专利名称：制备抗坏血酸衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及抗坏血酸—2—磷酸盐和抗坏血酸—2—磺酸盐的生产方法，例如抗坏血酸—2—磷酸镁、抗坏血酸—2—磺酸钠等，它们在例如化妆品、食品、医药等领域被广泛地用作稳定的抗坏血酸衍生物。
在化妆品、食品等领域，抗坏血酸—2—磷酸和抗坏血酸—2—磺酸常以其金属盐的形式被使用。特别是当将它们用于化妆品领域时，要求它们具有高品质。因此，就有许多生产和纯化抗坏血酸衍生物的金属盐的方法的报道。
例如，JP—A59—106494公开了一种方法，它包括使用活性炭、硅藻土或酸性粘土等通过吸附色素成份来脱除抗坏血酸磷酸或其盐水溶液的颜色，然后将如此处理过的溶液从低级醇或一种酮等中结晶出来，得到所需化合物。
JP—A59—51293公开了一种方法，它包括将一种L—抗坏血酸—2—磷酸的酸性溶液吸附于装填在柱中的活性炭上，用水性溶剂例如水溶性有机溶剂(如甲醇)或一种碱性物质(如氢氧化钠)的水溶液洗脱、纯化该磷酸，而后得到该磷酸的镁盐。
JP—A62—30791(＝U.S.P.4,724,262)公开了一种方法，它包括使用弱碱性或中等碱性离子交换树脂柱来处理L—抗坏血酸—2—磷酸的水溶液以吸附该磷酸，然后用无机酸或无机盐(中性)洗脱。
在上述JP—A59—51293的方法中，其被吸附物是用一种碱性物质的水溶液洗脱的，但是它根本未公开直接获得一种所需金属盐的创造性建议。
另外，生产抗坏血酸—2—磷酸的金属盐的方法也有报道(例如，JP—B43—9219，JP—B59—4438，JP—A1—199590(＝U.S.P.5,212,079)，JP—A3—204891(U.S.P.5,118,817)，生产抗坏血酸—2—磺酸的金属盐的方法也有报道(例如,JP—B57—52344(U.S.P.4,070,377和U.S.P.4,071,534),JP—A50—59363，JPA51—11757等)。
在这些文献已公开的所有生产方法中，通常是以步骤“磷酸化或磺酸化→去离子化→生成盐→分离”进行的，并且在去离子化或生成盐之后，增加使用活性炭、离子交换树脂或赘合树脂等的纯化方法以得到高质量的产物。
当将抗坏血酸—2—磷酸盐或抗坏血酸—2—磺酸盐用于化妆品领域时,就要求它是一种高品质的盐，该盐应是无色、无溴的，并且具有高溶解度、高稳定性和高纯度。为确保其高品质，虽然该盐是一类相对简单的化合物，但仍不可避免要使用复杂的生产或纯化方法。
那样是即使通过改进反应方法和条件提高了反应收率，但在反应完成之后的例如去离子化、纯化和生成盐的步骤中仍存在问题，这就需要较长的时间，并导致收率降低。
为解决此类问题，曾有报道采用电渗析的生产方法(JP—A6377890)，但是这要求有特定的电渗析设备和熟练的技术人员而导致高成本。并且，由于电渗析有限的纯化作用不能获得足够的纯度，必须将它与一种常用的方法(包括使用离子交换树脂的阳离子消除法)结合，然后生成盐。因此，这类问题仍未能得到充分解决。
本发明旨在提供一种抗坏血酸—2—磷酸盐或抗坏血酸—2—磺酸盐的有效生产方法，它通过简单而方便的操作使获得高质量的产物成为可能。
本发明提供了一种抗坏血酸—2—磷酸盐的金属盐或取代的铵盐的生产方法，它包括用多孔吸附剂处理含有抗坏血酸—2—磷酸盐的酸性水溶液，以吸附所述抗坏血酸—2—磷酸，以及使用有机酸的碱金属、碱土金属、铝或锌盐、或者取代的铵离子的碱性水溶液处理该吸附剂，以洗脱该抗坏血酸—2—磷酸的金属盐或取代的铵盐，所述取代的铵离子选自环烷基铵离子和环状铵离子。
本发明还提供了一种抗坏血酸—2—磺酸的金属盐或者取代或未取代的铵盐的生产方法，它包括用多孔吸附吸处理含有抗坏血酸—2—磺酸的酸性水溶液，以吸附所述抗坏血酸—2—磺酸，以及使用含有金属离子或者取代或未取代的铵离子的碱性溶液处理该吸附剂，以洗脱该抗坏血酸—2—磺酸的金属盐或者取代或未取代的铵盐。
为解决上述问题，本发明者努力调研了抗坏血酸—2—磷酸盐或抗坏血酸—2—磺酸盐的生产方法，特别是该方法中的后处理步骤，结果发现了一种十分有效的生产方法，该方法简化了常规方法中的去离子化、纯化和生成盐步骤。由此完成了本发明。
具体地说，当将含有抗坏血酸—2—磷酸或抗坏血酸—2—磺酸(在某些情况下，下文简称这些化合物为“原料”)的酸性水溶液(下文简称该酸性水溶液为“吸附原溶液”)用一多孔吸附剂处理，原料被吸附，但吸附原溶液中存在的付产物，例如无机物和其它杂质未被吸附，因而可被除去。而后，当使用含有金属离子或者取代或未取代的铵离子(它们对于生成所需的抗坏血酸—2—磷酸或抗坏血酸—2—磺酸盐是必须的)的碱性洗脱液进行洗脱时，可洗脱下高品质的抗坏血酸—2—磷酸或抗坏血酸—2—磺酸盐，而不会洗脱下杂质，例如色素成份。
所用的该吸附原溶液可通过蒸除反应溶液中的溶剂来制备，该反应溶液是通过常规方法得到的，例如在JP—A1—199590(＝U.S.P. 5,212,079)，JP—A3—204891(＝U.S.P.5,118,817)，JP—B57—52344(＝U S.P.4,070,377)等中公开的任一种方法，并且如果需要也可以通过其它方法得到，或者如果需要过滤该反应溶液，并往该残留物中加入酸，例如盐酸、硫酸或乙酸。该吸附原溶液也可以通过将一种选择性方法得到的抗坏血酸—2—磷酸或抗坏血酸—2—硫酸的盐溶于酸例于盐酸、硫酸或乙酸而制备。这足以使该吸附原溶液是酸性的，故抗坏血酸—2—磷酸或抗坏血酸—2—磺酸可以游离形式存在。该吸附原溶液的PH优选为3或更低。
吸附处理可使用吸附剂按常规方法进行。一种简单有效而优选的吸附方法是，例如柱处理方法，该方法中柱是以吸附剂装填的，并且使吸附原溶液流经该柱而得以有放吸附。无需说明，也可以使用批量处理方法，在该方法中将吸附剂加到吸附原溶液中并搅拌而进行吸附。
作为所用的多孔吸附剂，可列举柱层析等领域中常用的装填材料，且任何一种多孔吸附剂均可使用，只要它是多孔粉或多孔的颗粒固体，它具有巨大的表面积，能吸附原料并且不溶于水和溶剂就可以。可列举的无机多孔材料例如有活性炭、硅藻土、硅胶等；天然聚合物例如有葡聚糖、琼脂糖等；和合成聚合物例如有聚丙烯酰胺、亲水性乙烯基聚合物，聚苯乙烯等。这些多孔吸附剂中，活性炭例如颗粒活性炭或粉末活性炭是更优选使用的。
以尽可能减少未被吸附的原料量为条件，适当选定吸附条件，例如吸附剂的量、吸附原溶液的浓度、吸附温度、柱的形状、吸附原溶液的洗率等。优选的吸附条件实例如下。吸附剂的量是原料量的约1至约500倍，优选约2至约100倍，更优选约5至约40倍。吸附原溶液可具有任意的浓度，只要其中含有的物质例如无机物是溶解的就可以，优选该溶液为5％浓度或更低浓度的稀溶液。吸附温度优选为室温到约-10℃的相对低温。可选择性地决定流率。
吸附后，流经柱的溶液主要含有无机物，可通过监测电导性来测定该无机物的去除程度。如果无机物去除的不充分，可在吸附后使一种盐酸、硫酸或乙酸等的稀溶液通过柱来完全除去该无机物。
下面阐述洗脱吸附于吸附剂上的原料，同时将原料制成盐的方法。
在生产抗坏血酸—2—磷酸的金属盐或取代的铵盐的情况下，将吸附了抗坏血酸—2—磷酸的吸附剂用碱金属、碱土金属、有机酸的铝或锌盐或者取的铵离子的碱性水溶液处理以洗脱抗坏血酸—2—磷酸的金属盐或者取代的铵盐，所述取代的铵离子选自环烷基铵离子和环状铵离子。
在直接洗脱抗坏血酸—2—磷酸盐的情况下，例如直接洗脱抗坏血酸—2—磷酸镁，用含有镁离子的碱性水溶液作为洗脱剂洗脱。这类洗脱剂的具体例子是含有金属离子的洗脱剂，例如含有任一种有机酸的碱金属盐(如乙酸锂、碳酸锂、乙酸钠、碳酸钠、乙酸钾、碳酸钾等)的水溶液，含有任一种有机酸的碱土金属盐(如乙酸镁、乙酸钙等)的水溶液，和含有任一种金属盐例如乙酸铝、乙酸锌等的水溶液；以及含有取代的铵离子的碱性水溶液，例如，含有任一种胺如具有3—8个碳原子的环烷基胺(如环丙胺、环己胺、环辛胺等)和环状胺(如吗啉、六氢吡啶、哌嗪等)的水溶液。
通过使用两种或多种这些洗脱剂的混合物，可得到相应的混合盐。
虽然通常的洗脱剂是水溶液，但如果需要也可以使用水与水溶性溶剂如甲醇、乙醇、丙醇或丙酮等的混合溶液。该洗脱条件，例如洗脱剂浓度、所用洗脱剂的体积、洗脱温度、柱形状、洗脱速率等可优选适当选定，以便于以高收率快速地洗脱原料。优选的洗脱条件的例子如下。虽然可选择，但洗脱剂的浓度优选为10％或更低。如果需要，可使用浓度是梯度变化的洗脱剂。虽然洗脱温度可以是任意温度，只要它不会影响所得洗脱液的质量就可，但它优选为约0℃至约60℃，特别优选室温至约40℃。对洗脱速率没有严格规定，可根据操作时间来确定，例如，当洗脱速率与吸附时采用的流率相同时，对简化操作是有利的。由于洗脱液含有所需的组份，故洗脱液的监测是很重要的。该监测可通过连续测定洗脱液的吸收和折射指数很容易地进行。在这一点上，柱的方法优于批量方法。
在生产抗坏血酸—2—磺酸的金属盐或者取代的或非取代的铵盐的情况下，将吸附了抗坏血酸—2—磺酸的多孔吸附剂用含有金属离子或者取代或未取代的铵离子的碱性水溶液处理，来洗脱该抗坏血酸—2—磺酸的金属盐或者取代或未取代的铵盐。
更具体地说，作为用于洗脱的洗脱利，使用的是含有金属离子或者取代或未取代的铵离子的碱性水溶液，这些离子对应于所需抗坏血酸—2—磺酸盐的盐部分(例如含有镁离子的水溶液是用于洗脱被吸附的抗坏血酸—2—磺酸，直接得到抗坏血酸—2—磺酸镁的情况的)。这类洗脱剂的具体例子是含有金属离子的洗脱剂，例如含有任一种有机酸的碱金属盐(如乙酸锂、乙酸钠、碳酸钠、乙酸钾、碳酸钾等)的水溶液，含有任一种碱金属磷酸盐(如磷酸钠，磷酸钾等)的水溶液，含有任一种碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)的水溶液，含有任一种有机酸的碱土金属盐(如乙酸镁、乙酸钙等)的水溶液；含有任一种金属离子如乙酸铝，碳酸锌的水溶液，以及含有取代或未取代的铵离子的碱性水溶液，例如氨水和含有任一种胺的水溶液，所述胺如甲基胺、乙基胺、具有3～8个碳原子的环烷基胺(如环丙胺、环己胺、环辛胺等)和环状胺(如吗啉、六氢吡啶、哌嗪等)。
通过使用两种或多种这些洗脱剂的混合物，可得到相应的混合盐。
虽然通常的洗脱剂是水溶液，如果需要也可以使用水和水溶性溶剂如甲醇、乙醇、丙醇或丙酮等的混合溶液。该洗脱条件例如洗脱剂浓度、所用洗脱剂体积、洗脱温度、柱的形状、洗脱速率等应优选适当确定，以便于以高收率快速地洗脱原料。优选的洗脱条件的例子如下。虽然可以选择，但洗脱剂的浓度优选为10％或更低。如果需要，可以使用浓度是梯度变化的洗脱剂。虽然洗脱温度可以是任意温度，只要它不会影响所得洗脱液的质量就行，但它优选为约0℃至约60℃，更优选室温至约40℃。对洗脱速率没有严格的规定，可根据操作时间来确定，例如，当洗脱速率与吸附时采用的流率相同时，对简化操作是有益的。由于洗脱液含有所需组份，因此洗脱液的监测是重要的。该监测可通过连续测定洗脱液的吸收和折射指数简单地进行。在这点上，柱的方法优于批量方法。
在上述任一洗脱步骤中，反应步骤中产生的杂质如色素成份仍保持被吸附而未被洗脱，因此可将它们分离。故而可获得高品质的抗坏血酸—2—磷酸或抗坏血酸—2—磺酸盐溶液。为将抗坏血酸—2—磷酸或抗坏血酸—2—磺酸盐从该溶液中分离，将不能溶解抗坏血酸—2—磷酸或抗坏血酸—2—磺酸盐的溶剂，例如水溶性溶剂如甲醇、乙醇、丙醇或丙酮等加到(如果需要浓缩该溶液后的)所得溶液中，使该抗坏血酸—2—磷酸和抗坏血酸—2—磺酸盐沉淀为不溶物，通过如过滤或离心等方法分离该不溶物。
这样，根据本发明的方法，在纯化过程中就可以尽可能地避免抗坏血酸—2—磷酸或抗坏血酸—2—磺酸盐的染色和破坏。
例如，当将抗坏血酸—2—磷酸或抗坏血酸—2—磺酸制成镁盐时，常规的方法是不利的，因为在这些方法中使用了难溶于水的氧化镁作为成盐剂，终产物被剩余的氧化镁污染而破坏了质量。在本发明中，由于使用水溶性镁盐为相应镁盐的成盐剂，因而克服了上述缺点。
并且，根据本发明的方法，将常规的去离子化、纯化和生成盐的步骤凝集为一步常规的柱层析操作法，故通过极简单的过程就十分容易地得到了高品质的抗坏血酸—2—磷酸或抗坏血酸—2—磺酸盐。
通过本发明的方法可得到的典型的抗坏血酸—2—磷酸盐的具体例子是L—抗坏血酸—2—磷酸镁、L—抗坏血酸—2—磷酸钾、L—抗血酸—2—磷酸钠、L—抗坏血酸—2磷酸环己基铵、L—抗坏血酸—2—磷酸镁、L—抗坏血酸—2—磷酸镁钠等。该抗坏血酸磷酸盐不限于这些化合物。
通过本发明的方法得到的典型的抗坏血酸—2—磺酸盐的具体例子是L—抗坏血酸—2—磺酸镁、L—抗坏血酸—2—磺酸钾、L—抗坏血酸—2—磺酸钠、L—抗坏血酸—2—磺酸环己基铵、L—抗坏血酸—2—磺酸镁钾、L—抗坏血酸—2—磺酸镁钠等。无需说明，该抗坏血酸—2—磺酸盐不限于这些化合物。
下面将参考实施例来更详细地描述本发明，但这仅用于说明而非限制本发明。实施例1将52.8gL—抗坏血酸、965ml水和37ml吡啶组成的溶液冷却至0～-5℃，并在搅拌下用大约2小时的时间往其中滴加71g磷酰氯，滴加的同时用50％氢氧化钾水溶液将其PH保持在12.7±0.2。滴加完毕后，将所得混合物于相同温度搅拌约30分钟。待反应完成后，于约40℃减压下蒸除吡啶，并用浓盐酸将该残余物的PH调至约1，然后用水稀释至约2％浓度L—抗坏血酸—2—磷酸，至此制得了吸附原溶液。将该吸附原溶液冷至0～-5℃，并通过一个已冷至0～-5℃的活性炭柱[柱直径10cm，柱长度30cm，以活性炭(RyujoShirasagi，由Takeda Chemical Industmies，Ltd.生产)湿法装填，装填的柱长度约为20cm]以被吸附，流率SV＝1。然后在上述相同条件下使0.5％盐酸水溶液通过该柱，直至该溶液的电导率为20ms或更低。随后，使2％乙酸镁水溶液以流率SV＝1，在室温下通过该柱以洗脱所需组份(L—抗坏血酸—2—磷酸镁)。通过吸收度来监测所得洗脱液，并将含有至少0.1％所需组份的馏份分离作为可用馏份。将该可用馏份浓缩至所需组份的浓度为约10％，之后在搅拌下加入残留物两倍体积的丙酮，使L—抗坏血酸—2—磷酸镁沉淀。过滤收集沉淀的结晶，然后在室温下通入空气干燥，得到65gL—抗坏血酸—2—磷酸镁。所得L—抗坏血酸—2—磷酸镁的纯度为98％(以无水物计)，吸收度为0.01或更低(360nm，C＝1％)。实施例2除使用3％乙酸钾水溶液代替2％乙酸镁水溶液作为洗脱剂外，完全按实施例1所述的相同方法进行处理，得到54gL—抗血酸—2—磷酸钾。所得L—抗坏血酸—2—磷酸钾的纯度为97％(以无水物计)，吸收度为0.01或更低(430nm，C＝1％)。实施例3
除使用2％碳酸钠水溶液代替2％乙酸镁水溶液作为洗脱剂外，完全按实施例1所述的相同方法进行处理，得到71gL—抗坏血酸—2—磷酸钠。所得L—抗坏血酸—2—磷酸钠的纯度为97％(以无水物计)，吸收度为0.01或更低( 430nm，C＝1％)。实施例4除使用2％环己胺水溶液代替2％乙酸镁水溶液作为洗脱剂外，完全按照实施例1所述的相同方法进行处理，L—抗坏血酸—2—磷酸三环己基铵溶液。减压浓缩该溶液，残留物用乙醇结晶三次，得到52gL—抗坏血酸—2—磷酸三环己基铵。该结果的纯度高达99.5％，吸收度为0.01或更低(430nm，C＝1％)。实施例5在室温搅拌下，往10g 5，6—亚异丙基—L—抗坏血酸，20ml二甲基甲酰胺和4ml吡啶组成的溶液中滴加14g吡啶—三氧化硫复合物的40ml二甲基甲酰胺溶液。将所得混合物搅拌24小时，之后往该反应溶液中加入60ml水，然后减压蒸除溶剂。用浓盐酸将残留物的PH调至约1，然后用水稀释至浓度为约2％L—抗坏血酸—2—磺酸，并于室温搅拌该稀释液1小时，得到吸附原溶液。将该吸附原溶液冷至0～-5℃并通过已冷至0～-5℃的活性炭柱[柱直径3cm，柱长度30cm，以活性炭(Ryujo shirasagi，由Takeda ChemicalIndustries，Ltd，生产)湿法装填，装填的柱长度为约20cm]以被吸附，流率SV＝1。然后，在上述相同条件下，使0.5％盐酸水溶液通过该柱，直至该溶液的电导率为20ms或更低。随后，在室温下，使1％氢氧化钠水溶液以SV＝1的流率通过该柱，洗脱所需组份(L—抗坏血酸—2—磺酸钠)。通过吸收度监测如此得到的洗脱液，并将含有至少0.1％所需组份的馏份分离作为可用馏份。将该可用馏份浓缩至浓度约为10％所需组份，之后在搅拌下加入残留物3倍体积的丙酮，使L—抗血酸—2—磺酸钠沉淀。过滤收集沉淀结晶，然后于室温通过空气干燥，得到16gL—抗坏血酸—2—磺酸钠。所得该L—抗坏血酸—2—磺酸钠的纯度高达95％(以干重计)，吸收度为0.01或更低(430nm，C＝1％)。
根据本发明的方法可以简便地高收率地得到高品质的抗坏血酸—2—磷酸盐和高品质的抗血酸—2—磺酸盐。因此，本发明的方法可适用于工业规模生产抗坏血酸—2—磷酸盐和抗坏血酸—2—磺酸盐。
权利要求
1.一种生产抗坏血酸—2—磷酸的金属盐或取代的铵盐的方法，它包括用一种多孔吸附剂处理一种含抗坏血酸—2—磷酸的酸性水溶液以吸附抗坏血酸—2—磷酸，以及用一种有机酸的碱金属、碱土金属、铝或锌盐或者取代的铵离子的碱性水溶液处理该吸附剂，以洗脱抗坏血酸—2—磷酸的金属盐或取代的铵盐，所述取代的铵离子选自环烷基铵离子和环状铵离子。
2.根据权利要求1的方法，其中的多孔吸附剂是活性炭。
3.根据权利要求1的方法，其中碱性水溶液中的有机酸碱金属盐是乙酸钠、乙酸钾、乙酸锂、碳酸钠或碳酸钾。
4.根据权利要求1的方法，其中碱性水溶液中的有机酸碱土金属盐是乙酸镁或乙酸钙。
5.根据权利要求1的方法，其中碱性水溶液中的环烷基铵离子是环己基铵离子。
6.一种生产抗坏血酸—2—磺酸的金属盐或者取代或未取代的铵盐的方法，它包括用一种多孔吸附剂处理一种含抗坏血酸—2—磺酸的酸性水溶液以吸附所述抗坏血酸2—磺酸，以及用一种含有金属离子或者取代或未取代的铵离子的碱性水溶液处理该吸附剂，以洗脱抗坏血酸—2—磺酸的金属盐或者取代或未取代的铵盐。
7.根据权利要求6的方法，其中的多孔吸附剂是活性炭。
8.根据权利要求6的方法，其中的碱性水溶液包括乙酸锂、乙酸钠、碳酸钠、磷酸钠、乙酸钾、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
9.根据权利要求6的方法，其中的碱性水溶液包括乙酸镁、乙酸钙、乙酸铝或碳酸锌。
10.根据权利要求6的方法，其中的碱性水溶液包括氨、甲基胺、乙基胺、环己基胺或吗啉。
11.根据权利要求1的方法，其中的抗坏血酸—2磷酸的金属盐是抗坏血酸—2—磷酸镁。
12.根据权利要求6的方法,其中的抗坏血酸—2—磺酸的金属盐是抗坏血酸—2—磷酸钠。
全文摘要
通过用一种多孔吸附剂如活性炭来处理一种含有抗坏血酸-2-磷酸或抗坏血酸-2-磺酸的酸性水溶液，然后用一种含有如有机酸的金属盐或者取代或未取代的铵盐的碱性水溶液处理该吸附剂以洗脱所需抗坏血酸衍生物的盐，可高收率地生产抗坏血酸衍生物的金属盐或者取代或非取代的铵盐。
文档编号C07F9/655GK1114316SQ9510519
公开日1996年1月3日 申请日期1995年4月28日 优先权日1994年4月28日
发明者佐野淳典, 冈本训明, 江桥润 申请人:和光纯药工业株式会社