jonge，M.J.M.C.Thoolen，B.Wilffert.H.Batink & P.A.van Zwieten，″Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity andBinding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists″，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27(1984)pp.495-503；van Meel，J.C.A.，A.de Jonge，P.B.M.W.M.Timmermans &P.A.van Zwieten，″Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Ag-onists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in theNormotensive Rat″，The Journal of Pharmacology and Experimen-tal Therapeutics，Vol.219，No.3(1981)，pp.760-767；Chap-leo，C.B.，J.C.Doxey，P.L.Myers，M.Myers，C.F.C.Smith& M.R.Stillings，″Effect of 1，4-Dioxanyl Substitution on theAdrenergic Activity of Some Standard α-AdrenoreceptorAgents″，European Journal of Medicinal Chemistry，Vol.24(1989)，pp.619-622 Chapleo，C.B.，R，C，M.Butler，D.C.England，P.L.Myers，A.G.Roach，C.F.C.Smith，M.R.Still-ings & I.F.Tulloch，″Heteroaromatic Analogues of the α2-A-drenoreceptor Partial Agonist Clondine″，J.Med.Chem.，Vol.32(1989)，pp.1627-1630；Clare，K.A.，M.C.Scrutton & N.T.Thompson，″Effects of α2-Adrenoceptor Agonists and of Re-lated Compounds on Aggregation of，and on Adenylate CyclaseActivity in，Human Platelets″，Br.J.Pharmac.，Vol 82(1984)pp.467-476；1975年6月17日授予Danielewicz，Snarey &Thomas的美国专利No.3,890,319；以及1992年2月25日授予Gluchowski的美国专利No.5,091,528。然而，当治疗呼吸、眼或胃肠疾病时，与本发明化合物结构相关的很多化合物均未提供所需的活性和特异性。
与本发明特别有关的是，有效的鼻充血缓解剂化合物常被发现有不合要求的副反应，如引起高血压和失眠，特别是在全身给药时。因而需要有缓解鼻充血而不引起这些副反应的新药。
本发明的一个目的是提供在预防或治疗鼻充血上具有实质性活性的新颖化合物。
本发明的进一步目的是提供特别在全身给药时不产生低血压、瞌睡、高血压、失眠或其它不合要求的副反应的化合物。
本发明的再一个目的是提供用于治疗咳嗽、慢性阻塞性肺部疾患(COPD)和/或气喘的新颖化合物。
本发明还有一个目的是提供用于治疗青光眼和/或腹泻的新颖化合物。
本发明的更进一步目的是提供从口服和/或局部剂量而具有良好活性的化合物。发明概述本反明涉及具有如下结构的化合物 其中(a)R为未被取代的C1-C3烷基或链烯基；(b)R′选自氢、未被取代的C1-C3烷基或链烯基、未被取代的C1-C3烷硫基或烷氧基、羟基、巯基、氰基和卤原子；
(c)R″选自氢、甲基、乙基和异丙基。
本发明还涉及含这些新颖化合物的药物组合物，以及这些化合物用于预防或治疗其它呼吸、眼和/或胃肠系疾患的用途。发明详述本文所用的“烷基”表示直链或支链、未取代或取代的饱和烃取代基。
本文所用的“链烯基”表示直链或支链、未取代或取代的有一个双键的烃取代基。
本文所用的“烷硫基”表示具有Q-S-结构的取代基，其中Q为烷基或链烯基。
本文所用的“烷氧基”表示具有Q-O-结构的取代基，其中Q为烷基或链烯基。化合物本发明涉及具有以下结构式的化合物 在上述结构中，R为具有1-3个碳原子的未被取代的烷基或链烯基。R较佳为烷基，R最佳为甲基或乙基。
在上述结构式中，R′选自氢；具有1至约3个碳原子的未被取代的烷基或链烯基；具有1至约3个碳原子的未被取代的烷硫基或烷氧基；羟基；巯基；氰基；及卤原子。R′较佳为氢，R′较佳还可为烷基，更佳为甲基或乙基，最佳为甲基。R′为烷硫基或烷氧基时较佳为饱和的，较佳的还是C1或C2，更佳为甲硫基或甲氧基。R′为卤原子时较佳为氯、溴或氟，更佳为氯，或尤其为氟。
在上述结构式中，R″选自氢、甲基、乙基和异丙基。R″较佳为氢、甲基或乙基，更佳为氢或甲基，最佳为氢。
本发明的较佳化合物具有如下结构 其中R、R′和R″如下表所示化合物No. R R′ R″1CH3HH2CH2CH3HH3CH3CH3H4CH3HCH35CH3FH本发明的化合物对于变态反应、感冒伴有的鼻充血和伴有鼻充血的其它鼻部疾患及其后遗症(如窦炎和耳炎)的治疗特别有用。同时发现，诸如低血压、瞌睡、高血压或失眠等不良反应常可避免。尽管不限于特别的作用机制，本发明化合物据信通过其与α-2肾上腺素受体相互作用的能力而在缓解鼻充血的治疗上比相关的化合物具有优点。本发明化合物被发现是引起鼻用外周血管床缩窄的α-2肾上腺素受体激动剂。
特殊的本发明化合物没有或只有弱的α-1激动活性，即使全身给药，对中枢神经系统也没有或几乎没有作用。
本发明化合物对于伴有眼内压升高的眼部疾病如青光眼的治疗也是有用的。这些化合物可口服给药，或作为滴剂、凝胶或乳剂直接施用于哺乳动物眼。
本发明化合物通过对胃肠道的制动和抗分泌作用，对控制胃肠运动疾病也有用。
本发明化合物的药理活性和选择性可用已发表的试验方法加以测定。在已知具有α-2和/或α-1受体的各种组织上，通过测量受体结合亲和力和体外作用强度而确定化合物的α-2选择性(见，例如，The Alpha-2 Adrenerqic Receptors，L.E.Limbird，ed.，Hu-mana Press，Clifton，NJ.)。下面的体内试验典型地在啮齿动物或其它种系动物上进行。通过测定作为镇静指标的运动活性来测定中枢神经系统活性(见，例如Spyraki，C.& H.Fibiger，″Clonidine-induced sedation in RatsEvidence for Mediation by PostsynapticAlpha-2 Adrenoreceptors″，J.Neural.Trans.，Vol.54(1982).pp.153-163)。采用鼻塞测压计作鼻气道阻力评价来测量鼻充血缓解活性(见，例如Salem，S.& E.Clemente，″A New ExperimentalMethod for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity″，Arch.Oto-larynnq，Vol.96(1972)，pp.524-529)。通过测量眼内压来测定抗青光眼活性(见，例如，Potter.D.，″Adrenergic Pharmacology ofAqueous Human Dynamics″，Pharmacol，Rev.，Vol.13(1981)，pp.133-153)。通过测量化合物抑制前列腺素所致腹泻的能力来测定抗腹泻活性(见，例如，Thollander，M.，P.Hellstrom & T.Svensson，″Suppression of Castor Oil-induced Diarrhea By Alpha-2 Adrenoceptor Agonists″，Aliment.Pharmacol.Therap.，Vol.5(1991)，pp.255-262)。通过测量化合物对肺部攻击如吸入抗原伴有的支气管收缩的作用而确定止喘活性(见，例如，Chang，J.J.Musser & J.Hind，″Effects of a Novel Leukotriene D4An-tagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Ac-tivity，Wy-445，911，on Leukotriene-D4-and Antigen-In-duced Bronchoconstriction in Guinea Pig″，Int.Arch.Allergy Ap-pl.Immun.，Vol.86(1988)，pp.48-54；和Delehunt，J.，A.Perruchound，L.Yerger，B.Marchette，J.Stevenson & W.Abraham，″The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylax-is in the Late Bronchial Response After Antigen Challenge in Al-lergic Sheep″，Am.Rev.Respir.Dis.，Vol.130(1984)，pp.748-754)。通过测量对呼吸系攻击如吸入柠檬酸的咳嗽反应的次数和潜伏期而确定镇咳活性(见，例如，Callaway，J.& R.King″Effectsof inhaled Alpha-2-Adrenoceptor and GABAB Receptor Ago-nists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes inGuinea Pig″，Eur.J.Pharmacol.，Vol.220(1992)，pp.187-195)。
本发明的化合物用下面的通用方法加以合成流程
图1 流程图2
在上述流程中，当R′是烷氧基或烷硫基时，用标准的脱烷基方法(Bhatt等，″Cleavage of Ethers″，Synthesis，1983，pp.249-281)。从最后的化合物衍生出相应的羟基或巯基化合物。
合成实施例下面的非限制性实施例提供5-咪唑啉基氨基苯并咪唑的合成详情。实施例14-甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑二氢溴化物的合成 2，3-二氨基-6-硝基甲基。向3-甲基-2，4-二硝基苯胺(30g)的沸乙醇(750ml)溶液中经90分钟滴加硫化钠九水合物(109.6g)的水(750ml)溶液。滴加完毕，将混合物回流30分钟，然后倾入冰(2000g)中，静置至冰全部融化。然后将混合物用二氯甲烷提取，有机层以硫酸镁干燥，旋转蒸发。残渣用硅胶快速色谱法提纯，以二氯甲烷洗脱，得橙色固体2，3-二氨基-6-硝基甲苯。
4-甲基-5-硝基苯并咪唑。将2，3-二氨基-6-硝基甲苯(11.81g)、甲酸(88％，390ml)和12NHCl(38ml)的混合物加热回流1小时。所得混合物冷却至室温并旋转蒸发。残渣用水(200ml)稀释，然后用氢氧化铵(28-30％)碱化。悬浮液用乙酸乙酯提取(3×200ml)。合并提取液，用硫酸镁(MgSO4)干燥，蒸发得到橙色固体4-甲基-5-硝基苯并咪唑。
1-叔丁氧基羰基-4-甲基-5-硝基咪唑。将4-甲基-5-硝基苯并咪唑(11.25g)、二碳酸二叔丁酯(21.58g)、三乙胺(11.7ml)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(0.1g)在甲醇(800ml)和乙酸乙酯(400ml)混合液中的悬浮液室温搅拌过夜。将混合物旋转蒸发，残渣用硅胶快速色谱法提纯，用10％乙酸乙酯己烷液洗脱。合并含产物的流分，旋转蒸发，得一混有黄色油状物的白色固体。将此固体溶于二氯甲烷(CH2Cl2)，加入足够的己烷以产生沉淀。将固体过滤，用50％二氯甲烷/己烷洗涤。滤液旋转蒸发，重复此过程直到不能通过沉淀得到更纯结的白色固体。合并固体部分，真空干燥，得1-叔丁氧羰基-4-甲基-5-硝基苯并咪唑白色固体。
5-氨基-1-叔丁氧羰基-4-甲基苯并咪唑。向1-叔丁氧羰基-4-甲基-5-硝基苯并咪唑(8g)的甲醇(40ml)/乙酸乙酯(400ml)溶液中加入钯炭(Pd/C)(10％，0.5g)和甲酸铵(7.27g)。将混合物50℃搅拌2小时，然后在硅藻土(Celite)上过滤，用甲醇洗涤固体。将滤液旋转过滤，残渣在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和氯化铵洗涤，硫酸镁干燥，过滤和旋转蒸发，得到纯的5-氨基-1-叔丁氧羰基-4-甲基苯并咪唑，为米色固体。
1-叔丁氧羰基-4-甲基-5-苯并咪唑异硫氰酸酯。向硫羰碳酸二-2-吡啶酯(DPT)(14.3g)和4-二甲氨基吡啶(0.1g)的CH2Cl2(500ml)溶液中，经30分钟，滴加5-氨基-1-叔丁氧羰基-4-甲基苯并咪唑(7.82g)的CH2Cl2(250ml)溶液。将混合物室温搅拌15分钟，然后旋转蒸发。残渣用硅胶快速色谱法提纯，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得1-叔丁氧羰基-4-甲基-5-苯并咪唑异硫氰酸酯白色固体。
N-(1-叔丁氧羰基-4-甲基-5-苯并咪唑基)-N′-2-氨基乙基硫脲。将1-叔丁氧羰基-4-甲基-5-苯并咪唑异硫氰酸酯(7.0g)的CH2Cl2(600ml)溶液经45分钟滴加到乙二胺(8ml)的CH2Cl2(200ml)溶液中。混合物室温搅拌3小时。加乙醚(150ml)到悬浮液中，将混合物室温搅拌10分钟。滤去固体，滤液旋转蒸发，残渣用CH2Cl2稀释，用乙醚重沉淀，得第二批产物。合并固体，真空干燥过夜，得N-(1-叔丁氧羰基-4-甲基-5-苯并咪唑基)-N′-2-氨基乙基硫脲白色固体。
1-叔丁氧羰基-4-甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑。将N-(1-叔丁氧羰基-4-甲基-5-苯并咪唑基)-N′-2-氨基乙基硫脲(2.89g)和乙酸汞(3.32g)在甲醇(200ml)/氯仿(100ml)中的混合物室温搅拌2小时。所得黑色混合物在硅藻土上过滤，滤液旋转蒸发。残渣用短板硅胶快速色谱法提纯，用含1％氢氧化铵的10％甲醇/氯仿洗脱。收集含产物的流分，旋转蒸发，得1-叔丁氧羰基-4-甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑白色固体。
4-甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑二氢溴化物。向1-叔丁氧羰基-4-甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑(2.40g)的冰酯酸(50ml)溶液中加入氢溴酸的冰醋酸溶液(30％，6ml)。将混合物室温搅拌，监测气体的释放。气体释放停止后(约1小时)，过滤沉淀物并用乙醚洗涤。固体从甲醇/乙醚中重结晶出来，真空干燥，得4-甲醇-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑二氢溴化物，为淡玫瑰色固体。实施例24-乙基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑二氢溴化物的合成
除了用2-氨基-3-乙基-4-硝基苯胺代替2，3-二氨基-6-硝基甲苯外，按制备4-甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑二氢溴化物同样的方法制备4-乙基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑二氢溴化物。实施例34，7-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑倍半富马酸盐的合成 4，7-二甲基苯并咪唑。将2，3-二氨基-对二甲苯(5.1g)、甲酸(88％，200ml)和12NHCl(20ml)的混合物加热回流3小时。所得混合物冷至室温，旋转蒸发。残渣用水(100ml)稀释，然后用氢氧化铵(28-30％)碱化。将此悬浮液用乙酸乙酯提取(3×100ml)。合并提取液，用MgSO4干燥，旋转蒸发，得4，7-二甲基苯并咪唑黄色固体。
4，7-二甲基-5-硝基苯并咪唑。向4，7-二甲基苯并咪唑(1g)在浓硫酸(8ml)中的冷溶液(水浴)中，经50分钟，滴加浓硝酸(0.37ml)。将混合物在冰浴中再搅拌30分钟，然后倾入碎冰(30ml)和氢氧化铵(30ml)的混合物中。所得混合物用乙酸乙酯提取。提取物用MgSO4干燥，旋转蒸发，得4，7-二甲基-5-硝基苯并咪唑，为深棕褐色固体。
5-氨基-4，7-二甲基苯并咪唑。向4，7-二甲基-5-硝基苯并咪唑(1.17g)的甲醇(150ml)溶液中加入Pd/C(10％，0.16g)和甲酸铵(1.31g)。将混合物室温搅拌过夜，然后在硅藻土上过滤，用甲醇洗涤固体。滤液旋转蒸发，残渣在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用饱和氯化铵洗涤，硫酸镁干燥，过滤和旋转蒸发，得5-氨基-4，7-二甲基苯并咪唑，为泡沫状微红色固体。
4，7-二甲基-5-苯并咪唑基异硫氰酸盐。向硫羰碳酸二-2-吡啶酯(2.29g)和4-二甲氨基吡啶(0.03g)的CH2Cl2(150ml)溶液中，经30分钟滴加5-氨基-4，7-二甲基苯并咪唑(0.816g)的甲醇(50ml)溶液。将混合物室温搅拌3小时，然后旋转蒸发。残渣用硅胶快速色谱法提纯，用50％-80％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得4，7-二甲基-5-苯并咪唑基异硫氰酸盐白色固体。
N-(4，7-二甲基-5-苯并咪唑基)-N′-2-氨基乙基硫脲。将4，7-二甲基-5-苯并咪唑基异硫氰酸盐(0.59g)的CH2Cl2(50ml)/甲醇(5ml)溶液经20分钟滴加到乙二胺(1ml)的CH2Cl2(150ml)中。混合物室温搅拌2小时。将所得悬浮液过滤，固体真空干燥过夜，得N-(4，7-二甲基-5-苯并咪唑基)-N′-2-氨基乙基硫脲白色固体。
4，7-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑倍半富马酸盐。将N-(4，7-二甲基-5-苯并咪唑基)-N′-2-氨基乙基硫脲(0.77g)和乙酸铜(0.81g)在甲醇(100ml)中的混合物于65-70℃搅拌40分钟。将混合物冷却至室温，加入NaHS·xH2O，所得混合物室温搅拌10分钟。用1N HCl将混合物酸化至pH＝3，在硅藻土上过滤。滤液用50％氢氧化钠碱化成pH＝9，旋转蒸发。将糖浆状残渣用水(20ml)稀释，冷冻干燥。固体残渣用短板硅胶快速色谱法提纯，先用含1％氢氧化铵的10％甲醇/氯仿洗脱，再用含1％氢氧化铵的30％甲醇/氯仿洗脱。收集含产物的流分，旋转蒸发。残渣用水(5ml)稀释，冷冻干燥，得4，7-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑黄色玻璃样固体。用富马酸(0.278g)处理4，7-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑的甲醇(20ml)溶液，得到富马酸盐。将混合物加热以获得增溶作用，然后冷却至室温。将沉淀过滤，从甲醇/水中重结晶两次，得4，7-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑倍半富马酸盐。
实施例41，4-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑·HOAc的合成 2，4-二硝基-3-甲基-N-甲酰苯胺。向加热于55℃的2，4-二硝基-3-甲基苯胺(2g)的甲酸(99％，10ml)溶液中，经15分钟，滴加乙酐(2.5ml)。将混合物55℃搅拌1小时，然后冷却至室温并旋转蒸发。残渣用乙酸乙酯(100ml)稀释，用饱和NaHCO3洗涤，硫酸镁干燥，旋转蒸发。残渣用快速色谱法提纯，用氯仿洗脱，得到2，4-二硝基-3-甲基-N-甲酰苯胺白色固体。
N，3-二甲基-2，4-二硝基苯胺。向2，4-二硝基-3-甲基-N-甲酰苯胺(1.15g)的干四氢呋喃(40ml)溶液中加入甲硼烷-二甲硫复合物(1.21ml)。将混合物回流2小时，然后冷却于冰浴中；加入甲醇(30ml)，在0℃持续搅拌1小时。将混合物用浓HCl酸化至pH＝2，加热回流1小时，用甲醇(70ml)稀释，旋转蒸发。固体残渣悬浮于水(150ml)中，用浓NaOH碱化至pH＝12。将混合物用氯仿提取，有机层用碳酸钾干燥，旋转蒸发。残渣用硅胶快速色谱法提纯，用25％乙酸乙酯/己烷提取，得到N，3-二甲基-2，4-二硝基苯胺橙色固体。
N，3-二甲基-2，4-二硝基-N-甲酰苯胺。向加热至55℃的N，3-二甲基-2，4-二硝基苯胺(0.45g)的甲酸(99％，10ml)/氯仿(4ml)溶液中，以1小时间隔分两部分滴加乙酐(1ml)。将混合物55℃搅拌5小时，然后冷却至室温，倾入1N NaOH(50ml)中，用浓NaOH碱化至pH＝12。用二氯甲烷提取混合物，有机层用硫酸镁干燥，旋转蒸发。残渣用快速色谱法提纯，用氯仿洗脱，得到N，3-二甲基-2，4-二硝基-N-甲酰苯胺白色固体。
2，4-二氨基-N，3-二甲基-N-甲酰苯胺。向N，3-二甲基-2，4-二硝基-N-甲酰苯胺(0.44g)的甲醇(30ml)/乙酸乙酯(10ml)溶液中加入钯炭(10％，95mg)和甲酸铵(0.93g)，将混合物室温搅拌2小时。混合物在硅藻土上过滤，用甲醇洗涤固体，滤液旋转蒸发。残渣在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷提取4次。合并提取液，用硫酸镁干燥，旋转蒸发，得到2，4-二氨基-N，3-二甲基-N-甲酰苯胺棕色固体。
5-氨基-1，4-二甲基苯并咪唑。将2，4-二氨基-N，3-二甲基-N-甲酰苯胺(0.24g)在2N HCl(10ml)中的悬浮液加热回流1.5小时。混合物用水(50ml)稀释，用1N NaOH碱化，并用乙酸乙酯提取。有机层用硫酸镁干燥，旋转蒸发，得到5-氨基-1，4-二甲基苯并咪唑。
1，4-二甲基-5-苯并咪唑基异硫氰酸酯。向硫羰碳酸二-2-吡啶酯(494mg)和4-二甲氨基吡啶(0.01g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，经30分钟，滴加5-氨基-1，4-二甲基苯并咪唑(176mg)的二氯甲烷(20ml)溶液。将混合物室温搅拌3小时，然后旋转蒸发。残渣用硅胶快速色谱法提纯，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1，4-二甲基-5-苯并咪唑基异硫氰酸酯白色固体。
1，4-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑·HOAc。将1，4-二甲基-5-苯并咪唑基异硫氰酸酯(210mg)的二氯甲烷(40ml)溶液经20分钟滴加到乙二胺(0.35ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中。混合物室温搅拌1小时，然后旋转蒸发。将残渣溶于甲醇(70ml)中，加入乙酸汞(395mg)，混合物室温搅拌2小时，所得黑色悬浮液在硅藻土上过滤，用甲醇洗涤固体。将滤液旋转蒸发，残渣用硅胶快速色谱法提纯，用含0.1％氢氧化铵的10％甲醇/氯仿洗脱。合并含产物的流分，旋转蒸发，得到1，4-二甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑·HOAc。实施例57-氟-4-甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑的合成 2，3-二硝基-4-氟甲苯。在氩气氛围下，将发烟硫酸(180ml)滴加到4-氟-2-硝基甲苯(50.21g)中。用冰/氯化钠浴使混合物外面的温度维持在0-5℃。将预先形成的发烟硝酸(30ml)和发烟硫酸(90ml)混合物(冰浴中)经3小时滴加到前面的溶液中。然后使反应液温至室温。在室温下搅拌2小时后，将混合物慢慢倾入冰中，用二氯甲烷提取产物(4×500ml)。合并提取液，用硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发。粗产物用硅胶快速色谱法提纯，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2，3-二硝基-4-氟甲苯淡黄色固体。
4-氟-7-甲基苯并咪唑。将2，3-二甲基-4-氟甲苯(1g)、铁粉(1.95g)和钯炭(10％，150mg)在甲酸(99％，25ml)中的悬浮液加热回流2.5小时。所得混合物经硅藻土过滤，用甲醇洗涤固体。将滤液旋转蒸发，残渣在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发，得4-氟-7-甲基苯并咪唑灰白色固体。
7-氟-4-甲基-5-硝基苯并咪唑。向4-氟-7-甲基苯并咪唑(734mg)的浓硫酸(10ml)冷溶液(冰浴中)中经1小时滴加浓硝酸(0.22ml)。混合物在冰浴中再搅拌15分钟，然后倾入碎冰(20ml)和氢氧化铵(20ml)混合物中。所得混合物用乙酸乙酯提取。提取物用硫酸镁干燥，过滤和旋转蒸发，得到7-氟-4-甲基-5-硝基苯并咪唑淡黄色固体。
1-叔丁氧羰基-7-氟-4-甲基-5-硝基苯并咪唑。将7-氟-4-甲基-5-硝基苯并咪唑(0.556g)、二碳酸二叔丁酯(0.870g)、三乙胺(0.475ml)和4-二甲氨基吡啶(0.01g)在乙酸乙酯(100ml)中的悬浮液室温搅拌过夜。将混合物旋转蒸发，残渣用硅胶快速色谱法提纯，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-叔丁氧羰基-7-氟-4-甲基-5-硝基苯并咪唑灰白色固体。
5-氨基-1-叔丁氧羰基-7-氟-4-甲基苯并咪唑。向1-叔丁氧羰基-7-氟-4-甲基-5-硝基苯并咪唑(0.776g)的甲醇(100ml)/乙酸乙酯(50ml)溶液中加入钯炭(10％，0.1g)和甲酸铵(0.663g)。将混合物室温搅拌5小时，然后在硅藻土上过滤，用甲醇洗涤固体。滤液旋转蒸发，残渣在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤，旋转蒸发。残渣用硅胶快速色谱法提纯，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-氨基-1-叔丁氧羰基-7-氟-4-甲基苯并咪唑黄色油状物。
1-叔丁氧羰基-7-氟-4-甲基-5-苯并咪唑基异硫氰酸酯。向硫羰碳酸二-2-吡啶酯(0.393mg)和4-二甲氨基吡啶(0.01g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，经30分钟，滴加5-氨基-1-叔丁氧羰基-7-氟-4-甲基苯并咪唑(0.409g)的二氯甲烷(70ml)溶液。将混合物室温搅拌3小时，然后旋转蒸发。残渣用硅胶快速色谱法提纯，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1-叔丁氧羰基-7-氟-4-甲基-5-苯并咪唑基异硫氰酸酯白色固体。
N-(1-叔丁氧羰基-7-氟-4-甲基-5-苯并咪唑基)-N′-2-氨基乙基硫脲。将1-叔丁氧羰基-7-氟-4-甲基-5-苯并咪唑基异硫氰酸酯(0.42g)的二氯甲烷(50ml)溶液经15分钟滴加到1，2-乙二胺(0.45ml)的二氯甲烷(100ml)溶液中。将混合物室温下搅拌10分钟，然后旋转干燥。残渣用乙醚(100ml)研制30分钟。将所得的白色悬浮液过滤，固体真空干燥过夜。
7-氟-4-甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑。将N-(1-叔丁氧羰基-7-氟-4-甲基-5-苯并咪唑基)-N′-2-氨基乙基硫脲(0.5g)和乙酸汞(0.52g)在甲醇(150ml)中的混合物室温搅拌1小时。所得黑色混合物在硅藻土上过滤。用甲醇洗涤固体。滤液旋转蒸发，残渣经短垫板硅胶过滤，用含1％氢氧化铵的25％甲醇氯仿液洗脱。将含产物的流分旋转蒸发，残渣用水(15ml)稀释，通过玻璃棉塞过滤，冷冻干燥，得到7-氟-4-甲基-5-(2-咪唑啉基氨基)苯并咪唑淡黄色固本。组合物本发明的另一方面是包含安全有效量本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物。本文所用的“安全有效量”表示本发明化合物的这样一个量，在正确的医学评价范围内，它足以明显地使受治疗的病情得到改善，但又足够低，以避免严重的副反应(合理的利/弊比)。本发明化合物的安全有效量随着接受治疗的患者的年令、身体状况、病情的严重程度、疗程、并存治疗的性质、所用的药学上可接受的特殊载体以及在主治医师知识和专长中的因素等等而变化。
本发明的组合物较宜包含0.0001％至约99％(重量)本发明化合物，更宜从约0.01％至约90％，也宜于从约10％至约50％，更宜从约5％至约10％，还更宜从约1％至约5％，以及从约0.1％至约1％。
除了本发明化合物外，本发明的组合物包含药学上可接受的载体。本文所用的术语“药学上可接受的载体”表示适于给人或低等动物服用的一种或几种可适配的固体或液体填充稀释剂或用胶囊包裹的物质。本文所用的术语“可适配的”表示组合物的成分可与本发明化合物混合及相互混合，其混合方式是在通常使用的情况下没有会实质上降低组合物药物效应的相互作用。药学上可接受的载体当然必须有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适于给受治疗的人或低级动物服用。
可用作药学上可接受的载体或其成分的物质的例子有乳糖、葡萄糖和蔗糖等糖；玉米淀粉和马铃薯淀粉等淀粉；羧甲基纤维素、乙基纤维素和甲基纤维素等纤维素及其衍生物；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；硬脂酸和硬脂酸镁等固体润滑剂；硫酸钙；花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油等植物油；丙二醇、甘油、山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇等多元醇；藻酸；吐温等乳化剂；十二烷基硫酸钠等润湿剂；着色剂；调味剂；造粒剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；及磷酸盐缓冲溶液。
与本发明合用的药学上可接受的载体的选择基本上由化合物的给药方式决定。
如果本发明化合物是注射给药的，则较佳的药学上可接受的载体是灭菌的生理盐水，有与血液相容的悬浮剂，其pH调节为约7.4。
本发明化合物的较佳给药方式为口服，因此较佳剂型为片剂、胶囊剂、锭剂、咀嚼药片等。这样的剂型包含安全有效量的本发明化合物，它较佳为从约0.01mg至约200mg，更佳为从约0.1mg至约50mg，再更佳为从约0.5mg至约25mg，还要更佳为从约1mg至约10mg。适于制备口服给药剂型的药学上可接受的载体是本领域熟知的。片剂典型地包含常规的药学上相容的辅药为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂，如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，如淀粉、海藻酸和croscarmelose；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。助流剂，如二氧化硅，可用来改善粉状混合物的流动特性。着色剂，如FD&C染料，可被加入以改善外观。增甜剂和调味剂，如无冬酰苯丙氨酸甲酯、糖精、薄荷醇、薄荷油、以及果味剂，是咀嚼片剂的有用辅药。胶囊剂典型地包含一种或几种上述固体稀释剂。载体成分的选择根据第二位的考虑，如味道、成本和货架稳定性，它们对于本发明的目的来说并不是关键性的，可被本领域技术人员容易地制备。
口服组合物也包括液体溶液剂、乳剂、悬浮液等。适于制备这些组合物的药学上可接受的载体是本领域公知的。这些液体口服组合物较宜包含约0.001％至约5％本发明化合物，更宜为约0.01％至约0.5％。糖浆、酏剂、乳剂和悬浮液的典型载体成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AvicelRC-591、黄蓍胶和藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和吐温80；典型的防腐剂包括羟苯甲酯和苯甲酸钠。口服液体组合物还可包含诸如上述增甜剂、调味剂和着色剂的一种或几种成分。
在达到本发明化合物全身给药上有用的其它组合物包括舌下和颊含片剂型。这些组合物典型地包含一种或几种诸如蔗糖、山梨醇和甘露醇的可溶性填充剂物质，以及诸如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素的粘合剂。还可包含上述诸如助流剂、润滑剂、增甜剂、着色剂、抗氧化剂和调味剂。
本发明化合物的较佳给药方式是局部用于需要作用的部位缓解鼻充血的鼻内剂量；用于气喘的吸入剂；用于眼部疾患的滴眼剂、凝胶和软膏；用于胃肠道疾病的口服剂量。
本发明的较佳组合物包括准备用于局部鼻内给药的安全有效量的本发明化合物的水溶液。这些组合物较宜包含约0.001％至约5％本发明化合物，更宜包含约0.01％至约0.5％。需要时，这些组合物还典型地包括安全有效量的防腐剂，例如苯扎氯胺和硫柳汞；缓冲剂，如磷酸盐和乙酸盐；张力剂，如氯化钠；抗氧化剂，如抗坏血酸；芳香剂；以及酸和碱，以调节这些水性组合物的pH。
较佳的本发明组合物包括含准备雾化和局部吸入给药的安全有效量本发明化合物的水溶液、悬浮液和干粉。这样的组合物以含约0.1％至约50％本发明化合物为佳，以约1％至约20％为更佳。这样的组合物典型地包含在连接雾化装置的容器中。这样的组合物还包含气雾剂基质，如氯氟烃12/11和12/114；溶剂，如水，甘油和乙醇；稳定剂如抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠；防腐剂，如西吡氯铵和苯扎氯铵；张力调节剂，如氯化钠；及调味剂，如糖精钠。
较佳的本发明组合物包括含局部眼内给药的安全有效量的本发明化合物的水溶液。这样的组合物以包含约0.0001％至约5％本发明化合物为佳，以约0.01％至约5％为更佳。这样的组合物还典型地包含一种或几种以下物质防腐剂，如苯扎氯铵、硫柳汞、醋酸苯汞；赋形剂，如泊洛沙姆、改性纤维素、聚维酮和纯水；张力调节剂，如氯化钠、甘露醇和甘油；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐和硼酸盐；抗氧化剂，如偏亚硫酸氢钠、丁化羟基甲苯和乙酰半胱氨酸；需要时，可用酸和碱调节这些制剂和pH。
本发明的较佳组合物包括固体，如片剂和胶囊；以及液体，如溶液、悬浮液和乳剂(较佳在明胶软胶囊中)，它们包含准备通过口服局部施用于胃肠道的安全有效量的本发明化合物。这些组合物每剂含约0.01mg至约100mg为佳，更佳为每剂约0.1mg至约5mg。这些组合物可用常规方法包衣，典型地用pH或时间依赖性包衣，以使本发明化合物在胃肠道中在所需局部应用的邻近部位释放，或在不同的时间释放，以延长所需的作用。这样的剂型典型地包括，但不限于，以下物质中的一种或几种乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit包衣、蜡和紫胶。
本发明的组合物可任选地包括其它活性药物。可掺入本发明组合物的活性药物及其剂量的非限制性例子包括呼吸系统活性药物经典的抗组胺药，如每剂约1mg至约4mg氯苯那敏及每剂约10mg至约50mg苯海拉明；非镇静性抗组胺药，如每剂约30mg至约60mg特非那定，每剂约5mg至约10mg氯雷他定及每剂约5mg至约10mg西替利嗪；祛痰药，如每剂约100mg至约200mg愈创甘油醚；镇咳药，如每剂约5mg至约30mg右美沙芬；及镇痛药，如每剂约100mg至约800mg布洛芬，和每剂约80mg至约1000mg对乙酰氨基酚；活性眼药乙酰胆碱酯酶抑制剂，如在局部用溶液中的约0.03％至约0.25％echothiophate；胃肠活性药止泻药，如每剂约0.1mg至约1.0mg洛哌丁胺，及每剂约25mg至约300mg碱式水杨酸铋。
方法本发明的另一方面涉及将安全有效量的本发明化合物投与罹患或有罹患鼻充血危险的人或低等动物用于预防和治疗鼻充血的方法。这种鼻充血可以是如下人类疾病或失调所伴有的，它们包括，但不限于，季节性变态反应性鼻炎、急性上呼吸道病毒感染、窦炎、终年鼻炎和血管舒缩性鼻炎。本发明化合物的每次给药剂量较好为在约0.001mg/kg至约10mg/kg化合物的范围内，更好为在约0.01mg/kg至约5mg/kg，还要更好的为约0.1mg/kg至约1mg/kg。这样的剂量口服给药为宜。按照本发明的化合物的给药次数较好为每天约一次至约六次，更好为每天约二次至约四次。这样的剂量和给药次数对于治疗其它呼吸系统疾病，例如中耳炎、咳嗽、COPD和气喘，也是较适宜的。
本发明的另一方面涉及将安全有效量的本发明化合物投与罹患或有罹患青光眼危险的人或低等动物，用于预防和治疗青光眼的方法。本发明化合物的每次给药剂量较好在约0.01μg/kg至约10mg/kg化合物的范围内，更好为在约0.001mg/kg至约1mg/kg，还要更好的为约0.01mg/kg至约0.1mg/kg。这样的剂量眼内给药是较适宜的。按照本发明的化合物的给药次数较好为每天约一次至约六次，更好为每天约二次至约四次。
本发明的另一方面涉及将安全有效量的本发明化合物投与罹患或有罹患腹泻危险的人或低等动物，用于预防或治疗功能性肠道疾病如腹泻的方法。本发明化合物的每次给药剂量较好为在约0.001mg/kg至约10mg/kg化合物的范围内，更好为在约0.01mg/kg至约5mg/kg，还要更好为在约0.1mg/kg至约1mg/kg。这样的剂量口服给药为宜。按照本发明的化合物的给药次数较宜为每天约一次至约六次，更宜为每天约二次至约四次。
组合物和方法实施例下面的非限制性实施例阐明本发明的组合物和使用方法。实施例A口服片剂组合物成分 每片含量(mg)本发明化合物4 20.0微晶纤维素(Avicel PH 102)80.0磷酸二钙96.0焦化硅(Cab-O-Sil)1.0硬脂酸镁3.0总计200.0患有鼻充血的患者吞服一片。充血明显减少。实施例B咀嚼片剂组合物成分每片含量(mg)本发明化合物1 15.0甘露醇 255.6微晶纤维素(Avicel PH 101) 100.8糊精化的蔗糖(Di-Pac)199.5仿柑桔调味剂 4.2糖精钠 1.2硬脂酸 15.0硬脂酸镁 3.0FD&C黄色#6染料3.0焦化硅石(Cab-O-SilR) 2.7总计 600.0患有鼻充血的患者咀嚼并吞服一片。充血明显减轻。实施例C舌下片剂组合物成分 每片含量(mg)本发明化合物5 2.00甘露醇 2.00微晶纤维素(Avicel PH 101) 29.00薄荷调味剂 0.25糖精钠 0.08总计 33.33患有鼻充血的患者舌下放一片，使其溶解。充血迅速、明显地减轻。实施例D
鼻内溶液组合物成分 组份(％w/v)本发明化合物3 0.20苯扎氯铵 0.02硫柳汞 0.002d-山梨醇 5.00甘氯酸 0.35芳香剂 0.075纯水 适量总计 100.001/10ml组合物从喷雾器喷入患有鼻充血的患者的每个鼻孔。充血明显减轻。实施例E鼻内凝胶组合物成分 组份(％w/v)本发明化合物1 0.10苯扎氨铵 0.02硫柳汞 0.002羟丙基甲基纤维素(Metolose 65SH4000) 1.00芳香剂 0.06氯化钠(0.65％) 适量总计 100.001/5ml组合物从滴管滴入患有鼻充血的患者的每个鼻孔。充血明显减轻。实施例F吸入气溶胶组合物成分 组份(％w/v)本发明化合物2 5.0乙醇 33.0抗坏血酸 0.1薄荷醇 0.1糖精钠 0.2气雾剂基质(F12，F114) 适量总计 100.0患气喘的患者从计量吸入器吸入喷两次的气溶胶组合物。气喘症状有效地缓解。实施例G局部眼药组合物成分 组份(％w/v)本发明化合物5 0.10苯扎氯铵 0.01EDTA 0.05羟乙基纤维素(Natrosol M)0.50偏亚硫酸氢钠 0.10氯化钠(0.9％) 适量总计 100.001/10ml组合物直接施用于患青光眼患者的每只眼。眼内压明显降低。实施例H
口服液体组合物成分 药量/15ml剂量本发明化合物4 15mg扑尔敏 4mg丙二醇 1.8mg乙醇(95％) 1.5ml甲醇12.5ml桉叶油 7.55mg调味剂 0.05ml蔗糖7.65g羧甲基纤维素(CMC) 7.5mg微晶纤维素和CMC钠(Avicel RC591) 187.5mg叶温80 3.0mg甘油300mg山梨醇 300mgFD&C红#40染料 3mg糖精钠 22.5mg磷酸-钠 44mg柠檬酸钠-水合物 28mg纯水适量总计15ml患有因变态反应性鼻炎而鼻充血或流鼻涕的患者吞服15ml剂量的液体组合物。充血和流鼻涕有效地减轻。实施例J口服液体组合物成分药量/15ml剂量本发明化合物230mg蔗糖 8.16g甘油 300mg山梨醇 300mg羟苯甲酯 19.5mg羟苯丙酯 4.5mg薄荷醇 22.5mg桉叶油 7.5mg调味剂 0.07mlFD&C红#40染料3.0mg糖精钠 30mg纯水 适量总计 15ml患有鼻充血的患者吞服15ml剂量的无乙醇液体药物。充血明显减少。
以上描述了本发明的特殊实施方案，但对本领域技术人员来说，显然可对本发明作各种变化和修改而不背离本发明的精神和范围。在所附权利要求书中将复盖在本发明范围内的这样的修改。
权利要求
1.具有如下结构的化合物 其中(a)R为具有1至约3个碳原子的未被取代的链烷基或链烯基；(b)R′选自氢、具有1至约3个碳原子的未被取代的链烷基或链烯基、具有1至3个碳原子的未被取代的烷硫基或烷氧基、羟基、巯基、氰基和卤原子组成的组；(c)R″选自氢、甲基、乙基和异丙基组成的组。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R为甲基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R为乙基。
4.如权利要求2所述的化合物，其中R为甲基，R′的任何烷基部分为甲基。
5.如权利要求3所述的化合物，其中R为乙基，R′的任何烷基部分为甲基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R为链烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R′为氢或链烷基。
8.如权利要求6所述的化合物，其中R′选自氢、氰基、甲基、乙基、甲氧基、氟、氯和溴。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R为甲基。
10.如权利要求8所述的化合物，其中R为乙基。
11.如权利要求2所述的化合物，其中R″为氢。
12.如权利要求3所述的化合物，其中R″为氢。
13.如权利要求6所述的化合物，其中R′选自氢和氟。
14.如权利要求9所述的化合物，其中R′选自氢、氟和氰基，R″为氢或甲基。
15.如权利要求10所述的化合物，其中R′选自氢、氟和氰基，R″为氢或甲基。
16.如权利要求8所述的化合物，其中R″为氢。
17.如权利要求13所述的化合物，其中R″为氢。
18.一种药物组合物，其特征在于包含(a)安全有效量的权利要求1、8、14或15之一的化合物，(b)药学上可接受的载体。
19.如权利要求1-17之一的化合物用于制备预防或治疗鼻充血的药物的应用。
20.如权利要求1-17之一的化合物用于制备预防或治疗青光眼的药物的应用。
21.如权利要求1-17之一的化合物用于制备预防或治疗腹泻的药物的应用。
22.如权利要求1-17之一的化合物用于制备预防或治疗气喘的药物的应用。
全文摘要
本发明涉及具有结构式(I)的化合物。其中(a)R为未取代的C1-C3链烷基或链烯基；(b)R′选自氢、未取代的C1-C3链烷基或链烯基；未取代的C1-C3烷硫基或烷氧基；羟基；氰基；巯基和卤原子；(c)R″选自氢、甲基、乙基和异丙基。本发明还涉及含这些新化合物的组合物，及这些化合物预防或治疗呼吸系、眼和/或胃肠道疾病的应用。
文档编号C07D403/12GK1137794SQ94194535
公开日1996年12月11日 申请日期1994年12月15日 优先权日1993年12月17日
发明者T·L·卡普斯, S·E·玻格丹 申请人:普罗克特和甘保尔公司