专利名称：联苯甲烷衍生物的钾盐和含它们的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的联苯甲烷衍生物的钾盐，这类衍生物具有强的血管紧张素II拮抗活性和抗高血压活性，本发明还涉及含这类盐的药物。
血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的一个活性中心，具有强有力的血管加压作用，并可刺激肾上腺皮质合成和释放醛固酮。还知道血管紧张素II是引起高血压的物质。它的作用被认为是通过各种靶器官上的专属性受体引起的，靶器官包括肾上腺皮质、肾、小动脉和交感神经末稍。
通过药物抑制肾素-血管紧张素系统产生抗高血压作用的常规化合物的例子有血管紧张素转化酶抑制剂，例如巯甲丙脯酸和依那普利(enarapril)，血管紧张素II拮抗剂和肾素抑制剂。此外还有一些血管紧张素II拮抗剂，沙拉新(〔sar′Ala8〕血管紧张素II)，这是血管紧张素II类型的多肽，非肽衍生物，例如咪唑衍生物(日本专利特许公开号7103/1981和71074/1981和日文特许公开专利号501020/1991)，吡唑衍生物(日本专利特许公开号218371/1991)和氨基氮杂茂环衍生物(WO93/17681)均为已知。
多肽衍生物由于在体内半衰期短，口服效果差和缺乏明确的激动剂活性，临床应用具有难变。在所述的非肽类化合物中也没有一个已用于临床。
所以，本发明的一个目标是提供具有上述活性的临床用药物。
在这种形势下本着提供优秀的临床药物的观念，本发明人进行了广泛的研究。结果是，发明了下面的通式(I)表示的联苯甲烷衍生物，或它们的盐，本发明的这些化合物都具有优秀的血管紧张素II拮抗活性，并可用作治疗循环疾病的药物，例如用作治疗高血压、心脏病和脑率中的药物，并已成为PCT申请书的文件(PCT/JP93/01134)。 其中A为， 其中R1为氢，低级烷基、低级环烷基，取代的或非取代的苯基、取代的或非取代的芳烷基、取代的或非取代的酰基，或氨基酸残基；X为氧原子，硫原子或＝CH-基，Y为氮原子，或＝CR2-基，Z为氧原子，氮原子或＝CR3-基，所述的Y和Z不同时为杂原了，R2和R3各自独立为氮、卤素、取代的或非取代的低级烷基，保护的或未保护的羧基，低级环烷基，低级烯基，低级烷氧基，低级烷硫基或芳基，或R2和R3与相邻的碳原子共同形成取代的或非取代的苯环；B为氰基、保护的或未保护的羧基，或保护的或未保护的四唑-5-基，表示双键或单链。
经过进一步研究，本发明者发现，在上面描述的联苯甲烷衍生物(1)中，2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亚基〕氨基羰基〕-1-环戊烯羰酸单钾盐或二钾盐具有特别强的血管紧张素II拮抗活性和抗高血压活性，口服还具有极高的生物利用度，从而使得本发明得以完成。
因此，本发明提供了2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亚基〕氨羰基〕-1-环戊烯羧酸单钾盐或二钾盐，由下面的通式(2)表示 本发明还提供了由通式(2)的化合物的单钾盐或二钾盐及可以药用的载体组成的药物组合物。
本发明还提供了把通式(2)的化合物的单钾盐或二钾盐作为药物的用途。
本发明进一步地提供了服用有效量的化合物(2)的单钾盐或二钾盐治疗循环性疾病的方法，该方法包括服用有效量的化合物(2)的单钾盐或二钾盐。
所说的从属于本发明的通式(2)的化合物的单钾盐或二钾盐，以二钾盐为优选。
与本发明相关的通式(2)的化合物的单钾盐或二钾盐可以以不同的立体异构体存在(顺式、反式)。这些立体异构体亦包括在本发明之中。本发明的化合物还可以作为溶剂化产物存在，例如作为水合物存在，这些溶剂化产物亦包括在本发明之中。
通式(2)的化合物的单钾盐或二钾盐可以按不同方法制备。最优的制备方法如下
其中R1为取代或非取代酰基，Z为卤素或磺酰氧基。
亦即，2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑(3)进行酸化得化合物(4)。在碱存在下化合物(4)与化合物(5)缩合，制备化合物(6)。化合物(6)四唑化，得到化合物(7)，然后水解除去酰基，得到化合物(8)。化合物(8)与化合物(9)反应，得到化合物(2)。这样制得的化合物(2)按文献已知的方法转变为它的单钾盐或二钾盐。本发明的化合物可以按这种方法制备。化合物(7)还可以由化合物(4)与4-卤甲基-2′-(四唑-5-基)联苯反应制备。
上述反应步骤将在后面分别详细叙述。
用于化合物(3)酰化的酰化剂例子包括乙酸、三氟乙酸或类似的酸。可以按照对氨基进行酰化的通用方法进行酰化反应。特殊地说，化合物(3)可以和酰氯或酸酐反应进行酰化，选择的酰氯或酸酐与期待引进的酰基对应，反应在非质子极性溶剂中进行，例如在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或氯苯一类的卤代烃中进行反应；在苯或甲苯一类的芳香烃中进行反应；在四氢呋喃或二氧六环一类的醚中进行反应；在乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中进行反应，反应温度为0℃至室温，在吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、二甲胺、三乙胺、碳酸钠或碳酸钾存在下在-70℃至100℃反应；或与乙酸或乙酸酐在室温至150℃反应。
上述化合物(4)与化合物(5)缩合反应中适用的碱包括氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、叔丁氧钾、氢氧化钾、氢氧化钾、三乙胺和二异丙基乙基胺。不影响反应的任何溶剂均可在此使用。有用的溶剂的例子包括非质子性极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜；醚类，例如乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甘醇单甲醚和甘醇二甲醚；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；醇类，例如甲醇，乙醇和丙醇。
相转移催化剂可用作反应促进剂。相转移催化剂的例子包括四级铵盐，例如氯化四甲基铵、氯化四辛基铵和溴化四丁基铵；吡啶盐，例如氯化N-新戊基-4-(N′，N′-二甲氨基)吡啶和氯化N-(2-乙基己基)-4-(N′，N′-二甲氨基)吡啶；和四级磷鎓盐，例如溴化四丁基磷鎓和溴化四苯基磷鎓。
缩合反应可以正常地在-30℃至150℃之间进行，最好在10℃至100℃进行。反应时间一般为10分钟至24小时，最好是1小时至10小时。
缩合反应的一个特别优选的例子是，在非质子极性溶剂中，例如在N，N-二甲基甲酰胺中用氢化钠或碳酸钾为碱制备化合物(5)的盐，生成的金属盐然后与化合物(4)在0℃至室温反应。
化合物(5)中Z代表的卤原子包括氟、氯、溴和碘等。碳酰氧基的解释包括烷基磺酰氧基，例如甲基碳酰氧基、乙基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，例如苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。
化合物(6)的四唑化可以按文献已知方法进行(日本专利特许公开23868/1988)，即使用金属叠氮化合物，例如叠氮化三-C1-C18烷基锡，叠氮化三-C1-C18烷基硅或叠氮化钠往化合物(6)上加1，3-偶极环。特殊地讲，在苯或甲苯一类溶剂中通过加热反应，往化合物(6)上加金属氮化合物，反应产物然后用盐酸或类似的酸处理，可以制备四唑-5-基衍生物(7)。
化合物(4)可以按照目前已知的方法制备(日本专利特许公开23868/1988，27362/1991或74369/1991；J.Org.Chem.，56，2395-2400(1991)；或类似文献方法)。
可以使用任何已知的反应对化合物(7)脱酰基化。例如，化合物(7)在碱性水溶液中，例如在氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，或碳酸钠水溶液中，或在酸性水溶液中，例如在盐酸或乙酸中脱酰基，温度为室温至100℃，使用的溶剂应可与水混溶，例如用乙醇、甲醇、四氢呋喃，或N，N-二甲基甲酰胺，或不使用溶剂进行反应。
化合物(8)和(9)之间的反应能在非质子极性溶剂中进行，例如在二氯甲烷，氯仿，四氯化碳或氯苯一类的卤代烃中进行；例如在苯或甲苯一类的芳烃中进行；例如在四氢呋喃或二氧六环一类的醚中进行；在乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中进行，反应温度为0℃至室温，反应在碱存在下进行，例如在吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉，二甲胺、三乙胺、碳酸钠，碳酸钾存在下在-70℃至100℃进行反应。
在上述制备方法中，当四唑-5-基含保护基时，可根据需要脱保护。
对于上面的脱保护来说，希望将化合物在含醇水中或在含水醚类中反应例如在二氧六环或四氢呋喃的水中进行反应，溶液中含盐酸、乙酸或类似的酸，反应温度为室温，反应时间为大约1至10小时。
这样制得的化合物(2)可以按照文献的已知方法转化为它的单钾盐或二甲盐。特殊地讲，只需要将化合物(2)溶解到氢氧化钾溶液中，然后作为盐沉淀出来。使用氢氧化钾溶液时，最好使用至少与化合物(2)等当量的氢氧化钾与水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮或类似溶剂配制的溶液。化合物(2)溶解到这样制得的氢氧化钾溶液中。溶解温度根据化合物(2)的要求确定，在室温至加热之间选择。此外，可以为盐的沉淀选择适宜的方法，因为有些盐简单放置即可沉淀出来，而有些盐只有将溶剂蒸到一定程度才能沉淀出来。
这样制得的化合物(2)的单钾盐或二钾盐可以按照需要根据文献已知方法纯化，例如将盐溶解在一种或多种溶剂中，这些溶剂选自水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、或丙酮，然后从中重结晶。
附属于本发明的化合物(2)的单钾盐或二钾盐用作治疗循环性疾病的制疗剂，它们可与可以药用的载体一块配方成组合物，以固体或液体剂型用于非肠道给药，例如注射或直肠给药，或用于口服给药。
用作注射液的本发明的组合物可以是可以药用的无菌水剂，非水溶液、悬浮液或乳化液。适宜的非水性载体，稀释剂、溶剂和辅加剂的范例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油，例如橄榄油，以及可注射的有机酯，例如油酸乙酯。这些制品可以含一种或多种辅助料，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂或分散剂。这些制剂可以消毒，例如通过除菌漏斗过滤或在使用前将可溶性无菌固体组合物混合到消毒水或一些其它可以消毒和注射的介质中。
口服的固体制品的例子包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂等等。根据这些固体制品的配方，本发明的化合物一般至少与一种惰性掺入剂混合，例如与蔗糖，乳糖和淀粉混合。除惰性掺入剂外，还可根据制剂的配方往制品中，按通常方式加入一种或多种别的物料，例如加硬脂酸镁一类的润滑剂。胶囊、片剂和丸剂中还可加缓冲剂。片剂和丸剂可使用肠溶包衣。
作为描述性例子，口服液体制剂包括可以药用的乳化剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂，这些剂型含有文献中通常使用的惰性稀释剂，例如含有水。除这些惰性稀释剂外，液体制品也可以加一种或多种辅料，例如湿润剂，乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。直肠给药的制剂除含有本发明的化合物外，最好含可可油或栓剂用蜡。
本发明的化合物(2)的单钾盐或二钾盐的剂量取决于服用的化合物的性质，给药途径，期望的治疗项目和其它因素。一般的剂量范围是每天0.1mg/kg至100mg/kg，其中以每天0.5至50mg/kg为佳。希望的话，日剂量可分2-4次服用。
实施例本发明将用下面的实施例更专门地进行描述。应当记住，本发明决不局限于这些实施例，也不受这些实施例的限制。
合成实施例1(1)2-三氟乙酰氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑的合成室温下往200g 2-氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑与3升甲苯的悬浮液中加260ml三乙胺，接着在冰浴冷却下加265ml三氟乙酸酐。混合物于室温搅拌1小时。往反应混合物中加水，过滤收集沉淀出的结晶。往滤液中加乙酸乙酯。分离有机层，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得237.5g(68％)标题化合物。
(2)4-溴甲基-2′-氰基联苯的合成往110ml四氯化碳中加10.5g4-甲基-2′-氰基联苯、9.79g N-溴化丁二酰亚胺和120mg2，2′-偶氮二异丁腈。得到的混合物回流2小时。趁热滤去不溶物。滤液冷却放置。滤集结晶的沉淀，得到6.6g(44％)标题化合物。
(3)2-三氟乙酰氨基-5-乙基-3-(2′-氰基联苯-4-基)-甲基-1，3，4-噻二唑啉的合成往124.1g氢化钠(55％的油液)与1.5升N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中加(1)中制得的冰冷却的533.7g 2-三氟乙酰氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑。不再逸出氢气后，往反应混合物中滴加(2)中制得的643.6g 4-溴甲基-2′-氰基联苯与3升N，N-二甲基甲酰胺配成的溶液。反应混合物室温搅拌1小时，然后于80℃搅拌5小时。减压蒸去溶剂，残留物加水和乙酸乙酯。有机层用水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，残留物用硅胶柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯，3∶1洗脱)，得到粗结晶。粗结晶用乙醇重结晶，得490.8g(50％)标题化合物。
(4)2-三氟乙酰氨基-5-乙基-3-(2′-氰基联苯-4-基)-甲基-1，3，4-噻二唑啉的合成往2.44kg(10.8mol)2-三氟乙酰氨基-5-乙基-1，3，4-噻二唑和2.80kg(10.3mol)4-溴甲基-2′-氰基联苯中加18升N，N-二甲基甲酰胺，接着加894g(6.5mol)无水碳酸钾和60g碘化钾。反应混合物室温搅拌41小时。过滤除去不溶物，滤液减压浓缩。往残留物中加45升水和18升乙酸乙酯。分离有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩至原体积的二分之一。过滤收集沉淀的结晶，并依次用乙醇和异丙醚洗。结晶(纯度为95.8％)用5升乙醇重结晶，得2.70kg结晶(纯度为94％)。该结晶(纯度94％)用硅胶柱层析纯化(10kg硅胶，正己烷∶乙酸乙酯，3∶1→2∶1梯度洗脱)，得2.64g(纯度为99％)标题化合物。合并全部滤液，蒸去溶剂。残留物溶入3升热乙醇中，并往熔液中加活性碳。混合物于80℃搅拌30分钟，用硅藻土过滤。滤液于室温放置过夜。滤集沉淀的结晶。结晶再按上面描述的方法加活性碳再处理，得到562g(纯度为98％)的标题化合物。滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(4kg硅胶，正己烷∶乙酸乙酯，5∶1洗脱)得371g标题化合物。这样，总共得3.57kg标题化合物。性状无色棱柱状结晶熔点106-107℃1H-NMR(δppm in CDCl3)7.43-7.79(8H，m)，5.60(2H，s)，2.95(2H，q)，1.39(3H，t)
(5)2-三氟乙酰氨基-5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉往1升甲苯中加(4)中制得的490.8g 2-三氟乙酰氨基-5-乙基-3-(2′-氰基联苯-4-基)甲基-1，3，4-噻二唑啉和485.5g叠氮化三甲基锡。混合物回流40小时。往反应混合物中加200ml浓盐酸，并搅拌10分钟。反应混合物用5升乙酸乙酯萃取。有机层用水洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，得标题化合物，不经纯化，直接用于下步反应。
(6)2-亚氨基-5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕-甲基-1，3，4-噻二唑啉盐酸盐的合成往4升四氢呋喃和200ml水及(5)中制得的2-三氟乙酰氨基-5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉的混合物中加94.4g氢氧化钠，混合物回流7小时。反应混合物减压浓缩。往得到的残留物中加水和乙酸乙酯。分离水层并用盐酸酸化。滤出沉淀的结晶，得168g标题化合物。滤出从乙酸乙酯层沉淀的结晶，再得到80g标题化合物。
性状无色粉末熔点205-206℃1H-NMR(δppm in DMSO-d6)7.53-7.73(4H，m)，7.28(2H，d)，7.14(2H，d)，5.43(2H，s)，2.89(2H，q)，1.22(3H，t)(7)2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亚基〕氨基羰基〕-1-环戊烯羧酸的合成往2mlN，N-二甲基甲酰胺中加200mg 5-乙基-2-亚氨基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉酸盐和76mg 1，2-环戊烯二羧酸酐。反应混合物室温搅拌2小时后倾入水中。滤出沉淀的结晶，用水和乙醇洗，干燥，得170mg标题化合物。
性状无色结晶熔点234-235℃IR(KBr)cm-11642(-COOK)1570(＝N-CO-)1H-NMR(δppm in D2O)7.51-7.62(3H，m)，7.37-7.39(1H，m)，7.31(2H，d)，7.04(2H，d)，5.49(2H，s)，2.66-2.86(6H，m)，1.95-2.00(2H，m)，1.23(3H，t)实施例12-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亚基〕氨基羰基〕-1-环戊烯羧酸二钾盐(化合物A)的合成往400ml0.1N氢氧化钾(乙醇溶液)和600ml乙醇的混合物中加10g 2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亚基〕氨基羰基〕-1-环戊烯羧酸。混合物在水溶上加热使全部溶解，减压浓缩蒸去溶剂使全部体积减少至大约200ml。过滤收集沉淀的结晶，然后真空干燥，得到11g标题化合物。
熔点＞280℃IR(KBr)cm-11642(-COOK)1570(＝N-CO-)1H-NMR(δppm in D2O)7.51-7.62(3H，m)，7.37-7.39(1H，m)，7.31(2H，d)，7.04(2H，d)，5.49(2H，s)，2.66-2.86(6H，m)，1.95-2.00(2H，m)，1.23(3H，t)实施例22-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亚基〕氨基羰基〕-1-环戊烯羧酸单钾盐(化合物B)的合成往8.3ml 0.05N氢氧化钾(乙醇溶液)和50ml乙醇的混合物中加206mg 2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亚基〕氨基羰基〕-1-环戊烯羧酸。水溶加热使混合物完全溶解后，减压蒸去溶剂。往残留物中加乙醇。过滤收集沉淀的固体并真空干燥，得180mg标题化合物。
IR(KBr)cm-11680(-COOH)1570(＝N-CO-)试验1对肾性高血压大鼠(侵害型)的抗高血压作用用银钳(直径为0.017英寸)结扎麻醉雄性SD大鼠(6周龄，体重为190-220g)左侧肾动脉，制备肾性高血压大鼠。进行抗高血压作用研究用的大鼠应在肾动脉结扎4-8周后，平均血压升至150mmHg或更高。试验的前一天，往麻醉肾性高血压大鼠的股动脉中插入血压测定的导管，并将导管保留在动脉中。开始试验前试验用大鼠一直自由进食和饮水。将这样插入的插管连接到血压转换器上，用多导仪记录血压。血压稳定后，将被测化合物悬浮在0.5％羧甲基纤维素中，按0.3mg/kg的剂量给大鼠口服给药。按照下面的方程用给药前后的血压值计算血压降低的百分率(％)。结果见表1。
表1
试验2清醒的血压正常的大鼠通过血管紧张素II(静脉注射，0.1μg/kg)使血压有意地升高(侵害型)，然后口服被测化合物，测定抑制作用。
试验前一天，在麻醉雄性SD大鼠(体重200-350g)的右侧股动脉和股静分别插入测定血压的导管和滴注血管紧张素II(AII)与生理盐水的溶液(静脉给药，0.1μg/kg)的导管。开始测定前大鼠自由进食和饮水。试验的当天，将插入的股动脉导管连接到血压转换器上，用生理多导仪记录平均血压。然后静脉点滴血管紧张素II的生理盐水溶液，使大鼠血压升高。血压升高应答重复数次。确证血压应答稳定之后，按1.0mg/kg给大鼠口服悬浮于0.5％羧甲基纤维素中的被测化合物。按照下面的方程，由给药前后的血压升高值计算对升压的抑制作用。结果见表2。
表2
试验3测定在大鼠中的生物利用度6周龄的雄性SD大鼠(5只为1组)禁食过夜。每只大鼠按3mg/kg服用被测化合物，静脉注射者，将被测化合物溶于生理盐水中，口服给药者，将被测化合物悬浮在0.5％羧甲基纤维素中。给药后定期取血样。这样收集的血样离心分离血浆。同高效液相色谱测定血样中的被测化合物，根据高效液相分别给出代表静脉给药和口服给药的浓度面积(AUC)。按下面的方程计算被测化合物在大鼠中的生物利用度(BA)。结果见表3。
表3
从试验1，2和3的结果可以明确看到，与化合物(2)及它的钠盐相比，化合物(2)的单钾盐或二钾盐有强的血管紧张素II拮抗作用，有强的抗高血压作用，口服时有高生物利用度。
本发明的联苯甲烷衍生物的单钾盐或二钾盐与游离的联苯甲烷衍生物或除钾盐以外的联苯甲烷衍生物的其它盐相比，具有强的血管紧张素II拮抗活性和高生物利用度/所以它们不仅可用于治疗象高血压，心脏病和脑率中一类的循环性疾病，而且对光和热稳定。因而是非常有用的临床药物。
权利要求
1.2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亚基〕氨基羰基〕-1-环戊烯羧酸单钾盐或二钾盐。
2.含2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亚基〕氨基羰基〕-1-环戊烯羧酸单钾盐或二钾盐及药用载体的药物组合物。
3.权利要求2的组合物，该组合物用于治疗循环疾病。
4.权利要求2的组合物，该组合物用于治疗高血压。
5.2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亚基〕氨基羰基〕-1-环戊烯羧酸单钾或二钾盐用作药物。
6.权利要求5的用途，其中该药物用于治疗循环疾病。
7.权利要求5的用途，该药物用于治疗高血压。
8.治疗循环疾病的方法，其包括服用有效量的2-〔〔5-乙基-3-〔2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基〕甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亚基〕氨基羰基〕-1-环戊烯羧酸单钾盐或二钾盐。
9.权利要求8的治疗方法，其中循环疾病为高血压。
全文摘要
本发明涉及2-[[5-乙基-3-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基-1，3，4-噻二唑啉-2-亚基]氨基羰基]-1-环戊烯羧酸单钾盐或二钾盐，涉及含该化合物的药物组合物，涉及使用该化合物为药物，涉及服用该化合物治疗循环疾病的治疗方法。该化合物的单钾盐或二钾盐具有强的血管紧张素II拮抗活性，抗高血压活性，以及口服时的高生物利用度，所以是有用的药物。
文档编号C07D417/10GK1140450SQ9519155
公开日1997年1月15日 申请日期1995年2月8日 优先权日1994年2月10日
发明者平田晃阴, 坂江伸也, 田村浩一, 奥平正泰, 天野浩贵, 横本正治, 野见山淳 申请人:湧永制药株式会社