专利名称：取代的苯二羧酸缩二胍，其制备方法和作为药物或诊断剂的用途及含有它们的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的苯二羧酸缩二胍及其药学上可耐受的盐，
其中基团R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基团是R(1)是氢，1-4个碳原子的烷基，F，Cl，Br，I，-OR(32)，NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)彼此独立地是氢或1-4个碳原子的烷基；R(2)和R(4)彼此独立地是氢，F，Cl，Br，I，OH，-CN，-CF3，-CO-N＝C(NH2)2.
1-8个碳原子的烷基，2-8个碳原子的链烯基或者-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C8)-环烷基或苯基，所述基团是未取代的或被1-3个取代基取代的，所述取代基选自F和Cl，-CF3，甲基，甲氧基和-NR(15)R(16)；R(15)和R(16)是氢或-CH3；或者R(2)和R(4)
彼此独立地为吡咯-1-基，吡咯-2-基或吡咯-3-基，所述每个基团是未取代的或被1-4个取代基取代，所述取代基选自F，CI，Br，I，-CN，(C2-C8)-链烷酰基，(C2-C8)-烷氧羰基，甲酰基，羧基，-CF3，甲基，甲氧基；或者R(2)和R(4)彼此独立地为R(22)-SO2-，R(23)R(24)N-CO-，R(28)-CO或R(29)R(30)N-SO2；R(22)和R(28)彼此独立地是甲基或-CF3；R(23)，R(24)，R(29)和R(30)彼此独立地是氢或甲基；或者R(2)和R(4)彼此独立地为-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)彼此独立地是氢或1-6个碳原子的烷基。
或者R(35)和R(36)一起是4-7个亚甲基的基团，其中的一个CH2基可被氧，-S-，-NH-，-NCH3-或-N-苄基替代；R(3)是氢，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，1-8个碳原子的烷基或者苯基，所述基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基；或者R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，所述基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基， 甲氨基和二甲氨基；R(26)和R(27)各自独立地如R(25)所定义，或者是氢，或1-8个碳原子的烷基；R(5)是1-4个碳原子的烷基，F，Cl，Br，I，-CF3，X-(CH2)y-CF3或者苯基，所述基团是未取代的或被1-3个取代基取代的，所述取代基选自F，Cl，-CF3，甲基，甲氧基和-NR(6)R(7)R(6)和R(7)各自独立地是氢或-CH3；X 是一个键或氧；Y 是零，1或2。
优选的式I化合物是其中取代基定义如下的那些化合物及其药学上可耐受的盐基团R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基团是R(1)是氢，1-4个碳原子的烷基，F，Cl，Br，-OR(32)，NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)彼此独立地是氢或甲基；R(2)和R(4)彼此独立地是氢，F，Cl，Br，I，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2，1-4个碳原子的烷基，2-4个碳原子的链烯基或者-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C6)-环烷基或苯基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基；或者R(2)和R(4)彼此独立地为吡咯-1-基，吡咯-2-基或吡咯-3-基，所述每个基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-链烷酰基，(C2-C5)-烷氧羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基；或者R(2)和R(4)彼此独立地为R(22)-SO2-，R(28)-CO或R(29)R(30)N-SO2；R(22)和R(28)彼此独立地是甲基或-CF3；R(29)和R(30)彼此独立地是氢或甲基；或者R(2)和R(4)彼此独立地为-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)彼此独立地是氢或甲基或乙基；或者R(35)和R(36)一起是4-5个亚甲基的基团，其中的一个CH2基可被氧，-S-，-NH-或-NCH3替代；R(3)是氢，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，1-4个碳原子的烷基或者苯基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲氨基；或者R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F和Cl，CF3，甲基，甲氧基和二甲氨基；R(26)和R(27)各自独立地是氢或1-4个碳原子的烷基；R(5)是1-4个碳原子的烷基，F，Cl，Br，-CF3或者苯基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F和Cl，-CF3，甲基，甲氧基和二甲氨基。
更优选的式I化合物是其中取代基定义如下的那些化合物及其药学上可耐受的盐基团R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基团是R(1)是氢，1-4个碳原子的烷基，F，Cl，-OR(32)，NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)彼此独立地是氢或甲基；R(2)和R(4)彼此独立地是氢，F，Cl，OH，-CF3，-CO-N＝C(NH2)2，1-4个碳原子的烷基或吡咯-1-基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-链烷酰基，(C2-C5)-烷氧羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基；或者R(2)和R(4)彼此独立地为R(22)-SO2-；R(22)彼此独立地为甲基或-CF3；或者R(2)和R(4)彼此独立地为-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)彼此独立地是氢，甲基或乙基；R(3)是氢，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，1-3个碳原子的烷基或者苯基，所述基团是未取代的或被选自F，Cl，CF3和CH3的取代基取代；或者R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，所述基团是未取代的或被选自F，Cl，CF3和甲基的取代基取代；R(26)和R(27)各自独立地是氢或甲基；R(5)是1-4个碳原子的烷基，F，Cl，-CF3或者苯基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基。
最优选的式I化合物是其中取代基定义如下的那些化合物及其药学上可耐受的盐基团R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一个是-CO＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基团是R(1)是氢，1-4个碳原子的烷基，F，Cl，CF3或甲氧基；R(2)和R(4)彼此独立地是氢，OH，-CF3，-CO-N＝C(NH2)2，1-4个碳原子的烷基或吡咯-1-基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-链烷酰基，(C2-C5)-烷氧羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基；R(3)是氢，-SR(25)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，1-3个碳原子的烷基或者苯基，
所述基团是未取代的或被选自F，Cl，CF3和CH3的取代基取代；或者R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，所述基团是未取代的或被选自F，Cl，CF3和CH3的取代基取代；R(26)和R(27)各自独立地是氢或甲基；R(5)是1-4个碳原子的烷基，F，Cl，-CF3或者苯基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F和Cl，-CF3和甲基。
所指的烷基可以是直链或支链的。
(C1-C9)-杂芳基应理解为由苯基或萘基衍生的，其中的一个或多个CH基被N替代和/或其中至少两个邻接的CH基(形成一个五元的芳环)被S，NH或O替代。再者，双环基团(如中氮茚基)缩合位的一个或两个原子可以是N原子。
具体地说，杂芳基特别可是呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，哌啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹恶啉基，喹唑啉基，肉啉基。
如果取代基R(1)至R(5)中的一个包含一个或多个非对称中心，则它们可各自独立地以S或R构型存在。因此化合物可以光学异构体，非对映体、外消旋体或其混合物形式存在。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，它包括将式II的化合物与胍反应
其中R(1′)至R(5′)的含义如上R(1)至R(5)所示，但取代基R(1′)至R(5′)中的至少一个是标示的COL基，并且其中L是易被亲核取代的离去基团。
式II的活泼酸衍生物(其中L是烷氧基，优选甲氧基或苯氧基；苯硫基，甲硫基或2-吡啶硫基；或者一个氮的杂环，优选咪唑基)可方便地按本来已知的方法由基础酰氯(式II，L＝Cl)得到，酰氯本身又可用本来已知的方法从基础羧酸(式II，L＝OH)、例如使用亚硫酰氯来制备。除式II的酰氯(L＝Cl)外，其它的式II活泼酸衍生物可按本来已知的方法从基础的苯二羧酸衍生物(式II，L＝OH)直接得到，例如用甲醇中的气态HCl来处理式II的甲基酯(L＝OCH3)；用羰基二咪唑处理[L＝1-咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962)]式II的咪唑化物；在惰性溶剂中和三乙胺的存在下，用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯处理混合酸酐II；也可使用二环己基碳二亚胺(DCC)或使用O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基糖醛酸盐四氟硼酸盐(“TOTU”)来活化苯二羧酸[Proceedings of the 21.European Peptide Symposium，Peptides1990.Editors E.GiraIt and D.Andreu，Escon，Leiden，1991]。在J.March，Advanced Organic Chemistry，Third Edition(JohnWiley&Sons，1985)第350页中，详细描述了许多适于制备式II的活泼羧酸衍生物的方法。
式II的活泼羧酸衍生物与胍的反应是用原来已知的方法在一种质子或非质子传递的极性但惰性的有机溶剂中进行。在苯二羧酸甲酯(II，L＝OMe)与胍反应的情况下，证明在甲醇、异丙醇或THF中、在20℃至这些溶剂的沸点温度之间是适宜的。化合物II与非盐的胍的大多数反应在惰性溶剂例如THF、二甲氧基乙烷、二噁烷或异丙醇中进行是有利的。但是也可以用水作为溶剂。
如果L＝Cl，则该反应在缚酸剂的存在下进行是有益的，例如加入过量的胍以结合氢卤酸。
按照文献已知的方法，用硫、氧或氮的亲核试剂取代的化合物引入苯环部分，进行苯二羧酸二烷基酯衍生物的亲核性取代。已经证明在该取代反应中，苯二羧酸衍生物上的适宜离去基团是卤根和三氟甲磺酸根。该反应在偶极非质子传递溶剂如DMF或TMU中，于室温至溶剂的沸点温度之间，优选80℃至溶剂的沸点温度之间进行是有利的。采用带强碱性阴离子的和弱亲核性的碱金属盐或碱土金属盐作为缚酸剂是有利的，例如K2CO3或CsCO3。
运用文献已知的方法，用芳基卤化物与如有机锌化合物、有机锡烷、有机硼酸或有机硼烷进行钯催化的交叉偶联，可成功地引入烷基或芳基取代基。
通常，苯二羧酸缩二胍I是弱碱，可与酸结合生成盐。可接受的酸加成盐是所有药理学上可耐受酸的盐，例如卤化物，尤其是盐酸盐、抗坏血酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
专利申请公开WO94/26709中描述了苯二羧酸缩二胍，但其中的化合物没有这里所述的取代基R(5)，该取代基相应于该专利申请中的R(3)。
令人意外的是，发现引入某些取代基R(1)和R(5)可明显增强这些化合物的活性，并且它们还对其药代动力学产生积极影响。
由于其药理学特性，化合物I特别适于作为心脏保护性成份的抗心律失常药，用作梗塞的预防和治疗及心绞痛的治疗，并且它们还可预防性地抑制或大大减缓由局部缺血诱导的损伤形成的病生理学过程(尤其是局部缺血诱导的心律失常的引发)。由于它们对病理性氧过少或局部缺血的保护作用，抑制细胞Na+/H+交换机制的结果是，本发明的式I化合物可用作治疗所有由原发性或继发性诱发的局部缺血或者疾病引起的急性或慢性损伤。因此这涉及它们作为介入外科手术的药物的用途，例如在器官移植中，该化合物不仅可用于保护移植前和移植期间的供者的器官，还可保护在生理浴液中处理或保存以及在移入接受者期间的所移植器官。当这些化合物介入例如心脏以及外周血管的血管成形术中时，它们是具有保护作用的有用药物。根据它们对局部缺血诱发的损伤的保护作用，这些化合物还适于作为治疗神经系统，尤其是CNS的局部缺血的药物，而且它们适于治疗中风或脑水肿。另外本发明的式I化合物还适于治疗各种形式的休克，例如过敏性、心原性、血容量减少性和细菌性休克。
再者，本发明的式I化合物还对细胞的增殖，如成纤维细胞的增殖和血管平滑肌细胞的增殖显示出很强的抑制作用。因此式I的化合物适于作为其中细胞增殖是原发性或继发性病因的疾病治疗剂，故可用作抗动脉粥样硬化剂，抗糖尿病后期并发症、癌症、纤维化疾病(如肺纤维化、肝纤维变性或肾纤维变性)、器官肥大和增生症(尤其是前列腺肥大或增生)的药物。
即使是在易于测定的那些细胞中，如红细胞、血小板或白细胞中，本发明的式I化合物也是细胞的钠-质子反向转运器(Na+/H+交换器)的有效抑制剂，该转运器引起许多疾病(原发性高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等)。因此本发明的化合物适于作为出色的简单科学工具，例如它们作为确定和鉴别某些类型的高血压，还有动脉粥样硬化，糖尿病，增殖性疾病等的诊断剂。另外，式I的化合物还适于防止高血压，如原发性高血压发生的预防性治疗剂。
与熟知的化合物相比，本发明的化合物具有显著改善的水溶性。因此，很明显它们更适于静脉给药。
与已知迅速水溶的化合物相比，本发明的化合物具有明显好的生物利用度和药代动力学。
含有式I化合物的药物可经口、非胃肠道、静脉、直肠或通过吸入给药，优选的给药类型取决于疾病的具体临床情况。作为兽药及人类药物，式I化合物可以其本身或与药物辅助剂一起施用。
基于本领域技术人员的经验知识，它们清楚哪一种辅助剂适合于所需的药物制剂。除溶剂外，可使用例如胶凝剂，栓剂基质，片剂辅助剂和其它活性化合物赋形剂，抗氧剂，分散剂，乳化剂，消泡剂，矫味剂，防腐剂，增溶剂或着色剂。对于口服的给药形式，将式I化合物与适于此目的的附加剂，如赋形剂、增溶剂或惰性稀释剂混合，用常规的方法得到适于给药的形式，如片剂、包衣片剂、硬明胶胶囊、水溶液，醇溶液或油溶液。例如可使用的惰性赋形剂是阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳酸，葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。在这种情况下，可制备成干燥的或湿的颗粒。例如适宜的油性赋形剂是植物或动物油，如向日葵油或鱼肝油。
为皮下或静脉给药，将活性化合物制成溶液、悬浮液或乳液，如果需要，可与常用于此目的的物质如增溶剂、乳化剂或其它辅助剂一起制备。有利的溶剂是例如水，生理盐水溶液或者醇类，如乙醇、丙醇、甘油，其它还有糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或者可选择上述各种溶剂的混合物。适于以气雾剂或喷雾剂形式给药的药物制剂是，例如式I活性化合物在可药用溶剂(尤其是例如乙醇或水，或者这类溶剂的混合物)中的溶液、悬浮液或乳液。如果需要，该制剂还可含有药用辅助剂，如表面活性剂、乳化剂和增溶剂，以及气动剂。这类制剂通常含有的活性化合物浓度是从约0.1-10％，尤其是从约0.3-3％(重量)。
式I活性化合物的给药剂量和频率取决于所用化合物的效力和作用时间；还取决于所治疗的疾病和严重性，及被治疗的哺乳动物的性别，年龄、体重和个体反应。
对于体重为约75Kg的患者而言，式I化合物的日平均剂量至少是0.001mg/kg体重，优选至少是0.01mg/kg体重，最多不超过10mg/kg体重，优选不超过1mg/kg体重。在疾病的急性曝发时，如刚患心肌梗塞的时候，还需使用较高的、特别是更频繁的剂量，例如多至一日四次。尤其是对加强护理病房的梗塞患者，当静脉给药时，该每日剂量需达到100mg。缩略语说明AIBNα，α-偶氮-双异丁腈Bn 苄基Brine 饱和氯化钠水溶液CH2Cl2二氯甲烷DCI 解吸化学离子化DIP 异丙醚DMA 二甲基乙酰胺DME 二甲氧乙烷DMFN，N-二甲基甲酰胺EE 乙酸乙酯(EtOAc)EI 电子轰击es 当量ES 电喷雾离子化Et 乙基FAB快速原子轰击法HEP正庚烷HOAc 乙酸Me 甲基MeOH 甲醇mp 熔点MTB甲基叔丁基醚NBSN-溴代琥珀酰亚胺NMPN-甲基吡咯烷酮RT 室温THF四氢呋喃TMUN，N，N′，N′-四甲基脲Tol甲苯ZNS中枢神经系统实验部分从苯二羧酸二烷基酯(II，L＝O-烷基)制备苯二羧酸缩二胍(I)的一般方法将5毫摩尔式(II)的苯二羧酸二烷基酯和50毫摩尔胍(游离碱)溶于5毫升异丙醇并回流煮沸(典型的反应时间是5分钟到5小时)直至反应完全(薄层检测)。然后用150毫升水稀释该混合物，并进行抽滤。如果合适，可用适宜的洗脱剂如EA/MeOH 5∶1在硅胶上进行层析。实施例14-氯-5-苯基间苯二酸缩二胍
a)3-溴-2-氯-5-甲基苯甲酸在0℃，500毫升6N盐酸水溶液中用8.3gNaNO2重氮化25克2-氨基3-溴-5-甲基苯甲酸，然后在室温下搅拌该混合物30分钟，再分次倾入40℃温热的22克CuCl的200毫升饱和HCl水溶液中。于40-50℃搅拌该混合物20分钟，抽滤出沉淀，用水洗至中性，并在减压下、40℃干燥。得到23.3克浅黄色结晶。mp170-172℃。Rf(EE/MeOH5∶1)＝0.51 MS(DCI)249(M+H)+b)5-溴-4-氯间苯二酸将99克MgSO4×7H2O溶于600毫升水，然后加入20克3-溴-2-氯-5-甲基苯甲酸，将该混合物温热至90℃，于90-100℃分次加入63克KMnO4，再在搅拌下回流该混合物2小时。然后使之冷却至RT，滴加饱和Na2SO3水溶液直至出现紫色，用饱和Na2CO3水溶液将该混合物的PH调至12，并吸滤出MnO2。用饱和Na2CO3水溶液和热水洗涤，用HCl水溶液将滤液的PH调到1，吸滤出沉淀。得到13.5克无色固体。mp＞275℃。Rf(DIP/2％HOAc)＝0.18 MS(DCI)279(M+H)+c)5-溴-4-氨间苯二酸二甲酯将13.5克5-溴-4-氯间苯二酸溶于200毫升MeOH，滴加20毫升SOCl2并将该混合物搅拌回流5小时。然后真空下除去挥发性组分，在高真空度下干燥残余物。得到14克无色结晶，mp99℃ MS(DCI)307(M+H)+d)4-氯-5-苯基间苯二酸二甲酯将3.1克5-溴-4-氯间苯二酸二甲酯，1.2克苯硼酸，2.1克Na2CO3、230毫克Pd(OAc)2和500毫克三苯基膦在50毫升甲苯和10毫升水中搅拌下回流6小时。使该混合物冷至RT，并用300毫升甲苯稀释，用饱和Na2CO3水溶液洗3次，每次100毫升。有机相经Na2SO4干燥，真空下除去溶剂，然后用EE/HEP1∶4进行硅胶层析。得到1.5克无色的油。Rf(EE/HEP1∶4)＝0.22 MS(DCI)305(M+H)+e)4-氯-5-苯基间苯二酸缩二胍将2.6克叔丁基钾溶于50毫升无水DMF中，并用2.6克胍盐酸盐处理。于室温下搅拌该混合物1.5小时，加入700毫克4-氯-5-苯基间苯二酸二甲酯并于100℃下搅拌2小时。将该混合物倾入1升水中，用NaHCO3水溶液和盐酸水溶液将其PH调至8，然后用EE提取3次，每次200毫升。有机相经Na2SO4干燥，在真空下除去溶剂。将残余物悬浮于100毫升水中并进行抽滤，再将沉淀悬浮于50毫升EE中并吸滤。真空干燥产物，得到350毫克无色结晶，mp235℃(分解)。Rf(丙酮/水10∶1)＝0.063 MS(ES)359(M+H)+药理学数据对兔红细胞的Na+/H+交换器的抑制用2％胆固醇处理接受标准饲料的白新西兰兔(Ivanovas)六周，以激活Na+/H+交换，这样可用火焰光度计测定钠经Na+/H+交换流入红细胞中的量。从耳动脉采血，并用25IE的肝素钠处理，使其不能凝固。用每份样品的一部分通过离心重复测定血细胞比容。每次都用100ul等份测定红细胞的Na+起始含量。
为测定氨氯吡脒敏感的钠流，在37℃，PH7.4的5ml高渗盐-糖培养液(毫摩尔/升140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1乌本苷，20三羟甲基氨基甲烷)中培育每份100ul的血样。然后用冰冷的MgCl2乌本苷溶液(毫摩尔/升112MgCl2，0.1乌本苷)洗三次，并在2.0毫升的蒸馏水中使其溶血。用火焰光度计测定细胞间的钠含量。
由红细胞钠的起始含量和培育后的钠含量间的差异计算钠的净含量。氨氯吡脒可抑制的钠流入量可由使用和未使用氨氯吡脒3×10-4摩尔/升培育后的红细胞的钠含量间的差异得到。对本发明的化合物也采用这种方法。结果对Na+/H+交换器的抑制
权利要求
1.式I的苯二羧酸缩二胍及其药学上可耐受的盐，
其中基团R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基团是R(1)是氢，1-4个碳原子的烷基，F，Cl，Br，I，-OR(32)，NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)彼此独立地是氢或1-4个碳原子的烷基；R(2)和R(4)彼此独立地是氢，F，Cl，Br，I，OH，-CN，-CF3，-CO-N＝C(NH2)2，1-8个碳原子的烷基，2-8个碳原子的链烯基或者-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C8)-环烷基或苯基，所述基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自F和Cl，-CF3，甲基，甲氧基和-NR(15)R(16)；R(15)和R(16)是氢或-CH3；或者R(2)和R(4)彼此独立地为吡咯-1-基，吡咯-2-基或吡咯-3-基，所述每个基团是未取代的或被1-4个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C8)-链烷酰基，(C2-C8)-烷氧羰基，甲酰基，羧基，-CF3，甲基，甲氧基；或者R(2)和R(4)彼此独立地为R(22)-SO2-，R(23)R(24)N-CO-，R(28)-CO或R(29)R(30)N-SO2；R(22)和R(28)彼此独立地是甲基或-CF3；R(23)，R(24)，R(29)和R(30)彼此独立地是氢或甲基；或者R(2)和R(4)彼此独立地为-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)彼此独立地是氢或1-6个碳原子的烷基；或者R(35)和R(36)一起是4-7个亚甲基的基团，其中的一个CH2基可被氧，-S-，-NH-，-NCH3或-N-苄基替代；R(3)是氢，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，1-8个碳原子的烷基或者苯基，所述基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基；或者R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，所述基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基，羟基，氨基，甲氨基和二甲氨基；R(26)和R(27)各自独立地如R(25)所定义，或者是氢，或1-8个碳原子的烷基；R(5)是1-4个碳原子的烷基，F，Cl，Br，I，X-(CH2)y-CF3或者苯基，所述基团是未取代的或被1-3个取代基取代，所述取代基选自F和Cl，CF3，甲基，甲氧基和-NR(6)R(7)R(6)和R(7)各自独立地是氢或-CH3；X 是一个键或氧；Y 是零，1或2。
2.如权利要求1要求的式I化合物，其中基团R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基团是R(1)是氢，1-4个碳原子的烷基，F，Cl，Br，-OR(32)，NR(33)R(34)或CF3；R(32)，R(33)和R(34)彼此独立地是氢或甲基；R(2)和R(4)彼此独立地是氢，F，Cl，Br，I，OH，CF3，-CO-N＝C(NH2)2.1-4个碳原子的烷基，2-4个碳原子的链烯基或者-(CH2)mR(14)；m是零，1或2；R(14)是-(C3-C6)-环烷基或苯基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F和Cl，CF3，甲基和甲氧基；或者R(2)和R(4)彼此独立地为吡咯-1-基，吡咯-2-基或吡咯-3-基，所述每个基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-链烷酰基，(C2-C5)-烷氧羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基；或者R(2)和R(4)彼此独立地为R(22)-SO2-，R(28)-CO或R(29)R(30)N-SO2；R(22)和R(28)彼此独立地是甲基或-CF3；R(29)和R(30)彼此独立地是氢或甲基；或者R(2)和R(4)彼此独立地为-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)彼此独立地是氢，甲基或乙基.或者R(35)和R(36)一起是4-5个亚甲基的基团，其中的一个CH2基可被氧，-S-，-NH-或-NCH3替代；R(3)是氢，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，1-4个碳原子的烷基或者苯基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲氨基；或者R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F和Cl，CF3，CH3，甲氧基和二甲氨基；R(26)和R(27)各自独立地是氢或1-4个碳原子的烷基；R(5)是1-4个碳原子的烷基，F，Cl，Br，-CF3或者苯基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F和Cl，-CF3，甲基，甲氧基和二甲氨基。
3.如权利要求1或2的式I化合物，其中基团R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一个是-CO-N＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基团是R(1)是氢，1-4个碳原子的烷基，F，Cl，-OR(32)，NR(33)R(34)或-CF3；R(32)，R(33)和R(34)彼此独立地是氢或甲基；R(2)和R(4)彼此独立地是氢，F，Cl，OH，-CF3，-CO-N＝C(NH2)2，1-4个碳原子的烷基或吡咯-1-基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-链烷酰基，(C2-C5)-烷氧羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基；或者R(2)和R(4)彼此独立地为R(22)-SO2-；R(22)相互独立地为甲基或-CF3；或者R(2)和R(4)彼此独立地为-OR(35)或-NR(35)R(36)；R(35)和R(36)彼此独立地是氢，甲基或乙基；R(3)是氢，-SR(25)，-OR(25)，-NR(25)R(26)，CR(25)R(26)R(27)；R(3)是氢，1-3个碳原子的烷基或者苯基，所述基团是未取代的或被选自F，Cl，CF3和CH3的取代基取代；或者R(3)是-(C1-C9)-杂芳基，所述基团是未取代的或被选自F，Cl，CF3和CH3的取代基取代；R(26)和R(27)各自独立地是氢或甲基；R(5)是1-4个碳原子的烷基，F，Cl，-CF3或者苯基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F和Cl，-CF3，甲基和甲氧基。
4.如权利要求1、2或3的式I化合物，其中基团R(1)，R(2)，R(3)和R(4)中的一个是-CO＝C(NH2)2；并且R(1)，R(2)，R(3)和R(4)其它的基团是R(1)是氢，1-4个碳原子的烷基，F，Cl，CF3或甲氧基；R(2)和R(4)彼此独立地是氢，OH，-CF3，-CO-N＝C(NH2)2，1-4个碳原子的烷基或吡咯-1-基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F，Cl，Br，I，-CN，(C2-C5)-链烷酰基，(C2-C5)-烷氧羰基，甲酰基，羧基，-CF3和甲基；R(3)是氢，-OR(25)或-CR(25)R(26)R(27)；R(25)是氢，1-3个碳原子的烷基或者苯基，所述基团是未取代的或被选自F，Cl，CF3和CH3的取代基取代；或者R(25)是-(C1-C9)-杂芳基，所述基团是未取代的或被选自F，Cl，CF3和CH3的取代基取代；R(26)和R(27)各自独立地是氢或甲基；R(5)是1-4个碳原子的烷基，F，Cl，-CF3或者苯基，所述基团是未取代的或被1-2个取代基取代，所述取代基选自F和Cl，-CF3和甲基。
5.一种制备如权利要求1的化合物I的方法，它包括，将式II的化合物与胍反应
其中R(1′)至R(5′)的含义如上R(1)至R(5)所示，但取代基R(1′)至R(5′)中的至少一个是标示的COL基，并且其中L是易被亲核取代的离去基团。
6.如权利要求1的化合物I用于生产治疗心律失常的药物的用途。
7.一种治疗心律失常的方法，它包括，将有效量的如权利要求1的化合物I与常规添加剂混合，并以适宜的给药形式给药。
8.如权利要求1的化合物I用于生产治疗或预防心肌梗塞的药物的用途。
9.如权利要求1的化合物I用于生产治疗或预防心绞痛的药物的用途。
10.如权利要求1的化合物I用于生产治疗或预防心脏局部缺血病症的药物的用途。
11.如权利要求1的化合物I用于生产治疗或预防外周和中枢神经系统局部缺血病症以及中风的药物的用途。
12.如权利要求1的化合物I用于生产治疗或预防外周器官和膜的局部缺血病症的药物的用途。
13.如权利要求1的化合物I用于生产治疗各种休克的药物的用途。
14.如权利要求1的化合物I用于生产在外科手术和器官移植中使用的药物的用途。
15.如权利要求1的化合物I用于生产外科手术中保存和运输移植器官的药物的用途。
16.如权利要求1的化合物I用于生产其中细胞增殖是原发性或继发性病因的疾病治疗剂的用途，和它们作为抗动脉粥样硬化剂，抗糖尿病后期并发症，癌症，纤维化疾病，如肺纤维化、肝纤维变性或肾纤维变性和前列腺增生的药物。
17.如权利要求1的化合物I用于生产抑制Na+/H+交换器，及诊断高血压和增殖性疾病的科学工具的用途。
18.一种药物，它含有有效量的权利要求1-4中一项或多项的化合物I。
全文摘要
式I的苯二羧酸缩二胍，其中R(1)至R(5)的含义如权利书所述，它们是心脏保护性成分的抗心律失常药物，还可防止由局部缺血引发的损伤，尤其是局部缺血引发的心律失常。作为其抑制细胞Na
文档编号C07C279/00GK1153170SQ9611449
公开日1997年7月2日 申请日期1996年11月18日 优先权日1996年11月18日
发明者H-W·克里曼, J·布伦德尔, J-R·施沃克, A·威彻特, H·J·兰, U·阿尔伯斯, W·肖尔茨 申请人:赫彻斯特股份公司