专利名称：制备光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的方法和其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的新方法，和新的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物光学活性酸加成盐。更具体的，本发明涉及以光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸或其盐作为拆分试剂光学拆分外消旋的顺式3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其酸加成盐的新方法，以及新的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的3-溴樟脑-9-磺酸加成盐。
由本发明的方法得到的光学活性3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其酸加成盐是重要的化合物，例如是合成盐酸硫氮酮(化学名称(2S，3S)-顺式-3-乙酰氧基-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮盐酸化物)的关键中间体，该化合物广泛用作钙通道阻滞剂用于治疗心绞痛、原发性高血压等疾病。
在已知各种有机化合物的拆分方法中，用光学活性拆分试剂处理外消旋化合物，利用两种非对映异构体盐的溶解度不同的方法是有利于工业应用的方法(非对映异构体盐方法)。
但是，要预料哪一种拆分试剂适合于有效的拆分目的外消旋化合物是困难的，因此，要研究使用拆分试剂的光学拆分必须采用尝试与误差法是本技术领域的常识[Chemical Society of Japan″Separation of theOptical Isomer″，Kagaku-sosetus(the introduction of Chemistry)，No.6，pp.5-8，(1989)；H.Nohira″Optically Active Compounds-Industrial Organic Chemistry thereof″，p.75，(1989)；Allinger，N.L.，E.L.Eliel″Topics in Stereochemistry″，Vol.6，p.108，JohnWiley & Sons，Wiley-Interscience New York，(1971)]。
另一方面，即使一种外消旋化合物可以用一种拆分试剂有效的拆分，一般来说，不仅难于预料与所述的外消旋化合物化学结构类似的其它外消旋化合物是不是能用相同或类似的拆分试剂进行光学拆分，而且也难于预料所得到的非对映异构体盐是否能够结晶。
日本专利首次公开(公开)No.20273/1984公开了式[4]的3-乙酰氧基-1，5-苯并硫氮杂衍生物
可以被光学活性的樟脑-10-磺酸或光学活性的苹果酸光学拆分。
另一方面，在Yakugaku Zasshi，93(6)，p.729(1973)中已报告说要进行式[1-a]的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的光学拆分是极困难的
以及在以光学活性的樟脑-10-磺酸作为拆分试剂的情况下，通过15次重复结晶才能得到少量的式[1-a](+)-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物。
如上所述，已经发现外消旋的-3-乙酰氧基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[4]的有效的光学拆分方法，而外消旋的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的有用和有效的光学拆分方法尚未发现。因此，要求研究方便而又实用的工业规模的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的光学拆分方法。
在上述情况下，作为研究3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的各种光学拆分方法的结果，本发明人发现用简单的方法就可以高产率容易地得到高纯度的光学活性3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物，该方法包括在溶剂中，用光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸或其盐处理外消旋的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其酸加成盐以形成新的非对映异构体盐的步骤，从而完成了本发明。更具体地说，在适当的溶剂中，用光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸处理(±)-顺式-(2RS，3RS)-顺式-5-[2-(二低级烷基氨基)乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-(取代的或未取代的苯基)-1，5-取代的或未取代的苯并硫氮杂-4(5H)-酮形成二种新的非对映异构体盐，接着利用两种非对映异构体盐溶解度的不同使较低溶解度的非对映异构体盐结晶并与另一种分离，从而可以得到光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮
卓衍生物。按照本发明，即使不再重结晶也很容易以高产率得到高纯度的光学活性3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物。
本发明的目的是提供制备光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的新方法，该衍生物是制备如盐酸硫氮酮药物的有用的合成中间体。
本发明的另一目的是提供新的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的3-溴樟脑-9-磺酸加成盐，该化合物是制备光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的中间体。
本发明的另一目的是提供了用所述光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物制备光学活性的3-低级链烷酰氧基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的方法。
按照本发明的方法，通过用光学活性的d-或1-3-溴樟脑-9-磺酸或其盐处理外消旋的式[1]顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其酸加成盐可以制备式[1]的光学活性顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其酸加成盐
其中环A和环B是取代的或未取代的苯环，以及R1和R2是相同或不同的低级烷基，在上述处理之后得到两种下式[2]的非对映异构体盐
其中的符号与上述定义相同，利用两种非对映异构体盐溶解度的差异从两种非对映异构体盐的混合物中分离和收集一种非对映异构体盐，把收集到的盐转化成游离碱或式[2]以外的非对映异构体盐。
在本发明中，式[1]和式[2]的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的环A和环B相同或不同，是未取代的苯环或在其任意位置上由选自低级烷基、低级烷氧基和卤原子取代的苯环，以及R1和R2是相同或不同的低级烷基。
低级烷基基团的实例包括具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。低级烷氧基基团的实例包括具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基。卤原子的实例包括氯、溴、氟或碘。
其中，优选的环A的实例包括式[5]的苯环
其中R是氢原子、甲基、甲氧基或氯，优选的环B的实例包括由甲氧基或甲基在其4-位取代的的苯环，优选的R1和R2的实例包括甲基。
优选的环A的实例包括未取代的苯环，和优选的环B的实例包括由甲氧基或甲基在其4-位取代的的苯环。另外，优选的R1和R2的实例包括甲基。
更优选的环A的实例是未取代的苯环，和更优选的环B的实例是由甲氧基在其4-位取代的的苯环，更优选的R1和R2的实例是甲基。
本发明的方法是按下述进行的在适当的溶剂中用光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸处理外消旋的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[1]，如果必要，加热混合物以溶解得到的非对映异构体盐，冷却混合物，并且搅拌以形成较低溶解度的非对映异构体盐[2]的结晶，收集沉淀的结晶并把该盐转化成游离碱或其酸加成盐。
按照本发明，所需的光学活性化合物[1]可由外消旋的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[1]得到。这就是说，当使用d-3-溴樟脑-9-磺酸作为拆分试剂时，得到(2S，3S)-顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[1]，当使用1-3-溴樟脑-9-磺酸作为拆分试剂时，得到(2R，3R)-顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[1]。
本发明中用作起始原料的外消旋的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[1]不仅仅可以是(2S，3S)-异构体和(2R，3R)-异构体的1∶1混合物(即真正的外消旋体)，而且可以是两种异构体的任意比例的混合物。外消旋的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[1]可以游离碱的形式或以其酸加成盐(例如，与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸的盐，或与有机酸如草酸或苯磺酸的盐)形式使用。
本发明对用作拆分试剂的光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸可以游离酸的形式或以其盐[例如，碱土金属盐盐如钠盐或钾(kalium)盐、铵盐，或有机碱盐如与三乙胺或苄胺的盐]的形式使用。
本发明对用作拆分试剂的光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸的量没有特别的限制，但是，相对于1摩尔外消旋的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[1]优选拆分试剂的量为0.5-1.5摩尔。
本发明所用溶剂的优选的实例包括水；醇如甲醇、乙醇或异丙醇；酮如丙酮或甲乙酮；酯如乙酸乙酯；芳香烃如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃如氯仿；或饱和的脂肪烃如己烷或环己烷。
上述溶剂可以单独使用，或者如果需要，也可以适当比例的两种或多种溶剂的混合物的形式使用，特别优选的的是水和醇的混合物。
由混合物中沉淀出较低溶解度的非对映异构体盐可在所用溶剂的固化温度到沸腾温度之间的温度进行，优选在室温到所用溶剂的沸腾温度之间的温度进行。
在本发明中，较低溶解度的非对映异构体盐很容易沉淀，而不需要在混合物中接种晶种，但是，为了有效的拆分可以把所需非对映异构体盐的结晶在适当的温度下接种到混合物中。
用常规的固-液分离方法如过滤、离心等方法可以很容易把沉淀出的较低溶解度的非对映异构体盐分离收集，所得到的结晶有足够高的纯度，但是如果需要，通过重结晶可进一步提高纯度。
用任何转化非对映异构体盐的常规的方法可将得到的非对映异构体盐[2]转化成游离碱或其酸加成盐。
例如，非对映异构体盐的转化可按下述方法进行在水或醇中溶解所述盐，用碱如碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺或吡啶中和该溶液，接着收集沉淀的结晶。所述的转化也可以用碱中和溶液和用有机溶剂如乙酸乙酯萃取来完成。
在盐的转化之后得到的母液中留下的拆分试剂，即光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸可以回收，该回收是用强酸性离子交换树脂处理母液而以游离酸的形式回收，或在母液中加入碱而以其结晶盐的形式回收。
在过滤出较低溶解度的非对映异构体盐[2]之后得到的母液中留下的富(+)-或富(-)-化合物[1]可以下述方法回收用上文所述的碱中和母液，收集沉淀的结晶，或者用碱中和母液并用乙酸乙酯萃取。此外，由回收化合物[1]以后的母液中可以上述相同的方法回收拆分试剂，即光学活性的3-溴樟脑-9-磺酸，并且，所回收的拆分试剂可重复使用。
用常规方法可将所得到的光学活性的-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂卓衍生物[1]或其酸加成盐转化成式[3]的光学活性的1，5-苯并硫氮杂衍生物
其中R3是低级链烷酰基，其它的符号与上文定义相同，必要时可将该产物进一步转化成药学上可接受的盐。
因此，光学活性的1，5-苯并硫氮杂衍生物[3]可按照在日本专利第二次公开(公告)No.16988/1971，日本专利第二次公开(公告)No.43785/1971，日本专利第二次公开(公告)No.813/1972，日本专利第二次公开(公告)No.18038/1978，日本专利第二次公开(公告)No.13994/1988，或日本专利第一次公开(公开)No.157378/1991所公开的常规方法制备在光学活性的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[1]的3-位羟基上引入低级链烷酰基基团，以及必要时可将该产物进一步转化成药学上可接受的盐。
例如，1，5-苯并硫氮杂衍生物[3]可通过使3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[1]与式[6]化合物或其活性衍生物缩合来制备R3OH [6]其中R3是低级链烷酰基。
在本发明中，低级链烷酰基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的链烷酰基，如乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、戊酰基或己酰基。d-3-溴樟脑-9-磺酸是指[(1R)-(endo，anti)]-(+)-3-溴-1，7-二甲基-7-磺基甲基双环[2，2，1]庚烷-2-酮和1-3-溴樟脑-9-磺酸是指[(1S)-(endo，anti)]-(-)-3-溴-1，7-二甲基-7-磺基甲基双环[2，2，1]庚烷-2-酮。
本发明的起始原料，即3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[1]很容易按照在Chemical and Pharmaceutical Bulletin(Chem.Pharm.Bull.)，19，595，1971中所公开的方法制得。
用下面的实施例具体地说明本发明，但这些并不构成对本发明的限制。
实施例1在2.0g(±)-(2RS，3RS)-顺式-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮中加入7.45g d-3-溴樟脑-9-磺酸的水溶液(22.9wt％)、19.4ml水和8ml甲醇，在70-90℃加热混合物以溶解苯并硫氮杂化合物。使混合物缓慢地冷却，在室温下搅拌2小时。过滤收集沉淀的结晶，用少量冷水/甲醇(＝4/1)洗涤，于50℃减压干燥，得到1.72g(+)-(2S，3S)-顺式-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮d-3-溴樟脑-9-磺酸[产率46.9％，(以所用的(±)-(2RS，3RS)-化合物为基础计算)，[α]D25+107.0°(c＝1，MeOH)]。把得到的0.68g盐悬浮于30ml水中，向其内加入0.09g碳酸氢钠，含水混合物用乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，得到0.35g(+)-(2S，3S)-顺式-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮结晶。
M.P.86-88℃[α]D25+168.8°(c＝1，MeOH)光学纯度98.8％实施例2在2.0g(±)-(2RS，3RS)-顺式-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮中加入1.79g d-3-溴樟脑-9-磺酸铵盐、25ml水、8ml甲醇和0.91ml 6N-HCl，在70-90℃加热混合物以溶解上述化合物。使混合物缓慢地冷却，在室温搅拌2小时。过滤收集沉淀的结晶，用少量冷水/甲醇(＝4/1)洗涤，于50℃减压干燥，得到1.60g(+)-(2S，3S)-顺式-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮d-3-溴樟脑-9-磺酸[产率43.6％，(以所用的(±)-(2RS，3RS)-化合物为基础计算)，[α]D25+108.4°(c＝1，MeOH)]。把1.5g得到的盐用15ml水和0.5ml乙醇的混合物重结晶得到1.42g(+)-(2S，3S)-顺式-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮d-3-溴樟脑-9-磺酸[产率94.7％，[α]D25+112.2°(c＝1，MeOH)]。按照实施例1相同的方法把1.37g重结晶的盐转化成0.70g(+)-(2S，3S)-顺式-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮结晶。
M.P.86-88℃[α]D25+170.8°(c＝1，MeOH)]光学纯度100％
实施例3在4.0g(±)-(2RS，3RS)-顺式-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮中加入8.77g d-3-溴樟脑-9-磺酸的水溶液(22.9wt％)、23.2ml水、0.72ml 6N-HCl和9.5ml甲醇，在70-90℃加热混合物以溶解苯并硫氮杂化合物。使混合物缓慢地冷却，在室温下搅拌2小时。过滤收集沉淀的结晶，用少量冷水/甲醇(＝4/1)洗涤，于50℃减压干燥，得到3.26g(+)-(2S，3S)-顺式-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮d-3-溴樟脑-9-磺酸结晶[产率44.4％，(以所用的(±)-(2RS，3RS)-化合物为基础计算)，[α]D25+113.2°(c＝1，MeOH)]。把得到的2.73g盐悬浮于60ml水中，向其内加入0.37g碳酸氢钠，混合物用乙酸乙酯萃取三次，有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，得到1.40g(+)-(2S，3S)-顺式-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮结晶。
M.P.86-88℃[α]D25+166.7°(c＝1，MeOH)光学纯度97.6％*蒸发过滤出以后的母液以除去溶剂，向其中加入0.8g碳酸氢钠，混合物用乙酸乙酯萃取3次，有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，由此得到2.21g(2R，3R)-顺式-2，3-二氢-5-[2-(二甲氨基)乙基]-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫氮杂-4-(5H)酮结晶。D25-127.8°(c＝1，MeOH)光学纯度74.8％按照本发明的方法，外消旋的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[1]的光学拆分可以良好的选择性和重现性进行生成新的非对映异构体盐[2]。此外，可以高产率地得到光学活性的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[1]，而无须复杂的步骤。而且，按照本发明的方法，在不重结晶的情况下可容易地得到基本光学纯的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[1]。
权利要求
1.一种制备光学活性的下式[1]顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物或其酸加成盐的方法
其中环A和环B是取代的或未取代的苯环，以及R1和R2是相同或不同的低级烷基，该方法包括在溶剂中用光学活性的d-或1-3-溴樟脑-9-磺酸或其盐处理外消旋的式[1]顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂化合物或其酸加成盐，以形成式[2]的两种非对映异构体盐
其中的符号与上文定义相同，利用两种非对映异构体盐溶解度的差异分离和收集较低溶解度的光学活性非对映异构体盐，并把分离到的盐转化成游离碱或式[2]以外的非对映异构体盐。
2.按照权利要求1的方法，其中环A是未取代的苯环，环B是在其4-位上由甲氧基取代的苯环，以及R1和R2都是甲基。
3.按照权利要求1或2任意一项的方法，其中分离出的光学活性的化合物[1]是(2S，3S)-顺式-异构体。
4.一种式[2]的3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物的酸加成盐
其中环A和环B是取代的或未取代的苯环，以及R1和R2是相同或不同的低级烷基。
5.按照权利要求4的酸加成盐，其中环A是未取代的苯环，环B是在其4-位上由甲氧基取代的苯环，以及R1和R2都是甲基。
6.按照权利要求4或5任意一项的酸加成盐，其中1，5-苯并硫氮杂部分的2-和3-位的绝对构型是(2S，3S)。
7.一种制备光学活性的1，5-苯并硫氮杂衍生物[3]或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括用常规方法将由权利要求1-3中任意一项所得到的光学活性的顺式-3-羟基-1，5-苯并硫氮杂衍生物[1]或其酸加成盐转化成式[3]的光学活性1，5-苯并硫氮杂衍生物
其中R3是低级链烷酰基，其它的符号与上文定义相同，如果需要，可将产物进一步转化成其药学上可接受的盐。
全文摘要
一种制备式(1)化合物的光学拆分方法其中环A和环B是取代的或未取代的苯环，以及R
文档编号C07D281/10GK1157820SQ9612089
公开日1997年8月27日 申请日期1996年12月5日 优先权日1995年12月5日
发明者吉冈龙藏, 山田真一, 柴谷武尔 申请人:田边制药株式会社