专利名称：制备1－羟基噻吩并咪唑羧酸和噻吩并咪唑羧酸的方法
技术领域：
本发明涉及制备1-羟基噻吩并咪唑羧酸和噻吩并咪唑羧酸的方法。更具体地，本发明涉及生产1-羟基噻吩并咪唑羧酸(由下式(2)表示)和噻吩并咪唑羧酸(由下式(3)表示)的方法，它们是制备生物素(维生素H)的中间体。
到目前为止，人们已经知道制备1-羟基噻吩并咪唑羧酸的方法，该方法包括将4，6-二苄基-1，5-二氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑与1，4-二卤代二镁丁烷(1，4-dihalogenodimagnesium butane)反应，接着再与二氧化碳反应(日本专利公开(Kokai)号61-151194)。
然而，由于上述方法形成大量的副产物，1-羟基噻吩并咪唑的产率很低。
由此，从工业生产的角度来说，上述方法是不理想的。
本发明的目的是提供一种高产率且具有工业优势的制备1-羟基噻吩并咪唑羧酸(2)的方法。
本发明的方法是广泛研究有关解决如工业生产低产率问题的结果。
因此，本发明的第一方法(这里是指“方法A”)制备由式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸
其中R1和R2各自选自芳烷基基团和烯丙基基团，其中芳烷基基团和烯丙基基团是未取代的或由一个选自烷基、烷氧基、硝基和卤原子的基团取代；该方法包括以下步骤(a)在四氢呋喃或含四氢呋喃和芳族溶剂的混合溶剂存在下，式(1)表示的噻吩并咪唑与1，4-二卤代二镁丁烷反应生成反应混合物
其中R1和R2如上文定义；(b)将步骤(a)得到的反应混合物加入到(i)含二氧化碳和四氢呋喃的溶液，或(ii)含二氧化碳、四氢呋喃和芳族溶剂的溶液中，加或不加二氧化碳，得到反应液体；和(c)水解反应液体。
本发明的第二方法(这里是指“方法B”)制备由式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸
其中R1和R2如上文定义；该方法包括以下步骤(a)在四氢呋喃或含四氢呋喃和芳族溶剂的混合溶剂存在下，式(1)表示的噻吩并咪唑与1，4-二卤代二镁丁烷反应生成反应混合物
其中R1和R2如上文定义；以及由式(1)表示的噻吩并咪唑是单独地加入到1，4-二卤代二镁丁烷中的，或者以饼状或浆状加入，其中所述的饼状和浆状是通过加入少量四氢呋喃或含四氢呋喃和芳族溶剂的混合溶剂而制成的；(b)将步骤(a)得到的反应混合物与二氧化碳反应生成反应液体；和(c)水解反应液体。
最后，本发明还涉及制备由式(3)表示的羟基噻吩并咪唑羧酸的方法
其中R1和R2各自选自芳烷基基团和烯丙基基团，其中芳烷基基团和烯丙基基团是未取代的或由一个选自烷基、烷氧基、硝基和卤原子的基团取代。这些方法包括使用方法A和方法B的方法，其中由式(3)表示的噻吩并咪唑羧酸是通过由式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸得到的。
下文将详细描述本发明。
在方法A和B中用作起始原料，由式(1)表示的噻吩并咪唑可以是旋光活性的或外消旋的，该化合物可通过如日本专利公开(kokoku)号53-27279中描述的方法制得。
保护基团R1和R2可各自为芳烷基基团或烯丙基基团，该保护基团用于由式(1)表示的噻吩并咪唑以生成由式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸和由式(3)表示的噻吩并咪唑羧酸。上述芳烷基基团可含7至20个碳原子，每个芳烷基基团和烯丙基基团可以是未取代的或被至少一个烷基、烷氧基、硝基或卤原子取代。说明书以及所附的权利要求书中的烷基和烷氧基基团一般含1至6个，优选含1至4个碳原子的直链或支链。优选的未取代或取代的芳烷基实例为苄基、α-甲基苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、对-溴苄基、对-氯苄基、对-甲基苄基、萘基甲基、三苯基甲基。苄基特别优选。另外，优选的未取代或取代的烯丙基的实例为烯丙基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基。
1，4-二卤代二镁丁烷于四氢呋喃溶液或四氢呋喃和芳族溶剂中的混合溶剂的溶液可通过普通的格利雅试剂制备方法制备，例如，将大约0.5mol二卤代丁烷如1，4-二氯丁烷和1，4-二溴丁烷与于四氢呋喃或四氢呋喃和芳族溶剂的混合溶剂中的1mol金属镁反应。
在本发明中，方法A和方法B中使用的四氢呋喃或四氢呋喃和芳族溶剂的混合溶剂统称为“反应溶剂”。
当在方法A和B的反应溶剂中使用芳族溶剂时，芳族溶剂与四氢呋喃的重量比一般在0.01至0.5，优选0.02至0.25范围内。可在方法A和方法B的反应溶剂中使用的芳族溶剂实例包括苯；烷基苯如甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯、对-二甲苯、混合二甲苯、乙苯、异丙基苯、甲基异丙基苯和三甲苯；烷氧基苯如甲氧基苯；等等。其中，在方法A和方法B中，可将苯、甲苯、对-二甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯混合。方法A-制备由式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸将由式(1)表示的噻吩并咪唑加入到(i)1，4-二卤代二镁丁烷于(ii)上述反应溶剂的溶液中，生成反应混合物。在1，4-二卤代二镁丁烷的上述反应溶剂的溶剂中加或不加叔胺。接着，将反应混合物加入到(i)含二氧化碳和四氢呋喃的溶液中，或加入到(ii)含二氧化碳、四氢呋喃和芳族溶剂的溶液中，可加或不加二氧化碳，生成反应液体。最后，通过用例如水或水溶液如氯化铵水溶液水解所得的反应液体，制得由式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸。
优选地，由式(1)表示的噻吩并咪唑是直接加入到1，4-二卤代二镁丁烷溶液中的，或者以饼状或浆状加入，其中所述的饼状和浆状是通过在式(1)表示的噻吩并咪唑中加入少量反应溶剂制成的。优选地，当将由式(1)表示的噻吩并咪唑直接加入到1，4-二卤代二镁丁烷的反应溶剂的溶液中时，可得到工业上的优势产率。以式(1)表示的噻吩并咪唑的量为基准，用于制备饼状或浆状式(1)表示的噻吩并咪唑的量一般不超过10倍重量，优选不超过7倍重量。
可加入到含1，4-二卤代二镁丁烷中的叔胺的优选实例如下三烷基胺如三乙胺、N，N，N’，N’-烷基取代的亚烷基二胺如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、N，N，N’，N’-四乙基乙二胺、N，N，N’，N’-四甲基-1，3-丙二胺；以及二烷基氨基芳族化合物如N，N-二甲基苯胺、1，8-二(二甲氨基)萘，等等。特别优选使用N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
当使用叔胺时，相对于式(1)表示的噻吩并咪唑的量叔胺的加入量一般为0.0001至10摩尔当量，优选0.01至2摩尔当量。
用于此反应的反应溶剂量一般为由式(1)表示的噻吩并咪唑重量的3至50倍，优选8至20倍，更优选10至15倍。
式(1)表示的噻吩并咪唑加入到1，4-二卤代二镁丁烷中的时间一般为大约0.1至10小时。反应温度一般为-78℃至10℃，优选-50℃至-20℃。
加完式(1)表示的噻吩并咪唑后，反应混合物可在与二氧化碳反应之前搅拌一段时间。但是，反应混合物可立即与二氧化碳反应。
制备完该反应混合物之后，可将其加入到(i)含二氧化碳和四氢呋喃的溶液，或(ii)含二氧化碳、四氢呋喃和芳族溶剂(实例包括如上文提及的那些溶剂)的溶液中而得到反应液体。四氢呋喃或四氢呋喃和芳族溶剂的总量一般为由式(1)表示的噻吩并咪唑重量的0.1至20倍，优选1至10倍，更优选2至4倍。
任意地，二氧化碳可分别加入到上述溶液中(i)二氧化碳和四氢呋喃，或(ii)二氧化碳、四氢呋喃和芳族溶剂。二氧化碳是通过吹入二氧化碳气体加入到上述溶液中的，同时滴加反应混合物。
二氧化碳的使用总量一般为式(1)表示的噻吩并咪唑量的1至20当量，优选3至8当量。基于1kg四氢呋喃或四氢呋喃和芳族溶剂组合物的量，溶解在二氧化碳溶液中的二氧化碳浓度一般不低于0.001kg，优选不低于0.01kg，更优选不低于0.04kg。二氧化碳量的上限是制备饱和二氧化碳/四氢呋喃溶液或饱和二氧化碳/四氢呋喃/芳族溶剂溶液所需要的量而确定的。从简化的观点出发，以溶解制备饱和二氧化碳溶液所必需的二氧化碳(无论是在四氢呋喃或者是四氢呋喃和芳族溶剂中)量为优选。
二氧化碳在四氢呋喃或四氢呋喃和芳族溶剂混合物中的溶解是通过如向四氢呋喃或四氢呋喃和芳族溶剂混合物中吹入二氧化碳气体的方法完成的。
反应混合物和二氧化碳(在二氧化碳溶液中)之间的反应温度一般为-78至10℃，优选-50至-20℃；反应时间一般为大约0.1至5小时。如果需要，可在加料过程中继续搅拌反应混合物。
在反应之后，水解反应液体从而得到式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸。这可通过将水或水溶液如氯化铵水溶液加入反应液体来完成。
通过进行常规后处理如相分离、浓缩和柱色谱纯化可分离由式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸。另外，在水解前反应液体可不进行分离直接用于制备由式(3)表示的噻吩并咪唑羧酸。方法B-制备由式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸将由式(1)表示的噻吩并咪唑加入到(i)1，4-二卤代二镁丁烷于(ii)上述反应溶剂的溶液中，制得反应混合物，其中由式(1)表示的噻吩并咪唑是直接加入的，或者以饼状或浆状加入，其中所述的饼状和浆状是通过加入少量的上述反应溶剂制成的。接着，反应混合物与二氧化碳反应制得反应液体，再用例如水或水溶液如氯化铵水溶液水解反应液体，得到由式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸。
正如方法A中，饼状和浆状式(1)表示的噻吩并咪唑是通过在由式(1)表示的噻吩并咪唑中加入少量上述反应溶剂而制成的。用于饼状和浆状由式(1)表示的噻吩并咪唑的反应溶剂量一般不高于式(1)表示的噻吩并咪唑重量的10倍，优选不高于7倍。优选地，将式(1)表示的噻吩并咪唑直接加入到于反应溶剂中的1，4-二卤代二镁丁烷之中，可获得具有工业优势的产率。
任意地，可将叔胺加入到于上述反应溶剂中的1，4-二卤代二镁丁烷之中。在该方法中，叔胺的种类和加入量与方法A相同。
本方法中使用的芳族溶剂的种类和加入量与上述相同。
本方法中使用的反应溶剂的加入量与方法A相同。
反应条件如由式(1)表示的噻吩并咪唑的加入时间、反应温度等等与方法A相同。
正如方法A，加完式(1)噻吩并咪唑后，反应混合物可在与二氧化碳反应之前搅拌一段时间。但是，反应混合物一般可立即与二氧化碳进行反应。
基于由式(1)表示的噻吩并咪唑的量，用于本反应反应混合物和二氧化碳之间反应的二氧化碳量一般为1至20摩尔当量，优选3至8摩尔当量。
反应混合物与二氧化碳之间的反应可分别通过如下方法进行将反应混合物和二氧化碳加入到上述反应溶剂中；将二氧化碳直接加入到反应混合物中；方法A所示的方法；等等。考虑到产率和工业生产，应注意到方法A的方法是优选的。
在反应混合物与二氧化碳之间的反应中，可使用另外的反应溶剂，其用量一般为由式(1)表示的噻吩并咪唑重量的0.1至20倍，优选1至10倍，更优选2至4倍。
反应温度与方法A相同。
反应混合物与二氧化碳之间的反应一般是在大约0.1至5小时时间内进行的。如需要或必要的活，反应混合物可在此反应期间继续搅拌。
反应后，水解反应液体得到由式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸。正如方法A，此水解反应可通过在水或水溶液如氯化铵水溶液中加入反应液体而完成。
通过进行常规后处理如相分离、浓缩和柱色谱纯化可分离由式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸。另外，在水解前反应液体可不进行分离而直接用于制备由式(3)表示的噻吩并咪唑羧酸。制备由式(3)表示的噻吩并咪唑羧酸由式(3)表示的噻吩并咪唑羧酸一般可通过使式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸脱水或通过使上述由方法A或B得到的反应液体水解和脱水制得。
当在方法A或B中得到的上述反应液体用于此反应时，由于在脱水反应前必需进行反应液体的水解反应，所以质子给体如水、酸和醇的共存是必要的。质子给体如水、酸和醇的量一般为由式(1)表示的噻吩并咪唑羧酸重量的0.1至50倍，优选1至20倍，更优选5至10倍。
能够用于此方法的溶剂可以是上述的反应溶剂和芳族溶剂(如二甲苯、甲苯、苯等等)。溶剂的量一般为由式(1)表示的噻吩并咪唑羧酸重量的0至50倍，优选2至20倍，更优选5至10倍。
一般地，酸性催化剂可用在脱水反应中。作为酸性催化剂，可使用常规无机酸和有机酸。酸性催化剂的实例包括硫酸、盐酸、乙酸、磷酸、氢溴酸、对-甲苯磺酸、苯磺酸和甲磺酸。酸性催化剂的量一般为由式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸的0.01至6当量，优选0.02至0.3当量。反应温度一般为10至120℃，优选20至100℃。优选在进行反应的同时通过共沸蒸馏除去水。
通过如液相色谱、薄层色谱等等确定反应的完成。
反应之后，通过常规的后处理如用碱的水溶液提取，再在中性或酸性条件下用有机溶剂提取，可得到由式(3)表示的噻吩并咪唑羧酸。
如果需要或必要的话，可通过如重结晶、柱色谱纯化等等纯化得到式(3)表示的噻吩并咪唑羧酸。
根据如日本专利公开(Kokai)号61-151194或日本专利公开(Kokoku)号63-8954(＝USP 4,537,973)中描述的方法，作酸性条件下还原和去保护，可容易地将式(3)表示的噻吩并咪唑羧酸转化成生物素。
由式(1)表示的1-羟基噻吩并咪唑和由式(3)表示的噻吩并咪唑羧酸用作生物素的中间体。根据本发明，这种制备方法的产率很高，而且具有工业优势。
下文提供了本发明的实施例，但本发明并不局限于这些实施例。除非另有指明，所有份数、百分数等等均是指重量。实施例1在50℃下，向6.9g镁和80g四氢呋喃的悬浮液中先滴加3g 1，4-二氯丁烷，再滴入含0.1g碘和2g四氢呋喃的溶液。将65g四氢呋喃加入到所得溶液中，然后加入14.2g 1，4-二氯丁烷，与此同时回流30分钟。加完后，混合物在60-65℃下搅拌3小时。将该溶液滴入到含20g四氢呋喃和23g甲苯的溶液中，冷却至-25--20℃并在此温度下0.5小时，然后，在-35℃的液体温度下用0.5小时加入25.4g(3aS，6aR)-4，6-二苄基-1，5-二氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑。把所得混合物滴加到85g四氢呋喃溶液(冷却至-25至-5℃)中，该溶液中预先吹入了二氧化碳(相对于(3aS，6aR)-4，6-二苄基-1，5-二氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑为1.5当量)并溶解在其中，与此同时在相同温度下吹入二氧化碳(3.5当量)1小时。将所得反应液体滴加到掺有28g甲苯的15％硫酸中，搅拌混合物1小时，接着分离水层。在有机层中掺入160g甲苯并减压浓缩。在残留物中掺入5％氢氧化钠，搅拌，混合物分层，将甲苯加入到水层中，用30％硫酸调节至pH6.5，然后分层。浓缩有机层得到5-((3aS，6aR)-4，6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基亚基)戊酸，为油状物质。利用液相色谱，计算5-(3aS，6aR)-4，6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]亚咪唑-1-基)戊酸的净产量为29.5g。
所得化合物用2-丙醇和己烷重结晶，其物理性能为熔点84-85℃；[α]D20＝236.2°(C＝1.0，甲醇)。实施例2根据实施例1中的相同方法，只是(3aS，6aR)-4，6-二苄基-1，5-二氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑的加入温度为-25℃，进行反应和后处理后得到5-((3aS，6aR)-4，6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基亚基)戊酸，为油状物质。利用液相色谱计算5-((3aS，6aR)-4，6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基亚基)戊酸的净产量为28.5g。实施例3根据实施例1中的相同方法，只是(3aS，6aR)-4，6-二苄基-1，5-二氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑的加入温度为-45℃，进行反应和后处理后得到5-((3aS，6aR)-4，6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基亚基)戊酸，为油状物质。实施例4在50℃下，向6.9g镁和80g四氢呋喃的悬浮液中先滴加3g 1，4-二氯丁烷，再滴入含0.1g碘和2g四氢呋喃的溶液。将65g四氢呋喃加入到所得溶液中，然后加入14.2g 1，4-二氯丁烷，与此同时回流30分钟。加完后，混合物在60-65℃下搅拌3小时。将该溶液滴入到含20g四氢呋喃和23g甲苯的溶液中，冷却至-25-20℃并在此温度下0.5小时，然后在-35℃温度液体下用0.5小时加入25.4g(3aS，6aR)-4，6-二苄基-1，5-二氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑。之后通入二氧化碳气体(相对于(3aS，6aR)-4，6-二苄基-1，5-二氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑为6当量)1小时。将所得反应液体倾入到掺有28g甲苯的15％硫酸中，搅拌混合物1小时，接着分离水层。在有机层中掺入160g甲苯并减压浓缩。在残留物中掺入5％氢氧化钠，搅拌，混合物分层，然后将甲苯加入到水层中，用30％硫酸调节至pH6.5，再分层。浓缩有机层得到5-((3aS，6aR)-4，6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基亚基)戊酸，为油状物质。利用液相色谱计算5-((3aS，6aR)-4，6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基亚基)戊酸的净产量为28.5g。
所得化合物用2-丙醇和己烷重结晶，其物理性能为熔点84-85℃；[α]D20＝236.2°(C＝1.0，甲醇)。实施例5根据实施例4的方法制备1，4-二氯二镁丁烷，向其中加入90g四氢呋喃，然后将混合物冷却至-35℃。向混合物中滴加含25.4g(3aS，6aR)-4，6-二苄基-1，5-二氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑和冷却至-30℃的120g四氢呋喃的浆状物，同时使反应器内的温度维持在-35℃0.5小时。之后根据实施例1的方法进行反应和后处理，得到5-((3aS，6aR)-4，6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基亚基)戊酸，为油状物质。利用液相色谱计算5-((3aS，6aR)-4，6-二苄基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基亚基)戊酸的净产量为28.5g。实施例6在50℃下，向6.9g镁和80g四氢呋喃的悬浮液中滴加3g 1，4-二氯丁烷，再滴入含0.1g碘和2g四氢呋喃的溶液。将65g四氢呋喃加入到所得溶液中，然后加入14.2g 1，4-二氯丁烷，与此同时回流30分钟。加完后，混合物在60-65℃下搅拌3小时。将该溶液滴入到含2g四氢呋喃和23g甲苯的溶液中，冷却至-25--20℃并在此温度下0.5小时，然后在-35℃的液体温度下用0.5小时加入25.4g(3aS，6aR)-4，6-二苄基-1，5-二氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑。将所得混合物滴入冷却至-25至-5℃的85g四氢呋喃溶液，该溶液中预先吹入二氧化碳气体(相对于(3aS，6aR)-4，6-二苄基-1，5-二氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑为1.5当量)并溶解在其中，与此同时在相同温度下吹入二氧化碳气体(3.5当量)1小时。
将所得反应混合物倾入到掺有28g甲苯的水中，搅拌混合物1小时，接着分离水层。浓缩有机层得到5-(4，6-二苄基-1-羟基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基)戊酸，为油状物质。利用液相色谱计算5-(4，6-二苄基-1-羟基-5-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-1-基)戊酸的净产量为30.8g。
尽管本发明已详细描述并有具体的实例作为参考，但是很显然，对于本领域的技术人员而言在不离开本发明精神及其范围的前提下可进行各种变化和修饰。
权利要求
1.一种制备由式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸的方法
其中R1和R2各自选自芳烷基基团和烯丙基基团，其中芳烷基基团和烯丙基基团是未取代的或由一个选自烷基、烷氧基、硝基和卤原子的基团取代；该方法包括以下步骤(a)在四氢呋喃或含四氢呋喃和芳族溶剂的混合溶剂存在下，将由式(1)表示的噻吩并咪唑与1，4-二卤代二镁丁烷反应生成反应混合物，
其中R1和R2如上文定义；(b)将步骤(a)得到的反应混合物加入到(i)含二氧化碳和四氢呋喃的溶液，或(ii)含二氧化碳、四氢呋喃和芳族溶剂的溶液中，加或不加二氧化碳，得到反应液体；和(c)水解反应液体。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)进一步在叔胺存在下进行。
3.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(a)中的芳族溶剂和所述的步骤(b)中的芳族溶剂为选自苯、甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯、对-二甲苯以及混合二甲苯。
4.根据权利要求2的方法，其中所述的叔胺为N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
5.根据权利要求1的方法，其中所述的含二氧化碳和四氢呋喃的溶液和所述的含二氧化碳、四氢呋喃和芳族溶剂的溶液用二氧化碳饱和。
6.根据权利要求1的方法，其中由式(1)表示的噻吩并咪唑是直接加入到步骤(a)中的反应中的，或者以饼状或浆状加入，其中所述的饼状和浆状是通过加入少量四氢呋喃或含四氢呋喃和芳族溶剂的混合溶剂而制成的。
7.一种制备由式(2)表示的1-羟基噻吩并咪唑羧酸的方法
其中R1和R2各自选自芳烷基基团和烯丙基基团，其中芳烷基基团和烯丙基基团是未取代的或由一个选自烷基、烷氧基、硝基和卤原子的基团取代；该方法包括以下步骤(a)在四氢呋喃或含四氢呋喃和芳族溶剂的混合溶剂存在下，将式(1)表示的噻吩并咪唑与1，4-二卤代二镁丁烷反应生成反应混合物，
其中R1和R2如上文定义；其中式(1)表示的噻吩并咪唑是百接加入到1，4-二卤代二镁丁烷中，或者以饼状或浆状加入，其中所述的饼状和浆状是通过加入少量四氢呋喃或含四氢呋喃和芳族溶剂的混合溶剂而制成的；(b)将步骤(a)得到的反应混合物与二氧化碳反应生成反应液体；和(c)水解反应液体。
8.根据权利要求7的方法，其中步骤(a)进一步在叔胺存在下进行。
9.根据权利要求7的方法，其中所述的步骤(a)式(1)表示的噻吩并咪唑与1，4-二卤代二镁丁烷的反应中的芳族溶剂和形成所述饼状和浆状式(1)表示的噻吩并咪唑时所用的混合溶剂中的芳族溶剂为选自苯、甲苯、邻-二甲苯、间-二甲苯、对-二甲苯以及混合二甲苯。
10.根据权利要求8的方法，其中所述的叔胺为N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
11.一种制备由式(3)表示的噻吩并咪唑羧酸的方法
其中R1和R2各自选自芳烷基基团和烯丙基基团，其中芳烷基基团和烯丙基基团是未取代的或由一个选自烷基、烷氧基、硝基和卤原子的基团取代；该方法包括以下步骤(a)在四氢呋喃或含四氢呋喃和芳族溶剂的混合物存在下，使式(1)表示的噻吩并咪唑与1，4-二卤代二镁丁烷反应生成反应混合物，
其中R1和R2如上文定义；(b)将步骤(a)得到的反应混合物加入到(i)含二氧化碳和四氢呋喃的溶液，或(ii)含二氧化碳、四氢呋喃和芳族溶剂的溶液中，加或不加二氧化碳，得到反应液体；和(c)水解反应液体。
12.一种制备由式(3)表示的噻吩并咪唑羧酸的方法
其中R1和R2各自选自芳烷基基团和烯丙基基团，其中芳烷基基团和烯丙基基团是未取代的或由一个选自烷基、烷氧基、硝基和卤原子的基团取代；该方法包括以下步骤(a)在四氢呋喃或含四氢呋喃和芳族溶剂的混合溶剂存在下，使式(1)表示的噻吩并咪唑与1，4-二卤代二镁丁烷反应生成反应混合物，
其中R1和R2如上文定义；其中式(1)表示的噻吩并咪唑是直接加入到1，4-二卤代二镁丁烷中的，或者以饼状或浆状加入，其中所述的饼状和浆状是通过加入少量四氢呋喃或含四氢呋喃和芳族溶剂的混合溶剂而制成的；(b)将步骤(a)得到的反应混合物与二氧化碳反应生成反应液体；和(c)水解反应液体。
13.根据权利要求1的方法，其中式(1)和式(2)中所述的R1和R2至少有一个为苄基。
14.根据权利要求7的方法，其中式(1)和式(2)中所述的R1和R2至少有一个为苄基。
15.根据权利要求11的方法，其中式(1)和式(3)中所述的R1和R2至少有一个为苄基。
16.根据权利要求12的方法，其中式(1)和式(3)中所述的R1和R2至少有一个为苄基。
全文摘要
本发明是关于由以式(Ⅰ)表示的噻吩并咪唑制备以式(2)表示的1－羟基噻吩并咪唑羧酸或制备以式(3)表示的噻吩并咪唑羧酸的方法。
文档编号C07D495/04GK1172810SQ96121389
公开日1998年2月11日 申请日期1996年12月26日 优先权日1995年12月26日
发明者平田纪彦, 宫本泰延, 水野雅彦, 高桥寿也 申请人:住友化学工业株式会社