专利名称：新的取代的色胺类化合物、苯烷基胺类化合物及同类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的色胺和苯烷基胺及同类化合物，它们的药物组合物以及使用所述的化合物和组合物治疗各种药理适应症的方法，所述适应症包括(但不局限于)1.中枢神经系统的和精神的疾病(例如，睡眠障碍、癫痫和其它惊厥疾病、焦虑、精神病、神经变性疾病、发热病)；2.生物钟基(chronobiological-based)疾病(例如高速飞行时引起生理节奏的破坏、睡眠迟延综合症、轮班工作、季节性情感疾病)；3.内分泌适应症(例如，避孕和不育症、青春期早熟、经前期综合症、高催乳素血症、生长激素缺乏症)；4.癌症和其它增生疾病；5.免疫系统疾病和与衰老有关的疾病；6.眼病；以及7.动物饲养(例如生育力、青春期、毛发颜色的调节)。
背景技术：
本文所描述的新化合物在结构上与已知的天然存在的物质-褪黑激素有关。褪黑激素即5-甲氧基-N-乙酰基色胺是一种主要由松果腺产生的激素。褪黑激素的合成和分泌表现出随季节和年龄例如青春期和衰老而变化的生理节律。该节律是内源性机制和环境暗示的结果，最值得注意的是，生物体暴露于光中，它抑制了褪黑激素的合成和分泌。因此，褪黑激素水平在夜晚较高而在白天则较低。非常有力的证据是褪黑激素对于调节各种神经和内源性功能来说十分重要，特别是表现出生理节律和周期性节律的功能。
与褪黑激素有关但药理或药动力学功效不同于褪黑激素的新化合物可能是重要的新药物。例如，参见Horn等人的美国专利5,151,446，Adrieux等人的美国专利5,194,614以及Lesieur等人的美国专利5,276,051。有证据提示褪黑激素激动剂和拮抗剂具有有效的治疗用途。
褪黑激素与人的许多疾病有关。已知某些疾病与生物钟不正常有联系。现已经将褪黑激素施用以使与当地环境暗示不协调的昼夜性节律重新同步，即生物钟治疗。例如，与迅速跨越时区有关的睡眠/觉醒障碍(高速飞行时引起生理节律的破坏)，轮班工作的变化或盲人体验的障碍可用褪黑激素或褪黑激素类似物治疗(参见Short等人的美国专利4,600,723和4,665,086以及Lewy等人的5,242,941)。
然而，很明显褪黑激素在正常人体中还具有直接的镇静/催眠性能。几个研究小组已经证明在给人静脉内、口服和鼻内施用褪黑激素后睡眠(例如，Waldhauser等人，心理药物学(Psychopharmacology)100222-226，1990；Vollrath等人，生物科学(Bioscience)29327-329，1981；Dollins等人，国家科学院会议(Proc.Natl.Acad.Sci.)991824-1828，1994)。很明显褪黑激素没有与目前的安眠药有关的副作用倾向。例如遗忘症、“嗜睡”、依赖性和耐药性。
镇静/催眠剂常常表现出其它有用的性能，例如抗焦虑和抗癫痫作用。用各种啮齿动物实验模型现已证明褪黑激素具有抗焦虑作用(Golus和King，药物生物化学性能(Pharmacol.Biochem.Behav.)15883-885，1981；Guardiola等人，药物生物化学性能(Pharmacol.Biochem.Behav.)41405-408，1992，Naranjo-Rodriguez等人，神经科学会文摘(Soc.Neurosci.Abst.)181167，1992；Golombek等人，欧洲药物学杂志(Eur.J.Pharmacol.)237231-236，1993)和抗癫痫活性(Brailowsky，电脑软化症临床神经生理学(Electroencephalo.Clin.Neurophysiol.)41314-319，1976；Fariello等人，神经病学(Neurology)27567-570，1977，Rudeen等人，癲痫(Epilepsia)21149-154，1980；Sugden，药物学实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)227587-591，1983；Golombek等人，欧洲药物学杂志(Eur.J.Pharmacol)210253-258，1992)。有恐慌疾病、严重焦虑问题的人，其褪黑激素分泌是不正常的(McIntyre等人，美国精神病学杂志(Am.J.Psychiat.)147462-464，1990)。
褪黑激素对其它精神病特别是抑郁症以及狂躁和精神分裂症具有重要作用(参见Dubocovich“抗抑郁剂”，美国专利5,093,352；Miles和Philbrick，生物精神病学(Biol.Psychiatry)23405-425，1988；Sandyk和Kay，精神分裂症通报(Schizophr.Bull..)16653-662，1990)。在某些情况下，精神病归于生物钟病原学(例如季节性情感疾病)，因而它是用褪黑激素治疗的确定的候选疾病。
褪黑激素对生理日节律和一年中体温变化的调节有作用。给人施用外源性褪黑激素可降低核心体温(Strassman等人，应用生理学杂志(J.Appl.Physiol.)712178-2182，1991；Cagnacci等人，临床内分泌代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)75447-452，1992)。褪黑激素还具有止痛性能(Sugden，药物学实验治疗杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)227587-591，1983)。因此，褪黑激素类化合物可用作非甾类消炎、退热药物如阿司匹林、扑热息痛和布洛芬的替代物。
已知褪黑激素水平随年龄增加而降低(Sack等人，松果体研究杂志(J.Pineal.Res.)4379-388，1986；Waldhauser等人，临床内分泌代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)66648-652，1988；VanCoevorden等人，美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)260E651-661，1991)，这可归因于一些疾病。常与衰老有关的神经变性疾病如阿尔茨海默疾病和帕金森病可用褪黑激素化合物治疗(Maurizi，医学假说(Med.Hypotheses)31233-242，1990；Sandyk，国际神经科学杂志(Int.J.Neurosci.)5037-53，1990；Skene等人，脑研究(Brain Res.)528170-174，1990)。年长者的睡眠障碍近来已表现出对褪黑激素的治疗有反应(Haimov和Lavie，未发表的研究结果)。褪黑激素甚至对骨质疏松症亦有作用(Sandyk等人，国际神经科学杂志(Int.J.Neurosci)62215-225，1992)。事实上，已经有人提出褪黑激素可能是一种抗衰老、防止紧张的激素(Armstrong和Redman，医学假说(Med.Hypotheses)34300-309，1991；Reiter，生物试验(Bioessays)14169-175，1992)。这可能是由于它可作为自由基清除剂(Poeggeler等人，松果体研究杂志(J.Pineal.Res.)14151-168，1993)或它与免疫系统相互作用的结果(Maestroni和Conti，神经免疫杂志(J.Neuroimmun，)28167-176，1990；Fraschini等人，Acta，Oncol.29775-776 1990；Guerrero和Reiter，内分泌研究(Endocr.Res.)1891-113，1992)。
与上述有关的研究是褪黑激素在各种癌症中具有稳定肿瘤性质，并且主要地研究了对内源性受体阳性乳腺癌的作用(Blask和Hill，神经传输杂志增刊(J.Neural Transm.Suppl.)21433-449，1986；Gonzalez等人，黑瘤研究(Melanoma Res.)1237-243，1991；Lisoni等人，欧洲癌症杂志(Eur.J.Cancer)29A185-189，1993；Shellard等人，英国癌症杂志(Br.J.Cancer)60288-290，1989；Philo和Betkowitz，沁尿学杂志(J.Urol)1391099-1102，1988；参见Clemens等人的美国专利5,196,435和Fraschini等人的5,272,141)。褪黑激素对非癌症细胞也可能具有抗增生作用，因此可用于治疗良性肿瘤和增生疾病如牛皮癣。
对褪黑激素的主要研究是致力于研究它对繁殖的作用，特别是对季节性饲养的品种(如仓鼠和羊)的繁殖，其中已知褪黑激素能调节生育力和青春期、冬眠和皮色。这些作用对畜牧业应用来说具有明显的意义。褪黑激素的繁殖性内分泌可应用于人类，包括避孕药和生育药、治疗青春期早熟、治疗经前期综合症和高催乳素血症(Fevre等人，临床内分泌学代谢杂志(j.Clin Endocrinol.Metab.)471383-1386，1978；Parry等人，美国精神病学杂志(Am.J.Psychiatry)144762-766，1987；Waldhauser等人，临床内分泌学代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)73793-796，1991；Bispink等人，松果体研究杂志(J.Pineal Res.)897-106，1990；Cagnacci等人，临床内分泌学代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)73210-220，1991；Voordouw等人，临床内分泌学代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)74107-108，1992；参见Cohen等人的美国专利4,855,305和4,945,103、Fraschini等人的5,272,141。褪黑激素也可能用于其它内分泌疾病，特别是涉及生长激素的疾病(Cramer等人，Arzneim-Forseh.261076-1078，1976；Wright等人，临床内分泌学(Clin.Endocrinol.)24375-382，1986；Paccotti等人，Chronobiolgica15279-288，1988；Valcayi等人，临床内分泌学(Clin.Endocrinol.)39193-199，1993)。
除了松果腺外，眼睛也可合成褪黑激素。最近研究表明褪黑激素与控制眼内压有关，因而可用于青光眼的治疗(Samples等人，当今眼睛研究(Curr.Eve Res.)7649-653，1988；Rhode等人，Ophthalmic Res 2510-15，1993)。关于眼中的褪黑激素的功能的研究可能导致发现其它的新的治疗用途。
很明显褪黑激素具有广泛的治疗用途。因此，继续深入研究确定能与褪黑激素相互作用的新化合物作为有效的治疗剂。与褪黑激素相比，这些化合物可提供改善了的药动力学(即较长的作用期、较高的功效)和/或药效学(即较高的药效)作用。本发明满足了比褪黑激素更有治疗效果的化合物的需要。
应不受本申请的这一节所列的或所给的任何参考文献的限制。这些参考文献仅是允许作为本发明的现有技术。
发明概述本发明的一个具体实施方案是涉及具有下列结构的化合物 其中R1、R2、R3和R4独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基或烷芳基；R5为氢、烷基、烷基芳基或乙酰基；R6为氢、烷基、烷基芳基或卤素；n为0至2；m为1至2；R7为-NHR8， 或 1为0至2；R8为氢、 或R9；R9为亚烷基、芳基、烷基芳基、烷基环烷基、 或 R10为环烷基、CF3、CH3， 或 在α位置的碳位为手性中心，因而可以是S或R；R11和R12为氢；R6和R7任选连接在一起形成环基团；和R13为烷氧基、羟基、氢、硫代烷基、烷基环烷基或 n′为0至2；吡咯环的2位的碳位为手性中心，因而可以是S或R，其条件是如果R6为氢，R7为-NHR8和R8为 ，那么R13不是氢；如果n为2，那么R10不是环烷基、CF3或 其中n′为1至2；如果m为1，R9不是亚烷基；任选地，R6和R7连接在一起形成环基团，例如形成下列结构 其中R8为氢或 ；和R14为氢、烷基、卤素、烷氧基、芳基或烷基芳基。本发明的另一个实施方案是涉及具有下列结构的化合物 其中R1、R2、R3和R4独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基或烷基芳基；n为0至2；R7为-NHR8 或 1为0至2；R8为氢、 或R9；
R9为亚烷基、芳基、烷基芳基、烷基环烷基， 或 R10为环烷基、CF3、CH3， 或 n′为0至2；R11和R12为氢；以及R15为氢、卤素、羟基、烷氧基或烷基芳基。
本发明优选的化合物为下式化合物 其中R1、R2、R3和R4独立地为氢、卤素、羟基或烷氧基；R5为氢；R6为氢或卤素；
x为0或1；R11和R12独立地为氢-NO2、烷氧基、CF3、烷基、卤素或R11与R12一起形成 和R13为氢、硫代烷基、烷基环烷基或 其条件是如果R6为氢，则R13不为氢。
本发明的另外的优选化合物为下式化合物 其中R1、R2、R3和R4独立地为氢或烷氧基；R5为氢；R6为氢；R10为 或 R11和R12为氢；和R13为烷氧基或羟基；α位的碳位为手性中心，因而可为S或R。本发明的另一些优选化合物为下式化合物 其中R1、R2、R3和R4独立地为氢或卤素；和R10为烷氧基环烷基， 或 n为0或1，R11和R12独立地为氢、卤素、烷基、CF3、NO2或R11与R12一起为 ；和R13为氢；和R15为氢。
特别优选的化合物为下列化合物N-(对甲氧基苄氧羰基)色胺；N-(苄氧羰基)-5-甲氧基色胺；N-(对甲氧基苄氧羰基)-5-甲氧基色胺；6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉；1-苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉；2-乙酰基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉；N-(苄氧羰基)-2-苯基乙胺；N-(苄氧羰基)-5-羟基色胺；N-(苄氧羰基)-5-氟色胺；N-(2-苯基乙基)-苯基乙酰胺；3-(5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(1-苄基-5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(2-苄基-5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(5-2-甲基-1，3，4-噁二唑基)吲哚；N-(苄氧羰基)-6-氟色胺；N-(对甲氧基苄氧羰基)-5-氟色胺；N-(4-氟苄氧羰基)-5-氟色胺；1-乙酰基-3-(5-2-甲基-1，3，4-噁二唑基)吲哚；6-苄氧基-1-苯基-1，2，3，4-咔啉；N-(苄氧羰基)-5-氯色胺；N-(2-对氟苯基乙基)苯基乙酰胺；N-(2-间氟苯基乙基)苯基乙酰胺；N-(苄氧羰基)-2-(间氟苯基)乙胺；N-苄氧羰基-2-(对氟苯基)乙胺；
N-(对氟苄氧羰基)-2-(间氟苯基)乙胺；N-(对氟苄氧羰基)-2-(对氟苯基)乙胺；N-(对三氟甲基苄氧羰基)-2-(对氟苯基)乙胺；N-(对三氟甲基苄氧羰基)-2-(间氟苯基)乙胺；N-(对氯苄氧羰基)色胺；N-(对甲基苄氧羰基)色胺；N-(对氯苄氧羰基)-2-(对氟苯基)乙胺；N-(对甲基苄氧羰基)-2-(对氟苯基)乙胺；N-(3，4-二甲基苄氧羰基)-2-(对氟苯基)乙胺；N-(对异丙基苄氧羰基)色胺；N-(3，4-二甲基苄氧羰基)色胺；N-(对三氟甲基苄氧羰基)色胺；N-(对硝基苄氧羰基)-5-氟色胺；N-(3，4-亚甲基二氧基苄氧羰基)色胺；N-(3，4-亚甲基二氧基苄氧羰基)-2-(对氟苯基)乙胺；N-[(S)-α-甲基苄氧羰基]色胺；N-(对异丙基苄氧羰基)-2-(对氟苯基)乙胺；N-环丙烷甲氧羰基-5-甲氧基色胺；N-[(R)-α-甲基苄氧羰基]色胺；2-溴-N-[苄氧羰基]色胺；N-[(S)-(-)-1，4-(硝基苯基)-2-吡咯烷甲氧基羰基]色胺；对氟苯基-N-[(S)-(-)-1，4-(硝基苯基)-2-吡咯烷甲氧基羰基]乙胺；N-(环己基甲氧羰基)-4-氟苯基乙胺；N-环戊基甲氧羰基-5-氟色胺；N-环丁基甲氧羰基-5-氟色胺；2-甲酰氨基-5-甲氧基-β-乙酰氨基苯基乙基酮；N-(苯磺酰基)色胺；N-(1-(R)-甲氧基-1-苯基乙酰基)色胺；N-(1-(S)-甲氧基-1-苯基乙酰基)色胺；
N-环丙基甲氧羰基色胺；2-溴-N-环丙基甲氧羰基色胺；2-溴-5-氟-N-苄氧羰基色胺；N-[2-(间氟)苯基乙基]-对三氟甲基苯基乙酰胺；2-苄基色胺；N-[(S)-扁桃酰基]色胺；N-[(R)-扁桃酰基]色胺；N-(间氟苯基乙基)-4-氟苯基乙酰胺；N-(对氟苯基乙基)-4-氟苯基乙酰胺；2-苄基-5-甲氧基色胺；1-[5-氟-3-(2′-乙基)吲哚基]-3-苄基脲；二-[N-(亚甲氧羰基)-色胺]-1，4-顺-环己烷；和二-[N-(亚甲氧羰基)-色胺]-N-辛烷。
本发明的另一实施方案涉及用于下述适应症的含有式I或式II化合物的组合物，所述适应症包括(但不局限于)1.生物钟基疾病(例如高速飞行时引起生理节奏的破坏、睡眠迟延综合症、轮班工作、季节性情感疾病)；2.中枢神经系统的和精神的疾病(例如，睡眠障碍、癲痫和其它惊厥疾病、焦虑、精神病、神经变性疾病、发热病)；3.内分泌适应症(例如，避孕和不育症、青春期早熟、经前期综合症、高催乳素血症、生长激素缺乏症)；4.癌症和其它增生疾病；5.免疫系统疾病和与衰老有关的疾病；6.眼病；以及7.动物饲养(例如生育力、青春期、毛发颜色的调节)。
本发明的另一实施方案涉及治疗上述适应症的方法，该方法是通过给患有这些适应症的患者施用治疗有效量的一种或多种新的式I或II化合物，本发明还涉及提高其它安眠药、镇静药或抗焦虑药的作用。
优选的是给需要镇静的或从镇静中得益的患者用治疗有效量的一种或多种本发明化合物诱导镇静的方法(例如在手术或侵入医疗方法之前，或患有紧张症的患者)。
本发明的另一优选实施方案包括治疗各种睡眠疾病的方法，该方法是通过给患有一种或多种这些疾病包括失眠的患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。
本发明的另一优选实施方案包括治疗生物钟学疾病的方法，所述疾病如睡眠周期失调和由此产生的焦虑，包括高速飞行时引起生理节奏的破坏、轮班工作的变化和时区差。
本发明的另一优选实施方案包括治疗与焦虑或抑郁有关的各种心理或精神疾病。
附图的简要描述
图1表示各种腹膜内剂量的褪黑激素对环己烯巴比妥诱导的鼠的睡眠时间的作用的柱形图。
图2表示各种腹膜内剂量的N-(苄氧羰基)-5-氟色胺、IP-100-9的组合物对环己烯巴比妥诱导的鼠的睡眠时间的作用的柱形图。
图3表示各种口服剂量的褪黑激素对环己烯巴比妥诱导的鼠的睡眠时间的作用的柱形图。
图4表示各种口服剂量的N-(苄氧羰基)-5-氟色胺、IP-100-9的组合物对环己烯巴比妥诱导的鼠的睡眠时间的作用的柱形图。
图5表示各种剂量的褪黑激素对鼠保持旋转杆的能力的作用的柱形图。
图6表示各种剂量的N-(苄氧羰基)-5-氟色胺、IP-100-9的组合物对鼠保持旋转杆的能力的作用的柱形图。
发明的描述在本文和权利要求中所用的术语“烷基”是指具有1-20个碳原子的直链或支链烃，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、1，1，3，3-四甲基丁基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基。
在本文和权利要求中所用的术语“烷氧基”是指与氧原子连接的具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基和癸氧基。
在本文和权利要求中所用的术语“烷基环烷基”是指具有C1-C6直链或支链碳原子的亚烷基取代基的C3-C10饱和烃环，包括亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、亚甲基环戊基等。术语“亚烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，包括例如亚甲基、二甲基亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚丙基、2-二甲基亚丁基等，以及包括苄基、2-苯基亚乙基、3-苯基-2，2-二甲基亚丙基等。
在本文和权利要求中所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
在本文和权利要求中所用的短语“治疗有效量”是指为治疗下述适应症获得希望的结果或为获得所需提高其它已知的药物组合物如安眠药、镇静药或抗抑郁药的作用而需要给患者服用的本发明的新的化合物或组合物的量，所述适应症包括(但不局限于)1.生物钟基疾病(例如高速飞行时引起生理节奏的破坏、睡眠迟延综合症、轮班工作、季节性情感疾病)；2.中枢神经系统的和精神的疾病(例如，睡眠障碍、癲痫和其它惊厥疾病、焦虑、精神病、神经变性疾病、发热病)；3.内分泌适应症(例如，避孕和不育症、青春期早熟、经前期综合症、高催乳素血症、生长激素缺乏症)；4.癌症和其它增生疾病；5.免疫系统疾病和与衰老有关的疾病；6.眼病；以及7.动物饲养(例如生育力、青春期、毛发颜色的调节)。
合成本发明提供的式I和II化合物可用本领域技术人员公知的方法或用本文所描述的新方法制备。
本发明化合物的可药用盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应来制备；一般优选非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的列表可在瑞明顿的药物科学(Remington′s PharmaceuticalSciences)，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA.1985，p.1418中找到，它所公开的内容在此全部引入作为参考。
本发明的新化合物的制备用下列非限定的具体实施例来说明。N-(对甲氧基苄氧羰基)色胺向在装备有氩气入口管的圆底烧瓶中的0.70g(4.7mmol)色胺在2.5mL去离子水和0.65mL(4.7mmol)三乙胺的悬浮液中加入1.45g(4.7mmol)2-(4-甲氧基苄氧羰氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(Moz-ON，Aldrich)的5mL二噁烷溶液。在开始搅拌的5-10分钟期间内，混合物变为澄清。再搅拌该混合物6小时，用150mL饱和氯化钠溶液稀释，用2×50mL乙酸乙酯萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物用快速色谱，并用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂纯化，得到白色固体的N-(对甲氧基苄氧羰基)色胺(81％)，mp.108-109℃。1H NMR(CDCl3)δ7.7-6.8(m，9H)，5.1(s，2H)，3.8(s，3H)，3.5(q，2H)，2.9(t，2H).IR(KBr)3400-3260，1620，1510，1420，1230Cm-1.C19H20N2O3的元素分析计算值C，70.35；H，6.21；N，8.63实测值C，70.45；H，6.36；N，8.61N-(对甲氧基苄氧羰基)色胺盐酸盐向2g N-(对甲氧基苄氧羰基)色胺的100ml乙酸乙酯溶液中，加入20ml HCl气体饱和的乙醚溶液。蒸发溶剂，用真空干燥器干燥残余物，得到2.08g褐色固体的N-(对甲氧基苄氧羰基)色胺盐酸盐。1H NMR(丙酮-d6)δ7.8-6.9(m，9H)，5.1(s，2H)，3.8(s，3H)，3.5(q，2H)，3.0(t，2H).IR(KBr)3400，3310，2900，1690，1600，1540，1510，1450，1250Cm-1N-(苄氧羰基)-5-氟色胺在0℃下向搅拌着的0.83g(4-6mmol)5-氟色胺和0.48g(0.55ml，5mmol)n-甲基吗啉的10mL二甲基甲酰胺溶液中滴加入0.72mL(5mmol)氯甲酸苄基酯。在0℃氩气氛下搅拌反应混合物。搅拌1.5小时后，反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用饱和氯化钠洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。所得的残余物用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂，经快速色谱纯化，得到1g(68％)白色固体的N-(苄氧羰基)-5-氟色胺，mp.104-105℃。1H NMR(CDCl3)δ7.4(s，5H)，7.39-6.85(m，4H)，5.15(s，2H)，3.5(q，2H)，2.9(t，2H).IR(KBr)3500-3100，1690，1510，1480，1450，1250Cm-1.C18H17FN2O2的元素分析计算值C，69.22；H，5.49；N，8.99；F，6.08实测值C，69.19；H，5.57；N，8.95；F，6.21。N-(苄氧羰基)-6-氟色胺在0℃下向搅拌着的2.0g(11.2mmol)6-氟色胺和1.2mL(11.2mmol)n-甲基吗啉的20mL二甲基甲酰胺溶液中滴加入1.6mL(11.2mmol)氯甲酸苄酯。在0℃氩气氛下将反应混合物搅拌1.5小时。然后，反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用饱和氯化钠洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。所得的残余物用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂经快速色谱纯化，得到2.5g(71％)白色固体的N-(苄氧羰基)-6-氟色胺，mp72-74℃。1H NMR(CDCl3)δ67.4(s，5H)，7.6-6.8(m，4H)，5.2(s，2H)，3.5(q，2H)，2.9(t，2H).IR(KBr)3500-3200，1700，1510，1480，1450，1250Cm-1.C18H17FN2O2的元素分析计算值C，69.22；H，5.49；N，8.99；F，6.08实测值C，69.29；H，5.25；N，8.74；F，5.86。N-(对甲氧基苄氧羰基)-5-氟色胺向搅拌着的1.4g(7.8mmol)5-氟色胺的5mL水和1.1mL(7.8mmol)三乙胺的悬浮液中加入2.5g(7.8mmol)2-(4-甲氧基苄氧羰氧基亚氨基)-2-苯基乙腈(MOZ-ON)和10mL二噁烷。在室温氩气氛下将反应混合物搅拌1小时，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用饱和氯化钠洗涤，用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物用己烷∶乙酸乙酯(2∶1，然后1∶1)作为洗脱剂经硅胶快速色谱纯化，得到1.7g(63％)灰白色固体的N-(对甲氧基苄氧羰基)-5-氟色胺。mp118-119℃。1H NMR(CDCl3)δ7.5-6.8(m，8H)，5.15(s，2H)，3.8(s，3H)，3.5(q，2H)，2.9(t，2H).IR(KBr)3380，3300)1680，1530，1440，1270Cm-1.C19H19FN2O3的元素分析计算值C，66.65；H，5.59；N，8.18实测值C，66.92；H，5.69；N，8.11。N-苄氧羰基-2-(对氟苯基)乙胺在0℃下将氯甲酸苄酯(12.2g，72mmol)滴加到搅拌着的4-氟苯基乙胺(9.42g，72mmol)的50mL二甲基甲酰胺溶液中。在同样温度下将混合物再搅拌3小时。用水终止反应，并用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用2×100mL 5％ HCl、水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到黄色固体，用乙酸乙酯-己烷重结晶纯化得到8.6g(产率46％)N-苄氧羰基-2-(对氟苯基)乙胺，mp51-52℃。1H NMR(CDC13)δ7.4(s，5H)，7.2(m，4H)，5.2(s，2H)，4.9(brs，1H)，3.4(q，2H)，2.8(t，2H).C16H16FNO2的元素分析计算值C，70.33；H，5.90；N，5.13实测值C，70.23；H，5.93；N，5.14。N-(对三氟甲基苄氧羰基)色胺将1，1′-羰基二咪唑(2.03g，12.5mmol)、对三氟甲基苄醇(2.2g，12.5mmol)和四氢呋喃(100mL)的溶液搅拌2小时。用薄层色谱(硅胶，己烷∶乙酸乙酯；2∶1)监测反应以检查对三氟甲基苄醇完全反应。向该溶液中加入2.0g(12.5mmol)色胺，并将混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(100mL)稀释反应内容物，有机层用5％3×100mL HCl、水(3×100mL)洗涤，用无水MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，得到粗固体N-(对三氟甲基苄氧羰基)色胺，用乙醚-己烷混合物结晶(2.6g，产率57％)，mp92-94℃。1H NMR(CDCl3)δ8.3(brs，1H)，7.5(m，9H)，5.2(s，2H)，3.5(q，2H)，2.9(t，2H).C19H17F3N2O2的元素分析计算值C，62.98；H，4.73；N，7.73实测值C，62.93；H，4.74；N，7.68。N-(对硝基苄氧羰基)-5-氟色胺在0℃下向搅拌着的3.0g(18.5mmol)5-氟色胺和2.06g(20.4mmol)n-甲基吗啉的100mL二氯甲烷溶液中滴加入4.31g(20.4mmol)氯甲酸对硝基苄基酯的20mL二氯甲烷溶液。反应混合物在0℃氩气氛下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤除去吗啉盐酸盐，用5×100mL5％HCl和3×100mL水洗涤二氯甲烷溶液，用无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂后，得到黄色固体，用热甲苯结晶(3.5g，产率53％)，mp93-94℃。1H NMR(CDCl3)δ8.3(d，2H)，7.8-6.9(m，7H)，5.2(s，2H)，3.3(q，2H)，2.9(t，2H).IR(KBr)3380，3300，2890，2820，1700，1520，1480，1450，1330，1250Cm-1.C18H15FN3O4的元素分析计算值C，60.67；H，4.24；N，11.79实测值C，60.58；H，4.60；N，11.69。N-(环己基甲氧羰基)-4-氟苯基乙胺在氮气氛室温下将4.87g(30mmol)羰基二咪唑和3.43g(30mmol)环己基甲醇的溶液搅拌2-4小时，或历时直至薄层色谱(硅胶，己烷-乙酸乙酯，4∶1)分析表明在混合物中的环己基甲醇完全消失。向该反应混合物中，加入4-氟苯基乙胺(4.18g，30mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，并搅拌过夜。薄层色谱分析表明4-氟苯基乙胺完全消失。反应混合物用4×50mL二氯甲烷萃取。合并的萃取液用5％HCl(2×50mL)水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。用己烷结晶固体得到5.0g N-(环己基甲氧羰基)-4-氟苯基乙胺(产率59％)，mp44-45℃。1H NMR(CDCl3)δ7.18(m，4H)，5.0(t，1H)，3.95(d，2H)，3.45(q，2H)，2.87(t，2H)，1.68(d，5H)，1.21(m，6H).IR(KBr)3320，2910，2850，1685，1540，1510，1255，1220，1160，860Cm-1.C16H22FNO2的元素分析计算值C，68.79；H，7.94；N，5.01实测值C，68.85；H，7.93；N，5.02。2-溴-N-环丙基甲氧羰基色胺用如下两个步骤制备2-溴-N-环丙基甲氧羰基色胺步骤1N-环丙基甲氧羰基色胺的制备将11.7g(69.3mmol)羰基二咪唑和5.0g(69.3mmol)环丙基甲醇的150mL四氢呋喃溶液在氮气下搅拌，然后在室温下搅拌4-5小时，或历时直至薄层色谱(硅胶，己烷-乙酸乙酯，4∶1)分析表明在混合物中的环丙基甲醇完全消失。向该反应混合物中，加入色胺(11.12g，69.3mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液并搅拌过夜。薄层色谱分析表明色胺完全消失。除去溶剂，将残余物再溶于二氯甲烷(450mL)中，用5％HCl(4×100mL)、水洗涤，用MgSO4干燥，过滤。滤液用50g硅胶回荡，过滤，并真空浓缩。用己烷-二氯甲烷结晶固体得到13.6gN-环丙基甲氧羰基色胺(产率75％)，mp88-90℃。1H NMR(CDCl3)δ8.4(brs，1H)，7.8-7.0(m，5H)，4.9(brs，1H)，3.9(d，2H)，3.6(q，2H)，3.0(t，2H)，1.1(m，1H)，0.5(m，2H)，0.3(m，2H).IR(KBr)3300，1660，1540，1460，1250，1145，1025，740C15H18N2O2的元素分析计算值C，69.7；H，6.97；N，10.84实测值C，69.83；H，7.02；N，10.83。步骤22-溴-N-环丙基甲氧羰基色胺在氮气氛下向冷(-10℃)的5.5g(21mmol)N-环丙基甲氧基羰基色胺的10mL冰醋酸溶液中一次加入3.8g(21mmol)N-溴代琥珀酰亚胺。混合物在-10℃下搅拌1.5小时。用200mL水终止反应，并用3×100mL二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取液用2×100mL水、饱和NaCl溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到6.3g粗混合物，该混合物在薄层色谱板上表现出几个斑点(硅胶板用己烷-乙酸乙酯1∶1混合物洗脱)。重复硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到0.3g纯产物，mp124-126℃。1H NMR(CDCl3-90MHz)δ8.5(brs，1H)，7.8(s，1H)，7.3(s，2H)，7.1(s，1H)，4.8(brs，1H)，3.9(d，2H)，3.5(m，2H)，2.9(t，2H)，1.1(m，1H)，0.5(m，2H)，0.3(m，2H)IR(纯净)3300，1660，1540，1460，1450，1280，1260，1140，970，880Cm-1C15H17BrN2O2的元素分析计算值C，53.43；H，5.08；N，8.31；Br，23.70实测值C，53.64；H，5.10；N，8.28；Br，23.54。N-[(R&S)-扁桃酰基]色胺的合成不遵循由扁桃酸和色胺制备酰胺的一般方法，开发出一种合成这些酰胺类化合物的新方法。该方法由下列两步组成。第一步，制备扁桃酸和3-羟基-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(HO-Dhbt，由AldrichChemical Co.得到)的活化酯。第二步，将活化酯与色胺反应得到所需的N-[(R&S)-扁桃酰基]色胺。(R&S)-扁桃酸和HO-Dhbt的活化酯将扁桃酸(2.0g，13.14mmol)溶于圆底烧瓶中的50mL四氢呋喃中，将溶液冷却至-15℃。将二环己基碳化二亚胺(DCC，2.71g，13.14mmol)加到烧瓶中，并将反应混合物在-15℃下搅拌5分钟。将固体HO-Dhbt(2.14g，13.14mmol)加到反应烧瓶中，将内容物在-10℃下搅拌30分钟，在0℃下搅拌4小时。在0℃下放置过夜后，过滤除去二环脲的固体沉淀。除去溶剂后，用己烷-乙醚结晶油状物，活化酯的分析如下HO-Dhbt的活化酯mp℃ Rf，薄层色谱R-扁桃酸 125-1270.88(EtOAc-MeOH；7∶3)S-扁桃酸 127-1290.5(EtOAc-MeOH；1∶1)N-[(R&S)-扁桃酰基]色胺在搅拌过程中，将色胺(1.07g，6.7mmol)加到溶在四氢呋喃(25mL)中的上述扁桃酸的HO-Dhbt-酯中，在氮气氛、室温下搅拌反应内容物3小时。真空蒸发溶剂，将所得的浅棕色固体溶于二氯甲烷中。二氯甲烷溶液依次用1×100mL5％HCl、1×100mL5％碳酸氢钠溶液、2×100mL去离子水、1×100mL饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂后得到固体，有乙酸乙酯-己烷混合物结晶固体。N-[(R&S)-扁桃酰基]色胺的分析如下
元素分析N-[扁桃酰基]mp，℃ Rf，TLC 计 算 值 实 测 值色胺CH NCH NN-[(R)-扁桃142-1430.5 73.456.169.5273.316.319.51酰基]色胺 (EtOAc-MeOH；1∶1N-[(S)-扁桃酰141-143 0.5573.456.169.5273.546.189.44基]色胺 (EtOAc-MeOH；1∶1两个N-〔(R&S)-扁桃酰基〕色胺的1H NMR与结构一致。
通过调节上述合成参数，可以得到具有治疗性质的各种本发明的新的取代的化合物。
本发明涉及的化合物的实施例代表性地列于下表I-V中，正如这些表中提供的数据所证明的那样，本发明化合物具有意想不到的高度活性。
为镇静活性的筛选，用环己烯巴比妥诱导的翻正反射丧失测定法试验在下表中所包括的所有化合物。用载体(5％二甲基甲酰胺、10％聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯〔吐温80〕、水)或处于载体中的3、10、30或100mg/kg试验化合物腹膜内注射(10ml/kg)给雄性SwissWebster鼠(20-30g)。每组用10只鼠。10分钟后，使鼠接受120mg/kg环己烯巴比妥(处于10％吐温/水中，10ml/kg i.p.)。一旦翻正反射丧失，使动物以其背部放在“隔热”垫上(24-25℃，Vetco)。当翻正反射恢复时，记录自施用环己烯巴比妥以来的时间。用方差的单向分析(SigmastatTM统计软件)比较各剂量组。如果达到显著性(P≤0.05)，则用Student-Newman-Keuls试验确定各组与载体对照组的显著差别。在各表中，与对照样显著差别的最低剂量表示为化合物的活性，在剂量高达100mg/kg下不能增加环己烯巴比妥睡眠时间的化合物在活性栏中用“-”表示。一些化合物表现出有毒性，在活性栏中用星号表示。毒性定义为每剂量组有超过一只以上的鼠死亡以及在较高剂量组的其它死亡。
表1 苯乙基胺衍生物表2
表3 YESH/TABLE/TTRAZOL.TBL
表4
表5色胺-氨基甲酸酯(INDLCARB.TBL) 用途本发明的化合物一般可用于治疗下述适应症，所述适应症包括(但不局限于)1.生物钟基疾病(例如高速飞行时引起生理节奏的破坏、睡眠迟延综合症、轮班工作、季节性情感疾病)；2.中枢神经系统的和精神的疾病(例如，睡眠障碍、癫痫和其它惊厥疾病、焦虑、精神病、神经变性疾病、发热病)；3.内分泌适应症(例如，避孕和不育症、青春期早熟、经前期综合症、高催乳素血症、生长激素缺乏症)；4.癌症和其它增生疾病；5.免疫系统疾病和与衰老有关的疾病；6.眼病；以及7.动物饲养(例如生育力、青春期、毛发颜色的调节)。
本发明化合物可用作镇静药或安眠药。这些活性通常可用本领域技术人员公知的可接受的方法测定。例如，化合物用作镇静药或安眠药的活性可用巴比妥酸盐诱导的翻正反射丧失试验测定(例如，Hermansen，Acta药物毒理学(Pharmacol.Toxicol.)27453-460，1969)，该试验方法如下所述，上述文献的全部内容在此引入作为参考。用于预测镇静活性的其它试验为通常可接受的Rotarod试验，该试验被描述在Watzman等人，Arch.Int.Pharmacodyn，Ther169362-374，1967中，该文献的全部内容在此引入作为参考，该试验方法如下所述。环己烯巴比妥睡眠试验镇静药和安眠药的已知作用是增强巴比妥酸盐如环己烯巴比妥对鼠的催眠作用。当给予环己烯巴比妥时，使鼠以其背部放置(翻正反射丧失)。睡眠期的增长(翻正反射丧失)表明具有镇静/催眠活性。鼠保持其背部姿势的时间增长预期为诱导睡眠的化合物。
腹膜内(图1和3)和口服(图2和4)施用各种剂量的(1)褪黑激素和(2)IP-100-9，10分钟后，接着腹膜内注射120mg/kg环己烯巴比妥。然后测定翻正恢复的潜伏期(即“睡眠时间”)。当进行腹膜内给药时，褪黑激素的最少有效剂量为30mg/kg，而IP-100-9的最少有效剂量为10mg/kg。当口服给药时，褪黑激素功效较低，因此，为获得显著的效果所需的褪黑激素的口服剂量为100mg/kg，而与此相反，对于IP-100-9，则仍为10mg/kg。强迫运动活性R0tarod试验给鼠腹膜内注射各种剂量的(1)褪黑激素或(2)IP-100-9，然后将鼠放在缓慢旋转的杆(6r.p.m.)上。鼠在杆上能保持多达60秒的时间则表明这些化合物具有镇静作用。如图5所示，用褪黑激素直至施用的剂量为225mg/kg时仍没有观察到显著作用。与此相反，如图6所示，为获得显著作用，仅需施用30mg/kg的IP-100-9。
这些结果表明本发明的化合物具有镇静/催眠活性。剂量和制剂式I和II化合物可以使活性药剂与患者体内药剂作用部位产生相互作用的任何方式给药。它们也可以适用于与药物一起使用如作为单一治疗剂或与其它治疗剂一起使用的任何常规方式给药。它们可以单独给药，但通常与药物载体一起给药，载体的选择是根据所选择的给药途径和常规药物实践而定。正如药物领域技术人员所十分了解的那样，本发明的药物组合物适合于口服、肠胃外、直肠、经皮肤和鼻内给药，也可以单位剂型给药。
一般地，药理有效的日剂量为每天约0.01mg/kg至约25mg/kg，对任何具体情况选择合适的剂量时，必须考虑患者的体重、一般状况、代谢、年龄和影响药物反应的其它因素。
本发明的优选实施方案提供了单位剂型的药物组合物，包括约0.5mg至约500mg的上式化合物。
活性成分可以下列制剂形式口服给药固体剂型如片剂、胶囊剂或粉剂，或液体剂型如含水或油状悬浮液、分散的粉剂或粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。
打算口服使用的组合物可按照制备药物组合物本领域公知的任何方法制备，为得到一种精巧和可口的药物制剂，这些组合物可含有一种或多种试剂，该试剂选自增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂。片剂含有活性成分以及与之混合的适合于制备片剂的无毒可药用赋形剂。
这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉、明胶、阿拉伯胶；以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不用糖衣或用已知技术包衣以延长在胃肠道中的崩解和吸收。从而能提供较长时间的缓释作用。
口服使用的制剂也可以下列形式存在硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或软明胶胶囊，其中活性成分与油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液含有活性化合物以及与之混合的适合于制备水悬浮液的赋形剂。这些赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶、阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂如天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇如十七烷亚乙基氧十六烷醇的缩合产物，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐得到的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，例如乙基、正丙基或对羟基苯甲酸酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂和一种或多种增甜剂如蔗糖、糖精或环己烷氨基磺酸钠或钙。
适合于通过加入水制备水悬浮液的分散粉剂和粒剂是使活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂已在上文中例举。也可存在其它赋形剂如增甜剂、调味剂和着色剂。
糖浆剂和酏剂可与增甜剂如甘油、山梨糖醇或蔗糖配制。这些制剂也可含有缓和药、防腐剂、调味剂和着色剂。药物组合物可以为无菌注射制剂形式，例如无菌注射水悬浮液。可按照已知的工艺使用上述合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制悬浮液。无菌注射制剂也可以是处于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
本发明的药物组合物还包括经皮肤或粘膜上皮给药包括经皮、鼻内、舌下、颊和直肠给药的组合物。这些组合物可以是经皮装置、斑贴、局部制剂、凝胶等的一部分，这些组合物含有合适的赋形剂。因此，本发明化合物可与提高渗透的试剂混合，所述提高渗透的试剂如1-正十二烷基氮杂环戊烷-2-酮或在美国专利3,991,203和4,122,170中所公开的其它提高渗透的试剂，上述文献中描述提高渗透试剂的全部内容在此引入作为参考，这些提高渗透的试剂可含有在本发明的经皮或鼻内给药的组合物中。
药物组合物可以制片或另外配制，以便每100份重量的组合物含有5至95份重量的活性成分。上述配方的单位剂型一般含有0.5mg至约500mg活性成分。
从上述制剂讨论看出，很明显本发明的组合物可口服、经皮、经粘膜或肠胃外给药。本文所用的术语肠胃外给药包括皮下注射、静脉内、肌内或脑池内注射或灌注方法。
本申请中所列的所有参考文献全部引入作为参考。
上面公开的内容包括了使本领域技术人员实施所要求保护的本发明所必须的所有资料。除了本文所示和描述之外，由上述描述，本发明的各种改变对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些改变也在所附的权利要求范围内。
权利要求书 或 R11和R12为氢；和R13为烷氧基或羟基。
6.一种具有下式的化合物 其中R1、R2、R3和R4独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基或烷基芳基；n为2；R7为-NHR8
R8为 或 R9为烷基、芳基、烷基芳基、烷基环烷基， 或 R10为环烷基、CF3、 或 n′为0至2；R11、R12和R13为氢；和R15为氢、卤素、羟基、烷氧基或烷基芳基。
7.一种下式的化合物
N-(对氟苯基乙基)-4-氟苯基乙酰胺；2-苄基-5-甲氧基色胺；1-[5-氟-3-(2′-乙基)吲哚基]-3-苄基脲；二-[N-(亚甲氧羰基)-色胺]-1，4-顺-环己烷；和二-[N-(亚甲氧羰基)-色胺]-N-手烷。
9.一种治疗哺乳动物生物钟基(chronobiological-based)疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.一种治疗哺乳动物生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求2的化合物。
11.一种治疗哺乳动物生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求3的化合物。
12.一种治疗哺乳动物生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求4的化合物。
13.一种治疗哺乳动物生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求5的化合物。
14.一种治疗哺乳动物睡眠疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的下式的化合物 其中
R1、R2、R3和R4独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基或烷基芳基；n为2；R7为-NHR8；R8为 或 R9为烷基、芳基、烷基芳基、烷基环烷基， 或 R10为环烷基、CF3、CH3， 或 n′为0-2R11、R12和R13为氢；和R8为氢、卤素、羟基、烷氧基或烷基芳基。
15.一种治疗哺乳动物生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求7的化合物。
16.一种治疗哺乳动物生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求8的化合物。
17.一种用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病权利要求
1.一种下式化合物 其中R1、R2、R3和R4独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基或烷芳基；R5为氢、烷基、烷基芳基或乙酰基；R6为氢、烷基、烷基芳基或卤素；n为0至2；m为1至2；R7为-NHR8 或 1为0至2；R8为氢、 或R9；R9为亚烷基、芳基、烷基芳基、烷基环烷基、 或 R10为环烷基、CF3、CH3， 或 R11和R12为氢；R6和R7任选连接在一起形成环基团；和R13为烷氧基、羟基、氢、硫代烷基、烷基环烷基或 n′为0至2；其条件是如果R6为氢，R7为-NHR8和R8为 ，那么R13不是氢；如果n为2，那么R10不是环烷基、CF3或 其中n′为1至2；如果m为1，R9不是亚烷基。
2.一种具有下式的权利要求1的化合物 其中R8为氢或 ；以及R14为氢、烷基、卤素、烷氧基、芳基或烷基芳基。
3.一种权利要求2的化合物，其中R5为氢。
4.一种具有下式的权利要求1的化合物 其中R1、R2、R3和R4独立地为氢、卤素、羟基或烷氧基；R5为氢；R6为氢或卤素；x为0或1；R11和R12独立地为氢、-NO2、烷氧基、CF3、烷基、卤素或R11与R12一起为 以及R13为氢、硫代烷基、烷基环烷基或 其条件是如果R6是氢，那么R13不是氢。
5.一种具有下式的权利要求1的化合物 其中R1、R2、R3和R4独立地为氢或烷氧基；R5为氢；R6为氢；R10为 或 R11和R12为氢；和R13为烷氧基或羟基。
6.一种具有下式的化合物 其中R1、R2、R3和R4独立地为氢、卤素、羟基、烷氧基或烷基芳基；n为0至2；R7为 或 1为0至2；R8为氢、 或R9；R9为亚烷基、芳基、烷基芳基、烷基环烷基， 或 R10为环烷基、CF3、CH3， 或 n′为0至2；R11和R12为氢；和R15为氢、卤素、羟基、烷氧基或烷基芳基。
7.一种下式的根据权利要求6的化合物 其中R1、R2、R3和R4独立地为氢或卤素，和R10为烷氧基环烷基， 或 n为0或1，R11和R12独立地为氢、卤素、烷基、CF3、NO2或R11与R12一起为 以及R13为氢；和R15为氢。
8.一种化合物，它们是N-(对甲氧基苄氧羰基)色胺；N-(苄氧羰基)-5-甲氧基色胺；N-(对甲氧基苄氧羰基)-5-甲氧基色胺；6-甲氧基-1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉；1-苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉；2-乙酰基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉；N-(苄氧羰基)-2-苯基乙胺；N-(苄氧羰基)-5-羟基色胺；N-(苄氧羰基)-5-氟色胺；N-(2-苯基乙基)-苯基乙酰胺；3-(5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(1-苄基-5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(2-苄基-5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(5-四唑基)吲哚；1-苄基-3-(5-2-甲基-1，3，4-噁二唑基)吲哚；N-(苄氧羰基)-6-氟色胺；N-(对甲氧基苄氧羰基)-5-氟色胺；N-(4-氟苄氧羰基)-5-氟色胺；1-乙酰基-3-(5-2-甲基-1，3，4-噁二唑基)吲哚；6-苄氧基-1-苯基-1，2，3，4-咔啉；N-(苄氧羰基)-5-氯色胺；N-(2-对氟苯基乙基)苯基乙酰胺；N-(2-间氟苯基乙基)苯基乙酰胺；N-(苄氧羰基)-2-(间氟苯基)乙胺；N-苄氧羰基-2-(对氟苯基)乙胺；N-(对氟苄氧羰基)-2-(间氟苯基)乙胺；N-(对氟苄氧羰基)-2-(对氟苯基)乙胺；N-(对三氟甲基苄氧羰基)-2-(对氟苯基)乙胺；N-(对三氟甲基苄氧羰基)-2-(间氟苯基)乙胺；N-(对氯苄氧羰基)色胺；N-(对甲基苄氧羰基)色胺；N-(对氯苄氧羰基)-2-(对氟苯基)乙胺；N-(对甲基苄氧羰基)-2-(对氟苯基)乙胺；N-(3，4-二甲基苄氧羰基)-2-(对氟苯基)乙胺；N-(对异丙基苄氧羰基)色胺；N-(3，4-二甲基苄氧羰基)色胺；N-(对三氟甲基苄氧羰基)色胺；N-(对硝基苄氧羰基)-5-氟色胺；N-(3，4-亚甲基二氧基苄氧羰基)色胺；N-(3，4-亚甲基二氧基苄氧羰基)-2-(对氟苯基)乙胺；N-[(S)-α-甲基苄氧羰基]色胺；N-(对异丙基苄氧羰基)-2-(对氟苯基)乙胺；N-环丙烷甲氧羰基-5-甲氧基色胺；N-[(R)-α-甲基苄氧羰基]色胺；2-溴-N-[苄氧羰基]色胺；N-[(S)-(-)-1，4-(硝基苯基)-2-吡咯烷甲氧羰基]色胺；对氟苯基-N-[(S)-(-)-1，4-(硝基苯基)-2-吡咯烷甲氧羰基]乙胺；N-(环己基甲氧羰基)-4-氟苯基乙胺；N-环戊基甲氧羰基-5-氟色胺；N-环丁基甲氧羰基-5-氟色胺；2-甲酰氨基-5-甲氧基-β-乙酰氨基苯基乙基酮；N-(苯磺酰基)色胺；N-(1-(R)-甲氧基-1-苯基乙酰基)色胺；N-(1-(S)-甲氧基-1-苯基乙酰基)色胺；N-环丙基甲氧羰基色胺；2-溴-N-环丙基甲氧羰基色胺；2-溴-5-氟-N-苄氧羰基色胺；N-[2-(间氟)苯基乙基]-对三氟甲基苯基乙酰胺；2-苄基色胺；N-[(S)-扁桃酰基]色胺；N-[(R)-扁桃酰基]色胺；N-(间氟苯基乙基)-4-氟苯基乙酰胺；N-(对氟苯基乙基)-4-氟苯基乙酰胺；2-苄基-5-甲氧基色胺；1-[5-氟-3-(2′-乙基)吲哚基]-3-苄基脲；二-[N-(亚甲氧羰基)-色胺]-1，4-顺-环己烷；或二-[N-(亚甲氧羰基)-色胺]-N-辛烷。
9.一种治疗哺乳动物生物钟基(chronobiological-based)疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.一种治疗哺乳动物生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求2的化合物。
11.一种治疗哺乳动物生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求3的化合物。
12.一种治疗哺乳动物生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求4的化合物。
13.一种治疗哺乳动物生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求5的化合物。
14.一种治疗哺乳动物生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求6的化合物。
15.一种治疗哺乳动物生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求7的化合物。
16.一种治疗哺乳动物生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求8的化合物。
17.一种用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的权利要求1的化合物。
18.一种用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的权利要求2的化合物。
19.一种用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的权利要求3的化合物。
20.一种用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的权利要求4的化合物。
21.一种用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的权利要求5的化合物。
22.一种用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的权利要求6的化合物。
23.一种用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的权利要求7的化合物。
24.一种用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的权利要求8的化合物。
25.一种提高用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物的作用的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
26.一种提高用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物的作用的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求2的化合物。
27.一种提高用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物的作用的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求3的化合物。
28.一种提高用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物的作用的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求4的化合物。
29.一种提高用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物的作用的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求5的化合物。
30.一种提高用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物的作用的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求6的化合物。
31.一种提高用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物的作用的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求7的化合物。
32.一种提高用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物的作用的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求8的化合物。
33.一种权利要求1的化合物，它为N-(苄氧羰基)-5-氟色胺。
34.一种治疗哺乳动物生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求33的化合物。
35.一种用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的权利要求33的化合物。
36.一种提高用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物的作用的方法，该方法包括施用治疗有效量的权利要求33的化合物。
37.一种治疗哺乳动物生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的方法，该方法包括施用治疗有效量的选自N-(吲哚-3-乙酰基(actoyl))-D-苯基苯胺(phenylanine)、N-(吲哚-3-乙酰基(acetoyl))苄胺和N-(吲哚-3-乙酰基(actoyl))苯胺的化合物。
38.一种用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物，该组合物包括治疗有效量的选自N-(吲哚-3-乙酰基(acetoyl))-D-苯基苯胺(phenylanine)、N-(吲哚-3-乙酰基(acetoyl))苄胺和N-(吲哚-3-乙酰基(actoyl))苯胺的化合物。
39.一种提高用于治疗生物钟基疾病、中枢神经系统的和精神的疾病、内分泌适应症、增生疾病、免疫系统疾病、眼病或调节饲养的药物组合物的作用的方法，该方法包括施用治疗有效量的选自N-(吲哚-3-乙酰基(acetoyl))-D-苯基苯胺(phenylanine)、N-(吲哚-3-乙酰基(acetoyl))苄胺和N-(吲哚-3-乙酰基(acetoyl))苯胺的化合物。
全文摘要
本发明涉及新的取代的色胺和苯烷基胺及同类化合物，它们的药物组合物以及使用所述的化合物和组合物治疗各种药理适应症的方法，所述适应症包括(但不局限于)1.中枢神经系统的和精神的疾病(例如，睡眠障碍、癫痫和其它惊厥疾病、焦虑、精神病、神经变性疾病、发热)；2.生物钟基(chronobiological-based)疾病(例如高速飞行时引起生理节奏的破坏、睡眠迟延综合症、轮班工作、季节性情感疾病)；3.内分泌适应症(例如，避孕和不育症、青春期早熟、经前期综合症、高催乳素血症、生长激素缺乏症)；4.癌症和其它增生疾病；5.免疫系统疾病和与衰老有关的疾病；6.眼病；以及7.动物饲养(例如生育力、青春期、毛发颜色的调节)。
文档编号C07D471/04GK1149252SQ95193321
公开日1997年5月7日 申请日期1995年2月1日 优先权日1994年4月5日
发明者K·J·多兰多, K·W·洛克, E·M·贝罗, R·L·加布里尔, M·D·诺登, Y·P·沙迪瓦, S·A·扎尔, E·艾发汉, S·克里斯纳南芬 申请人:因特纽龙药品公司