专利名称：头孢菌素类抗菌素的制作方法
发明的背景1.相关申请本申请是1995年1月6日提交的序号为08/369,798的美国专利申请的部分继续申请，后者又是1994年4月1日提交的序号为08/222,262的美国专利申请的部分继续申请，上述两篇专利以全文包括全部附图
作为本文的参考。
2.发明的领域本发明涉及头孢菌素类抗菌素，更具体地说，本发明涉及新的(7R)-7-(酰氨基)-3-(芳硫基)-3-头孢烯-4-羧酸及其药学上可接受的盐和前药，它们的制备方法和用途，这些化合物对于各种微生物，包括对于β-内酰胺有抗性的微生物具有抗菌活性。
3.背景技术综述过去30年中有各种抗菌素用于临床，增长很快的一类抗菌素是头孢菌素(见下述)，自1965年以来其中约有70多种已经用于临床治疗哺乳动物的细菌感染，头孢菌素通过抑制细菌的肽聚糖的生物合成显示其抗菌活性，对于治疗各种细菌感染是十分有效的，有抗菌活性的头孢菌素描述于美国专利3,992,377和美国专利4,256,739中。 不幸的是广泛并无区别地使用这些抗菌素导致了对这些化合物有抗性的菌株数量的迅速增长，最重要的是，这种抗性出现在临床上极重要的微生物中，这就限制了目前可用的头孢菌素的应用，特别是沙门氏菌属，S.pneumonia，肠杆菌属和假单胞菌属抗性菌株的出现，威胁着人们为减少由于细菌感染引起的死亡率和发病率所做出的许多巨大努力。
细菌对头孢菌素的抗性有三个主要途径a)能够使头孢菌素的β-内酰胺环失活的β-内酰胺酶的出现；b)由于细菌细胞壁组成的变化，降低了头孢菌素向细菌內的渗透；c)对青霉素-粘合蛋白(PBPs)的低的粘合性。后一途径十分重要，因为β-内酰胺对PBPs的粘合对于抑制细菌细胞壁的生物合成是必须的。某些格兰氏-阳性菌，即抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus，“MRSA”)和肠球菌(enterococci)对β-内酰胺抗菌素的抗性极强，MRSA的抗性是由于高水平的不寻常的PBP，PBP2a的存在，后者对β-内酰胺抗菌素是不敏感的或粘合性低，已经证明β-内酰胺抗菌素对于含PBP2a微生物的活性和该抗菌素对PBP2a的粘合亲和性有密切关系。目前，糖肽万古霉素和teicoplanin主要应用于MRSA细菌，，已经报道喹喏酮抗菌素和某些碳代青霉烯如亚胺硫霉素对于少数MRSA菌株是有活性的，但是由于出现了抗性的MRSA菌株，它们的使用受到了限制。
用于抗MRSA或抗胸球菌杀菌剂用途的试验性化合物包括甘氨酰cyclines，(见例如 P.-E.Sum等人，医化学杂志(J.Med.Chem.)，37，(1994)，)，FK-037(见例如，H.Ohki 等人，抗生素杂志(J，Antibiotics)，46359-361，(1993))，RP-59,500(见例如，S.K.Spangler等人，抗微生物药物化学疗法(Antimicro.Agents Chemother.)，36856-9，(1992))，扁枝衣霉素配合物(见例如，W.E.Sanders 等人，抗微生物药物化学疗法(Antimicro.Agents Chemother.)，6232-8，(1974))，2-(二芳基)碳代青霉烯(见美国专利5,025,006)，3-(苯并噻唑基硫)头孢烯(见EP申请№ 527686)，3-(噻唑基硫)碳代头孢烯(见例如，R.J.Ternansky等人，医化学杂志(J.Med Chem.)361971，(1993)和美国专利5,077,287)以及arbekacin(S.Kondo，等人，抗生素杂志(J.Antibiotics)46531，(1993))。
发明摘要本发明包括化合物，组合物及治疗哺乳动物由对β-内酰胺有抗性的细菌引起的感染的有效方法。
本发明一方面提供了(7R)-7-(酰胺基)-3-(芳硫基)-3-头孢烯-4-羧酸头孢菌素类抗菌素，它对于对β-内酰胺抗菌素有抗性的微生物具有抗菌活性。具有这种活性的一类具体化合物的实例如下述，其数据表明这些化合物在体外和体内都是有效的。这些化合物具有最低的抑制浓度(MIC)，即它对β-內酰胺有抗性的微生物，见表1，所列的微生物尤其是对β-内酰胺有抗性的葡萄球菌和肠球菌微生物的MIC，是头孢氨噻的MIC的50％以下，更优选10％以下，最优选1％以下。其它优选的化合物能够预防或降低小鼠由于感染了对β-内酰胺有抗性的微生物的死亡率，它们大大优于万古霉素和头孢氨噻。
本发明的一个具体实施方案包括如结构式II所示的头孢菌素化合物及药学上可接受的盐及前药 其中R1是-NHC(O)ZR3或-NR4R5，其中Z是-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-，或-CH(NR9R10)-，X是O或S，以及m是0或1；或者R1是 R2是氢，烷基，链烯基，芳基，杂环，芳烷基，杂芳烷基或三烷基甲硅烷基；R3可以是氰基，烷基，芳基，杂环和杂芳烷基；R4-7可以独立地是氢，烷基，芳基和酰基；R8可以选自氢，烷基和芳基；R9和R10独立地选自氢，烷基，酰基，和杂环羰基；n是0或1；以及Y选自芳基和杂三环。
但是，当n是0和R1选自苯基乙酰氨基，苯硫基乙酰氨基，苯氧基乙酰氨基，D-α-氨基苯基乙酰氨基，噻吩基乙酰氨基，D-扁桃酰基氨基时，Y不是被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或卤素(除2-溴或2-碘以外)取代的苯基。另外，当n是1时，Y不是苯基，当R3是4-(2-氨基)噻唑基时，Z是-C(NOCH2CO2H)-。
优选的化合物是其中R3是苯基，R2是氢，n是0和Y是2-碘或2-溴取代的苯基的化合物。另一优选的实例是其中R3，R2和n如上述及Y是氧芴基的化合物，另一优选的化合物是其中Y是2-联苯基的化合物。
在另一具体实施方案中，上述化合物在苯基上有下述取代基邻位氰基，噻吩基(及取代的噻吩基)，羟甲基，三氟甲基，甲硫基，取代的呋喃基，硝基和甲酰基。在另一优选实施方案中，上述化合物含有本文所述化合物54-57所示的环状结构。
在另一实施方案中，本发明提供了含治疗哺乳动物由对β-内酰胺抗菌素有抗性的细菌引起的细菌感染的有效量的结构式II化合物的组合物。
在另一实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物由对β-内酰胺抗菌素有抗性的细菌引起的细菌感染的方法，包括给受这种感染的哺乳动物施用治疗有效量的结构式II的化合物。
本发明另一方面提供了下述结构式的化合物及其药学上可接受的盐及前药 其中R1是-NHC(O)ZR3或-NR4R5，其中Z是-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-，或-CH(NR9R10)-，X是O或S，以及m是0或1；或者R1是 R2是氢，烷基，链烯基，芳基，杂环，芳烷基，杂芳烷基或三烷基甲硅烷基；R3可以是氰基，烷基，芳基，杂环和杂芳烷基；R4-7可以独立地是氢，烷基，芳基和酰基；R8可以选自氢，烷基和芳基；R9和R10独立地选自氢，烷基，酰基，和杂环羰基；R11是H或卤素；R12是 其中W＝S，NH，或CH2和R13-R16是H，烷基，环烷基，酰基，羟基，氨基，脒基，磷酰基以及可以一起形成5-或6-元环，或R12是S-R17
其中R17是烷基，环烷基或含有0-4个氮原子，0-1个氧原子和0-1个硫原子的5-或6-元杂环，它可以任意被烷基，羟基，烷氧基，氨基，羟甲基，氨基甲基，或一或二烷基氨基甲基取代；以及p是0，1或2。
优选的化合物包括其中R11是H，或卤素，R12是 W＝S，NH或CH2，p是0，1或2，以及R13-R16是H或低级烷基的化合物。特别优选的化合物包括其中R11是卤素，R12是 W＝S，NH，p是1，以及R13-R16是H的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了含治疗哺乳动物由对β-内酰胺抗菌素有抗性的细菌引起的细菌感染的有效量的结构式III化合物的组合物。
在另一实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物由对β-内酰胺抗菌素有抗性的细菌引起的细菌感染的方法，包括给受这种感染的哺乳动物施用治疗有效量的结构式III的化合物。
本发明的另一方面提供了下述结构式的化合物将其药学上可接受的盐及前药 其中R1是-NHC(O)ZR3或-NR4R5，其中Z是-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-，或-CH(NR9R10)-，X是O或S，以及m是0或1；或者R1是 R2是氢，烷基，链烯基，芳基，杂环，芳烷基，杂芳烷基或三烷基甲硅烷基；
R3可以是氰基，烷基，芳基，杂环和杂芳烷基；R4-7可以独立地是氢，烷基，芳基和酰基；R8可以选自氢，烷基和芳基；R9和R10独立地选自氢，烷基，酰基，和杂环羰基；R18是任意取代的苯基或杂芳基或氰基；V＝C或NA-C是R19，N或S，其中R19是氢，烷基，羟基，氨基，氰基，羟甲基，或一或二烷基氨基甲基；D-G是CR19或N，其中R19是氢，烷基，羟基，氨基，氰基，羟甲基，或一或二烷基氨基甲基；基团A-C和D-G的具体排列限于化学领域中公知的杂环基的实例，这些杂环基的具体实例如下 优选的化合物包括其中基因A-C.V和D-G是吡唑，噻二唑，和吡啶，以及R18是任意取代的苯基、吡啶基，吡唑基或氰基的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了含治疗哺乳动物由对β-内酰胺抗菌素有抗性的细菌引起的细菌感染的有效量的结构式IV化合物的组合物。
在另一实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物由对β-内酰胺抗菌素有抗性的细菌引起的细菌感染的方法，包括给受这种感染的哺乳动物施用治疗有效量的结构式IV的化合物。
本发明的其它特点和优点从下述优选的实施方案及权利要求的描述中可以很明显地看出。
优选方案的描述I.定义本文所用术语“烷基”是指含1-6个，优选1-4个碳原子的支链或直链烃，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基和2-甲基戊基。这些基团可以任意地被一个或多个通常连于该链上的官能团取代，例如羟基，溴，氟，氯，碘，巯基或硫代，氰基，烷硫基，杂环，芳基，杂芳基，羧基，烷氧羰基，烷基，链烯基，硝基，氨基，烷氧基，酰氨基及任意取代的异硫脲基，脒基，胍基等，以便形成以下烷基如三氟甲基，3-羟基己基，2-羧基丙基，2-氟乙基、羧甲基，4-氰基丁基，2-胍基乙基，3-N，N′-二甲基异硫脲鎓丙基等。
术语“链烯基”是指至少有一个双键的上述定义的烷基，例如烯丙基，3-羟基-2-丁烯-1-基，1-甲基-2-丙烯-1-基等。
术语“芳基”是指由碳链形成至少一个优选有约6-14个碳原子的芳环，例如苯基，萘基，茚基等，它可以被通常连于该链上的一个或多个下述官能团取代例如羟基，溴，氟，氯，碘，巯基或硫代，氰基，氰基酰氨基，烷硫基，杂环，芳基，杂芳基，羧基，烷氧羰基，烷基，链烯基，硝基，氨基，烷氧基，酰氨基等，以便形成以下的芳基如联苯基，碘代联苯基，甲氧联苯基，蒽基，溴苯基，碘苯基，氯苯基，羟基苯基，甲氧基苯基，甲酰基苯基，乙酰基苯基，三氟甲硫基苯基，三氟甲氧基苯基，烷硫基苯基，三烷基铵苯基，酰氨基苯基，噻唑基苯基，噁唑基苯基，咪唑基苯基，咪唑基甲基苯基，氰基苯基，吡啶基苯基，吡咯基苯基，吡唑基苯基，三唑基苯基，四唑基苯基等。
术语“杂环”是指由碳和至少一个非碳原子的链一起形成优选有约6-14个原子的一个或多个芳香或非芳香环，例如呋喃基，噻吩基，咪唑基，引哚基，吡啶基，噻二唑基，噻唑基，哌嗪基，氧芴基(dibenzfuranyl)，硫芴基(dibenzthienyl)，这些环可以被通常连于该环上的一个或多个下述官能团取代例如羟基，溴，氟，氯，碘，巯基或硫代，氰基，氰基酰氨基，烷硫基，杂环，芳基，杂芳基，羧基，氧代，烷氧羰基，烷基，链烯基，硝基，氨基，烷氧基，酰氨基等，以便形成以下的环如2-氨基噻唑-4-基，2，3-二氧代哌嗪基，4-烷基哌嗪基，2-碘-3-氧芴基和3-羟基-4-硫芴基等。
术语“杂芳基”(HetAr)是指上述定义的芳杂环。
术语“杂三环”是指有三个芳环的上述定义的芳杂环取代基。
术语“杂环羰基”是指基团C(O)Het，其中Het是上述定义的杂环。
术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R是上述定义的烷基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，三氟甲氧基，3-羟基己氧基，2-羧基丙氧基，2-氟乙氧基，羧基甲氧基，和氰基丁氧基等。
术语“烷硫基”是指基团-SR，其中R是上述定义的烷基，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，仲丁硫基，异丁氧硫基，叔丁硫基，三氟甲硫基，3-羟基己硫基，2-羧基丙硫基，2-氟乙硫基，羧基甲硫基，和氰基丁硫基等。
术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中的R是上述定义的烷基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基或丁酰基。
术语“芳氧基”是指-OAr，其中Ar是上述定义的芳基。
术语“芳烷基”是指基团-RAr，其中R是烷基，Ar是芳基，两者定义如上。
术语“杂芳烷基”是指基团-RHetAr，其中R是上述定义的烷基，HetAr是上述定义的杂芳基。
术语“三烷基甲硅烷基”是指基团RR′R″Si-，其中R，R′R″是上述定义的烷基。
术语“三烷基铵”是指基团[RR′R″N-]+，其中R，R′R″是上述定义的烷基。
术语“氨基”是指基团-NRR′，其中R和R′可以独立地是上述定义的烷基，芳基，或酰基或氢。
术语“酰氨基”是指基团-C(O)NRR′，其中R和R′可以独立地是上述定义的烷基，芳基，或酰基或氢。
术语“氰基氨基”是指基团-NH-C≡N。
术语“对β-内酰胺有抗性的细菌”是指β-内酰胺抗菌素对其最小抑制浓度(MIC)大于32mg/ml的细菌。
术语“前药”是指能够在体内转化为母体药物的药剂。在某些情况下前药比药物容易给药。例如，前药是通过口服生物可利用的，但是母体则不可以；或者前药可以改进溶解性以便静脉给药。
II.本发明的化合物本发明提供治疗细菌感染的化合物，方法和组合物，特别是由对普通的β-內酰胺抗菌素产生抗性的细菌引起的感染。更重要的是本发明提供治疗由对普通的头孢菌素类抗菌素产生抗性的细菌引起的细菌感染的化合物，方法和组合物。
A.结构式II的优选实例优选的实例包括其中Y是芳基，更特别是任意被下述取代基取代的苯基的化合物，所述取代基为酰基，烷基，羟基，卤素，羰基，硫烷基，酰氨基，烷氧基，三烷基铵，氰基烷基酰氨基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，咪唑基甲基，噻唑基甲基，噁唑基甲基，咪唑鎓，咪唑鎓甲基，噻吩基，噻吩基甲基，呋喃基，呋喃基甲基，吡啶鎓，氰基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，三唑基和四唑基。更优选的苯基取代基是其中n＝0，而且取代基位于苯环上相对于将Y基团连接到头孢烯环的硫原子的2-位。
另一优选的取代基Y是被苯基取代的苯基，因而形成联苯基，更优选被下述取代基任意取代的联苯基，所述取代基为酰基，烷基，羟基，卤素，三烷基铵、咪唑基，噻唑基，噁唑基，咪唑基甲基，噻唑基甲基，噁唑基甲基，咪唑鎓，咪唑鎓甲基，噻吩基，噻吩基甲基，呋喃基，呋喃基甲基，吡啶鎓，优选的取代基是卤素，特别是溴，氯和碘，而且位于联苯环上2位的取代基相对于连接到头孢菌素分子残余部分的联苯环的位置。特别优选的联苯取代基是2-碘-4-联苯基，2-溴-4-联苯基，和2-氯-4-联苯基。4-取代-2-联苯基也是优选的，例如4-碘-2-联苯基，4-溴-2-联苯基和4-氯-2-联苯基。
另一优选的取代基Y是杂芳基，特别是氧芴基或硫芴基，它们可以任意被下述取代基取代，所述取代基为酰基，烷基，羟基，卤素，三烷基铵，咪唑基，噻唑基，噁唑基，咪唑基甲基，噻唑基甲基，噁唑基甲基，咪唑鎓，咪唑鎓甲基，噻吩基，噻吩基甲基，呋喃基，呋喃基甲基，吡啶鎓，特别优选的取代基是氧芴基和硫芴基。
对于R3，特别优选的实例是其中R3是氰基，烷基，芳基，杂环或杂芳烷基。其它优选的实例包括R3是羟基苯基，优选4-羟基苯基，杂环和杂芳烷基。优选的杂环取代基包括噻吩基，呋喃基和噻唑基，特别是2-噻吩基，2-呋喃基和任意取代的杂环如2-氨基噻唑-4-基。
有上述取代基的特别优选的化合物如下(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-联苯基甲硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(间碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(对氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(邻溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(对溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(邻碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(氧芴基-3-硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；※(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-溴-4-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-氟-4-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-溴-2-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(邻氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2，5-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-(邻碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3，4-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(邻甲氧甲酰基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-(邻溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(氧芴基-1-硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(顺-羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(邻碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[2-(4-氰基苯基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2，3-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-(邻碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-(2，5-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(2-呋喃基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2，4-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(对甲氧基苯基乙酰基)氨基]-3-(邻碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(对氯苯氧基乙酰基)氨基]-3-(邻碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(对氯苯氧基乙酰基)氨基]-3-(2，5-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(对甲氧基苯基乙酰基)氨基]-3-(2，5-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-溴-5-氟苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；对于Z，优选的实例包括其中Z是亚甲基，取代的氧亚氨基亚甲基(-C(NOR)-)，取代的氧亚甲基(-CH(OR)-)，取代的(羧基亚甲基)亚甲基(-C(CHCO2R)-)，和氨基亚甲基(-CH(NRR′)-)。Z为氧亚氨基亚甲基，氧亚甲基和(羧基亚甲基)亚甲基的优选取代基包括氢，烷基，芳基和杂环，这些基团包括例如氢，2-氟乙基，环丙基甲基，环戊基，烯丙基和二氯烯丙基，Z＝氨基亚甲基的优选取代基包括烷基，芳基，杂环和酰基。
在另一优选的实例中，本发明包括制备本发明抗菌素的特别有用的中间体。通常，这些中间体包括本发明中R1是-NRR′，其中R和R′是氢和酰基的那些实例。这些基团的实例例如是叔丁氧羰基和苄氧羰基。
最后，R2可以选自氢，烷基，链烯基，芳基，杂环，芳烷基，杂芳烷基，烷氧基或三烷基甲硅烷基。通常仅仅R2＝氢的那些化合物是生理学上有活性的。但是，本发明还包括其它R2取代基，这些取代基在生理条件下很容易被氢化，例如当本发明的化合物给哺乳动物注射或被哺乳动物摄取后很容易分解的基团(见欧洲专利申请527，686A1，Tsushima，et a1.，在本文中引入作为参考)。本发明还包括能有效地保护羧基，以避免在合成本发明化合物过程中的不需要的反应的取代基R2。许多这种保护基是本领域公知的(见Green和Wuts，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS，Willey 1991，在本文中引入作为参考)。这些基团的实例包括烯丙基，叔戊基，二苯甲基，叔丁基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苄基，2-氯烯丙基，3，3-二甲基烯丙基，2，4-二甲氧苄基，3，4-二甲氧苄基，4，4′-二甲氧三苯甲基，4-甲氧苄基，2-甲氧苄基，4-甲氧基三苯甲基，甲氧基甲基，4-硝基苄基，2-硝基苄基，苯甲酰甲基，2，2，2-三氯乙基，三甲基甲硅烷基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，三苯甲基及其三氟乙酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和硫酸盐。
B.结构式III的优选实例本发明的另一方面包括下述结构式III的化合物及药学上可接受的盐及前药 其中R1是-NHC(O)ZR3或-NR4R5，其中Z是-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-，或-CH(NR9R10)-，X是O或S，以及m是0或1；或者R1是 R2是氢，烷基，链烯基，芳基，杂环，芳烷基，杂芳烷基或三烷基甲硅烷基；R3可以是氰基，烷基，芳基，杂环和杂芳烷基；R4-7可以独立地是氢，烷基，芳基和酰基；R8可以选自氢，烷基和芳基；R9和R10独立地选自氢，烷基，酰基，和杂环羰基；p＝1或2；R11是H或卤素；R12是 其中W＝S，NH或CH2和R13-R16是H，羟基，酰氨基，脒基(aminidino)，烷基，环烷基，酰基，或磷酰基或一起形成5-或6-元环，或R12是S-R17其中R17是烷基，环烷基，或含有0-4个氮原子，0-1个氧原子和0-1个硫原子的5-或6-元杂环，它可以任意被烷基，羟基，烷氧基，氨基，羟甲基，氨基甲基或一或二烷基氨基甲基取代。
优选的化合物包括下述化合物，其中R11是H或卤素，R12是 W＝S，NH，或CH2，p是0，1或2以及R13-R16是H或低级烷基。特别优选的化合物包括其中R11是H，R12是 W＝S，NH，p是1以及R13-R16是H的化合物。
有上述取代基的特别优选的化合物如下(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；(7R)-7-[((4-异硫脲鎓甲基苯基)乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐；(7R)-7-[((4-羟基苯基)乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(2-异硫脲鎓)乙基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，內盐；(7R)-7-[((2-氨基甲基苯基)乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，三氟乙酸盐；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-四甲基异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-N，N′-二乙基异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯4-羧酸盐，内盐；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-N-甲基异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-N-环丙基异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；(7R)-7-[((2-胍基乙基硫)乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，三氟甲酸盐；(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；(7R)-7-[(Z)-2-(苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；(7R)-7-[(甲基硫乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-羧酸盐，内盐；C.结构式IV和V的优选实例本发明的另一方面包括下述结构式IV和V的化合物及药学上可接受的盐及前药 其中R1是-NHC(O)ZR3或-NR4R5，其中Z是-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-，或-CH(NR9R10)-，X是O或S，以及m是0或1；或者R1是 R2是氢，烷基，链烯基，芳基，杂环，芳烷基，杂芳烷基或三烷基甲硅烷基；R3可以是氰基，烷基，芳基，杂环和杂芳烷基；R4-7可以独立地是氢，烷基，芳基和酰基；R8可以选自氢，烷基和芳基；R9和R10独立地选自氢，烷基，酰基，和杂环羰基；R18是任意取代的苯基或杂芳基或氰基；V＝C或N；A-C是CR19或N或S，其中R19是氢，烷基，羟基，氨基，氰基，羟甲基或一-或二-烷基氨基甲基。
D-G是CR19或N，其中R19是氢，烷基，羟基，氨基，氰基，羟甲基或一-或二-烷基氨基甲基，基团A-C和D-G的具体排列限于化学领域中公知的杂环基团实例。
优选的化合物包括其中基团A-C，V和D-G是吡唑，噻二唑，和吡啶以及R18是任意取代的苯基、吡啶基、吡唑基或氰基的化合物。
有上述取代基的特别优选化合物如下(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；
(7R)-7-[(4-氯苯基乙酰基)氨基]-3-(2-苯基吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基四唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-噁唑-5-基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基-1，2，3-三唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-氨基-4-苯基-噻唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-(2-苯基吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(环戊氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(环戊氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(2-苯基吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[((2-氨基甲基苯基)乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-氰基吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(吡唑-1-基)吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(3-戊氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-N-(吡啶-2-基)吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(甲硫基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(环丙基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(环丙基甲基氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(己酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(4-吡啶基硫基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(2-呋喃基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯氧基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-N-(3-硝基苯基)吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-N-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；(7R)-7-[(2-二硫戊环羰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；D.结构式II化合物的合成本发明化合物可以按照以下反应路线很容易地被制备。但是应该理解制备本发明化合物的其它合成方法也是可用的，以下仅给出实例，但不受这些实例的限制。还应认识到，使用的各种保护和脱保护方法是本领域的常规方法(见例如，Green和Wuts)。本领域的技术人员应该理解任何特定的保护基团(例如羧基保护基)的选择依赖于被保护部分在其后反应条件下的稳定性。
通常本发明头孢菌素的合成可用使用已知的方法和容易得到的原料制备(见例如，March Larock，COMPREHENSIVE ORGANICTRANSFORMATIONS。(VCH Publishers，1989)；和G.I.Georg，THEORGANIC CHEMISTRY OF β-LACTAMS，(VCH1992)，本文均作为参考)。如以下的反应路线1所示，按照如Farina et al.，J.OrgChem，544962，1989和美国专利4,870,168，(Bakeretal) 所述的标准方法(该两篇文献在此引入作为参考)，用所需的硫醇盐亲核试剂-S(CH2)NY处理头孢烯三氟甲磺酸酯1，得到3-硫代衍生物2，然后用本领域公知的方法脱保护得到生理活性的4-羧基头孢烯3。 化合物1很容易由市售的原料制备，例如按照公知方法(参见如Farina；和美国专利4,870,168(Baker等人))，使(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸(Otsuka Chemical Co.，Ltd.，Otsuka，Japan)和三氟甲磺酸酐(Aldrich，Milwaukee，WI)反应。另一些3-羟基-3-头孢烯类化合物可按照公知方法(参见如Farina)由3-外亚甲基头孢烯类化合物的臭氧化分解反应制备。
同样，带有所需取代基Y和间隔基-(CH2)N-的硫醇盐亲核试剂可用公知方法和市售的原料制备。例如，当Y＝取代的芳基及n＝0时，所需的硫醇盐亲核试剂可以按照进行亲核或亲电芳香取代反应的公知技术用市售的芳香硫醇(例如硫醇，从Aldrich买到)或用公知技术(参见March)制备的芳香硫醇制备。对于n不是0时，β-内酰胺的3-硫代-3-头孢烯衍生物可以和基团LG-CH2Y反应，其中LG是适当的离去基团如卤素，例如碘(见例如，J.Antibiot.pp.498-506(1991，5，在本文中引入作为参考)。
取代基R1可以是上述任何基团，并且可以是市售的(例如从AldrichMilwaukee，WI)或者用公知技术和原料制备(见例如，March；Laroch)。这些基团可以通过各种公知技术取代原料中存在的基团(见例如，Barrett，J.C.S.PerkinI，1629，(1979)或Chauvette，J.Org.Chem.361259，(1971)，该两篇文献在本文中引入作为参考)，例如将存在的取代基转变为需要的取代基，或水解除去存在的取代基，随后和所需取代基的适当的活泼形式如酰氯反应。对于本领域技术人员来说合适的试剂和技术是显而易见的。
羧基R2可以是还原分解的保护基，如苄基，对-或邻-硝基苄基，2，2，2-三氯乙基，烯丙基，肉桂基，二苯甲基，2-氯烯丙基等。另外，R2可以是能酸性分解的保护基如叔丁基，叔戊基，三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基，4，4′-二甲氧基三苯甲基，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，苯甲酰甲基，β-(三甲基甲硅烷基)乙基，苄基，4-(或2-)甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，甲氧基甲基，二苯甲基，或3，3-二甲基烯丙基。优选的保护基是对甲氧基苄基，对硝基苄基，烯丙基和二苯甲基。这些基团可以用公知试剂和技术(如Green和Wuts所述)连接到头孢菌素原料的未保护的羧基上。
所需头孢烯3的另一合成路线如下，其中合适的氨基保护的头孢烯4(p指保护基)进一步反应得到未保护的中间体5，然后与适当的酰化剂反应并脱保护得到所需的产物3。另一路线如下所示，其中先进行羧基脱保护形成中间体6，随后除去保护基并加入所需的酰基衍生物。 优选的氨基保护基包括三苯甲基，甲酰基，苯氧基乙酰基，三氯乙酰基，氯乙酰基，溴乙酰基，碘乙酰基，尿烷类保护基[如叔丁氧羰基，苄氧羰基，4-甲氧基苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，2-氯烯丙基羰基，烯丙氧羰基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，(C4-C6)环烷氧羰基，或9-芴基甲氧羰基，(FMOC)]。特别优选的保护基是三苯甲基，烯丙氧羰基，苄氧羰基，苯氧基乙酰基和叔丁氧羰基。它们可以用公知的方法连接或除去(见Green；Wuts)。选择所用的氨基保护基应根据被保护的β-內酰胺对于随后反应条件的稳定性。
当Y是联苯基或取代的联苯基时，可以通过3-(卤代苯硫基)头孢烯(或3-(三氟磺酰氧基苯硫基)头孢烯)8和适当取代的苯基三烷基锡的碳-碳偶合反应引入联苯基，反应在钯催化剂和三芳基(或三杂环基)膦如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)-三(2-呋喃基)膦存在下进行，得到所需的取代的(联苯硫基)头孢烯9，如下 E.结构式III化合物的合成通式III化合物的制备类似于通式II化合物，在许多情况下，关键的步骤是羟甲基取代的苯硫醇盐和头孢烯三氟甲磺酸酯1的偶合，这给出关键的中间体，通过将羟基转化成适当的离去基团，再和适当的亲核试剂反应可以转化成所需的基团R12。
F.结构式IV和V化合物的合成类似于通式II化合物，通式IV和V化合物可通过将杂芳基硫醇盐和头孢烯三氟甲磺酸1偶合而制备。所需的杂芳基硫醇通过文献中各种公知的方法制备，如实施例所述。
III.药学应用和制剂按照本发明，治疗或药学有效量的头孢菌素特别是结构式II化合物可以向受到对β-内酰胺有抗性的细菌尤其是有抗性的金色葡萄球菌(S.aureus)的感染的哺乳动物给药，其用量至少应部分减缓感染，特别重要的是感染是由有类似β-内酰胺抗性的对β-内酰胺有抗性的菌株引起的感染，所述菌株如金黄色葡萄球菌ATCC 29213，金黄色葡萄球菌ATCC25913，金黄色葡萄球菌ATCC 31432，金黄色葡萄球菌col(MethR)(lac-)，金黄色葡萄球菌76(MethR)(lac+)，金黄色葡萄球菌colBA(MethS)(lac-)，屎肠球菌ATCC 35667或粪肠球菌ATCC29212。
含有本发明化合物的组合物能用于预防和治疗。在治疗应用中该组合物施用于已经受到上述感染的患者，其用量应足以治愈或至少部分抑制感染症状，达到此目的的适当用量定义为“治疗有效量或剂量”。这种用途的有效量依赖于感染的严重程度和途径，在先治疗，患者的健康状况，对药物的反应及主治医生的判断。在预防应用中，含本发明化合物的组合物对易受感染的或有特殊感染危险的患者给药，其量被定义为“预防有效量或剂量”，在这种应用中，精确的用量也依赖于患者的健康状况，体重等。
患者的状况一旦出现改善，如果必要应维持一定剂量。随后给药的剂量或次数或两者可以根据症状减少到维持改善的状况的水平。当症状减轻到所希望的程度时，即可停止治疗。但是，由于症状可能复发，患者可能需要长期的间歇治疗。
一般来说，本发明化合物的合适的有效剂量范围是每天每个患者0.1-1000mg，优选每天1-100mg。所需的剂量可在一天中以合适的间隔时间分成1、2、3、4或更多次的小剂量给药。这些小剂量能以单位剂量形式，例如每单位剂量含5-1000mg，优选10-100mg活性成分的单位剂量形式给药。本发明化合物优选以约2.0mg/kg-250mg/kg患者体重，每天给药的1-4次是优选的。
虽然将本发明的活性成分单独给药也是可以的，但优选以药物制剂的形成给药。本发明的制剂包括至少一种治疗或药学上有效剂量的本发明化合物或抑制剂，并含一种或多种或药学或治疗上可接受的载体。固体载体包括例如淀粉，乳糖，磷酸二钙，微晶纤维素，蔗糖和高岭土及任选的其它治疗成分。液体载体包括例如无菌水，聚乙二醇，非离子表面活性剂，食用油如玉米油，花生油，芝麻油。还可以包括本领域通常使用的各种添加剂，例如调味剂，着色剂，防腐剂，抗氧剂如维生素E，抗坏血酸，BHT和BHA。其它各种考虑例如被描述在Gilman et al.(eds)(1990)Goodmanand Gilman′sThe Pharmacological Basis of Therapeutics，8thEd.，Pergamon Press；and Remington′s supra中。在上述文献中讨论了给药方法例如是口服，静脉给药，腹膜内给药或肌肉内给药等。药学上可接受的载体包括水，生理盐水，缓冲液或如MERCK INDEX，Merck&Co.，Rahway NJ.中所述的其它化合物。通常优选的给药方式是静脉给药和腹膜内给药。
这些药物制剂有各种形式，例如固体，半固体，液体剂量形式，如片剂，丸剂，粉剂，液体溶液或悬浮液，脂质体，可注射的及不熔的溶液。优选的形式依赖于所需的给药方式和治疗应用。通常使用化合物的药学上可接受的盐可简化组合物的制备，优选的盐包括钠盐，钾盐，精氨酸盐，甘氨酸盐，丙氨酸盐和苏氨酸盐，药物制剂优选在水中和表面活性剂如羟丙基纤维素混合来制备。
根据被治疗的具体情况，这些制剂可以配制和全身地或局部地给药，配制和给药的技术可以在Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1990)中找到。合适的给药方式包括口服，直肠给药，透皮给药，阴道內给药，粘膜给药或肠道给药；非肠道给药包括肌肉内，皮下，髓内注射及鞘内，直接心室内，静脉，腹膜内，鼻内，眼内注射，这里仅列出了一部分方式。
对于注射，本发明的药剂可以配制成水溶液，优选生理上相容的缓冲液如Hanks溶液，Ringer′s溶液或生理盐水缓冲液。对于粘膜给药，配方中应使用适于透过阻挡层的渗透剂，渗透剂是本领域公知的。
在软胶囊剂中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体里，例如脂肪油，液体石蜡，或液体聚乙二醇中，还可以加入稳定剂。
IV.生物活性体外抗菌性评价通过测定每个化合物对于几种对β-内酰胺有抗性的细菌的每个菌株的最低抑制浓度(MIC，μg/ml)评价本发明化合物。抑制试验微生物生长的抗菌素的最低浓度MIC通过琼脂稀释法测定。
为了测定分离菌的MIC，将试验化合物的一系列两倍稀释液加入到液体Mueller-Hinton琼中。在固化下，将一些不同菌株用复制装置斑点接种到琼脂表面。培养过夜后，测定完全抑制生长的最低药物浓度为MIC突变点，不考虑单菌落或不明显的模糊。该研究中使用的方法是临床试验标准国家委员会(NCCLS)制订的，每一NCCLS出版物的标题是METHODSFOR DILUTION ANTIMICROBIAL SUSCEPTIBILITY TESTS(1991)，在本文中引入作为参考。
抗菌剂的等分试样在磷酸缓冲盐水(PBS)中于pH7.2制备，如果需要，加入吐温20或DMSO作为增溶剂，使用旋涡，声处理及缓慢加热的标准方法促进试验抗菌剂的溶解。一般地，储备液浓度是10X最高试验药物浓度，使用1.28mg/ml的储备液，其后最高工作浓度是128μg/ml，制作一系列两倍稀释液直到≤0.25μg/ml，每一药物浓度水平作两分试验，在50ml无菌试管中用5ml体积的最终药物制成两倍稀释液，再加45ml熔化的琼脂，得到10倍的稀释液，两个25ml的平皿放到15×150mm有格子的方形佩特里平皿碟中，等待硬化。
有参考药物头孢噻肟，万古霉素或亚胺硫霉素的对照平皿作为阳性生长对照平皿，制备参考抗菌剂的储备浓缩液，并于-80℃冷冻。在制备过程中，将对照平皿封好并于使用前在冰箱中放置多达一周，但是亚胺硫霉素对照平皿必须在使用前制备，所有的试验平皿在制备的24小时内使用。
当接种物含约104菌落形成单位(cfu)±0.5logs时，可以得到满意的结果，从琼脂培养皿中试验分离菌的纯培养物开始，将几种分离菌落转移到有营养肉汤的管中，于35-36℃生长4-6小时，达到对数期生长。往PBS中滴加肉汤培养物，使和等于108cfu/ml的0.5McFarland浊度标准相当，在PBS中进一步稀释10倍，达到工作的接种物浓度107cfu/ml，当1μL工作接种物加到琼脂表面时，可以得到每斑点约104cfu的浓度。
将可处理的无菌1μL环用于接种试验平皿，每一分离菌处于琼脂平皿的指定的格子内。接种的另一方法是使用复制板，即一种有48个钢针的装置，可以同时接种许多分离菌。斑点干燥后，平皿于35-36℃培养16-20小时，终点作为抗菌剂的最低抑制浓度(MIC)。
结果列于下表1中，本发明的新的药剂对于抗金黄色葡萄球菌Col和肠球菌(屎肠球菌)(E.faecium)和粪肠球菌(E.faecalis))有极大的活性，金黄色葡萄球菌Col菌株是高水平的PBP2a产生者，而其同源菌金黄色葡萄球菌Col8A缺少PBP2a。某些化合物如6((7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(邻碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸)和9((7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸)对金黄色葡萄球菌Col和金黄色葡萄球菌Col 8A及肠球菌均显示广谱活性，金黄色葡萄球菌Col 8A菌株对所有试验药剂包括头孢噻肟均有高度的反应，因此本发明的化合物对于产生PBP2a的细菌是有效的，化合物12虽然对金黄色葡萄球菌Col缺少活性，但是对肠球菌有极大的活性，本发明的某些其它化合物如22((7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(邻碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸)不仅对革兰氏阳性菌有效，对大肠埃希氏杆菌也是有效的。
试验化合物头孢噻肟(7R)-3-乙酰氧基甲基-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸化合物1(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(对氟苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物2(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(间碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物3(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(对氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物4(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(邻溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物5(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(对溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物6(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(邻碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物7(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(氧芴基-3-硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物8(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物9(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物10(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物11(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-溴-4-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物12(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-联苯基甲硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物13(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-氟-4-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物14(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-溴-2-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物15(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(邻氯苯硫基)-3-头孢烯
-4-羧酸；化合物16(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2，5-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物17(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-(邻碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物18(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3，4-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物19(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(邻甲氧甲酰基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物20(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-(邻溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物21(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(氧芴-1-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物22(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(邻碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸化合物23(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(4-氰基苯基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物24(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2，3-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物25(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-(邻碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物26(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-(2，5-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物27(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(2-呋喃基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物28(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2，4-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物29(7R)-7-[(对甲氧基苯基乙酰基)氨基]-3-(邻碘苯硫基)--头孢烯-4-羧酸；化合物30(7R)-7-[(对氯苯氧基乙酰基)氨基]-3-(邻碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物31(7R)-7-[(对氯苯氧基乙酰基)氨基]-3-(2，5-二氯苯硫基)-
3-头孢烯-4-酸；化合物32(7R)-7-[(对甲氧苯基乙酰基)氨基]-3-(2，5-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-酸；化合物33(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-溴-5-氟苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物34(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-(2-联苯硫基)-3-头孢烯--羧酸；化合物35(7R)-7-[(苯硫基乙酰基)氨基]-3-(2，5-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物36(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-乙烯基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物37(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(2-噻吩基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物38(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-羟甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物39(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2，4-二溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物40(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-三氟甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物41(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-氰基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物42(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(2-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物43(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(2-(4-甲氧苯基甲基)噻吩-5-基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物44(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-甲硫基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物45(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(2-(N-甲基咪唑鎓甲基)噻吩-5-基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物46(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-叔丁基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物47(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-异丙基氧基苯硫基)-3-
头孢烯-4-羧酸；化合物48(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(3-(N-甲基咪唑鎓甲基)呋喃-2-基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物49(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-氰基-2-硝基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物50(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-甲酰基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物51(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2，4-二氰基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物52(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-(2-氰基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物53(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(环戊氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(2-氰基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物54(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-萘硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物55(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物56(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(5，6，7，8-四氢萘-1-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物57(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-溴萘-2-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物58(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-异硫脲鎓甲基-2-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物59(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-(2-咪唑啉-2-基硫基甲基)-2-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物60(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-(N-脒基)异硫脲鎓甲基-2-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸内盐；化合物61(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-(N-吗啉代乙基)异硫脲鎓甲基-2-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸内盐；化合物62(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-四甲基异硫脲鎓甲基-2-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸内盐；化合物63(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸，内盐；化合物64(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸，内盐；化合物65(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-(1，2，4-三唑-5-基硫基甲基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物66(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-(4-异硫脲鎓甲基-2-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸，内盐；化合物67(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(1，2，4-三唑-5-基硫基甲基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物68(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(2-咪唑啉-4-酮-2-基硫基甲基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物69(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-四甲基异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸，内盐；化合物70(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-吡啶-4-基)硫基甲基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物71(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-N-甲基四唑-5-基)硫基甲基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物72(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(2-咪唑啉-2-基)硫基甲基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物73(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(N-甲基吡啶-4-鎓)硫基甲基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物74(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-N，N′-二乙基异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸，内盐；化合物75(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(嘧啶-2-基)硫基甲基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸，内盐；化合物76(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-N-甲基异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸，内盐；化合物77(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)硫基甲基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物78(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-N-乙酰脒基硫基甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物79(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-N-环丙基异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸，内盐；化合物80(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(3-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸，內盐；化合物81(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-苯基吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物82(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-苯基-N-甲基吡啶-3-鎓硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐；化合物83(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-苯基-N-苄基吡啶-3-鎓硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐；化合物84(7R)-7-[(4-氯苯基乙酰基)氨基]-3-(2-苯基吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐；化合物85(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-(2-苯基吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物86(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(环戊氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(2-苯基吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物87(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物88(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物89(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(环戊氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物90(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧亚氨基)乙酰氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物91(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基-1，2，3-三唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物92(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物93(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物94(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基四唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物95(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-噁唑-5-基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物96(7R)-7-[((2-氨基甲基苯基)乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物97(7R)-7-[((4-异硫脲鎓甲基苯基)乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，三氟乙酸盐；化合物98(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物99(7R)-7-[((4-羟基苯基)乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸，内盐；化合物100(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(2-异硫脲鎓)乙基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；化合物101(7R)-7-[((2-氨基甲基苯基)乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，三氟乙酸盐；化合物102(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-氰基吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸，化合物103(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(吡唑-1-基)吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物104(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(3-戊氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物105(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-N-(吡啶-2-基)吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物106(7R)-7-[(甲硫基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物107(7R)-7-[(环丙基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物108(7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(环丙基甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物109(7R)-7-[(己酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-
孢烯-4-羧酸；化合物110(7R)-7-[(4-吡啶基硫基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物111(7R)-7-[(2-呋喃基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物112(7R)-7-[(苯氧基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物113(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-N-(3-硝基苯基)吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物114(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-N-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物115(7R)-7-[(2-二硫杂环戊基羰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物116(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物117(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-N-(3-甲氧基苯基)吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物118(7R)-7-[(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基)乙酰基)氨基]-3- (1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物119(7R)-7-[(苯硫基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物120(7R)-7-[(2-氨基-1，3，4-噻二唑-5-基硫基)乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物121(7R)-7-[2-(2-呋喃基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物122(7R)-7-[(氰基甲基硫基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物123(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-N-(4-氟苯基)吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物124(7R)-7-[((4-氨基甲基苯基)乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，三氟乙酸盐；化合物125(7R)-7-[(N，N′-二异丙基异硫脲鎓)乙酰基)氨基]-3-(2-
异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，三氟乙酸盐；化合物126(7R)-7-[(甲硫基乙酰基)氨基]-3-(2-(N-脒基)异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；化合物127(7R)-7-[(甲硫基乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；化合物128(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-胍鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；化合物129(7R)-7-[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；化合物130(7R)-7-[(Z)-2-(苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(1-N-(苯基)吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物131(7R)-7-[((Z-2-氯乙烯基)硫基乙酰基)氨基]-3-(1-N-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物132(7R)-7-[(苯基乙酰)氨基]-3-(2-(吡唑-1-基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸；化合物133(7R)-7-[(甲硫基乙酰基)氨基]-3-(2-(N-氨基)异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；化合物134(7R)-7-[(3-碘丙-1-基硫基乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，內盐；化合物135(7R)-7-[(甲硫基乙酰基)氨基]-3-(2-胍鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；化合物136(7R)-7-[(Z)-2-(苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，内盐；化合物137(7R)-7-[((2-胍基乙硫基)乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸盐，三氟乙酸盐；体内抗菌评价和参考的抗菌剂比较有极好体外活性的化合物进一步用鼠致死性细菌性腹膜炎模型进行评价。
5只雌性Swiss-Webster鼠(Simonsen.Gilroy.CA)为一组每只用10倍增加量的细菌接种物以腹膜內给药方式(IP)激发，这样可以计算平均致死剂量(LD50)和LD100。为了初步评价新的抗菌剂，用细菌的LD100效价通过IP激发小鼠，细菌激发后及2小时后，用两分相等的剂量给药，10只鼠为一组每只用2倍增加量的试验药物皮下给药，以及用在鼠和人体中已知功效的抗菌剂皮下给药(即阳性对照)。观察鼠72小时，72小时存活的被认为是长期幸存者，在一组中保护50％鼠免于死亡的总药物剂量(mg/kg)被定义为平均保护剂量(PD50)。对于几种致病菌用类似的方法测定PD50。然后将新药物的定量结果和参考抗菌剂的结果进行比较。
5鼠为一组每只用悬浮于0.5ml无菌7％猪胃粘蛋白(Sigma)的6种接种物的10倍稀释液IP注射，5只鼠的对照组仅接受粘蛋白。观察鼠72小时，72小时存活者被认为是长期幸存者，通过机率试验测定平均致死剂量(LD50)和100％致死剂量(LD100)。为了研究抗菌效果，鼠用细菌效价为LD100的试验菌株进行IP激发，细菌激发后及2小时后，用两分相等的剂量给药，10只鼠为一组每只用2倍增加量的试验抗菌剂皮下给药(SC)，另一组用对动物和人有已知效果的参考抗菌剂同样处理。药物剂量范围是0.01-512mg/kg。如果药物不易溶解，用吐温20或丙二醇溶解药物，观察动物72小时，50％保护剂量PD50(mg/kg)通过机率方法计算，PD50和50％有效剂量(ED50)及50％治愈剂量(CD50)是相同的。来自全部死亡动物心脏的血样和来自存活一半鼠心脏的血样于脑-心脏浸出琼脂中被培养，接受了保护剂量的试验药物的动物能活72小时，虽然在观察期间它们可能出现中等病状至病重。感染后安慰-治疗的对照鼠以及接受非有效即低剂量试验药物的鼠其死亡率高。这些鼠大部分在6-48小时死亡，72小时存活者被认为是长期存活者。(化合物号对应于MIC表中的编号；所报道的数据是用对甲氧苯青霉素敏感的金黄色葡萄球菌ATCC 13709得到的)(化合物号对应于MIC表中的编号)
实施例本发明将通过下列具体实施例得以更详细地阐明，所述实施例对本发明范围不起任何限定作用。
实施例1(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(4-联苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯于-60℃氮气氛下，向搅拌下的(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(760mg，1.2mmol)的无水DMF(12ml)溶液中加入4-苯基苯硫醇钠的DMF(3ml)溶液(由4-苯基苯硫醇(320mg，1.56mmol)和六甲基二甲硅烷基叠氮化钠(1.2ml 1M THF溶液，1.2mmol)制得)。25分钟后，通过加入10％氯化铵溶液(1ml)和水(120ml)使反应中止，所得奶状溶液用二氯甲烷(3×50ml)和10％EtOAc/己烷(3×50ml)萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂。所得粗产物于硅胶上进行色谱纯化(chromatotron，4mm板，用5％EtOAc/己烷，然后用0.25％MeOH/二氯甲烷展开)，得到450mg(56％)所述标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.17(d，1H，J＝18)，3.31(d，1H，J＝17)，3.63(d，1H，J＝16)，3.69(d，1H.J＝16)，5.01(d，1H，J＝4)，5.79(dd，1H，J＝4，9)，6.06(d，1H，J＝9)，7.00(s，1H)，7.2-7.7(m，25H)。
实施例2(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(4-溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯于-78℃氮气氛下，向充分搅拌下的(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(190mg，0.30mmol)的无水THF(20ml)悬浮液中加入4-溴苯硫醇钠的THF(5ml)悬浮液(由4-苯基苯硫醇(62mg，0.33mmol)和六甲基二甲硅烷基叠氮化钠(0.30ml1M THF溶液，0.30mmol)制得)。1小时后，通过加入5％氯化铵溶液(3ml)使反应中止，所得混合物用二氯甲烷(3×25ml)萃取。萃取液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，将有机相用硫酸钠干燥并过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂。所得粗产物于硅胶上进行色谱纯化(chromatotron，2mm板，0.25％MeOH/二氯甲烷)，得到85mg(42％)所述标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.10(d，1H，J＝18)，3.28(d，1H，J＝17)，3.63(d，1H，J＝16)，3.69(d，1H，J＝16)，5.00(d，1H，J＝4)，5.81(dd，1H，J＝4，9)，6.07(d，1H，J＝9)，6.98(s，1H)，7.2-7.5(m，20H)。
基本上按照实施例1-2中所述方法，得到下列实施例3-14中所述本发明化合物。
实施例3(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(4-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用4-碘-苯硫醇钠，通过与实施例1相似的方法制得。
实施例4(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[2-溴-4-(苯基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用2-溴-4-(苯基)苯硫醇钠，通过与实施例1相似的方法制得。
实施例5(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[2-苯基-4-溴苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用2-苯基-4-溴-苯硫醇钠，通过与实施例1相似的方法制得。
实施例6(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(3-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用3-碘-苯硫醇钠，通过与实施例1相似的方法制得。
实施例7(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(2，4-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用2，4-二氯苯硫醇钠，通过与实施例1相似的方法制得。
实施例8
(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[4-(2-咪唑基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用4-(2-咪唑基)苯硫醇钠，通过与实施例1相似的方法制得。
实施例9(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(氧芴-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用氧芴-3-硫醇钠，通过与实施例1相似的方法制得。
实施例10(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(氧芴-2-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用氧芴-2-硫醇钠，通过与实施例1相似的方法制得。
实施例11(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(氧芴-1-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用氧芴-1-硫醇钠，通过与实施例1相似的方法制得。
实施例12(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(氧芴-4-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用氧芴-4-硫醇钠，通过与实施例1相似的方法制得。
实施例13(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[6-(羟甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用6-(羟甲基)氧芴-3-硫醇钠，通过与实施例1相似的方法制得。
实施例14(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[7-(羟甲基)氧芴-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯使用7-(羟甲基)氧芴-3-硫醇钠，通过与实施例1相似的方法制得。
实施例15(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(2-联苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于-60℃氮气氛下，向搅拌下的(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(700mg，1.2mmol)的无水DMF(12ml)溶液中加入2-苯基苯硫醇钠的DMF(3ml)溶液(由2-苯基苯硫醇(320mg，1.56mmol)和六甲基二甲硅烷基叠氮化钠(1.2ml 1M THF溶液，1.2mmol)制得)。25分钟后，通过加入10％氯化铵水溶液(1ml)和水(120ml)使反应中止，所得奶状溶液用二氯甲烷(3×50ml)和10％EtOAc/己烷(3×50ml)萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂。所得粗产物于硅胶上进行色谱纯化(chroma-totron，4mm板，用5％EtOAc/己烷，然后用0.25％MeOH/二氯甲烷展开)，得到450mg(56％)所述标题化合物。
基本上按照实施例15中所述方法，得到下列实施例16-32中所述本发明化合物。
实施例16(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[2-(4-氰基苯基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用2-(4-氰基苯基)苯硫醇钠，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例17(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[2，3-二氯苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用2，3-二氯苯硫醇钠，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例18(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[2，5-二氯苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用2，5-二氯苯硫醇钠，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例19(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(2-溴-5-氟苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用2-溴-5-氟苯硫醇钠，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例20(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(2-溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用2-溴苯硫醇钠，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例21(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(4-氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用4-氯苯硫醇钠，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例22(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[4-(乙氧羰基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用4-(乙氧羰基)苯硫醇钠，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例23(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[2-(乙氧羰基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用2-(乙氧羰基)苯硫醇钠，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例24(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[2-碘苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用2-碘苯硫醇钠，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例25(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(2-氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用2-氯苯硫醇钠，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例26(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[4-溴-3-(三氟甲氧基)-苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用4-溴-3-(三氟甲氧基)苯硫醇钠，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例27(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[[4-(2-咪唑基)甲基]-苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用4-[(2-咪唑基)甲基]苯硫醇钾，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例28(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[[4-(1-甲基-2-咪唑基)甲基]-苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用4-[(1-甲基-2-咪唑基)甲基]苯硫醇钾，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例29(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[2-氟-4-(苯基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用2-氟-4-(苯基)苯硫醇钾，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例30(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[3-(2-噻吩基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用3-(2-噻吩基)苯硫醇钠，通过与实施例15相似的方法制得实施例31(7R)-7-[(2-苯乙酰基)氨基]-3-[3，4-二氯苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用3，4-二氯苯硫醇钠，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例32(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-[5-溴-4-(1-甲基-2-咪唑基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯和5-溴-4-(1-甲基-2-咪唑基)苯硫醇钠，通过与实施例15相似的方法制得。
实施例33(7R)-7-氨基-3-(2-溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯于0℃向(7R)-7-(苯乙酰基)氨基-3-(2-溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(812mg，1.21mmol)和吡啶(195μl，2.42mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中缓慢加入五氯化磷(403mg，1.94mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液。于0℃15分钟后，加入一份异丁醇(1.1ml，12.1mmol)。混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，并用5％碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物于硅胶上进行闪式色谱纯化(33％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到300mg(45％)所述标题化合物。
实施例34(7R)-7-氨基-3-(2-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于0℃下，将(7R)-7-(苯乙酰基)氨基-3-(2-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(850mg，1.21mmol)和吡啶(195μ1，2.42mmol)于二氯甲烷(5ml)中的混合物缓慢地用五氯化磷(403mg，1.94mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液处理。于0℃15分钟后，加入一份异丁醇(1.1ml，12.1mmol)。混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，并用5％碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物于硅胶上进行闪式色谱纯化(33％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到300mg(50％)所述标题化合物。
基本上按照实施例33-34中所述方法，得到下列实施例35-50中所述的本发明化合物。
实施例35(7R)-7-氨基-3-(4-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯除了使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(4-联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以外，用实施例33的方法制得。
实施例36(7R)-7-氨基-3-[4-(2-咪唑基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯除了使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[4-(2-咪唑基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以外，用实施例33的方法制得。
实施例37(7R)-7-氨基-3-[3-溴-4-(苯基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯除了使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[3-溴-4-(苯基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以外，用实施例33的方法制得。
实施例38(7R)-7-氨基-3-[(2-三氟甲氧基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯除了使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[(2-三氟甲氧基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以外，用实施例33的方法制得。
实施例39(7R)-7-氨基-3-(氧芴-2-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯除了使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(氧芴-2-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以外，用实施例33的方法制得。
实施例40(7R)-7-氨基-3-[4-(2-噻吩基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯除了使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[4-(2-噻吩基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以外，用实施例33的方法制得。
实施例41(7R)-7-氨基-3-[(6-氯甲基)氧芴-2-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯除了在2当量五氯化磷和吡啶存在下使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[6-(羟甲基)氧芴-2-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以外，用与实施例33相似的方法制得。
实施例42(7R)-7-氨基-3-[(7-氯甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯除了在2当量五氯化磷和吡啶存在下使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[7-(羟甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以外，用与实施例33相似的方法制得。
实施例43(7R)-7-氨基-3-(2，5-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯除了使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-(2，5-二氯苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以外，用与实施例33相似的方法制得。
实施例44(7R)-7-氨基-3-[4-(2-噁唑基甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯除了使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[4-(2-噁唑基甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以外，用与实施例33相似的方法制得。
实施例45(7R)-7-氨基-3-[4-(1-咪唑基甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯除了使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[4-(1-咪唑基甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以外，用与实施例33相似的方法制得。
实施例46(7R)-7-氨基-3-[4-(1-咪唑基甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯除了使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[4-(1-咪唑基甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以外，用类似于实施例33的方法制得。
实施例47(7R)-7-氨基-3-[2-溴-4-(乙氧羰基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯除了使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[2-溴-4-(乙氧羰基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以外，用类似于实施例33的方法制得。
实施例48(7R)-7-氨基-3-[4-(2-噻唑基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯除了使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[4-(2-噻唑基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以外，用类似于实施例33的方法制得。
实施例49(7R)-7-氨基-3-[4-(氰基酰氨基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯除了使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[4-(氰基酰氨基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以外，用类似于实施例33的方法制得。
实施例50(7R)-7-氨基-3-[4-(2-呋喃基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯除了使用(7R)-7-[(苯乙酰基)氨基]-3-[4-(2-呋喃基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以外，用类似于实施例33的方法制得。
实施例51
(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]-氨基]-3-(4-溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯向2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)]乙酸(40mg，0.20mmol)和1-羟基苯并三唑(27mg，0.20mmol)的DMF(2ml)溶液中加入二环己基碳化二亚胺(45mg，0.22mmol)。搅拌15分钟后，加入(7R)-7-氨基-3-(2溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(110mg，0.20mmol)的DMF(1.5ml)溶液。将混合物于室温下搅拌过夜并于20％己烷/EtOAc(20ml)和水(50ml)之间分配。有机层用硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。粗产物于硅胶上进行色谱分离(30％EtOAc/己烷)，得到74mg(50％)所述标题化合物。
用基本上与实施例51中所述相同的方法，可同样制得下列实施例52-58中所述化合物。
实施例52(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]-氨基]-3-(联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酸和(7R)-7-氨基-3-(联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例53(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-羟亚氨基)乙酰基]-氨基]-3-(联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-羟亚氨基)乙酸和(7R)-7-氨基-3-(联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例54(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-羟亚氨基)乙酰基]-氨基]-3-(2-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-羟亚氨基)乙酸和(7R)-7-氨基-3-(2-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例55(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-羟亚氨基)乙酰基]-氨基]-3-[4-(乙氧羰基)苯硫基)]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-羟亚氨基)乙酸和(7R)-7-氨基-3-[4-(乙氧羰基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例56(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[[顺-(叔丁氧基)羰基-甲氧基亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[4-(2-噻吩基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[顺-(叔丁氧基)羰基甲氧基亚氨基]乙酸和(7R)-7-氨基-3-[4-(2-噻吩基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例57(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[[[顺-(叔丁氧基)羰基甲氧基-亚氨基]乙酰基]氨基]-3-[4-(2-呋喃基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[顺-(叔丁氧基)羰基甲氧基亚氨基]乙酸和(7R)-7-氨基-3-[4-(2-呋喃基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例58(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-2-氟乙氧基亚氨基)-乙酰基]氨基]-3-(2-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-2-氟乙氧基亚氨基)乙酸和(7R)-7-氨基-3-(2-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例59(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-[6-(氯甲基)氧芴-3-基硫基)]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以2-噻吩基乙酰氯-吡啶和(7R)-7-氨基-3-[6-(氯甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例60(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-[6-(氯甲基)氧芴-1-基硫基)]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以2-噻吩基乙酰氯-吡啶和(7R)-7-氨基-3-[6-(氯甲基)氧芴-1-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例60(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-[6-(氯甲基)氧芴-1-基硫基)]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以2-噻吩基乙酰氯-吡啶和(7R)-7-氨基-3-[6-(氯甲基)氧芴-1-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例61(7R)-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-(2-溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酸和(7R)-7-氨基-3-(2-溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例62(7R)-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-(2-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酸和(7R)-7-氨基-3-(2-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例63(7R)-[(2-呋喃基乙酰基)氨基]-3-[4-(2-噁唑基甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以2-呋喃基乙酸和(7R)-7-氨基-3-[4-(2-噁唑基甲基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例63a(7R)-[(2-呋喃基乙酰基)氨基]-3-[4-(2-咪唑基甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以2-呋喃基乙酸和(7R)-7-氨基-3-[4-(2-咪唑基甲基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例64(7R)-[(4-溴苯基乙酰基)氨基]-3-[氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以4-溴苯基乙酰氯和(7R)-7-氨基-3-[氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例65(7R)-[(2-碘苯基乙酰基)氨基]-3-[2-溴苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以4-碘苯基乙酰氯和(7R)-7-氨基-3-[2-溴苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例66(7R)-[[(2-碘苯硫基)乙酰基]氨基]-3-[2-碘苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以2-(碘苯硫基)乙酸和(7R)-7-氨基-3-[2-碘苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例67(7R)-[[(2-碘苯硫基)乙酰基]氨基]-3-(联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以2-(碘苯硫基)乙酸和(7R)-7-氨基-3-(联苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例68
(7R)-[[(三氟甲硫基)乙酰基]氨基]-3-[4-(2-唑基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以(三氟甲基硫基)乙酸和(7R)-7-氨基-3-[4-(2-唑基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例69(7R)-[[(三氟甲基硫基)乙酰基]氨基]-3-[2-溴-4-(乙氧羰基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以(三氟甲基硫基)乙酸和(7R)-7-氨基-3-[2-溴-4-(乙氧羰基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例70(7R)-7-[[2-(2-呋喃基)-2-(顺甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-(2-溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以2-(2-呋喃基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酸和(7R)-7-氨基-3-(2-溴苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例71(7R)-7-[[2-(2-呋喃基)-2-(顺甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-(氧芴-2-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以2-(2-呋喃基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酸和(7R)-7-氨基-3-(氧芴-2-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例72(7R)-7-[[2-(2-呋喃基)-2-(顺甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[4-(1-甲基-2-咪唑基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以2-(2-呋喃基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酸和(7R)-7-氨基-3-[4-(1-甲基-2-咪唑基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例73(7R)-7-[[2-(2-呋喃基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[6-(羟基-甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯以2-(2-呋喃基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酸和(7R)-7-氨基-3-[6-(羟基甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例74(7R)-7-[(D-苯基甘氨酰基)氨基]-3-(氧芴-1-基硫基)-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在四氢呋喃和碳酸氢钠水溶液存在下，将D-苯基甘氨酰氯盐酸盐与(7R)-7-氨基-3-(氧芴-1-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯反应制得。
实施例75(7R)-7-[(D-苯基甘氨酰基)氨基]-3-(氧芴-2-基硫基)-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在四氢呋喃和碳酸氢钠水溶液存在下，将D-苯基甘氨酰氯盐酸盐与(7R)-7-氨基-3-(氧芴-2-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯反应制得。
实施例76(7R)-7-[(D-苯基甘氨酰基)氨基]-3-(氧芴-3-基硫基)-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯在四氢呋喃和碳酸氢钠水溶液存在下，将D-苯基甘氨酰氯盐酸盐与(7R)-7-氨基-3-(氧芴-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯反应制得。
实施例77(7R)-7-[(D-(2-甲酰氧基)苯基乙酰基)氨基]-3-[4-(2-呋喃基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以D-(2-甲酰氧基)苯基乙酸和(7R)-7-氨基-3-[4-(2-呋喃基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例78(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-[3-(咪唑基甲基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以氰基乙酸和(7R)-7-氨基-3-[3-(咪唑基甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用实施例51的方法制得。
实施例79(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-[3-硫芴-1-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以氰基乙酸和(7R)-7-氨基-3-[3-硫芴-1-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用与实施例51相似的方法制得。
实施例80(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯以氰基乙酸和(7R)-7-氨基-3-[4-(三氟甲基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯作反应物，用与实施例51相似的方法制得。
实施例81(7R)-7-[(α-[D-4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基]-α-苯基乙酰基)氨基]-3-[2-碘-4-(氰基酰氨基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯在四氢呋喃和碳酸氢钠水溶液存在下，通过将α-[D-4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪-甲酰氨基]-α-苯基乙酰氯与(7R)-7-氨基-3-[2-碘-4-(氰基酰氨基)苯硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯反应制得。
实施例82(7R)-7-[(α-[D-4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基]-α-苯基乙酰基)氨基]-3-[氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯在四氢呋喃和碳酸氢钠水溶液存在下，通过将α-[D-4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪-甲酰氨基]-α-苯基乙酰氯与(7R)-7-氨基-3-[氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯反应制得。
实施例83(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[6-(氯甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯于0℃二氯甲烷中，将(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[6-(羟甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与1.1当量亚硫酰氯和吡啶反应制得。
用实施例83中所述基本上相同的方法，同样可制得下列实施例84-88中所述化合物。
实施例84(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[7-(氯甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于0℃二氯甲烷中，将(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[7-(羟甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与1.1当量亚硫酰氯和吡啶反应制得。
实施例85(7R)-7-[(2-呋喃基乙酰基)氨基]-3-[7-(氯甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于0℃二氯甲烷中，将(7R)-7-[(2-呋喃基乙酰基)氨基]-3-[7-(羟甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与1.1当量亚硫酰氯和吡啶反应制得。
实施例86(7R)-7-[2-(2-噻吩基乙酰基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[4-[4′-(氯甲基)苯基]苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于0℃二氯甲烷中，将(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-[4-[4′-(羟甲基)苯基]苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与1.1当量亚硫酰氯和吡啶反应制得。
实施例87(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-2-氟乙氧基亚氨基)-乙酰基]氨基]-3-[4-(氯甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于0℃二氯甲烷中，将(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-2-氟乙氧基亚氨基)-乙酰基]氨基]-3-[4-(羟甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与1.1当量亚硫酰氯和吡啶反应制得。
实施例88(7R)-7-[(α-[D-4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基]-α-苯基乙酰基)氨基]-3-[4-(氯甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于0℃二氯甲烷中，将7-[(α-[D-4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪-甲酰氨基]-α-苯基乙酰基)氨基]-3-[4-(羟甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与1.1当量亚硫酰氯和吡啶反应制得。
实施例89(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[6-(吡啶-1-鎓甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸盐于乙腈中将(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[6-(氯甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与4.0当量吡啶反应制得。用乙醚沉淀得到所需产物。
实施例90(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[6-(N-甲基咪唑-1-鎓甲基)-氧芴-3-基硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸盐于乙腈中将(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[6-(氯甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与4.0当量1-甲基咪唑反应制得。用乙醚沉淀得到所需产物。
实施例91(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[7-(吡啶-1-鎓甲基)-氧芴-3-基硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸盐于乙腈中将(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[7-(氯甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯与4.0当量吡啶反应制得。用乙醚沉淀得到所需产物。
实施例92(7R)-7-[(2-呋喃基乙酰基)氨基]-3-[7-(N-甲基咪唑-1-鎓甲基)-氧芴-3-基硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯盐酸盐于乙腈中将(7R)-7-[(2-呋喃基乙酰基)氨基]-3-[7-(氯甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与4.0当量吡啶反应制得。用乙醚沉淀得到所需产物。
实施例93(7R)-7-[(2-呋喃基乙酰基)氨基]-3-[6-(吡啶-1-鎓甲基)-氧芴-2-基硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯盐酸盐于乙腈中将(7R)-7-[(2-呋喃基乙酰基)氨基]-3-[6-(氯甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与4.0当量吡啶反应制得。用乙醚沉淀得到所需产物。
实施例94(7R)-7-[[2-(2-噻吩基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[4-(N-吡啶-1-鎓甲基)苯硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯盐酸盐于乙腈中将(7R)-7-[[2-(2-噻吩基乙酰基)-2-(顺-甲氧基-亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[4-(氯甲基)苯硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与4.0当量吡啶反应制得。用乙醚沉淀得到所需产物。
实施例95(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-2-氟乙氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[4-(N-甲基咪唑-1-鎓甲基)苯硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯盐酸盐于乙腈中将(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-2-氟乙氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[4-(氯甲基)苯硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与4.0当量1-甲基咪唑反应制得。用乙醚沉淀得到所需产物。
实施例96(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-(叔丁氧基)羰基-甲氧基亚氨基)乙酰基]-氨基]-3-[4-(N-甲基咪唑-1-鎓甲基)苯硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯盐酸盐于乙腈中将(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-(叔丁氧基)羰基甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[4-(氯甲基)苯硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与4.0当量1-甲基咪唑反应制得。用乙醚沉淀得到所需产物。
实施例97(7R)-7-[(α-[D-4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基]-α-苯基乙酰基)氨基]-3-[4-(吡啶-1-鎓甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯盐酸盐于乙腈中将(7R)-7-[(α-[D-4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基]-α-苯基乙酰基)氨基]-3-[4-(氯甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与4.0当量吡啶反应制得。用乙醚沉淀得到所需产物。
实施例98(7R)-7-[(2，4-二溴苯基乙酰基)氨基]-3-[4′-(吡啶-1-鎓-甲基)联苯硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯盐酸盐于乙腈中将(7R)-7-[(2，4-二溴苯基乙酰基)氨基]-3-[4′-(氯甲基)联苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与4.0当量吡啶反应制得。用乙醚沉淀得到所需产物。
实施例99(7R)-7-[[(2，4-二氯苯硫基)乙酰基]氨基]-3-[2-溴-4-(N-甲基咪唑-1-鎓甲基)苯硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯盐酸盐于乙腈中将(7R)-7-[[(2，4-二氯苯硫基)乙酰基]氨基]-3-[2-溴-4-(氯甲基)苯硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与4.0当量1-甲基咪唑反应制得。用乙醚沉淀得到所需产物。
实施例100(7R)-7-[[(2，4-二氯苯硫基)乙酰基]氨基]-3-[2-溴-4-(吡啶-1-鎓甲基)苯硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯盐酸盐于乙腈中将(7R)-7-[[(2，4-二氯苯硫基)乙酰基]氨基]-3-[2-溴-4-(氯甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与4.0当量吡啶反应制得。用乙醚沉淀得到所需产物。
实施例101(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-联苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸于0℃将(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-联苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(450mg，0.670mmol)和苯甲醚(0.4ml)的二氯甲烷(3ml)溶液用三氟乙酸(4ml)处理。1小时后，用旋转蒸发仪除去挥发物，残余物于硅胶上进行柱色谱纯化(用二氯甲烷，然后用10％AcOH/二氯甲烷洗脱)，得到232mg(69％)所述标题化合物。1H NMR(丙酮-d6)δ3.37(d，1H，J＝18)，3.63(d，1H，J＝18)，3.84(d，1H，J＝16)，3.92(d，1H，J＝16)，5.25(d，1H，J＝5)，5.93(dd，1H，J＝5，9)，7.2-7.8(m，14H)，8.15(d，1H，J＝9)；IR(KBr)1513，1619，1713，1784，3377cm-1。
实施例102(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-溴苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸于45℃下向(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-溴苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(80mg，0.12mmol)的苯酚(230mg)溶液中加入三氟乙酸(9μl)处理。1.5小时后，用旋转蒸发仪除去挥发物，残余物用异丙醇/己烷研制。所得白色固体用乙醚洗涤并真空干燥，得到48mg(79％)所述标题化合物。1H NMR(丙酮-d6)δ3.67(d，1H，J＝16)，3.75(d，1H，J＝16)，3.64(d，1H，J＝18)，3.67(d，1H，J＝18)，5.25(d，1H，J＝5)，5.92(d，1H，J＝5)，7.2-7.7(m，9H)；IR(KBr)1347，1386，1606，1756，3276cm-1。
实施例103(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-(4-溴苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸于0℃向(7R)-7-[[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)]乙酰基]-氨基]-3-(4-溴苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(71mg，0.096mmol)和苯甲醚(0.2ml)的混合物中加入三氟乙酸。1小时后，用旋转蒸发仪除去挥发物，粗产物于C18吸附剂上进行反相色谱纯化(乙腈/水3∶2)，得到11.6mg(21％)所述标题化合物。
用实施例101-103中所述基本相同的方法，同样可制得下列实施例104-141中所述化合物。
实施例104(7R)-7-[[2-(氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-(2-溴苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例105(7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-(2-碘苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例106(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-羟亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[4-(乙氧羰基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸实施例107(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-(2-碘苯基硫基)头孢烯-4-羧酸实施例108(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-2-氟乙氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-(2-碘苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例109(7R)-7-[[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-羧甲基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[4-(2-噻吩基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸实施例110(7R)-7-[(α-[D-4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基]-α-(羟基苯基)乙酰基)氨基]-3-[2-碘-4-(氰基酰氨基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸实施例111(7R)-7-[(α-[D-4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基]-α-(羟基苯基)乙酰基)氨基]-3-[氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸实施例112(7R)-7-[(2-碘苯基硫基乙酰基)氨基]-3-(2-碘苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例113(7R)-7-[(2-碘苯基硫基乙酰基)氨基]-3-(联苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例114(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-[3-(咪唑基甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸实施例115(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-(硫芴-1-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例116(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-[4-(三氟甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸实施例117(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-[6-(氯甲基)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸实施例118(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-[氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸实施例119(7R)-7-[(2-呋喃基乙酰基)氨基]-3-[4-(2-噁唑基甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸实施例120
(7R)-7-[(2-呋喃基乙酰基)氨基]-3-[4-(1-咪唑基甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸实施例121(7R)-7-[((三氟甲基)硫代乙酰基)氨基]-3-[4-(2-噁唑基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸实施例122(7R)-7-[((三氟甲基)硫代乙酰基)氨基]-3-[2-溴-4-(乙氧羰基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸实施例123(7R)-7-[(D-(2-甲酰氧基)苯基乙酰基)氨基]-3-[4-(2-呋喃基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸实施例124(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(氧芴-1-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例125(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(氧芴-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例126(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(6-羟甲基氧芴-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例127(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(7-羟甲基氧芴-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例128(7R)-7-[(D-苯基甘氨酰基)氨基]-3-(氧芴-1-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例129(7R)-7-[(D-苯基甘氨酰基)氨基]-3-(氧芴-2-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例130(7R)-7-{[2-(2-呋喃基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-(氧芴-1-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例131(7R)-7-{[2-(2-呋喃基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-(氧芴-2-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例132(7R)-7-[(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基)氨基}-3-(6-羟甲基氧芴-2-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例133(7R)-7-[((2-氨基-4-噻唑基)乙酰基)氨基}-3-(6-羟甲基氧芴-3-基-硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例134(7R)-7-{[2-(2-呋喃基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-(7-羟甲基-氧芴-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例135(7R)-7-{[2-(2-呋喃基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基}-3-(7-羟甲基-氧芴-1-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例136(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[6-(吡啶-鎓甲基-1)氧芴-3-基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸內盐实施例137
(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[6-(N-甲基咪唑-1-鎓甲基)氧芴-3-基硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸内盐实施例138(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-[6-(N-甲基咪唑-1-鎓甲基)氧芴-3-基硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸内盐实施例139(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-[6-(吡啶鎓甲基)氧芴-3-基硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸内盐实施例140(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-[6-(吡啶鎓甲基)氧芴-2-基硫基]-头孢-3-烯-4-羧酸內盐实施例141(7R)-7-[(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-羟亚氨基)乙酰基]氨基-3-(2-碘苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸实施例142(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[4-[(3-羟甲基)苯基]-苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐(Pd偶合)向搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(4-碘苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸(25.0mg，0.045mmol)、3-羟甲基-1-三甲基甲锡烷基苯(16.3mg，0.060mmol)、三(2-呋喃基)膦(1.1mg)、碳酸氢钠(4.2mg，0.045mmol)和2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(2mg)的N-甲基吡咯烷酮(0.3ml)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(4.5mg，0.0049mmol)。将混合物于65℃下加热2小时，此时通过加入1％碳酸氢钠水溶液(10ml)使反应中止。将所得溶液进行反相色谱分离(C18吸附剂，30％乙腈/水)，得到9.2mg(37％)所述标题化合物。1H NMR(丙酮-d6)δ3.35(d，1H，J＝16)，3.38(d，1H，J＝16)，3.64(d，1H，J＝18)，3.67(d，1H，J＝18)，5.23(d，1H，J＝5)，5.83(dd，1H，J＝5，9)，7.2-7.8(m，13H)，8.15(d，1H，J＝9)；IR(KBr)1387，1610，1654，1762，3264cm-1。
基本上按照上述实施例142中所详细描述的方法，可制得下列实施例143-156中所述本发明化合物。
实施例143(7R)-7-[(噻吩基乙酰基)氨基]-3-[4-(2-咪唑基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐实施例144(7R)-7-[(2，4-二氯苯基硫基)乙酰氨基]-3-[4-[(1-甲基-咪唑-4-基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐实施例145(7R)-7-[(2，4-二氟苯基硫基)乙酰氨基]-3-[4-[(1-甲基-咪唑-4-基)苯基硫基]] -3-头孢烯-4-羧酸钠盐实施例146(7R)-7-[[(2-(2-呋喃基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[4-[(1-甲基咪唑-4-基)苯基硫基]]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐实施例147(7R)-7-[α-[D-4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪甲酰氨基]苯基乙酰氨基]-3-[4-[(1-甲基咪唑-4-基)苯基硫基]]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐实施例148(7R)-7-[D-[(2-甲酰氧基)苯基乙酰基]氨基]-3-[4-[(1-甲基-咪唑-4-基)苯基硫基]]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐实施例149(7R)-7-[(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基-3-[4-[(1-甲基咪唑-4-基)苯基硫基]]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐实施例150(7R)-7-[(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-环戊氧基亚氨基)乙酰基]氨基-3-[4-[(1-甲基咪唑-4-基)苯基硫基]]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐实施例151(7R)-7-[(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(顺-环丁氧基亚氨基)乙酰基]氨基-3-[4-[(1-甲基咪唑-4-基)苯基硫基]]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐实施例152(7R)-7-[(D-(2-甲酰氧基)苯基乙酰基)氨基]-3-[4-(2-呋喃基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐实施例153(7R)-7-[(4-氯苯基乙酰基)氨基]-3-[2-(2-呋喃基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐实施例154(7R)-7-[[(4-甲氧基苯基硫基)乙酰基]氨基]-3-[4-(三氟甲氧基)-2-(苯基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐实施例155(7R)-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-3-[2-(3，4-二氰基苯基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐实施例156(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[2-(2-呋喃基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐实施例157(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-羟甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯通过向2-巯基苄醇(276mg，1.96mmol)的DMF(8ml)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液(1.0M THF溶液，1.86ml，1.86mmol)制备2-羟甲基苯硫醇钠溶液。10分钟后，用旋转蒸发仪将所得桔黄色溶液浓缩以除去THF。于-45℃氩气氛下，将所得溶液滴加到搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(三氟甲磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(1.00g，1.58mmol)的无水DMF(15ml)溶液中。于-45℃20分钟后，通过加入饱和氯化铵水溶液使混合物中止反应并倾入搅拌下的水(200ml)中。10分钟后，将所得白色沉淀过滤并干燥，得到0.93g(95％)所述标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.03(d，1H，J＝18)，3.09(d，1H，J＝18)，3.62(d，1H，J＝16)，3.66(d，1，J＝16)，4.72(d，1，J＝14)，4.76(d，1，J＝14)，4.97(d，1，J＝4)，5.75(dd，1，J＝4，9)，6.05(d，1，J＝9)，6.98(s，1)，7.2-7.6(m，19)。
实施例158(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-溴甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯于室温氩气氛下，向搅拌下的三苯基膦(90.5mg，0.34mmol)的THF(5ml)溶液中加入四溴化碳(80mg，0.24mmol)。20分钟后，向此浑浊的白色混合物中加入(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-羟甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(124mg，0.20mmol)的THF(3ml)溶液。于室温下搅拌过夜后，混合物用旋转蒸发仪浓缩，并将残余物于硅胶上进行闪式色谱分离(5g，2％甲醇/二氯甲烷)，得到66mg(48％)所述标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ 3.15(d，1，J＝18)，3.23(d，1，J＝18)，3.60(d，1，J＝16)，3.64(d，1，J＝16)，4.61(s，2)，5.00(d，1，J＝4)，5.78(dd，1，J＝4，9)，6.17(d，1，J＝9)，6.99(s，1，)，7.2-7.6(m，19)。
实施例159(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯氢溴酸盐向搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-溴甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(66mg，0.096mmol)的乙腈(1ml)溶液中加入硫脲(6.0mg，0.079mmol)。1.5小时后，将混合物浓缩得到一黄色油状物并于硅胶上进行闪式色谱分离(10％甲醇/二氯甲烷)，得到30mg(50％)所述标题化合物。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ2.80(d，1，J＝18)，3.31(d，1，J＝18)，3.63(s，2)，4.46(s，2)，5.05(d，1，J＝4)，5.57(d，1，J＝4)，6.91(s，1)，7.1-7.5(m，19)。
实施例160(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐于0℃下向搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯氢溴酸盐(30mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入苯甲醚(0.2ml)的三氟乙酸(0.4ml)溶液。于0℃1小时后，所述混合物用旋转蒸发仪浓缩，残余物用乙醚研制，过滤并干燥，得到11.8mg所述标题化合物。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ3.12(d，1，J＝18)，3.21(d，1，J＝18)，3.58(d，1，J＝16)，3.62(d，1，J＝16)，4.60(d，1，J＝12)，4.71(d，1，J＝12)，5.01(d，1，J＝4)，5.58(d，1，J＝4)，6.89(d，1，J＝10)，7.2-7.5(m，5)，7.58(d，1，J＝10)。
实施例161(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-羟甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于0℃下向甲醇钠(969mg，17,9mmol)与无水THF(50ml)的混合物中滴加2-巯基苯甲醇(2.51g，17.9mmol)的无水THF(25ml)溶液。将所得黄色溶液于0℃下搅拌30分钟，然后真空蒸除溶剂。向所得硫醇盐中加入(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(10.0g，17.0mmol)并将此固体混合物冷却至-40℃，于-45℃下经导管加入无水DMF(100ml)并将所得混合物于-45℃下进行搅拌，生成一黄色溶液。30分钟后，于30分钟内令温度升至-10℃，并将混合物倾入冰水(1L)中。搅拌15分钟后，将混合物过滤，沉淀用水充分洗涤并空气干燥。进一步用乙醚洗涤，得到灰白色固体状标题化合物(6.90g，71％)。1HNMR(CDCl3)δ2.43(br s，1)，3.06(d，1，J＝18)，3.15(d，1，J＝18)，3.60(d，1，J＝16)，3.63(d，1，J＝16)，3.81(s，3)，4.75(d，1，J＝14)，4.78(d，1，J＝14)，4.93(d，1，J＝4)，5.24(s，2)，5.70(dd，1，J＝4，9)，6.32(d，1，J＝9)，6.88(d，2，J＝10)，7.2-7.6(m，11)。
实施例162(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-溴甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯使用(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-羟甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯，用与实施例158相似的方法制得。
实施例163(7R)-7-氨基-3-(2-溴甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于-10℃向搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-溴甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(1.24g，1.98mmol)和吡啶(0.320ml，3.96mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液中缓慢地加入五氯化磷的二氯甲烷溶液(7.32ml，3.17mmoL)。于-10℃2.5小时后，将混合物冷却至-40℃并加入异丁醇(1.82ml，19.8mmol)。将混合物温热至-10℃，搅拌1小时，并于水和二氯甲烷之间分配。有机相用10％HCl水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)并用旋转蒸发仪浓缩。所得固体用乙醚研制并干燥，得到504mg(48％)米黄色标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.26(d，1，J＝18)，3.42(d，1，J＝18)，3.58(s，3)，4.71(d，1，J＝8)，4.77(d，1，J＝8)，4.82(s，2)，5.01(d，1，J＝4)，5.28(d，1，J＝4)，6.86(d，2，J＝10)，7.33(d，2，J＝10)，7.3-7.6(m，4)。
实施例164(7R)-7-[(4-溴甲基苯基乙酰基)氨基]-3-(2-溴甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于-40℃向搅拌下的(7R)-7-氨基-3-(2-溴甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(200mg，0.374mmol)和4-溴甲基苯乙酸(103mg，0.449mmol)的THF(2ml)悬浮液中加入磷酰氯(41.7μ1,0.449mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.26ml，1.50mmol)，令混合物于-10℃下搅拌过夜。加入水并将混合物用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、1M磷酸溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并用旋转蒸发仪浓缩。粗产物于硅胶上进行柱色谱纯化(0.5％甲醇/二氯甲烷)，得到168mg(61％)所述标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.15(d，1，J＝18)，3.27(d，1，J＝18)，3.61(s，2)，3.82(s，3)，4.46(s，2)，4.65(d，1，J＝8)，4.68(d，1，J＝8)，4.95(d，1，J＝4)，5.26(s，2)，5.74(dd，1，J＝4，9)，6.20(d，1，J＝9)，6.86(d，2，J＝10)，7.2-7.5(m，10)。
实施例165(7R)-7-[(4-异硫脲鎓甲基苯基乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯二氢溴酸盐向搅拌下的(7R)-7-[(4-溴甲基苯基乙酰基)氨基]-3-(2-溴甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(168mg，0.229mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入硫脲(34.9mg，0.458mmol)。于室温下搅拌过夜后，用旋转蒸发仪除去溶剂，得到203mg(100％)淡黄色固体粉末状所述标题化合物。1HNMR(CD3OD) δ4.02(d，1，J＝18)，4.31(s，2)，4.36(d，1，J＝18)，4.54(s，3)，5.25(s，2)，5.40(d，1，J＝10)，5.43(d，1，J＝10)，5.95(d，1，J＝12)，5.99(d，1，J＝12)，6.02(d，1，J＝4)，6.50(dd，1，J＝4，9)，7.65(d，2，J＝10)，8.0-8.2(m，10)，8.39(d，1，J＝9)，9.97(m，8)。
实施例166(7R)-7-[(4-异硫脲鎓甲基苯基乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐于0℃向搅拌下的(7R)-7-[(4-异硫脲鎓甲基苯基乙酰基)氨基]-3-(2-异硫脲鎓甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯二氢溴酸盐(203mg，0.229mmol)和苯甲醚(0.1ml)的二氯甲烷(1ml)悬浮液中加入三氟乙酸(1mL)，形成溶液，将反应混合物搅拌30分钟，用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物溶于水(150ml，用声波处理)，用乙醚洗涤并过滤。将滤液冷冻干燥，得到205mg所述标题化合物。1H NMR(D2O)δ3.20(d，1，J＝18)，3.38(d，1，J＝18)，3.61(s，2)，4.40(s，2)，4.61(d，1，J＝8)，4.64(d，1，J＝8)，5.15(d，1，J＝4)，5.59(d，1，J＝4)，7.2-7.6(m，8)。
实施例167(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-苯基吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯将2-溴-3-羟基吡啶(2.20g，12.6mmol)、苯基硼酸(2.00g，16.3mmol)和钯四(三苯基膦)(250mg)于甲苯(30mL)、乙醇(15ml)和5％氢氧化钠水溶液(15ml)中的混合物用氮气脱气并于100℃下剧烈搅拌过夜。混合物用水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释，将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到一黄色固体。将此产物悬浮于水(100ml)中，加入几毫升1N HCl，并将所得溶液用乙酸乙酯萃取。水层用饱和碳酸氢钠中和并再用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到一油状固体，将其用2∶1己烷/乙酸乙酯研制，得到0.98g3-羟基-2-苯基吡啶。
室温下向搅拌下的3-羟基-2-苯基吡啶(425mg，2.48mmol)的DMF(8ml)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的DMF溶液(2M，1.36ml，2.72mmol)。几分钟后，向此混合物中加入N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(338mg，2.72mmol)的DMF(2ml)溶液。搅拌过夜后，混合物于水和乙酸乙酯之间分配，将有机相浓缩并于硅胶上进行闪式色谱分离，得到536mg 3-N，N-二甲基硫代氨基甲酰基-2-苯基吡啶。1HNMR(CDCl3)δ 3.23(s，3),3.40(s，3)，7.3-7.7(m，7)，8.60(d，1，J＝6)。于250-255℃下将此产物于一密封容器中加热1.5小时。将产物溶于乙醇(10ml)，加入10％氢氧化钾水溶液(4ml)并将所得的混合物于95-100℃氮气氛下加热2小时。混合物于乙酸乙酯和乙酸水溶液之间分配，将有机相浓缩并将残余物于硅胶上进行色谱分离，用6∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到337mg3-巯基-2-苯基吡啶。1H NMR(CDCl3)δ3.47(s，1)，7.11(m，1)，7.45(m，3)，7.64(m，3)，8.47(d，1，J＝5)。
于0℃下向搅拌下的3-巯基-2-苯基吡啶(65mg，0.35mmol)的DMF(1ml)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的THF溶液(0.175ml 2M溶液，0.35mmol)。于-40℃下将所得溶液经导管转移到搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(三氟甲磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(233mg，0.368mmol)的DMF(5ml)溶液中。-40℃30分钟后，通过加入10％氯化铵水溶液使反应中止，并将混合物于水和乙酸乙酯之间分配。有机相用硫酸钠干燥并用旋转蒸发仪浓缩。粗产物于硅胶上进行色谱纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到165mg所述标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.02(d，1，J＝18)，3.23(d，1，J＝18)，3.61(d，1，J＝16)，3.64(d，1，J＝16)，4.81(d，1，J＝4)，5.79(dd，1，J＝4，9)，6.20(d，1，J＝9)，7.01(s，1)，7.2-7.6(m，21)，7.67(d，1，J＝10)，8.61(d，1，J＝5)。
实施例168(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-苯基吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐于0℃下向搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-苯基吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(32mg)和苯甲醚(0.1ml)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟乙酸(1m1)。0℃0.5小时后，将混合物用旋转蒸发仪浓缩，粗产物用乙醚研制，过滤并干燥，得到20.1mg灰白色固体状所述标题化合物。1H NMR(CD3OD)δ3.22(d，1，J＝18)，3.49(d，1，J＝18)，3.55(d，1，J＝16)，3.60(d，1，J＝16)，5.03(d，1，J＝5)，5.71(d，1，J＝5)，7.27(m，5)，7.55(m，3)，7.60(m，3)，8.08(d，1，J＝10)，8.59(d，1，J＝5)。
实施例169(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-氰基吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯室温下向3-羟甲基吡啶酰胺(2.00g，14.5mmol)的磷酰氯(10ml)溶液中加入五氯化磷(6.00g，28.8mmol)。将混合物回流下加热90分钟并蒸除溶剂。将残余物倾入水中，水溶液通过加入碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取。有机相经硅胶过滤，将滤液浓缩并将残余物于硅胶上进行闪式色谱分离， 得到300mg3-氯-2-氰基吡啶。1H NMR(CDCl3)δ7.50(dd，1，J＝4.8，8.4)，7.89(dd，1，J＝1.6，8.4)，8.63(dd，1，J＝1.6，4..8)。
于0℃下向搅拌下的4-甲氧基-α-甲苯硫醇(268mg，1.74mmol)的DMF(1ml)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的THF溶液(1.3ml，1M，1.3mmoD。于0℃下将所得溶液经导管加入到2-氰基-3-氯吡啶(200mg，1.45mmol)的DMF(1ml)溶液中。于0℃搅拌2小时后，将混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取，将有机萃取液浓缩。粗产物于硅胶上进行柱色谱纯化，定量地得到2-氰基-3-(4-甲氧基苄基硫基)吡啶。1HNMR((CDCl3)δ 3.80(s，3)，4.20(s，2)，6.83(d，2，J＝10)，7.22(d，2，J＝10)，7.34(dd，1，J＝5，8)，7.66(d，1，J＝8)，8.50(d，1，J＝5)。于0℃向此化合物(245mg，0.96mmol)和苯甲醚(0.52ml，4.8mmol)的三氟乙酸(1.5ml)溶液中加入三氟甲磺酸(0.25ml，2.8mmol)。令此混合物温热至室温并搅拌1小时。用旋转蒸发仪除去溶剂，残余物于硅胶上进行闪式色谱纯化，得到117mg(90％)2-氰基-3-巯基吡啶。1H NMR(CDCl3)δ4.15(s，1)，7.39(dd，1，J＝5，8)，7.78(d，1，J＝8)，8.48(d，1，J＝5)。
于0℃向搅拌下的2-氰基-3-巯基吡啶(42mg，0.30mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的THF溶液(0.29ml 1M溶液，0.29mmol)。于-40℃下将此溶液经导管滴加到搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(三氟甲磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(200mg，0.34mmol)的二氯甲烷(1ml)浆液中。另混合物温热至室温并搅拌1小时，然后经过一层硅胶过滤，用1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩后，产物于硅胶上进行闪式色谱纯化，得到158mg(90％)所述标题化合物。1H NMR(CDC13)δ3.15(d，1，J＝18)，3.60(d，1，J＝18)，3.63(d，1，J＝16)，3.68(d，1，J＝16)，3.80(s，3)，5.04(d，1，J＝4)，5.15(d，1，J＝12)，5.27(d，1，J＝12)，5.90(dd，1，J＝4，9)，6.00(d，1，J＝9)，6.81(d，2，J＝10)，7.2-7.5(m，8)，7.70(d，1，J＝8)，8.55(d，1，J＝5)。
实施例170(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-氰基吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸于0℃向搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-氰基吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(158mg，0.277mmol)和苯甲醚(0.4ml)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。0℃1小时后，用旋转蒸发仪除去溶剂并将残余物用乙醚研制，过滤并干燥，得到104mg(83％)所述标题化合物。1H NMR (CDCl3)δ 3.15(d，1，J＝18)，3.54(d，1，J＝18)，3.65(d，1，J＝16)，3.69(d，1，J＝16)，5.07(d，1，J＝4)，5.89(dd，1，J＝4，9)，6.18(d，1，J＝9)，7.2-7.4(m，5)，7.53(dd，1，J＝5，8)，7.90(d，1，J＝8)，8.66(d，1，J＝5)。
实施例171(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于-30℃向搅拌下的1-苯基吡唑(1.44g，10.0mmol)的THF(7ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，6.88ml，11.0mmol)。-30℃30分钟后，加入硫(352mg，11.0mmol)，将混合物温热至0℃并搅拌7小时。加入饱和氯化铵水溶液和10％HCl水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用5％碳酸钾水溶液萃取；水相用10％HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到1.03g5-巯基-1-苯基吡唑。1HNMR(CDCl3)δ 3.42(s，1)，6.50(d，2)，7.4-7.6(m，5)，7.67(d，2)。
于0℃向搅拌下的5-巯基-1-苯基吡唑(396mg，2.25mmol)的THF(3ml)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的THF溶液(2M，1.02ml，2.04mmol)。5分钟后，真空蒸除溶剂，将残余物溶于DMF(3ml)，于-50℃下将所得溶液用注射器加入到搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(三氟甲磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(1.20g，2.04mmol)的DMF(10ml)溶液中。-50℃10分钟后，加入饱和氯化铵水溶液，并在0℃下将混合物倾入水中并搅拌1小时。过滤收集沉淀出的产物并于异丙醇中重结晶，得到856mg(68％)所述标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ2.93(d，1，J＝18)，2.99(d，1，J＝18)，3.59(d，1，J＝16)，3.63(d，1，J＝16)，3.81(s，3)，4.63(d，1，J＝4)，5.18(d，1，J＝12)，5.22(d，1，J＝12)，5.66(dd，1，J＝4，9)，5.95(d，1，J＝9)，6.70(d，1，J＝2)，6.90(d，2，J＝10)，7.2-7.5(m，12)，7.76(d，1，J＝2)。
实施例172(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸于0℃向搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(80mg，0.12mmol)和苯甲醚(0.02ml)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)。0℃2小时后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残余物于硅胶上进行色谱分离(3％乙酸/乙酸乙酯)，得到49mg(83％)所述标题化合物。1H NMR(丙酮-d6)δ3.21(s，2)，3.60(d，1，J＝16)，3.65(d，1，J＝16)，4.96(d，1，J＝4)，5.71(dd，1，J＝4，9)，6.83(d，1，J＝2)，7.2-7.6(m，10)，7.80(d，1，J＝2)，8.05(d，1，J＝9)。
实施例173(7R)-7-氨基-3-(1-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯盐酸盐于0℃向搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(1.60g，2.61mmol)和吡啶(0.53ml，6.5mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中加入五氯化磷(1.09g，5.2mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液。0℃2.5小时后，加入异丁醇(2.4ml，26mmol)并将混合物搅拌1.5小时。加入水，分层并将有机相用5％碳酸氢钠水溶液和5％HCl水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并用旋转蒸发仪浓缩。所得黄色油状物用乙醚研制，过滤并干燥，得到1.25g(90％)所述标题化合物。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ2.74(d，1，J＝18)，3.17(d，1，J＝18)，4.65(d，1，J＝4)，4.84(d，1，J＝4)，6.65(d，1，J＝2)，6.75(d，2，J＝9)，7.20(d，2，J＝9)，7.2-7.4(m，5)，7.64(d，1，J＝2)。
实施例174(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-(1-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于-30℃向搅拌下的(7R)-7-氨基-3-(1-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯盐酸盐(110mg，0.222mmol)和氰基乙酸(36mg，0.42mmol)的无水THF(4ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.19ml，1.11mmol)，随后加入磷酰氯(39.5μl，0.42mmol)。-20℃1小时后，将混合物于水和乙酸乙酯之间分配。有机相用5％碳酸氢钠水溶液和5％HCl水溶液洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。粗产物于硅胶上进行色谱纯化(1％甲醇/二氯甲烷)，得到105mg(85％)所述标题化合物。1HNMR(CDCl3) δ 2.93(d，1，J＝18)，3.09(d，1，J＝18)，3.40(s，2)，3.81(s，3)，4.67(d，1，J＝4)，5.20(d，1，J＝12)，5.22(d，1，J＝12)，5.61(dd，1，J＝4，9)，6.72(d，1，J＝2)，6.87(d，2，J＝10)，7.10(d，1，J＝9)，7.3-7.5(m，7)，7.76(d，1，J＝2)。
实施例175(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-(1-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸钠于0℃向搅拌下的(7R)-7-[(氰基乙酰基)氨基]-3-(1-苯基吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(105mg，0.187mmol)和苯甲醚(0.02ml)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)。0℃1小时后，用旋转蒸发仪除去溶剂，残余物溶于碳酸氢钠水溶液中并于C(18)上进行反相色谱分离，用水，随后用20％乙腈/水洗脱。将含有所需产物的级份冷冻干燥，得到47.5mg(50％)所述标题化合物。样品用盐酸处理并干燥，用于1H NMR 分析。1H NMR(丙酮-d6)δ3.24(d，1，J＝18)，3.30(d，1，J＝18)，3.79(s，2)，5.06(d，1，J＝4)，5.76(d，1，J＝4)，6.87(d，1，J＝2)，7.4-7.6(m，5)，7.82(d，1，J＝2)。
实施例176(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-(吡啶-2-基)吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于室温下向搅拌下的2-吡啶基肼(3.30g，30.2mmo1)和丙醛二(二甲基乙缩醛)(4.96g，30.2mmol)的无水乙醇(60ml)溶液中加入浓盐酸，直至混合物为酸性(3ml)。将混合物回流下加热3小时并冷却至室温，混合物用旋转蒸发仪浓缩，将残余物用乙醚研制并过滤。将残留的固体溶于水，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并用旋转蒸发仪浓缩，得到3.10g(70％)1-(吡啶-2-基)吡唑。1H NMR(CDCl3)δ6.48(dd，1，J＝1，2)，7.20(dd，1，J＝8，10)，7.75(d，1，J＝1)，7.82(dt，1，J＝2，10)，8.00(d，1，J＝10)，8.42(dd，1，J＝2，8)，8.59(d，1，J＝2)。
于-78℃向搅拌下的1-(吡啶-2-基)吡唑(1.00g，6.88mmol)的THF(20ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(4.70ml，1.6M，7.52mmol)。-78℃15分钟后，加入硫(243mg，7.59mmol)。将混合物于-78℃下搅拌15分钟，温热至0℃并再搅拌30分钟。加入水并用旋转蒸发仪除去THF。残余物用乙酸乙酯洗涤，酸化至pH6并用乙酸乙酯萃取。将最后得到的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并用旋转蒸发仪浓缩，得到873mg(73％)5-巯基-1-(吡啶-2-基)吡唑。1H NMR(CDCl3) δ 6.20(brs，1)，6.30(d，1，J＝2)，7.22(dd，1，J＝8，10)，7.63(d，1，J＝2)，7.87(dt，1，J＝2，10)，8.01(d，1，J＝10)，8.44(dd，1，J＝2，8)。
于0℃向搅拌下的5-巯基-1-(吡啶-2-基)吡唑(95mg，0.540mmol)的DMF(2ml)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的THF溶液(0.40ml，1M，0.40mmol)。于-40℃下，将此溶液加入到(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(三氟甲磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(235mg，0.400mmol)的DMF(12ml)溶液中。-40℃20分钟后，通过加入饱和氯化铵水溶液(2ml)和水使反应中止。混合物用乙酸乙酯萃取两次并将有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并用旋转蒸发仪浓缩，得到240mg(98％)含有约10％Δ2异构体的所述标题化合物。1H NMR(丙酮-d6) δ3.54(d，1，J＝18)，3.63(d，1，J＝16)，3.70(d，1，J＝16)，3.78(s，3)，3.80(d，1，J＝18)，5.17(d，1，J＝10)，5.2 1(d，1，J＝10)，5.25(d，1，J＝4)，5.90(dd，1，J＝4，9)，6.33(d，1，J＝2)，6.80(d，2，J＝12)，7.27.4(m，8)，7.74(d，1，J＝2)，7.94(d，1，J＝10)，8.03(dt，1，J＝2，10)，8.20(d，1，J＝9)，8.46(dd，1，J＝2，8)。
实施例177(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-(吡啶-2-基)吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸于0℃向搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(1-(吡啶-2-基)吡唑-5-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(100mg，0.16mmol)和苯甲醚(0.6ml)的二氯甲烷(1.2ml)溶液中加入三氟乙酸(1.2ml)。0℃ 30分钟后，用旋转蒸发仪除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。水萃取液用乙醚洗涤，然后用HCl水溶液酸化至pH4-5，将其用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。所得油状物用己烷研制，得到浅黄色固体状所述标题化合物(60mg，75％)。1HNMR(丙酮-d6)δ3.55(d，1，J＝18)，3.63(d，1，J＝16)，3.71(d，1，J＝16)，3.79(d，1，J＝18)，5.25(d，1，＝4)，5.89(dd，1，J＝4，)，6.44(d，1，J＝2)，7.2-7.4(m，6)，7.78(d，1，J＝2)，7.92(d，1，J＝10)，8.02(dt，1，J＝2，10)，8.18(d，1，J＝9)，8.48(dd，1，J＝2，8)。
实施例178(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(吡唑-1-基)吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于室温下将2-氯-3-硝基吡啶(942mg，5.94mmol)、吡唑(967mg，14.2mmol)和碳酸钾粉末(2g)于DMF(10ml)中的混合物剧烈搅拌4天。混合物用水稀释，生成固体沉淀，将其过滤并干燥，得到670mg(63％)3-硝基-2-(吡唑-1-基)吡啶。1H NMR(CDCl3)δ6.51(m，1)，7.37(dd，1，J＝5，8)，7.76(m，1)，8.03(dd，1，J＝2，8)，8.40(m，1)，8.60(dd，1，J＝2，5)。
向3-硝基-2-(吡唑-1-基)吡啶(670mg，3.72mmo)的乙醇(10ml)悬浮液中加入1M SnCl2.H2O的6N HCl水溶液溶液(14.5ml，14.5mmol)。将混合物回流下加热10分钟，并用旋转蒸发仪除去溶剂。加入10％氢氧化钠水溶液，直至大部分产物溶解，混合物用二氯甲烷萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到376mg(68％)褐色油状3-氨基-2-(吡唑-1-基)吡啶。1H NMR(CDCl3) δ5.62(brs，2)，6.46(m，1)，7.05(dd，1，J＝5，8)，7.24(dd，1，J＝2，8)，7.74(m，1)，7.85(dd，1，J＝2，5，)，8.54(d，1，J＝3)。
于0℃10分钟内向搅拌下的3-氨基-2-(吡唑-1-基)吡啶(376mg，2.50mmol)的3M HCl水溶液(4.3ml)中加入亚硝酸钠(181mg，2.63mmol)的水(1ml)溶液。30分钟后，于60℃下将此溶液加入到乙基黄原酸钾(800mg，5.0mmol)的水/饱和碳酸氢钠水溶液(1∶1，22ml)溶液中。混合物于60℃下加热10分钟，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到250mg乙基黄原酸酯衍生物。将此产物溶液乙醇(4ml)并用30％氢氧化钠水溶液(2ml)处理。3小时后，加入0.5M柠檬酸溶液将混合物中和，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，得到166mg(40％)3-巯基-2-(吡唑-1-基)吡啶。1H NMR(CDCl3) δ 5.92(brs，1)，6.47(m，1)，7.08(dd，1，J＝5，8)，7.72(dd，1，J＝2，8)，7.78(m，1)，8.21(dd，1，J＝2，)，8.42(d，1，J＝3)。于室温下向3-巯基-2-(吡唑-1-基)吡啶(77mg，0.435mmol)的DMF(1ml)溶液中加入1M二(三甲基甲硅烷基)氨化钠的THF溶液(0.42ml，0.42mmol)。10分钟后，于-40℃下将此溶液经导管转移至(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(三氟甲磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(267mg，0.457mmol)的DMF(2ml)溶液中。-40℃1小时后，将混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水洗涤，硫酸钠干燥并用旋转蒸发仪浓缩。残余物用1∶1己烷/乙酸乙酯研制并干燥，得到291mg所述标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.10(d，1，J＝18)，3.52(d，1，J＝18)，3.65(d，1，J＝16)，3.69(d，1，J＝16)，3.75(s，3)，5.01(d，1，J＝4)，5.26(d，1，J＝12)，5.28(d，1，J＝12)，5.89(dd，1，J＝4，9)，6.05(d，1，J＝9)，6.50(m，1)，6.72(d，2，J＝10)，7.13(dd，1，J＝5，8)，7.20(d，2，J＝10)，7.2-7.4(m，5)，7.59(dd，1，J＝2，8)，7.78(m，1)，8.28(dd，1，J＝2，5)，8.40(m，1)。
实施例179(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(吡唑-1-基)吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸钠盐于0℃向搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-(吡唑-1-基)吡啶-3-基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(80mg)和苯甲醚(0.1ml)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。0℃30分钟后，将混合物浓缩成一油状物并于乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水相于C(18)上进行反相色谱分离，用水，随后用乙腈/水洗脱。将含有产物的级份冷冻干燥，得到43mg所述标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ3.10(d，1，J＝18)，3.50(d，1，J＝18)，3.64(d，1，J＝16)，3.69(d，1，J＝16)，5.10(d，1，J＝4)，5.62(d，1，J＝4)，6.61(m，1)，7.2-7.4(m，5)，7.52(m，1)，7.82(m，1)，7.93(brd，J＝8)，8.14(m，1)，8.37(m，1))。
实施例180(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[2-(N，N′-(二)叔丁氧羰基胍基甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于0℃向搅拌下的2-巯基苯甲醇(1.00g，7.10mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入丙烯酸甲酯(0.70ml，7.70mmol)，随后加入三乙胺(50μl，0.35mmol)。令混合物温热至室温并搅拌4小时，此时用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物于硅胶上进行柱色谱分离(0-10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)，得到1.40(86％)3-(2-羟甲基苯基硫基)丙烯酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ2.63(t，2，J＝7)，3.18(t，2，J＝7)，3.68(s，3)，4.79(s，2)，7.27(m，2)，7.43(m，2)。
于0℃向搅拌下的3-(2-羟甲基苯基硫基)丙酸甲酯(1.40g，5.10mmol)、三苯基膦(2.00g，7.60mmol)和N，N′-(二)叔丁氧羰基胍(2.60g，10.2mmol)的THF(30ml)溶液中缓慢地加入偶氮二甲酸二异丙基酯(1.50ml，7.60mmol)。令混合物温热至室温并搅拌5小时。用旋转蒸发仪除去溶剂，残余物于硅胶上进行柱色谱分离，得到1.62g(68％)3-[2-(N，N′-(二)叔丁氧羰基胍基甲基)苯基硫基]丙酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ 1.25(s，9)，1.46(s，9)，2.62(t，2，J＝7)，3.13(t，2，J＝7))，3.69(s，3)，5.39(s，2)，7.0-7.4(m，4)，9.42(br s，1)，9.53(br s，1)。
室温下向搅拌下的3-[2-(N，N′-(二)叔丁氧羰基胍基甲基)苯基硫基]丙酸甲酯(63mg，0.13mmol)的DMF(1ml)溶液中加入叔丁醇钾(15mg，0.13mmol)。4小时后，于-40℃下用导管将混合物转移至(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(三氟甲磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(79mg，0.13mmol)的DMF(0.5ml)溶液中。于-40℃下将混合物搅拌40分钟，加入饱和氯化铵溶液使反应中止。混合物用乙酸乙酯/己烷萃取，有机相用硫酸钠并用旋转蒸发仪浓缩。于硅胶上进行柱色谱分离(50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到44mg(40％)所述标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ1.28(s，9)，1.42(s，9)，3.05(d，1，J＝18)，3.33(d，1，J＝18)，3.59(d，1，J＝16)，3.62(d，1，J＝16)，3.81(s，3)，5.00(d，1，J＝4)，5.07(d，1，J＝18)，5.26(s，2)，5.32(d，1，J＝18)，5.78(dd，1，J＝4，9)，6.15(d，1，J＝9)，6.89(d，2，J＝12)，7.03(d，1，J＝10)，7.2-7.4(m，9)，7.52(d，1，J＝10)，9.39(br s，1)，9.44(br s，1)。
实施例181(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[2-(胍基甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸内盐于0℃向搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-[2-(N，N′-(二)叔丁氧羰基胍基甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(44mg，0.055mmol)和苯甲醚(0.2ml)的二氯甲烷(0.4ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。令混合物温热至室温并搅拌40分钟。真空出去溶剂，残余物用乙醚研制并过滤，得到淡黄色粉末状所述标题化合物(25mg，95％)。1HNMR(CD3OD)δ3.10(d，1，J＝17)，3.41(d，1，J＝17)，3.54(d，1，J＝12)，3.58(d，1，J＝12)，4.48(s，2)，5.04(d，1，J＝5)，5.59(d，1，J＝5)，7.2-7.4(m，9)。
实施例182(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-氯甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于0℃向无水DMF(100ml)中加入亚硫酰氯(1.3ml，17.8mmol)。于0℃30分钟后，将此溶液加入到(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-羟甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(6.90g，12.0mmol)溶液中。将所得溶液于0℃下搅拌30分钟，然后倾入冰水(800ml)中。30分钟后，将混合物过滤，沉淀用水洗涤并空气干燥。将所得浅褐色固体溶于二氯甲烷(500ml)，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并用旋转蒸发仪浓缩。残余物用乙醚研制，过滤并干燥，得到灰白色固体状所述标题化合物(4.35g，61％)。1HNMR(CDCl3) δ3.08(d，1，J＝18)，3.25(d，1，J＝18)，3.60(d，1，J＝16)，3.63(d，1，J＝16)，3.81(s，3)，4.75(d，1，J＝14)，4.79(d，1，J＝14)，4.94(d，1，J＝4)，5.25(s，2)，5.75(dd，1，J＝4，9)，6.04(d，1，J＝9)，6.86(d，2，J＝10)，7.2-7.6(m，11)。
实施例183(7R)-7-氨基-3-(2-氯甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯三氟乙酸盐于0℃向搅拌下的(7R)-7-[(苯基乙酰基)氨基]-3-(2-氯甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(11.6g，19.5mmol)和吡啶(3.20ml，39.6mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中缓慢地加入五氯化磷(6.40g，30.7mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液。于0℃2小于后，加入异丁醇(1.82ml，19.8mmol)。将混合物于0℃下搅拌2小时，加入二氯甲烷(500ml)并将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2×400ml)、水(2×400ml)、1MHCl水溶液(2×400ml)和盐水(2×400ml)洗涤。将有机相干燥(硫酸钠)，加入三氟乙酸(1.6ml，20.8mmol)并将混合物用旋转蒸发仪浓缩。将所得米黄色固体用乙醚研制并干燥，得到浅褐色固体状所述标题化合物(6.53g，57％)。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ2.85(d，1，J＝18)，3.34(d，1，J＝18)，3.72(s，3)，4.62(d，1，J＝8)，4.74(d，1，J＝8)，4.74(m，1)，5.06(m，1)，5.17(s，2)，6.80(d，2，J＝10)，7.2-7.5(m，6)。
实施例184(7R)-7-[((2-N，N′-(二)叔丁氧羰基胍基乙硫基)乙酰基)氨基]-3-[2-(氯甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯于室温下向搅拌下的N，N′-(二)-二-叔丁氧羰基-S-甲基异硫脲(2.37g，8.17mmol)和2-巯基乙胺盐酸盐(0.88g，7.78mmol)的THF(40ml)溶液中加入三乙胺(1.2ml，8，56mmol)。将反应于45-50℃下加热7小时，此后用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用己烷/乙酸乙酯研制，过滤除去三乙胺盐酸盐。将滤液浓缩并于硅胶上进行柱色谱分离(2-5％乙酸乙酯/己烷)，得到1.08g(44％)2-(N，N′-二-叔丁氧羰基胍基)乙硫醇。1H NMR(CDCl3)δ1.43(t，1，J＝8)，1.48(s，18)，2.73(dt，2，J＝8，6)，3.63(q，2，J＝6)，8.67(brs，2)。
于0℃向搅拌下的2-(N，N′-二-叔丁氧羰基胍基)乙硫醇(1.08g，3.37mmol)和溴代乙酸甲酯(516mg，3.37mmol)的THF(10ml)溶液中加入三乙胺(0.56ml，4.04mmol)。令混合物温热至室温并搅拌过夜。混合物于乙酸乙酯和水之间分配，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残余物于硅胶上进行柱色谱分离(5-10％乙酸乙酯/己烷)，得到1.24g(95％)[2-(N，N′-二-叔丁氧羰基胍基)乙基]硫代乙酸甲酯。1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，18)，2.83(t，2，J＝8)，3.26(s，2)，3.65(q，2，J＝8)，3.73(s，3)，8.59(brs，2)。
室温下向搅拌下的[2-(N，N′-二-叔丁氧羰基胍基)乙基]硫代乙酸甲酯(1.24g，3.17mmol)的乙醇(15ml)溶液中加入10％氢氧化钠水溶液(3ml)。2小时后，将混合物浓缩，残余物用10％HCl水溶液处理。所得混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得到1.06g白色固体状[2-(N，N′-二-叔丁氧羰基胍基)乙基]硫代乙酸。1HNMR(CDCl3)δ1.50(s，18)，2.89(t，2，J＝8)，3.34(s，2)，3.72(m，2)，8.82(brs，2)。
于-20℃下向搅拌下的[2-(N，N′-二-叔丁氧羰基胍基)乙基]硫代乙酸(153mg，0.406mmol)和(7R)-7-氨基-3-(2-氯甲基苯基硫基)-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯三氟乙酸盐(200mg，0.334mmol)的THF(8ml)溶液中加入二异丙基乙基胺(233μl，1.34mmol)，随后加入磷酰氯(39μ1，0.406mmol)。2小时后，将混合物于乙酸乙酯和水之间分配，分层并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、10％HCl水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，将混合物用旋转蒸发仪浓缩并将残余物于硅胶上进行色谱分离(0-3％MeOH/二氯甲烷)，得到228mg(82％)所述标题化合物。1HNMR(CDCl3) δ1.51(s，18)，2.80(t，2，J＝8)，3.22(d，1，J＝18)，3.30(d，1，J＝18)，3.34(s，2)，3.62(m，2)，3.82(s，3)，4.80(s，2)，5.01(d，1，J＝4)，5.31(s，2)，5.75(dd，1，J＝4，9)，6.90(d，2，J＝10)，7.3-7.6(m，7)，8.60(brs，2)。
实施例185(7R)-7-[((2-N，N′-(二)-叔丁氧羰基胍基乙硫基)乙酰基)氨基]-3-[2-(碘甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯室温下向搅拌下的(7R)-7-[((2-N，N′-(二)叔丁氧羰基胍基乙硫基)乙酰基)氨基]-3-[2-(氯甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(228mg，0.273mmol)的乙腈(3ml)溶液中加入碘化钠(205mg，1.34mmol)。搅拌过夜后，混合物于水和乙酸乙酯之间分配，有机层用水和盐水洗涤。用旋转蒸发仪除去溶剂，得到239mg(94％)所述标题化合物。1HNMR(CDCl3)1.51(s，18)，2.80(t，2，J＝8)，3.28(d，1，J＝18)，3.35(s，2)，3.37(d，1，J＝18)，3.62(m，2)，3.82(s，3)，4.60(d，1，J＝9)，4.63(d，1，J＝9)，5.06(d，1，J＝4)，5.29(s，2)，5.77(dd，1，J＝4，9)，6.89(d，2，J＝10)，7.3-7.6(m，7)，8.60(brs，2)。
实施例186(7R)-7-[((2-N，N′-(二)-叔丁氧羰基胍基乙硫基)乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯室温下向搅拌下的(7R)-7-[((2-N，N’-(二)叔丁氧羰基胍基乙硫基)乙酰基)氨基]-3-[2-(碘甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(239mg，0.258mmol)的乙腈(2ml)溶液中加入硫脲(19mg，0.258mmol)。4小时后，用旋转蒸发仪除去溶剂并将残余物用乙醚研制，过滤并干燥，得到240mg(93％)所述标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.48(s，18)，2.81(m，2)，3.21(d，1，J＝18)，3.40(s，2)，3.42(d，1，J＝18)，3.60(m，2)，3.80(s，3)，4.70(d，1，J＝11)，4.87(d，1，J＝11)，5.12(d，1，J＝4)，5.27(s，2)，5.56(dd，1，J＝4，9)，6.50(br s，1)，6.89 (d，2，J＝10)，7.3-7.6(m，6)，8.15(d，1，J＝9)，8.50(vbrs，1)，8.66(br s，1)。
实施例187(7R)-7-[((2-胍基乙硫基)乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐室温下向(7R)-7-[((2-N，N′-(二)-叔丁氧羰基胍基乙硫基)乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(240mg，0.240mmol)和苯甲醚(100μl)的混合物中加入三氟乙酸(1.5ml)。1.5小时后，真空除去挥发物，残余物用乙醚研制。将所得固体干燥并悬浮于水(50ml)中，过滤并冷冻干燥，得到131mg(82％)所述标题化合物。1H NMR(D2O)δ2.83(t，2，J＝7)，3.25(d，1，J＝18)，3.3 8(s，2)，3.42(t，2，J＝7)，3.48(d，1，J＝18)，4.59(s，2)，5.20(d，1，J＝4)，5.59(d，1，J＝4)，7.4-7.6(m，4)。
用实施例184-187中所述基本上相同的方法，可同样制得下列实施例188-219中所述化合物。
实施例188(7R)-7-[((3-胍基丙硫基)乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例189(7R)-7-[((4-胍基丁硫基)乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例190(7R)-7-[((2-N，N′-二甲基胍基乙硫基)乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例191(7R)-7-[((3-N，N′-二甲基胍基丙基硫基)乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例192(7R)-7-[((4-N，N′-二甲基胍基丁硫基)乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例193(7R)-7-[((2-异硫脲鎓)乙硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例194(7R)-7-[((3-异硫脲鎓丙基)硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例195
(7R)-7-[((4-异硫脲鎓丁基)硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例196(7R)-7-[((2-N，N′-二甲基异硫脲鎓)乙硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例197(7R)-7-[((3-N，N′-二甲基异硫脲鎓丙基)硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例198(7R)-7-[((4-N，N′-二甲基异硫脲鎓丁基)硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例199(7R)-7-[((2-四甲基异硫脲鎓)乙硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例200(7R)-7-[((3-四甲基异硫脲鎓丙基)硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例201(7R)-7-[((4-四甲基异硫脲鎓丁基)硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例202(7R)-7-[(2-((亚氨基甲基)氨基)乙硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例203
(7R)-7-[(2-((N-甲基亚氨基甲基)氨基)乙硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例204(7R)-7-[(3-((亚氨基甲基)氨基)丙硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例205(7R)-7-[(3-((N-甲基亚氨基甲基)氨基)丙硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例206(7R)-7-[(4-((亚氨基甲基)氨基)丁硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例207(7R)-7-[(4-((N-甲基亚氨基甲基)氨基)丁硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例208(7R)-7-[((2-脒鎓)乙硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例209(7R)-7-[((3-脒鎓丙基)硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例210(7R)-7-[((4-脒鎓丁基)硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例211
(7R)-7-[(2-(N，N′-二甲基脒鎓)乙硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例212(7R)-7-[((3-(N，N′-二甲基脒鎓)丙基)硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例213(7R)-7-[((4-(N，N′-二甲基脒鎓)丁基)硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例214(7R)-7-[((2-(四甲基脒鎓)乙基)硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例215(7R)-7-[((3-(四甲基脒鎓)丙基)硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例216(7R)-7-[((4-(四甲基脒鎓)丁基)硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例217(7R)-7-[((2-脒鎓)甲基硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例218(7R)-7-[((2-N，N′-二甲基脒鎓)甲硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐实施例219
(7R)-7-[((2-四甲基脒鎓)甲硫基乙酰基)氨基]-3-[2-(异硫脲鎓甲基)苯基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐可以理解的是，本发明的化合物、方法以及组合物具有有效地抗危及社会健康的各种对β-内酰胺产生耐药的菌株的活性。
尽管已用一些具体实施方案和实施例描述了本发明，但是，对于本领域技术人员来讲，对所述具体实施方案和实施例所作的改变显然没有脱离本发明的精神和范围。
在先没有作为本发明参考文献的那些文献包括专利文献和非专利文献实际上显然也是本发明的参考文献。
其他具体实施方案如随后的权利要求书中所述。
权利要求
1.对β-內酰胺抗菌素有抗性的微生物有抗菌活性的(7R)-7-(酰基氨基)-3-(芳硫基)-3-头孢烯-4-羧酸头孢菌素类抗菌素。
2.权利要求1的头孢菌素类抗菌素，它对于对β-內酰胺有抗性的葡萄球菌或肠球菌微生物的MIC值小于头孢氨噻的MIC值的50％。
3.权利要求2的头孢菌素类抗菌素，它对于对β-内酰胺有抗性的葡萄球菌或肠球菌微生物的MIC值小于头孢氨噻的MIC值的10％。
4.权利要求3的头孢菌素类抗菌素，它对于对β-内酰胺有抗性的葡萄球菌或肠球菌微生物的MIC值小于头孢氨噻的MIC值的1％。
5.下式的化合物及药学上可接受的盐及前药 其中R1是-NHC(O)ZR3或-NR4R5，其中Z是-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-，或-CH(NR9R10)-，其中X是O或S，以及m是0或1；R3选自氰基，烷基，芳基，杂环和杂芳烷基；R4-7独立地选自氢，烷基，芳基和酰基；R8选自氢，烷基和芳基；R9和R10独立地选自氢，烷基，酰基，和杂环羰基；或者R1是 R2是氢，烷基，链烯基，芳基，杂环，芳烷基，杂芳烷基或三烷基甲硅烷基；n是0或1；以及Y选自芳基和杂三环；其条件是当n是0和R1选自苯基乙酰氨基，苯硫基乙酰氨基，苯氧基乙酰氨基，D-α-氨基苯基乙酰氨基，噻吩基乙酰氨基，和D-扁桃酰氨基时，Y不是被C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或除2-溴或2-碘以外的卤素取代的苯基；以及，当n是1时，Y不是苯基，当R3是4-(2-氨基)噻唑基时，Z是-C(NOCH2CO2H)-。
6.权利要求5的化合物，其中R1是-NHC(O)ZR3或R1是
7.权利要求6的化合物，其中R3是烷基，氰基，芳基或杂环。
8.权利要求6的化合物，其中R3选自甲基，氰基，苯基，噻吩基，呋喃基和2-氨基噻唑基。
9.权利要求6的化合物，其中Z是-CH2(X)m-，X是S以及m是0或1。
10.权利要求9的化合物，其中m是1，R3是被选自胍基，异硫脲基和脒基的取代基取代的烷基。
11.权利要求6的化合物，其中Z是-C(NOR6)-，R6选自氢和烷基，R3是芳基或杂环。
12.权利要求6的化合物，其中R6选自2-氟乙基，环丙甲基，烯丙基，二氯烯丙基，和环戊基，以及R3选自苯基，2-噻吩基，2-呋喃基和2-氨基噻唑-4-基。
13.权利要求5的化合物，其中Y选自1-氧芴基，2-氧芴基，3-氧芴基，4-氧芴基，1-硫芴基，2-硫芴基，3-硫芴基，4-硫芴基，2-联苯基，3-联苯基，4-联苯基。
14.权利要求5的化合物，其中Y可以任意地被下述取代基取代酰基，烷基，羟基，卤素，羰基，硫烷基(thioalky)，酰氨基，烷氧基，三烷基铵基，氰基烷基酰氨基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，咪唑甲基，噻唑甲基，噁唑甲基，咪唑鎓，咪唑鎓甲基，噻吩基，噻吩甲基，呋喃基，呋喃甲基，吡啶鎓，氰基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基。
15.权利要求5的化合物，其中Y是任意取代的苯基、联苯基、氧芴基或硫芴基，n是0，所述取代基处于相对于连接硫原子的环位置的任意取代的环的2-位。
16.治疗受到对β-内酰胺有抗性的细菌感染的哺乳动物的方法，包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求5的化合物，以减缓哺乳动物的对β-内酰胺有抗性细菌的感染。
17.权利要求16的方法，其中所述哺乳动物是受到对β-内酰胺有抗性的葡萄球菌或肠球菌微生物的感染。
18.用于治疗对β-內酰胺有抗性的细菌感染的抗菌组合物，包括在药学上可接受的载体中含有治疗有效量的权利要求5的化合物。
19.权利要求18的组合物，其中所述细菌是对β-内酰胺有抗性的葡萄球菌或肠球菌微生物。
20.下式化合物及其药学上可接受的盐及前药 其中R1是-NHC(O)ZR3或-NR4R5，其中Z是-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-，或-CH(NR9R10)-，其中X是O或S，以及m是0或1；或者R1是 R2是氢，烷基，链烯基，芳基，杂环，芳烷基，杂芳烷基或三烷基甲硅烷基；R3可以是氰基，烷基，芳基，杂环和杂芳烷基；R4-7可以独立地是氢，烷基，芳基和酰基；R8可以选自氢，烷基和芳基；R9和R10独立地选自氢，烷基，酰基，和杂环羰基；p是1或2，R11是H或卤素；R12是 其中W＝S，NH，或CH2和R13-R16是H，羟基，氨基，脒基，烷基，环烷基，酰基，磷酰基以及可以一起形成5-或6-元环，或R12是S-R17，其中R17是烷基，环烷基或含有0-4个氮原子，0-1个氧原子和0-1个硫原子的5-或6-元杂环，它可以任意被烷基，羟基，烷氧基，氨基，羟甲基，氨基甲基，或一-或二烷基氨基甲基取代。
21.权利要求20的化合物，其中R1是NHC(O)ZR3，或R1是
22.权利要求21的化合物，其中R3是烷基，氰基，芳基或杂环。
23.权利要求21的化合物，其中R3选自甲基，氰基，苯基，噻吩基，呋喃基和2-氨基噻唑基。
24.权利要求21的化合物，其中Z是-CH2(X)m-，X是S以及m是0或1。
25.权利要求24的化合物，其中m是1，R3是被选自胍基，异硫脲基和脒基的取代基取代的烷基。
26.权利要求21的化合物，其中Z是-C(NOR6)-，R6选自氢和烷基，R3是杂环。
27.权利要求21的化合物，其中R6选自2-氟乙基，环丙基甲基，烯丙基，二氯烯丙基，和环戊基，以及R3选自苯基，2-噻吩基，2-呋喃基和2-氨基噻唑-4-基。
28.权利要求20的化合物，其中p是0，1或2，R11是H或卤素，R12是 其中W＝S，NH或CH2，以及R13-R16是H或低级烷基。
29.权利要求28的化合物，其中p是1，R11是H，R12是 其中W＝S或NH，以及R13-R16是H。
30.治疗受到对β-内酰胺有抗性的细菌感染的哺乳动物的方法，包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求19的化合物。
31.权利要求30的方法，其中所述哺乳动物是受到对β-内酰胺有抗性的葡萄球菌或肠球菌生物性的感染。
32.用于治疗对β-内酰胺有抗性的细菌感染的抗菌组合物，包括在药学上可接受的载体中含有治疗有效量的权利要求20的化合物。
33.权利要求32的组合物，其中所述细菌是对β-内酰胺有抗性的葡萄球菌或肠球菌微生物。
34.下式之一的化合物及其药学上可接受的盐及前药 其中R1是-NHC(O)ZR3或-NR4R5，其中Z是-CH2(X)m-，-C(NOR6)-，-CH(OR7)-，-C(CHCO2R8)-，或-CH(NR9R10)-，其中X是O或S，以及m是0或1；或者R1是 R2是氢，烷基，链烯基，芳基，杂环，芳烷基，杂芳烷基或三烷基甲硅烷基；R3可以是氰基，烷基，芳基，杂环和杂芳烷基；R4-7可以独立地是氢，烷基，芳基和酰基；R8可以选自氢，烷基和芳基；R9和R10独立地选自氢，烷基，酰基，和杂环羰基；R18是任意取代的苯基或杂芳基或氰基；V＝C或N；A-C是CR19，N或S，其中R19是氢，烷基，羟基，氨基，氰基，羟甲基，或一-或二烷基氨基甲基；D-G是CR19或N，其中R19是氢，烷基，羟基，氨基，氰基，羟甲基，或一-或二烷基氨基甲基，和基团A-C和D-G的具体排列限于化学领域中公知的杂环基的实例。
35.权利要求34的化合物，其中R1是-NHC(O)ZR3或R1是
36.权利要求35的化合物，其中R3是烷基，氰基，芳基，杂环。
37.权利要求35的化合物，其中R3选自甲基，氰基，苯基，噻吩基，呋喃基和2-氨基噻唑基。
38，权利要求35的化合物，其中Z是-CH2(X)m-，X是S以及m是0或1。
39.权利要求38的化合物，其中m是1，R3是被选自胍基，异硫脲基和脒基的取代基取代的烷基。
40.权利要求35的化合物，其中Z是-C(NOR6)-，R6选自氢和烷基，R3是芳基或杂环。
41.权利要求35的化合物，其中R6选自2-氟乙基，环丙基甲基，烯丙基，二氯烯丙基，和环戊基，以及R3选自苯基，2-噻吩基，2-呋喃基和2-氨基噻唑-4-基。
42.权利要求34的化合物，其中基因A-C，Y和D-G是任意取代的吡唑、噻二唑和吡啶，其中R18是任意取代的苯基、吡啶基、吡唑基，和氰基。
43.治疗受到对β-內酰胺有抗性的细菌感染的哺乳动物的方法，包括对所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求34的化合物。
44.权利要求43的方法，其中所述哺乳动物是受到对β-內酰胺有抗性的葡萄球菌或肠球菌生物性的感染。
45.用于治疗对β-内酰胺抗菌素有抗性的细菌感染的抗菌组合物，包括在药学上可接受的载体中含有治疗有效量的权利要求34的化合物。
46.权利要求45的组合物，其中所述细菌是对β-内酰胺有抗性葡萄球菌或肠球菌微生物。
全文摘要
本发明包括新的(7R)-7-(酰氨基)-3-(芳硫基)-3-头孢烯-4-羧酸及其药学上可接受的盐，它们显示了对于各种微生物，包括对于β-内酰胺抗菌素有抗性的微生物具有抗菌活性，可以用作抗菌剂。本发明还涉及用于制备本发明的新化合物的新中间体以及制备新化合物和中间体的新方法。
文档编号C07D501/59GK1149874SQ95193363
公开日1997年5月14日 申请日期1995年3月29日 优先权日1994年4月1日
发明者B·G·克里斯滕森, I·S·赵, T·W·格林卡, S·J·赫克, V·J·李, Z·J·J·张 申请人:迈克罗赛药品公司