专利名称：咔唑酮类化合物的制备方法
技术领域：
本发明是关于一种咔唑酮类化合物的制备方法，属于化学物质制备的技术领域。特别本发明提供了一种通式为(I)的咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物及其通式为(II)的酸加成盐的制备方法。 这里的R1表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环戊基等。当R1为甲基时，通式为(I)的化合物也被称为Ondansetron，它的盐酸盐二水合物在临床上是一种重要的药物，命名为盐酸恩丹西酮。
盐酸恩丹西酮是一种强效的、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，它对5-HT3受体的亲和力比对其它5-HT3受体亚型(5-HT1、5-HT2)的亲和力、以及非5-HT受体(多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等)的亲和力高10000倍。盐酸恩丹西酮通过阻断外周迷走神经末梢上的5-HT3受体而产生良好的止吐作用，且无椎体系外副作用。盐酸恩丹西酮对因接受顺铂等化疗及放疗而引起的恶心呕吐具有良好疗效，副作用小，从而能大大提高病人在化、放疗时对药物的耐受性。
盐酸恩丹西酮，即Ondansetron Hydrochloride Dihydrate，化学名为1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-1-咪唑基)甲基]-4H-咔唑酮盐酸盐二水合物。
关于盐酸恩丹西酮类咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物及其酸加成盐的制备方法，文献上已有多种报道。例如以1，3-环己二酮单烯醇醚为起始原料，咪唑基-烷基侧链引入到1，3-环己二酮单烯醇醚上相邻于氧代基的亚甲基上，然后，该烯醇醚基团被2-甲基-2-苯肼基团取代；所得的苯腙进行费歇尔吲哚合成(EP219929)。
又如以咪唑烷基-1，3-环己二酮单烯醇醚与2-吲哚苯胺进行反应，所得的烯胺经己酸钯(II)环化，最后在吲哚环上的9-N位进行甲基化反应(EP221629)。
又如以3-(二甲基胺基)9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮为起始原料，与2-甲基咪唑一起加热而制成(GB2153821)。
又如以9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮为起始原料，与草酸酯在3-位缩合，然后引入羟甲基；再与2-甲基咪唑缩合，脱去草酰基而成(CN1089941)。
恩丹西酮类咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物，其结构可分成咔唑酮和咪唑基两大部分；相应地，以上所列举的方法也可分为两类1)、先引入咪唑基，后形成咔唑酮；2)、以咔唑酮为起始原料，后引入咪唑基。咔唑酮由三环稠合而成。在咔唑酮的合成中，特别在环合反应中，反应条件一般比较激烈、苛刻。如咪唑基过早引入，在上述反应条件下，容易被破坏，产生较多的副产物；而且，咪唑基的位阻也不利于咔唑酮的合成。所以，本发明采用后引入咪唑基的路线。
按GB2153821所述的方法，由于它以叔胺化合物为起始原料，其化学性质与最终产物的化学性质相似，使两者的分离比较困难，对产品的质量与收率有不利的影响。
按CN1089941所述的方法，以9-甲基-1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮为起始原料，经四个步骤而得盐酸恩丹西酮(1)与草酸酯在3-位缩合；(2)3-位引入羟甲基；(3)与2-甲基咪唑缩合并脱去草酰基；(4)与盐酸成盐。
本发明提供了另一种更为合理的制备盐酸恩丹西酮类咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物的方法，由两个反应步骤组成。以下是对本方法的详细说明。
(一)本发明以通式为(III)的咔唑酮为起始原料，在碱存在条件下与碳酸酯进行缩合反应，制得通式为(IV)的3-取代物。由于4-酮的存在，3-位的氢原子较活泼，缩合反应容易进行 这里的R1表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环戊基等；R2表示甲基或乙基。所用的碳酸酯可以是碳酸二甲酯、碳酸二乙酯；所用的碱性催化剂可以是甲醇钠、乙醇钠等。反应介质为低级醇、吡啶、苯、低级烷基苯等，一般采用与所用的碱性催化剂相应的甲醇或乙醇较为方便。
这里所用的通式为(III)的咔唑酮起始原料，可以方便地从1，3-环己二酮开始制得将1，3-环己二酮在乙醇和醋酸钠存在下，与盐酸苯肼缩合；再加入三氟乙酸环合而得咔唑酮(R1为氢)。按所需产物的不同，可在咔唑酮9-位的氮原子上进行普通的烃化反应而引入所需的烃基。例如，用硫酸二甲酯、硫酸二乙酯为烃化剂，在碱性条件下，可容易地得到9-甲基或9-乙基取代的咔唑酮。
(二)将步骤一所得的缩合物在碱性条件下与1-(氯甲基)-2-甲基咪唑进行缩合反应，再加入盐酸，脱去碳酰基、同时与盐酸成盐，制得通式为(II)的咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物的酸加成盐 这里的R1表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环戊基等；R2表示甲基或乙基。所用的碱性催化剂可以是甲醇钠、乙醇钠等。反应介质为低级醇、吡啶、苯、低级烷基苯等，一般采用与所用的碱性催化剂相应的甲醇或乙醇较为方便。加入的盐酸为浓盐酸，在加热的情况下，例如在反应溶剂回流的温度下脱去碳酰基、并同时与盐酸成盐，制得通式为(II)的咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物的酸加成盐。
这里所用的1-(氯甲基)-2-甲基咪唑由2-甲基咪唑为起始原料制得，用甲醛在2-甲基咪唑的1-位引入羟甲基，并用氯化亚砜等卤化剂将羟甲基转化为氯甲基 根据需要，可以方便地把通式为(II)的咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物的酸加成盐与碱进行中和反应，制得通式为(I)的咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物的。这里所用的碱可以是钾、钠、镁、钙等碱土金属的氢氧化物、或其碳酸盐的水溶液。
本发明采用后引入咪唑基的路线，与CN1089941所述的方法相比，只需两个步骤便可得到通式为(II)的咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物的酸加成盐。具有反应步骤短、成本低的优点，是一种更为合理的制备盐酸恩丹西酮类咔唑酮-3-咪唑基甲基衍生物的方法。
以下的实施例可以进一步说明本发明的方法，但并非限制本发明的用途。
实施例1、一摩尔2-甲基咪唑投入到反应器内，加3-10份的苯，2-5份的甲醛，加热到回流，保持回流反应4-7小时。冷却，滴加氯化亚砜1-3份。稍加热，在50-70℃继续反应约3-5小时。加热，减压蒸去氯化亚砜，得到1-(氯甲基)-2-甲基咪唑粗品。丙酮中结晶得米黄色固体的1-(氯甲基)-2-甲基咪唑，熔点为85-87℃，收率约60％。
实施例2、一摩尔1，3-环己二酮投入到反应器内，加3-10份的乙醇和1-3份盐酸苯肼，加热搅拌下分次加入0.6-2份醋酸钠，反应1-3小时；滴加三氟乙酸，环合反应4-6小时，得1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮。熔点为220-223℃，收率约60％。
实施例3、干燥反应器内加入50重量份无水乙醇，6重量份金属钠制成醇钠溶液。冷却至零下5-零下10℃，加入40-50重量份的1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮，再加入35-45重量份的碳酸二乙酯，于零下5-零下10℃反应2-4小时。继续在室温搅拌反应8-12小时。用醋酸中和到PH值为7-8，倒入冰水中水析，所得产品水洗、干燥，得白色固体，即1，2，3，9-四氢-3-咔唑羧酸乙酯-4-酮。收率约50-60％。
实施例4、干燥反应器内加入1摩尔1，2，3，9-四氢-3-咔唑羧酸乙酯-4-酮，5-10重量份无水甲醇，和用1摩尔金属钠制成的甲醇钠。加入1-1.2摩尔1-(氯甲基)-2-甲基咪唑，回流反应10-14小时，至反应液基本呈中性。减压蒸去溶剂，加20％盐酸约10重量份，加热回流反应6-10小时。冷却至约40-50℃时，加入10重量份丙酮，搅拌一昼夜，得1，2，3，9-四氢-3-[(2-甲基-1H-1-咪唑基)甲基]-4H-咔唑酮盐酸盐。
所得粗品在丙酮-水中重结晶，得类白色结晶性粉末。
实施例5、反应器内加入1摩尔1，2，3，9-四氢-4H-咔唑-4-酮，50％氢氧化钠2-3重量份，丙酮16重量份，滴加硫酸二甲酯1-2摩尔，搅拌反应4-6小时，得1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮粗品。乙醇重结晶，收率约90％。
实施例6、干燥反应器内加入50重量份无水乙醇，6重量份金属钠制成醇钠溶液。冷却至零下5-零下10℃，加入40-50重量份的1，2，3，9-四氢-9-甲基-4H-咔唑-4-酮，再加入35-45重量份的碳酸二乙酯，于零下5-零下10℃反应2-4小时。继续在室温搅拌反应8-12小时。用醋酸中和到PH值为7-8，倒入冰水中水析，所得产品水洗、干燥，得白色固体，即1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-咔唑羧酸乙酯-4-酮。熔点为132-134℃，收率约55-60％。
实施例7、干燥反应器内加入1摩尔1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-咔唑羧酸乙酯-4-酮，5-10重量份无水甲醇，和用1摩尔金属钠制成的甲醇钠。1-1.2摩尔1-(氯甲基)-2-甲基咪唑，回流反应10-14小时，至反应液基本呈中性。减压蒸去溶剂，加20％盐酸约10重量份，加热回流反应6-10小时。冷却至约40-50℃时，加入10重量份丙酮，搅拌一昼夜，得1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-1-咪唑基)甲基]-4H-咔唑酮盐酸盐。熔点为168-174℃。
所得粗品在丙酮-水中重结晶，得类白色结晶性粉末。熔点为171-176℃。
权利要求
1.一种以通式为(III)的咔唑酮化合物为原料的制备通式为(1)的咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物及其通式为(II)的酸加成盐的方法，其特征在于该方法包括下列步骤(一)将通式为(III)的咔唑酮化合物在碱存在条件下与碳酸酯进行缩合反应，制得通式为(IV)的3-取代物； 这里的R1表示氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或环戊基等；R2表示甲基或乙基；所用的碳酸酯可以是碳酸二甲酯、碳酸二乙酯；所用的碱可以是甲醇钠、乙醇钠等；(二)将步骤(一)所得的缩合物在碱存在条件下与1-(氯甲基)-2-甲基咪唑进行缩合反应；加入盐酸，脱去碳酰基、同时与盐酸成盐，制得通式为(II)的咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物的酸加成盐；这里所用的碱可以是甲醇钠、乙醇钠等；(三)或者，再将通式为(II)的咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物的酸加成盐与碱进行中和反应，制得通式为(I)的咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物；这里所用的碱可以是钾、钠、镁、钙等碱土金属的氢氧化物、或其碳酸盐的水溶液。
2.按权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(一)中的R1为氢或甲基；碳酸酯为碳酸二乙酯。
3.按权利要求1、2所述的方法，其特征在于步骤(二)中的盐酸为20％的盐酸；脱碳酰基在加热回流条件下进行。
4.按权利要求1、2、3所述的方法，其特征在于步骤(一)为向干燥反应器内加入50重量份无水乙醇，6重量份金属钠制成醇钠溶液；冷却至零下5-零下10℃，加入40-50重量份的通式为(III)的咔唑酮化合物；加入35-45重量份的碳酸二乙酯，于零下5-零下10℃反应2-4小时；室温搅拌反应8-12小时；用醋酸中和到PH值为7-8，倒入冰水中水析，所得产品水洗、干燥；步骤(二)为向干燥反应器内加入1摩尔步骤(一)所得的缩合物，5-10重量份无水甲醇，和用1摩尔金属钠制成的甲醇钠；1-1.2摩尔1-(氯甲基)-2-甲基咪唑，回流反应10-14小时；减压蒸去溶剂，加20％盐酸约10重量份，加热回流反应6-10小时；冷却至约40-50℃，加入10重量份丙酮，搅拌一昼夜。
全文摘要
盐酸恩丹西酮类咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物及其酸加成盐的制备方法。以通式为(III)的咔唑酮化合物为原料，与碳酸酯缩合，得通式为(IV)的3-取代物；再与1-(氯甲基)-2-甲基咪唑缩合；用盐酸脱去碳酰基、同时成盐酸盐。只需两个步骤便可得到通式为(II)的咔唑酮-3-咪唑基甲基化合物的酸加成盐。具有反应步骤短、成本低的优点。
文档编号C07D403/06GK1145902SQ9511177
公开日1997年3月26日 申请日期1995年9月22日 优先权日1995年9月22日
发明者何平, 范国平 申请人:上海华联制药公司