血管生成抑制剂的制作方法

专利名称：：血管生成抑制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种血管生成抑制剂，它包括一种半胱氨酸蛋白酶抑制化合物。血管生成是一种现象，其中在生物体中，产生新血管以形成一种血管网络。血管生成是在正常生理环境下发现的，诸如有关胚胎，胎儿，胎盘，子宫及类似物的生成和繁殖。血管生成还是一种病理现象，它伴随有创伤愈合，炎症，肿瘤的生长以及诸如此类，在眼科学上也可以观察到血管生成，如糖尿病的视膜病，早熟性视网膜病，视网膜静脉闭塞，老年盘状斑的变性以及诸如此类。血管生成随着内皮细胞的功能和生长而变化很大，可将它看做一种链锁反应，该反应按照以下步骤在最小静脉内进行。即，由于下述连续的基本反应而大致形成了新血管；这些反应有(1)激活处于休止分化阶段的血管内皮细胞，(2)由表达蛋白酶活性的内皮细胞破坏细胞基质，诸如基底膜，(3)内皮细胞的迁移，(4)内皮细胞的增殖和(5)由内皮细胞分化而形成管状结构[T.Oikawa，DrugNewsPerspest，Vol.6，pp.157-162(1993)]。已经明确通过血管生成启动子来促进这些反应的每个步骤。这样的血管生成长启动子包括，例如肿瘤组织分泌的血管诱导因子(例如，肿瘤血管发生因子(TAF)]，以及在各种正常组织内出现的生长因子，诸如成纤维细胞生成因子(FGF)，来源于血小板的内皮细胞生成因子和血管内皮细胞生成因子。此外，据报导，细胞因子，前列腺素，单苯保泰松(monobutylin)和血管生成素具有相似的直接或间接作用[M.Klagsbrunetal.，AnnuRev.Physiol.，Vol.53，pp.217-239(1991)]。抑制这种血管生成的物质包括血管静态类固醇[Folkman，J.etal.，Science，Vol.221，p.719(1983)]，诸如可的松，它能抑制内皮细胞的生长；醋酸甲羟孕酮，它能通过内皮细胞抑制血纤维蛋白溶酶原活性剂的产生；烟曲霉素酸衍生物，它能抑制内皮细胞和管状结构的增殖；多糖硫酸酯SD-4152，它能抑制内皮细胞的增殖和迁移；以及视黄酸，它可以改变内皮细胞分化[TsutomuOikawa，KekkantoNaihi，Vol.2，pp.470-480(1992)]。然而，上述抑制血管生成的药物还不是完备的用于临床抑制血管生成的治疗剂，由于它们中的一些可以产生强烈的副作用，因此在安全性方面形成了问题，并且其它的药物也仅表现出不足的作用。因此，本发明的目的是提供一种药剂，它能产生强烈的抑制血管生成的作用。根据本发明，已经提供了(1)，种血管生成抑制剂，它包括一种半胱氨酸蛋白酶抑制化合物。半胱氨酸蛋白酶是一种在酶分子的活性部位中带有半胱氨酸残基的蛋白酶，除了其它许多物质之外，它还包括诸如组织蛋白酶B，H和L以及二肽基酶这样的物质(所有这些是溶菌体酶片段)和出现在细胞质中的钙蛋白酶。尽管有关这些酶的生理用还有待于测试，但是近年来已经在它们的功用方面提出了大量见解。例如，钙蛋白酶是一种公知的在生活中普遍存在的蛋白酶，通过钙离子将它激活，并且它具有最适合的中性pH值。作为现在的解释，钙蛋白酶参与了细胞骨胳蛋白质的降解。诸如蛋白激酶C这样的惰性细胞前体的激活和受体蛋白质的降解。还表明在许多疾病中部有这种酶的异常。例如，它与顽固性疾病有关，所述的顽固性疾病诸如脑中风(脑卒中)，蛛网膜下出血，阿尔茨海默氏病，局部缺血病，肌肉营养障碍，白内障，血小板聚集障碍，关节炎，以及骨质疏松，还包括其它疾病[TrendsinPharmacologicalScience，Vol.15，p.412(1994)]。本发明的血管生成抑制剂可以有以下形式。(2)上述(1)的血管生成抑制剂，其中半胱氨酸蛋白酶抑制化合物是一种钙蛋白酶抑制化合物。(3)上述(2)的血管生成抑制剂，其中钙蛋白酶抑制化合物至少是一种选自钙蛋白酶抑制蛋白和钙蛋白酶抑制蛋白肽的化合物。(4)上述(3)的血管生成抑制剂，其中钙蛋白酶抑制蛋白肽至少是一种选自带有如下通式氨基酸序列的肽的化合物所述的肽是-Gly-A-Tyr-Arg-其中A是-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-，-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Leu-Pro-Pro-Lys-，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Ile-Pro-Ser-Glu-，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Pro-Glu-，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Ala-Glu-，-Glu-Lys-Glu-Glu-Thr-Ile-Pro-Pro-Asp-或-Glu-Arg-Asp-Asp-Thr-Ile-Pro-Pro-Glu。(5)上述(4)的血管生成抑制剂，其中钙蛋白酶抑制蛋白肽具有如下通式的一种氨基酸序列Asp-Pro-Met-Ser-Ser-Thr-Tyr-Ile-Glu-Glu-Leu-Gly-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-Tyr-Arg-Glu-Leu-Leu-Ala。(6)上述(2)的血管生成抑制剂，其中钙蛋白酶抑制化合物抑制钙蛋白酶中的Ca2′结合部位，所述的Ca2′结合部位与钙调蛋白具有高同源性。(7)上述(6)的血管生成抑制剂，其中抑制与钙调蛋白具有高同源性的Ca2+结合部位的化合物至少是一种选自钙调蛋白拮抗化合物的化合物。(8)上述(1)的血管生成抑制剂，其中半胱氨酸蛋白酶抑制化合物至少是一种选自以下物质组的化合物，该物质组由环氧琥珀肽化合物，肽醛化合物，肽的卤代甲烷化合物，肽的重氮甲烷化合物，肽的卤代酰肼化合物，肽的二硫化物化合物，肽的酮酰胺化合物和异香豆素化合物组成。(9)上述(8)的血管生成抑制剂，其中半胱氨酸蛋白酶抑制化合物是一种环氧琥珀肽的化合物。(10)上述(9)的血管生成抑制剂，其中半胱氨酸蛋白酶抑制化合物是一种通式(I)的环氧琥珀肽化合物或一种它们的盐其中R1是可以酯化的羧基或是可以取代的甲酰胺(Carboxamide)R2是氢或低级(除非另有说明，在本说明书中“低级”指的是“带有1至6个碳原子”)烷基或与R3或R4一起形成环；R3和R4相同或不同，且每个都是氢，可以取代的低级烷基，可以取代的硫，或R3和R4结合形成环。R5是通式(II)的取代苯基其中R6是卤原子或烷氧基，或通式(III)的取代磺酰基SO2-R7(III)其中R7是可以被低级烷基取代的芳基或是可以取代的氨基；和n是0或1(11)上述(10)的血管生成抑制剂，其中R1是可以酯化的羧基，或是可以被羟基或芳烷氧基取代的甲酰胺。(12)上述(10)的血管生成抑制剂，其中R2是氢或甲基。(13)上述(10)的血管生成抑制剂，其中R2和R3或R2和R4结合形成一种吡咯烷环。(14)上述(10)的血管生成抑制剂，其中R3和R4相同或不同，且每个都是氢，可以被芳基或氨基甲酰基取代的低级烷基，或是可以被酰氨基取代的硫化物。(15)上述(10)的血管生成抑制剂，其中R3和R4结合形成一种环戊烷环。(16)上述(10)的血管生成抑制剂，其中通式(II)的R6是氯或氟。(17)上述(10)的血管生成抑制剂，其中通式(III)的R7是苯基或可以被低级烷基取代的二甲氨基。(18)上述(8)的血管生成抑制剂，其中半胱氨酸蛋白酶抑制化合物是一种肽醛化合物。(19)上述(18)的血管生成抑制剂，其中肽醛化合物是高抑蛋白酶肽。(20)上述(18)的血管生抑制剂，其中肽醛化合物是一种通式(VI)的化合物或一种它们的盐其中R11是可以取代的芳基，所述的芳基带有6-10个碳原子；R12和R13相同或不同，且每个都是氢，C1-C4的烷基，或R12和R13结合形成一种带有3至7个碳原子的环；和R14是可以被芳基，环烷基或芳香族杂环取代的低级烷基。(21)上述(20)的血管生成抑制剂，其中R11是苯基或可以被氟，氯或甲基取代的萘基。(22)上述(21)的血管生成抑制剂，其中R11是选自4-氟苯基，4-氯苯基，对甲苯基和2-萘基中的一个基团。(23)上述(20)的血管生成抑制剂，其中R12是丙基，异丙基或叔丁基，且R13是氢。(24)上述(23)的血管生成抑制剂，其中R12是异丙基且R13是氢。(25)上述(20)的血管生成抑制剂，其中R12和R13结合形成亚环己基。(26)上述(20)的血管生成抑制剂，其中R14是异丁基，苄基，环己基甲基或吲哚-3-基甲基。附图的简要说明图1(A)为植入含bFGF(FGF为成纤维细胞生长因子，下同)的药丸，图1(A)为植入含27聚体的钙蛋白酶抑制蛋白肽(0.03毫微摩尔)的药丸+含bFGF的药丸和1(C)为植入含27聚体的钙蛋白酶抑制蛋白肽(0.1毫微摩尔)的药丸+含bFGF的药丸9天后，用一种狭缝灯观察的豚鼠角膜。图2(A)的植入含bFGF的药丸和图2(B)为植入含亮抑蛋白酶肽(0.1毫微摩尔)的药丸+bFGF药丸9天后，用一种狭缝灯观测到的豚鼠角膜。图3是一种柱状图，它表示在分别植入含下述物质的药丸9天后，所得到的豚鼠角膜的湿重a.来治疗的b.赋形剂c.bFGFd.含27聚体的钙蛋白酶抑制蛋白肽(0.03毫微摩尔)+bFGFe.含27聚体的钙蛋白酶抑制蛋白肽(0.01毫微摩尔)+bFGFf.含亮抑蛋白酶肽(0.1毫微摩尔)+bFGF。图4是一种柱状图，它表示在分别植入含下述物质的药丸9天后，所得到的豚鼠角膜中白蛋白的量，图中各种柱所代表的物质如图3中所述。用于本发明血管生成抑制剂的半胱氨酸蛋白酶抑制剂可以是任意的化合物，只要它能够抑制半胱氨酸蛋白酶。这样的化合物实例包括环氧琥珀肽化合物，诸如(+)-(2S，3S)-3-[[[1-[[[4-[(氨基亚氨基甲基)氨基]丁基]氨基]羰基]-3-甲基丁基]氨基]-羰基]-2-环氧乙烷羧酸(E-64)(+)-(2S，3S)-3-[(S)-3-甲基-1-(3-甲基丁基氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基]-2-环氧乙烷羧基(E-64c)和乙基(+)-(2S，3S)-3-[(S)-3-甲基-1-(3-甲基丁基氨基甲酰基)-丁基氨基甲酰基]-2-环氧乙烷羧酸酯(E-64d)；肽醛化合物，诸如亮抑蛋白酶肽，Calpeptin，Ac-Leu-Leu-nLeu-H(钙蛋白酶抑制剂肽I)，Ac-Leu-Leu-nMet-H(钙蛋白酶抑制剂肽II)，Z-Val-Phe-H(MDL28170)和Boc-Leu-Nle-H；肽的卤代甲烷化合物，诸如Z-Leu-Leu-Tyr-CH2F；肽的重氮甲烷化合物，诸如Z-Leu-Leu-Tyr-CHN2；肽的卤代酰肼化合物，诸如Z-3-I-Tyr-NHNHCOCH2I；肽的二硫化物化合物，诸如Leu-Leu-(3-硝基-2-吡啶亚硫酰基)Cys-NH2；肽的酮酰胺化合物，诸如Z-leu-Abu-CONHEt(AK275)；以及异香豆素化合物，诸如7-氨基-4-氯-3-(3-异硫脲基丙氧基)异香豆素。用于本发明血管生成抑制剂的半胱氨酸蛋白酶抑制化合物可以是一种半胱氨酸蛋白酶中的特别抑制钙蛋白酶或组织蛋白酶B，H和L的物质。特别抑制蛋白酶的该物质实例包括钙蛋白酶抑制蛋白，钙蛋白酶抑制蛋白肽以及诸如此类。上述钙蛋白酶抑制蛋白肽优选一种带有如下通式氨基酸序列的肽-Gly-A-Tyr-Arg-其中A是-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-，-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Leu-Pro-Pro-Lys-，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Ile-Pro-Ser-Glu-，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Pro-Glu-，-Glus-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Ala-Glu-，-Glu-Lys-Glu-Glu-Thr-Ile-Pro-Pro-Asp-或-Glu-Arg-Asp-Asp-Thr-Ile-Pro-Pro-Glu-，特别是一种肽(27聚体的钙蛋白酶抑制蛋白肽)，它带有如下通式的一种氨基酸序列Asp-Pro-Met-Ser-Ser-Thr-Tyr-Ile-Glu-Glu-Leu-Gly-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-Tyr-Arg-Glu-Leu-Leu-Ala。用于本发明血管生成抑制剂的半胱氨酸蛋白酶抑制化合物可以含有一种抑制Ca2+结合部位的物质，所述的Ca2+结合部位具有与钙调蛋白的高同源性。这样物质的实例包括钙调蛋白拮抗化合物，诸如波状热菌素，Calmidazolium，三氟甲哌丙嗪和N-(6-氨基己基)-5-氯-1-萘磺酰氨氢氯化物(W7)，以及乙二胺四乙酸(EDTA)。这些半胱氨酸蛋白酶抑制化合物可以单独或以组合物的形式使用。作为一种具有强半胱氨酸蛋白酶抑制作用的环氧琥珀肽化合物，可以使用一种如下通式的新化合物。其中每个符号都如上所定义。对于上述通式(I)，R1代表可以酯化的羧基，它包括(但不限于)羧基和烷氧基羧基。所述的烷氧基羧基的烷氧基部分可以是C1-C6的烷氧基，且优选C1-C4的烷氧基，诸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。特别优选乙氧基。R1代表的所述可以取代的甲酰胺的取代基包括羟基，烷氧基(甲氧基，乙氧基，丙氧基等)，以及芳烷氧基(苄氧基等)。优选羟基和苄氧基。用于R2的低级烷基包括C1-C6的直链或支链烷基或优选C1-C4的烷基，诸如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，正己基，异己基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。优选氢和甲基。可由R2与R3或R4结合形成的环包括(但不限于)氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷和哌啶。特别优选吡咯烷。所述用于R3和R4可取代低级烷基的烷基包括C1-C6的直链或支链烷基，诸如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，正己基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。优选甲基，乙基，异丁基和仲丁基。可以出现在所述烷基上的取代基包括一种芳环和氨基甲酰基。芳环包括芳香碳环，诸如苯环，和芳香杂环，诸如吲哚环。特别优选苯环。所述用于R3和R4的可以取代的硫化物的硫化物基包括烷基硫代烷基且优选C1-C4的烷基-硫-C1-C4烷基，诸如二甲硫，二乙硫，二丙硫，二丁硫，二戊硫，二己硫，甲基乙基硫，甲基丙基硫和乙基丁基硫。优选二甲硫和甲基乙基硫。可以出现在所述硫化物上的取代基包括酰氨基。酰氨基包括(但不限于)甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，异丁酰氨基，戊酰氨基，异戊酰氨基，新戊酰氨基和正己酰氨基。优选乙酰氨基。可以由R3和R4结合形成的环包括环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷等。特别优选环戊烷。对于用于通式(II)的所述取代苯基的取代基R6，卤原子包括(但不限于)氟，氯，溴和碘。优选氟和氯。可以在间位，对位和邻位的任意位置上结合卤原子。进一步对于用于通式(II)的所述取代苯基的取代基R6，烷氧基包括C1-C6的烷氧基且优选C1-C4的烷氧基，诸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。特别优选甲氧基。对于用于通式(III)的取代磺酰基的取代基R7，所述的芳基可以被低级烷基取代，这种芳基包括(但不限于)苯基和萘基。可以取代所述芳基的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等，且可以在芳基的任意位置结合所述的低级烷基。进一步对于用于通式(III)的所述取代磺酰基的取代基R7，氨基包括氨基和被一或两个C1-C6的直链，支链或环状烷基取代的氨基，诸如甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，丙氨基，二丙氨基，异丙氨基，二异丙氨基，丁氨基，二丁氨基和环己氨基。特别优选二甲氨基。在本发明的上下文中，通式(I)化合物的盐优选一种生理上可接受的盐，包括与无机碱形成的盐，与有机碱形成的盐，与无机酸形成的盐，与有机酸形成的盐和与碱性或酸性氨基酸形成的盐。优选的无机碱盐包括碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；铝盐，和铵盐。优选的有机碱盐包括与以下物质形成的盐三甲胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，和N，N-二苄基乙二胺。优选的无机酸盐包括与以下物质形成的盐盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸和磷酸。优选的有机酸盐包括与以下物质形成的盐甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸。优选的与一种碱性氨基酸形成的盐包括与以下物质形成的盐精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等，而优选与一种酸性氨基酸形成的盐包括与以下物质形成的盐天冬氨酸和谷氨酸。根据本发明通式(I)的化合物能够根据以下反应图解生产。其中每个符号如上定义。在这一过程中，将通式(IV)的的化合物下文有时称作化合物(IV)或在其羧基上的反应衍生物，或它的盐与通式(V)的化合物下文有时称作化合物(V)或它的反应衍生物，或它的盐反应，从而生成化合物(I)。通过对肽合成领域中的普通技术人员来说是公知的常规的液相或固相(固定的)技术能够进行上述反应。作为这样的常规过程和类似过程，本文结合下述参考文献进行了说明Izumiya，Nobuoetal.PepuchidoGoseinoKisotoJikken(FundamentalsandExperimentsinPeptideSynthesis)，Maruzen，1985；Yajima，Haruaki&amp;Sakakibara，ShumpeiSeikagakuJikkenKoza1(BiochemicalExperimentSeries1)，JapaneseBiochemicalSociety(ed.)，TokyoKagakuDojin，1977；Kimura，ToshiyaZokuSeikagakuJikkenKoza1(NewBiochemicalExperimentSeries1，JapaneseBiochemicalSociety(ed.)，TokyoKgakuDojin，1987；Suzuki，NobuoJikkenKogakuKoza(4thEdition)22，YukiGoseiIV(ExperimentalChemistrySeries(EditionIV)，OrganicSynthesisIV)，TheChemicalSocietyofJapan(ed.)，Maruzen，1992。优选的化合物(IV)羧基上的反应衍生物包括酰基卤，酸酐，活化的酰胺，和活化的酯。酰基卤包括(但不限于)酰基氯。酸酐包括与各种酸混合的酸酐，诸如取代的磷酸(二烃基磷酸，苯磷酸，二苯磷酸，二苄基磷酸，卤代磷酸等)，二烃基亚磷酸，亚硫酸，硫代硫酸，硫酸，磺酸(甲磺酸等)，脂族羧酸(乙酸，丙酸，丁酸，异丁酸，新戊酸，戊酸，异戊酸，三氯乙酸等)，和芳香羧酸(苯甲酸等)以及对称的酸酐。优选的活化酰胺包括(但不限于)咪唑，4-取代咪唑，二甲基吡唑，三唑和四唑。优选的活化酯包括(但不限于)氰甲基酯，甲氧基甲基酯，二甲基亚氨基甲基酯，乙烯基酯，炔丙基酯，对硝基苯基酯，三氯苯基酯，五氯苯基酯，甲基苯基酯，苯偶氮基苯基酯，硫代苯基酯，对硝基硫代苯基酯，对硫代羟甲苯基酯，硫代羧甲基酯，吡喃基酯，吡啶基酯，8-硫代喹啉基酯等和与以下N-羟基化合物形成的酯诸如N，N-二甲基羟基胺，1-羟基-2-(1H)-吡啶酮，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯邻二甲酰亚胺，1-羟基-1H-苯并三唑等。优选化合物(IV)的盐或一种它的反应衍生物包括碱金属盐，例如钠盐，钾盐等；碱土金属盐，诸如钙盐，镁盐等；铝盐和铵盐，以及与有机碱形成的盐，诸如三甲胺盐，三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，二乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己胺盐，N，N-二苄基乙二胺盐等。根据所使用的化合物(IV)类型能够选择反应衍生物的种类。优选的化合物(V)氨基上的反应衍生物包括席夫碱型亚氨基和烯胺的互变异构体，它们是在化合物(V)与诸如醛和酮这样的羰基化合物的反应中获得的；甲硅烷基衍生物，它们是在化合物(V)与甲硅烷基化合物的反应中获得的，所述的甲硅烷基化合物诸如双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，双(三甲基甲硅烷基)脲等；和化合物(V)与三氯化磷或光气反应中获得的衍生物。优选化合物(V)的盐及其反应衍生物包括与无机酸形成的盐，诸如盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，硫酸盐，磷酸盐；与有机酸形成的盐，诸如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，富马酸盐，草酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐等。根据化合物(V)的类型，能够选择地使用这些反应衍生物。尽管能够将反应在任何其它不干扰反应的有机溶剂中进行，但是化合物(IV)和(V)间的反应一般在水，一种常用的溶剂中进行，所述的溶剂有，例如醇(例如甲醇，乙醇等)，丙酮，二噁烷，乙腈，氯仿；二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺和吡啶。可将上述常用的有机溶剂以与水的混合物形式使用。当将化合物(IV)以游离形式或以上述反应中盐的形式使用时，反应优选在有常用缩合剂存在的情况下进行，所述的缩合剂诸如N，N’-二环己基碳二亚胺，N-环己基-N’-吗啉代乙基碳二亚胺，N-环己基-N’-(4-二乙氨基环己基)碳二亚胺，N，N’-二乙基碳二亚胺，N，N’-二异丙基碳二亚胺，N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺，N，N’-羰基-双(2-甲基咪唑)，亚戊基乙烯酮-N-环己基亚胺，二苯乙烯酮-N-环己基亚胺，乙氧基乙炔，1-烷氧基-1-氯乙烯，亚磷酸三甲酯，多磷酸乙酯，多磷酸异丙酯，磷酰氯，二苯基磷酰基叠氮化物，亚硫酰氯，草酰氯，卤代甲酸低级烷基酯(例如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丙酯等)，三苯膦，N-羟基苯并三唑，1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑，将N，N-二甲基甲酰胺与以下物质反应而制备的Vilsmeier试剂，所述的物质有亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯，膦酰氯或诸如此类。可以在一种无机或有机碱存在的情况下进行该反应，例如碱金属碳酸氢盐，三(C1-C6)烷基胺，吡啶，N-(C1-C6)烷基吗啉，N，N-二-(C1-C6)烷基苄胺等。反应一般能够在冷却，室温条件下或在适度加热的条件下进行。在下文出现的实施例中所合成的化合物结构通式表示如下。表1</tables>表2作为一种具有强半胱氨酸蛋白酶抑制作用的肽醛化合物，可以使用如下通式(V1)的一种新化合物。其中每个符号如上定义。注意当本发明中所使用的氨基酸带有一种旋光异构体时，除非有特别说明，否则它是一种L化合物。在R11处的C6-C10的芳基可以是例如，苯基，萘基，戊苯基，茚基和薁基，优选苯基和萘基。可以被芳基配的取代基可以是例如，卤原子(例如，氟和氯)，带有1至5个碳原子的烷基，三氟甲基，带有1至5个碳原子的烷氧基，羟基，带有2至5个碳原子的酰氧基，羧基和带有2至5个碳原子的酰基，优选卤原子和带有1至5个碳原子的烷基，且更优选氟，氯和甲基。优选R11的实例包括4-氟苯基，4-氯苯基，对甲苯基和2-萘基。在R12和R13处的C1-C4的烷基分别可以是例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，优选丙基，异丙基和叔丁基，且更优选异丙基。优选的是R12和R13之一是氢，且另一个是丙基，异丙基，异丁基或叔丁基，更优选R12是丙基，异丙基，异丁基或叔丁基，且R13是氢，更进一步优选R12是异丙基且R13是氢。可以由R12和R13形成的带有3至7个碳原子的环可以是例如，亚环丙基，亚环丁基，亚环戊基，亚环己基或亚环庚基，优选亚环己基。在R14处的低级烷基是直链，支链或环状烷基，它们带有1至6个碳原子，诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基以及诸如此类，优选甲基和异丁基。可以取代所述低级烷基的芳基可以是例如，苯基，1-萘基或2-萘基，优选苯基。可以取代所述低级烷基的环烷基可以是例如，环丙烷，环丁烷，环戊烷或环己烷，优选环己烷。可以取代所述低级烷基的芳香杂环可以是例如，被氧、氮或硫原子取代的杂单环残基和稠合杂环残基。杂单环残基的实例包括吡咯基(Pyrolyl)、呋喃基、苯硫基、噁唑基、噻唑基、咪唑基，吡唑基，吡啶基以及诸如此类；且稠合杂环残基的实例包括吲哚基，喹啉基，苯并苯硫基，苯并呋喃基，吲唑基，喹唑啉基，2，3-二氮杂萘基(phthaladinyl)，喹喔啉基以及诸如此类，优选吲哚基。R14的实例包括异丁基，苄基，环己基甲基，吲哚-3-基甲基以及诸如此类。通式(VI)化合物的盐优选生理上可接受的盐，诸如与无机碱形成的盐，与有机碱形成的盐，与无机酸形成的盐，与有机酸形成的盐，与碱性或酸性氨基酸形成的盐以及诸如此类。优选与无机碱形成盐的实例包括碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；以及铝盐和铵盐。优选与有机碱形成盐的实例包括与以下物质形成的盐，这些物质有三甲胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N-二苄基乙二胺以及诸如此类。优选与无机酸形成盐的实例包括与以下物质形成的盐，这些物质有盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸以及诸如此类。优选与有机酸形成盐的实例包括与以下物质形成的盐，这些物质有甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸以及诸如此类。优选与碱性氨基酸形成盐的实例包括与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸以及诸如此类形成的盐，且优选与酸性氨基酸形成盐的实例包括与天冬氨酸，谷氨酸以及诸如此类形成的盐。例如，通过下面的反应，能够生产化合物(VI)。其中每符号如下定义。通式(VII)下文有时称作化合物(VII)的磺酰氯可以是例如，萘磺酰氯，甲苯磺酰氯，氟苯磺酰氯，氯苯磺酰氯，溴苯磺酰氯和苯磺酰氯。通式(VIII)的化合物下文有时称作化合物(VIII)可以是例如，甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，D-缬氨酸，正缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，正亮氨酸，叔亮氨酸，1-氨基环丙烷甲酸，1-氨基环丁烷羧酸，1-氨基环戊烷甲酸，1-氨基环己烷羧酸以及诸如此类。通过一种一般公知的方法进行化合物(VII)与化合物(VIII)的反应，诸如Shotten-Baumann反应。将通式(IX)的化合物与N-羟基琥珀酰亚胺溶于一种常用的有机溶剂中，并使用一种缩合剂进行稠合，所述的有机溶剂诸如四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿和乙酸乙酯。缩合剂的实例包括N，N-二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物以及诸如此类。通式(XI)下文有时称作化合物(XI)的氨基醇可以是例如，缬氨醇，亮氨醇，D-亮氨醇，苯丙氨醇，色氨醇或(S)-2-氨基-3-环己基-1-丙醇。例如，将通式(X)的化合物和化合物(XI)溶于一种有机溶剂中，并在一种碱(例如，三乙胺和吡啶)存在的情况下进行反应，所述的有机溶剂诸如四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿和乙酸乙酯。将通式(XII)的化合物用一种氧化剂(例如，三氧化硫—吡啶配合物，草酰氯和铬酸—吡啶)进行氧化，从而得到一种新化合物(VI)。当反应温度不受特殊限制时，该反应一般在冷却，室温条件下或在加热条件下进行。将在下述实施例中获得化合物的结构通式表示如下。表3表4化合物序号R11R14*394-氟苯基异丁基S554-氟苯基异丁基R</table></tables>表5半胱氨酸蛋白酶抑制化合物能够通过系统或局部进行给药。对于系统给药，是将它们通过以下方式进行口服或非肠道给药，所述的方法有例如静脉注射，皮下注射，肌内注射以诸如此类。对于局部给药，是将它们经皮肤，粘膜，鼻内，眼内或其它途径进行给药。能够将半胱氨酸蛋白酶抑制化合物用来配制药物组合物。对人体进行口服给药的组合物实例包括粉剂，颗粒剂，片剂，胶囊剂，糖浆剂，液体剂以及诸如此类。当将组合物制备成粉剂，颗粒剂，片剂以及诸如此类时，可以选择适用于制备固化组合物的药物载体，诸如赋形剂(例如，淀粉，葡萄糖，果糖，蔗糖诸如此类)，润滑剂(例如，硬脂酸镁)，崩解剂(例如淀粉和结晶纤维素)，粘合剂(例如，淀粉和阿拉伯树胶)。将明胶，蔗糖及诸如此类适当混合，并用它们对组合物进行包衣。当组合物是糖浆剂或液剂时，可以适当使用如下物质例如，稳定剂(例如，乙二胺四乙酸钠)，悬浮剂(例如，阿拉伯树胶和羧甲醚纤维素)，矫正剂(例如，单糖浆和葡萄糖)，芳香剂以及诸如此类。胃肠外给药的组合物可以是注射剂或栓剂。当组合物可以是注射剂时，可以使用如下物质例如，溶剂(例如，注射用蒸馏水)，稳定剂(例如，乙二胺四乙酸钠)，等渗剂(例如，氯化钠，甘油和甘露糖醇)，pH调节剂(例如，盐酸，柠檬酸和氢氧化钠)，悬浮剂(例如，甲基纤维素)以及诸如此类。当组合物是栓剂时，可以适当使用如下物质例如一种栓剂用基质，诸如可可脂和聚乙二醇。外用组合物的实例包括软膏，乳油，洗剂，洗鼻剂，滴眼剂以及诸如此类。除了所述的抑制化合物外，这些外用组合物还可以适当含有例如，诸如软膏基质(例如凡士林和羊毛脂)这样的公知化合物，溶剂(例如，生理盐水和纯水)，稳定剂(例如，乙二胺四乙酸钠和柠檬酸)，湿润剂(例如，甘油)，乳化剂(例如，聚乙烯吡咯烷酮)，悬浮剂(例如，羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素)，表面活性剂(例如，吐温-80，和聚氧乙烯氢化蓖麻油)，防腐剂(例如，氯化苯甲烃铵，对羟基苯甲酸酯和氯代丁醇)，缓冲剂(例如，硼酸，四硼酸钠，乙酸钠，柠檬酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液)，等渗剂(例如，氯化钠，甘油和甘露糖醇)，pH调节剂(例如，盐酸和氯化钠)以及诸如此类。本发明的血管生成抑制剂可以含有其它药物组分，诸如抗炎药，抗癌药和抗菌剂，以及诸如此类。半胱氨酸蛋白酶抑制化合物的剂量可随疾病的对象，症状，给药对象，给药途径及诸如此类而变化，口服给药，每次剂量一般是1-500mg，优选10-200mg；注射给药，每次剂量一般是0.1-100mg，优选1-50mg。当组合物作为局部给药时，例如，一般将滴眼剂调至0.001-1.0w/v％，优选0.01-0.5w/v％，一次向眼中滴入20-50μl一天5或6次。本发明通过下面的实施例和试验实施例来更具体地描述，它们不用来限定本发明。将下面的参考例，实施例和试验实施例用来进一步具体地描述本发明，且它们不用来解释本发明所定义的范围。实施例1(片剂)E-6430mg乳糖80mg淀粉17mg硬脂酸镁3mg使用上述组分作为一种片剂的原料，通过一种常规的方法来制备片剂。如果其中需要，可以包糖衣。实施例2(注射剂)亮抑蛋白酶肽100mg氯化钠900mg1N氢氧化钠适量注射用蒸馏水总100ml通过一种常规方法将上述组分混合，从而得到注射剂。实施例3(滴眼剂)27聚体的钙蛋白酶抑制蛋白肽1g硼酸0.7g四硼酸钠适量氯化钠0.5g羟甲基纤维素0.1gEDTA钠0.02g氯化苯甲烃铵0.005g无菌纯水总100ml通过一种常规方法将上述组分混合，从而得到滴注用悬浮液。参照实施例1在冰水浴中，向N-叔丁氧基羰基苯丙氨酸(53g，0.2mol)和对硝基苯酚(27.8g，0.2mol)的乙酸乙酯(200ml)溶液内逐渐滴加入N，N’-二环己基碳二亚胺(41.2g，0.2mol)的乙酸乙酯(100ml)溶液，并将混合物在冰水浴中搅拌3小时，然后在室温时搅拌20小时。将沉淀的N，N’-二环己基碳化双脲滤除，并将滤液在减压条件下浓缩。将所得残留物从乙酸乙酯-正己烷中重结晶，从而得到N-叔丁氧基羰基苯丙氨酸对硝基苯酯61.7g80％(％按重量计，下文相同)。参照实施例2在冰水浴下，向N-叔-丁氧基羰基亮氨酸(6.94g，30mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(3.45g，30mmol)二噁烷(50ml)溶液中滴加盐酸N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(5.75g，30mmol)的二恶烷溶液，混合物在冰水浴下搅拌20分钟，然后在室温下保持24小时。反应混合物倾入冷水中，并用乙酸乙酯提取。提取物按顺序用10w/v％柠檬酸水溶液、10w/v％碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，再减压浓缩。残余物用异丙醚重结晶，得到N-叔丁氧基羰基亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(7.77g，78.9％)。参考例3向二氢氯化1-(4-氟苯基)哌嗪(2.53g，10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(40ml)中按顺序加入三乙胺(2.8ml，20mmol)和N-叔丁氧基羰基苯丙氨酸对-硝基苯酯(2.65g，10mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倾入冷水中，并用乙酸乙酯提取。提取物按顺序用1w/v％氨水溶液、饱和盐水、0.1N盐酸，饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液，饱和盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，并进-步减压浓缩。残余物用硅胶柱层析净化，氯仿-甲醇(50∶1)洗脱得到2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.7g，92.2％)，呈无色油状。参考例4以一氢氯化1-(邻-氟苯基)哌嗪代替二氢氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重复参考例3的过程，得到2(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.89g，88.4％)。参考例5向二氢氯化1-(4-氟苯基)哌嗪(0.91g，3mmol)和N-叔丁氧基羰基亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(0.99g，3mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中加入三乙胺(1.3ml，9mmol)，混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物按顺序用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物经过硅胶柱层析，乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱得到2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(1.05g，89.0％)，呈无色油状。参考例6以4-苯基哌嗪代替二氢氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重复参考例5的过程，得到2-(4-苯基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(7.99g，99％)。参考例7以1-二甲基氨磺酰哌嗪代替二氢氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重复参考例5的过程，得到2-(4-二甲基氨磺酰基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(7.19g，88.4％)。参考例8以对-甲苯磺酰哌嗪代替二氢氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重复参考例5的过程，得到2-(4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(6.95g，79.4％)。参考例9以1-(2-氯苯基)哌嗪代替二氢氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重复参考例5的过程，得到2-(4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(5.70g，95.5％)。参考例10以一氢氯化1-(间-氯苯基)哌嗪代替二氢氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重复参考例5的过程，得到2-(4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.63g，88.4％)。参考例11以一氢氯化1-(4-氯苯基)哌嗪代替二氢氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重复参考例5的过程，得到2-(4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.83g，94.8％)。参考例12以琥珀酸N-(对-甲氧苯基)哌嗪代替二氢氯化1-(4-氟苯基)哌嗪，重复参考例5的过程，得到2-(4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.73g，92.3％)。参考例13在冰冷却下，向2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.7g，6.3mmol)的乙酸乙酯(20mmol)溶液中滴加4NHCl/乙酸乙酯(20ml)，混合物在室温下搅拌过夜。所得结晶过滤分离，用乙醇-二乙醚重结晶，得到盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(2.2g，96.1％)，呈淡黄色结晶。参考例14以2-(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，重复参考例13的过程，得到盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(2-氟苯基)哌嗪(1.3g，99.1％)，呈白色结晶。参考例15以2-(4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，重复参考例13的过程，得到盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(0.56g，70.4％)，呈白色结晶。参考例16以2-(4-苯基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，重复参考例13的过程，得到盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-苯基哌嗪(6.5g，99.2％)、呈白色结晶。参考例17以2-(4-二甲基氨磺酰基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，重复参考例13的过程，得到盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-二甲基氨磺酰哌嗪(5.0g，83.3％)，呈白色结晶。参考例18以2-(4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，重复参考例13的过程，得到盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-甲基苯磺酰基)哌嗪(4.83g，78.4％)，呈白色结晶。参考例19以2-(4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，重复实施例13的过程，得到盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(1.54g，62.6％)，呈白色结晶。参考例20以2-(4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，重复实施例13的过程，得到盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(3-氯苯基)哌嗪(1.40g，65.7％)，呈白色结晶。参考例21以2-(4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-甲基乙基酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，重复实施例13的过程，得到盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-氯苯基)哌嗪(1.50g，65.3％)，呈白色结晶。参考例22以2-(4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(2-甲基丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯代替2-(4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯甲基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，重复参考例13的过程，得到盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪(2.21g，87.4％)，呈白色结晶。参考例23在冰冷却下，向N-叔-丁氧基羰基-L-缬氨酸(2.27g，10mmol)和1-(2-氯苯基)哌嗪(2.00g，10mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50ml)中，滴加盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(2.2g，11mmol)和1-羟基苯并三唑(1.5g，11mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)，反应混合物在室温下搅拌15小时。然后，减压蒸馏出二氯甲烷，残余物中加入乙酸乙酯(200ml)。乙酸乙酯层依次用10w/v％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。然后，蒸馏出溶剂，残余物通过硅胶柱层析。乙酸乙酯-正-己烷(1∶2，v/v)洗脱，得到2-(4-(2-氯苯基)-哌嗪基)-2-氧代-(s)-1-(2-丙基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯。将此无色油状物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，在冰冷却下滴加4NHCl/乙酸乙酯(50ml)。混合物在室温下搅拌3小时。反应产物过滤，并用乙酸乙酯-正-己烷(1∶1，v/v)洗涤，得到盐酸1-((s)-2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(3.32g，95.8％)。参考例24以N-叔-丁氧基羰基甘氨酸为起始反应物，重复参考例23的过程，得到盐酸1-(2-氨基-1-氧代乙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(2.4g，90.4％)，呈无色结晶。参考例25以N-叔-丁氧基羰基-L-丙氨酸为起始反应物，重复参考例23的过程，得到盐酸1-((s)-2-氨基-1-氧代丙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(1.7g，58.8％)，呈无色结晶。参考例26以N-叔-丁氧基羰基-L-异亮氨酸为起始反应物，重复参考例23的过程，得到盐酸1-((s)-2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(3.4g，90.2％)，呈无色结晶。参考例27以N-叔-丁氧基羰基-β-丙氨酸为起始反应物，重复参考例23的过程，得到盐酸1-(3-氨基-1-氧代丙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(2.9g，90.0％)，呈无色结晶。参考例28以N-叔-丁氧基羰基肌氨酸为起始反应物，重复参考例23的过程，得到盐酸1-(2-甲氨基-1-氧代乙基)-4-(2-氨苯基)哌嗪(3.0g，93.3％)，呈无色结晶。参考例29以N-叔-丁氧基羰基-L-脯氨酸为起始反应物，重复参考例23的过程，得到盐酸1-(1-(2-吡咯烷基)-1-氧代甲基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(4.3g，98.0％)，呈无色结晶。参考例30以N-叔-丁氧基羰基-(s)-乙酰氯基甲基-L-半胱氨酸为起始反应物，重复参考例23的过程，得到盐酸1-((s)-2-氨基-3-(乙酰氨基甲硫基)-1-氧代丙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(4.0g，95.9％)，呈无色结晶。参考例31以N-叔-丁氧基羰基-L-蛋氨酸为起始反应物，重复参考例23的过程，得到盐酸1-((s)-2-氨基-4-甲硫基-1-氧代丁基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(3.7g，97.1％)，呈无色结晶。参考例32以N-叔-丁氧基羰基-L-谷氨酰胺为起始反应物，重复参考例23的过程，得到盐酸1-((s)-2-氨基-4-氨基甲酰基-1-氧代丁基)-4-(2-氯苯基)哌嗪(2.7g，60.7g)，呈无色结晶。实施例4向盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪(1.82g，5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20ml)中加入三乙胺(0.697ml，5mmol)，混合物在室温下搅拌10分钟。向反应混合物中加入对-硝基苯基L-反式-环氧琥珀酸乙酯(1.41g，5mmol)，按照Tamai等人[《化学药物公报》，35期，1098页(1987)年]的方法合成，混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物倾入冰水中，并用乙酸乙酯提取。提取物依次用1w/v％氨水、饱和盐水、0.1N盐酸、饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析，乙酸乙酯-己烷(1∶1v/v)洗脱。结果得到(2s、3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(1.2g，51.1％；化合物1)。1HNMR(CDCl3)δ1.31(t，3H，J＝7.0Hz，-C-CH3)，2.42-2.50(m，1H)哌嗪环)，2.83-2.94(m，2H，哌嗪环)，3，00(d，2H，J＝7.6Hz，ph-CH2-C-)，2.97-3.07(m，1H，哌嗪环)，3.14-3.22(m，1H，哌嗪环)，3.35(d，1H，J＝1.9Hz，环氧环)，3.43-3.52(m，1H，哌嗪环)，3.64(d，1H，J＝1.9Hz，环氧环)，3.71(t，2H，J＝5.4Hz，哌嗪环)，4.25(dq，2H，J＝7.3，2.6Hz，-O-CH2-C)，5.18(q，1H，J＝5.3Hz，-N-CH-CO)，6.75-6.83(m，2H，芳环)，6.91-7.04(m，2H，芳环，1H，NH)，7.17-7.34(m，5H，芳环)。实施例5以盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(2-氟苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s、3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(0.83g，58.6％；化合物2)。1HNMR((CDCl3)δ1.31(t，3H，J＝7.1Hz，-C-CH3)，2.42-2.49(m，1H，哌嗪环)，2.72-2.90(m，2H，哌嗪环)，3.02(d，2H，J＝8.3Hz，ph-CH2-C-)，2.94-3.10(m，1H，哌嗪环)，3.17-3.29(m，1H，哌嗪环)，3.36(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.44-3.57(m，1H，哌嗪环)，3.65(d，1H，J＝1.3Hz，环氧环)，3.66-3.80(m，2H，哌嗪环)，4.25(dq，2H，J＝7.1，2.3Hz-O-CH2-C)，5.19(q，1H，J＝7.6Hz，-N-CH-CO)，6.8(t，1H，J＝8.3Hz，-NH-)，6.93-7.11(m，4H，芳环)，7.18-7.34(m，5H，芳环)。实施例6以盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-氟苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s、3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(0.30g，45.6％；化合物3)。1HNMR(CDCl3)δ0.93(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.00(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.32(t3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.40-1.63(m，3H，-C-CH2-CH-C2)，3.06-3.15(m，4H，哌嗪环)，3.49(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.60--3.89(m，4H，哌嗪环)，3.68(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，4.26(dq，2H，J＝7.3，3.3Hz，-O-CH2-C)，5.03(dt，1H，J＝8.91，4.3Hz，-C-CH-NO)，6.85-7.03(m，5H，芳环和-NH)。实施例7以盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-苯基哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-苯基-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(3.96g，63.3％；化合物4)。1HNMR(CDCl3)δ0.93(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.00(d，3H，J＝6.3，Hz，-C-CH3)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.40-1.63(m，3H，-C-CH2-CH-CH-C2，3.16-3.24(m，4H，哌嗪环)，3.49(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.60-3.89(m，4H，哌嗪环)，3.68(d，1H，J＝1.7Hz环氧环)，4.26(dq，2H，J＝7.3，3.3Hz，-O-CH2-C)，5.03(dt，1H，J＝8.9，4.3Hz，-N-CH-CO)，6.90-6.95(m，4H，芳环和NH)，7.25-7.33(m，2H，芳环)。实施例8以盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-二甲基氨磺酰哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-二甲基氨磺酰基-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(3.7g，82.6％；化合物5)。1HNMR(CDCl3)δ0.92(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，0.89(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.38-1.60(m，3H，-C-CH2-CH-C2)，2.85(s，6H，-N-CH3)，3.15-3.38(m，4H，哌嗪环)，3.48(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.52-3.68(m，3H，哌嗪环)，3.67(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.79-3.87(m，1H，哌嗪环)，4.27(dq，2H，J＝7.3，4.0Hz，-O-CH2-C)，4.96(dt，1H，J＝8.9，4.3Hz，-N-CH-CO)，6.90(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)。实施例9以盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-甲基苯磺酰基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(2s)-1-[[(4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(4.31g，95.1％；化合物6)。1HNMR(CDCl3)δ0.87(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，0.94(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.30(t，3H，J＝7.3Hz，C-CH3)，1.31-1.55(m，3H，-C-CH2-CH-C2)，2.45(s，6H，-ph-CH3)，2.702.84(m，2H，哌嗪环)，3.22-3.54(m，4H，哌嗪环)，3.43(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.61(d，1H，J＝2.0Hz，环氧环)，3.68-3.78(m，1H，哌嗪环)，3.96-4.06(m，1H，哌嗪环)，4.25(dq，2H，J＝7.3，4.0Hz，-O-CH2-C)，4.87(dt，1H，J＝9.2，4.0Hz，-N-CH-CO)，6.81(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)，7.35(d，2H，J＝7.9Hz，芳环)，7.63(d，2H，J＝8.3Hz芳环)。实施例10以盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[(4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(0.65g，35.9％；化合物7)。1HNMR(CDCl3)δ0.93(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.01(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)0，1.32(t，3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.41-1.61(m，3H，-C-CH2-CH-C2)，2.96-3.10(m，4H，哌嗪环)，3.49(d，1H，J＝2.0Hz环氧环)，3.61-3.81(m，3H，哌嗪环)，3.68(d，1H，J＝2.0Hz，环氧环)，3.90-3.98(m，1H，哌嗪环)，4.27(dq，2H，J＝73，4.0Hz，-O-CH2-C)，5.03(dt，1H，J＝8.9，4.3Hz-N-CH-CO)，6.91(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)，7.00-7.06(m，2H，芳环)，7.21-7.27(m，1H，芳环)，7.37-7.41(m，1H，芳环)。实施例11以盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(3-氯苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(1.24g，68.4％；化合物8)。1HNMR(CDCl3)δ0.93(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH2)，1.00(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.42-1.63(m，3H，-C-CH2-CH-C2)，3.17-3.25(m，4H，哌嗪环)，3.48(d，1H，J＝2.0Hz，环氧环)，3.60-3.90(m，4H，哌嗪环)，3.67(d，1H，J＝2.0Hz，环氧环)，4.27(dq，2H，J＝7.3，4.0Hz-O-CH2-C)，5.02(dt，1H，J＝8.9，4.3Hz，-N-CH-CO)，6.77-6.81(m，1H，芳环)，6.86-6.89(m，3H，芳环和1-NH)，7.16-7.22(m，1H，芳环)。实施例12以盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-氯苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s、3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(0.55g，27.1％；化合物9)。1HNMR(CDCl3)δ0.93(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.0(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz-C-CH3)，1.42-1.63(m，3H，-C-CH2-CH-C2)，3.12-3.20(m，4H，哌嗪环)，3.48(d，1H，J＝2.0Hz，环氧环)，3.60，3.90(m，4H，哌嗪环)，3.67(d，1H，J＝2.0Hz环氧环)，4.27(dq，2H，J＝7.3，4.0Hz，-O-CH2-C)，5.02(dt，1H，J＝8.9，4.3Hz，-N-CH-CO)，6.83-6.87(m，2H，芳环)，6.90(d，1H，J＝9.9Hz-NH)，7.21-7.3(m，2H，芳环)。实施例13以盐酸1-(2-氨基-4-甲基-1-氧代戊基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(0.94g，65.2％；化合物10)。1HNMR(CDCl3δ0.92(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，1.00(d3H，J＝6.3Hz-C-CH3)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.40-1.6-(m，3H，-C-CH2-CH-C2)，3.03-3.11(m，4H，哌嗪环)，3.49(d，1H，J＝2.0Hz，环氧环)，3.60-3.88(m，4H，哌嗪环)，3.67(d1H，J＝2.0Hz，环氧环)，3.78(s3H，-O-CH3)，4.27(dq，2H，J＝7.3，4.0Hz，-O-CH2-C)，5.03(dt，1H，J＝8.9，4.3Hz，-N-CH-CO)，6.83-6.96(m，5H，芳环和-NH)。实施例14以盐酸1-((s)2-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-甲基]丙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(1.3g，57.4％)，呈无色油状。实施例15以盐酸1-(2-氨基-1-氧代乙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]甲基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(1.75g，53.5％)，呈无色油状。实施例16以盐酸1-((s)2-氨基-1-氧代丙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(1.23g，55.0％)，呈无色油状。实施例17以盐酸1-((s)2-氨基-3-甲基-1-氧代戊基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(1.48g，56.6％)，呈无色油状。实施例18以盐酸1-(3-氨基-1-氧代丙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[[2-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(1.16g，52.9％)，呈无色油状。实施例19以盐酸1-(2-甲基氨基-1-氧代乙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[N-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]甲基]-N-甲基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(1.55g，76.7％)，呈无色油状。实施例20以盐酸1-(1-(2-吡咯烷基-1-氧代甲基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[(2S)-2-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-1-吡咯烷基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(1.42g，49.9％)，呈无色油状。实施例21以盐酸1-((s)-2-氨基-3-(乙酰胺基甲硫基)-1-氧代丙基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-乙酰胺基甲硫基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(1.19g，43.7％)，呈无色油状。实施例22以盐酸1-((s)-2-氨基-4-甲硫基-1-氧代丁基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-4-甲硫基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(1.54g，61.5％)，呈无色油状。实施例23以盐酸1-((s)-2-氨基-4-氨基甲酰基-1-氧代丁基)-4-(2-氯苯基)哌嗪代替盐酸1-(2-氨基-1-氧代-3-苯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，重复实施例4的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-氨基甲酰基]丙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(0.2g，5.8％)，呈无色油状。实施例24在冰冷却下，向(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(0.5g，1.06mmol)的乙醇溶液(20ml)中加入0.1N氢氧化钠/乙醇(16ml)，混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物倾入冷水中，用1N盐酸酸化，所产生的沉淀物滤回收并干燥。沉淀物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯(0.36g，77.8％；化合物11)。1HNMR(CDCl3)δ2.34-2.41(m，1H，哌嗪环)，2.82-2.96(m，2H，哌嗪环)，2.99-3.08(m，1H，哌嗪环)，3.06(d，2H，J＝7.3Hz，ph-CH2-C)，3.16--3.24(m，1H，哌嗪环)，3.49-3.58(m，1H，哌嗪环)，3.55(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.57(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.71(t，2H，J＝5.1Hz，哌嗪环)，4.5-6.0(brd，1H，-COOH)，5.23(q，1H，J＝7.9Hz，-N-CH-AO)，6.74-6.82(m，2H，芳环)，6.91-7.00(m，2H，芳环)，7.20-7.35(m，5H，芳环)，8.23(d，1H，J＝8.6Hz，-NH)。实施例25以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(0.1g，29.6％；化合物12)。1HNMR(CDCl3)δ2.38-2.43(m，1H，哌嗪环)，2.83-2.93(m，2H，嗪环)，2.95-3.08(m，1H，哌嗪环)，3.06(d，2H，J＝7.6Hz，ph-CH2-C-)，3.20-3.28(m，1H，哌嗪环)，3.49-3.66(m，1H，哌嗪环)，3.55(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.58(d，1H，J＝1.3Hz，环氧环)，3.67-3.80(m，2H，哌嗪环)，4.0-6.0(brd，1H，-COOH)，5.23(q，1H，J＝7.9Hz，-N-CH-CO)，6.77-6.87(m，1H，芳环)，6.93-7.09(m，3H，芳环)，7.20-7.36(m，5H，芳环)，8.23(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)。实施例26以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(0.13g，69.5％；化合物13)。1HNMR(CDCl3)δ0.96(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，0.99(d3H，J＝6.59Hz，-C-CH3)，1.42(ddd，1H，J＝14.1，10.5，3.6Hz，-C-CH2-C)，1.6-1.82(m，1H，-C-CH-C2)，1.69(ddd，1H，J＝14.5，10.7，4.23Hz-C-CH2-C)，3.08-3.26(m，4H，哌嗪环)，3.55(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.60-3.92(m，4H，哌嗪环)，3.62(d，1H，J＝1.8Hz，环氧环)，5.08(ddd，1H，J＝10.6，8.6，3.6Hz，-N-CH-CO)，5.2-6.4(brd，1H，-COOH)，6.84-7.03(m，4H，芳环)，8.18(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)。实施例27以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-苯基-1-哌嗪基)羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-苯基-1-哌嗪基)羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(1.06g，29.1％；化合物14)。1HNMR(CDCl3)δ0.96(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，0.99(d，3H，J＝6.26Hz，-C-CH3)，1.37-1.47(m，1H，-C-CH-C2)，1.64-1.80(m，2H，-C-CH2-C-)，3.17-3.36(m，4H，哌嗪环)，3.55(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.62(d，1H，J＝1.3Hz，环氧环)，3.70-3.90(m，4H，哌嗪环)，5.10(m，1H，-N-CH-CO)，6.5-7.5(brd，1H，-COOH)，6.87-6.96(m，3H，芳环)，7.27-7.33(m，2H，芳环)，8.20(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)。实施例28以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-二甲基氨磺酰基-1-哌嗪基)羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[(4-二甲基氨磺酰基-1-哌嗪基)羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(1.28g，39.0％；化合物15)。1NMR(CDCl3δ0.94(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，0.96(d，3H，J＝5.6Hz，-C-CH3)，1.36-1.44(m，1H，-C-CH-C2)，1.61-1.68(m，2H，-C-CH2-C-)，2.85(s，6H，-N-CH3)，3.17-3.35(m，4H，哌嗪环)，3.48-3.60(m，2H，哌嗪环)，3.58(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.62(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.70-3.80(m，1H，哌嗪环)，3.83-3.95(m，1H，哌嗪环)，4.95-5.05(m，1H，-N-CH-CO)，7.7-8.1(brd，1H，-COOH)，7.94(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)。实施例29以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(2.8g，70.0％；化合物16)。1HNMR(CDCl3δ0.90(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3，0.93(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，1.23-1.33(m，1H，-C-CH-C2)，1.53-1.67(m，2H，-C-CH2-C-)，2.45(s，3H，-ph-CH3)，2.73-2.91(m，2H，哌嗪环)，3.28-3.59(m，4H，哌嗪环)，3.45(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.48(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.70-3.83(m，1H，哌嗪环)，3.98-4.08(m，1H，哌嗪环)，4.85-4.97(m，1H，-N-CH-CO)，7.35(d，2H，J-7.9Hz，芳环)，7.63(d，2H，J＝8.3Hz，芳环)，7.97(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)。实施例30以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(0.41g，67.2％；化合物17)。1HNMR(CDCl3)δ0.97(d，3H，J＝6.9Hz，-C-CH3)，0.98(d，3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.38-1.47(m，1H，-C-CH-C2)，1.65-1.77(m，2H，-C-CH2-C-)，2.98-3.19(m，4H，哌嗪环)，3.55(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.61-3.77(m，2H，哌嗪环)，3.64(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.77-3.89(m，1H，哌嗪环)，3.89-4.15(m，1H，哌嗪环)，5.04-5.18(m，1H，-N-CH-CO)，7.00-7.06(m，2H，芳环)，7.21-7.28(m，1H，芳环)，7.37-7.41(m，1H，芳环)，8.25(d，1H，J＝8.9Hz，-NH-)。实施例31以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(3-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(0.39g，67.2％；化合物18)。1HNMR(CDCl3)δ0.96(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，0.99(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，1.36-1.47(m，1H，，-C-CH-C2)，1.64-1.80(m，2H，-C-CH2-C-)，3.18-3.36(m，4H，哌嗪环)，3.53(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.60-3.92(m，4H，哌嗪环)，3.62(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，5.04-5.12(m，1H，-N-CH-CO)，5.5-6.5(brd，1H，-COOH)，6.77-6.82(m，1H，芳环)，6.88-6.90(m，2H，芳环)，7.71-7.23(m，1H，芳环)，8.21(d，1H，J＝8.6，Hz，-NH-)。实施例32以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(0，33g，63.4％；化合物19)。1HNMR(CDCl3)δ0.96(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，0.99(d，3H，J＝6.59Hz，-C-CH3)，1.36-1.47(m，1H，-C-CH-C2)，1.64-1.80(m，2H，-C-CH2-C-)，3.10-3.31(m，4H，哌嗪环)，3.54(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.58-3.93(m，4H，哌嗪环)，3.62(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，5.04-5.12(m，1H，-N-CH-CO)，4.8-6.5(brd，1H，-COOH)，6.82-6.88(m，2H，芳环)，7.21-7.26(m，1H，芳环)，8.18(d，1H，J＝8.9Hz，-NH-)。实施例33以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[(1s)-1-[[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(0.49g，56.7％；化合物20)。1HNMR(CDCl3)δ0.95(d，3H，J＝6.3Hz，-C-CH3)，0.99(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，1.38-1.46(m，1H，-C-CH-C2)，1.63-1.80(m，2H，-C-CH2-C-)，3.05-3.19(m，4H，哌嗪环)，3.55(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.60-3.90(m，4H，哌嗪环)，3.62(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，5.06-5.13(m，1H，-N-CH-CO)，4.8-5.8(brd，1H，-COOH)，6.84-7.00(m，4H，芳环)，8.14(d，1H，J＝8.6Hz，-NH-)。实施例34以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-甲基]丙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-甲基]丙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(1.09g，89.5％；化合物21)，呈无色结晶。1HNMR(CDCl3)δ0.98(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3)，1.01(d，3H，J＝6.6Hz，-C-CH3，2.10(m，1H，-CH-C2)，2.98-3.14(m，4H，哌嗪环)，3.64(d，J＝1.6Hz，1H，环氧环)，3.66(d，1H，J＝1.6Hz，环氧环)，3.68-4.01(m，4H，哌嗪环)，4.98(dd，1H，J＝8.9，5.9Hz，-N-CH-CO)，7.00-7.06(m，2H，芳环)，7.24(m，1H，芳环)，7.39(m，1H，芳环)，和8.29(d，1H，J＝8.9，-NH)。实施例35以(2s，3s)-3-[[[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]甲基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]甲基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(1.08g，66.5％；化合物22)，呈无色结晶。1HNMR(CDCl3))δ3.02-3.09(m，4H，哌嗪环)，3.63(m，2H，哌嗪环)，3.66(d，1H，J＝1.6Hz，环氧环)，3.78(d，1H，J＝1.6Hz，环氧环)，3.80(m，2H，哌嗪环)，4.11(dd，1H，J＝17.0，5.4Hz，-N-CH-CO)，4.33(dd，1H，J＝17.0，5.4Hz，-N-CH-CO)，6.99-7.05(m，2H，芳环)，7.23(m，1H，芳环)，7.38(m，1H，芳环)，和8.67(brd，1H，-NH)。实施例36以(2s，3s)-3-[[[(1S)，-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[(1S)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(0.87g，77.5％；化合物23)，呈无色结晶。1HNMR(CDCl3)δ1.41(d，3H，J＝6.8Hz，-C-CH3)，2.98-3.13(m，4H，哌嗪环)，3.61(d，1H，J＝1.6Hz，环氧环)，3.63(d，1H，J＝1.6Hz，环氧环)，3.67-3.84(m，3H，哌嗪环)，3.95(m，1H，哌嗪环)，5.06(dq，1H，J＝8.4，6.8Hz，-N-CH-CO)，7.00-7.06(m，2H，芳环)，7.24(m，1H，芳环)，7.39(m，1H，芳环)，和8.13(d，1H，J＝8.4，-NH)。实施例37以(2s，3s)-3-[[[[(1S)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1S)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(1.07g，77.4％；化合物24)。1HNMR(CDCl3)δ0.92(t，3H，J＝7.3Hz，-C-CH3)，1.00(d，3H，J＝6.8Hz，-C-CH3)，1.22(m，1H，-CH-C2-)，1.54(m，1H，-CH-C)，1.84(m，1H，-CH-C)，2.97-3.17(m，4H，哌嗪环)，3.60(d，1H，J＝1.6Hz，环氧环，3.64(d，1H，J＝1.6Hz，环氧环)，3.65-3.79(m，2H，哌嗪环)，3.85-4.05(m，2H，哌嗪环)，4.98(dd，1H，J＝9.2，6.3Hz，-N-CH-CO)，7.00-7.06(m，2H，芳环)，7.24(m，1H，芳环)，7.39(m，1H，芳环)，和8.29(d，1H，J＝9.2，-NH)。实施例38以(2s，3s)-3-[[[2-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[2-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(0.85g，78.9％；化合物25)，呈无色结晶。1HNMR(DMSO-d6)δ2.56(t，2H，J＝6.9Hz-C-CH2-CO)，2.91-2.98(m，4H，哌嗪环)，3.35(td2H，J＝6.9，5.6HzN-CH2-C)，3.49(d，1H，J＝2.0Hz，环氧环)，3.59(d，1H，J＝1.6Hz，环氧环)，3.56-3.64(m，2H，哌嗪环)，3.80(m，2H，哌嗪环)，7.07(td，1H，J＝7.9，1.7Hz，芳环)，7.15(dd，1H，J＝7.9，1.7Hz，芳环)，7.43(dd1H，J＝7.9，1.7Hz，芳环)，7.31(m，1H，芳环)，8.40(t，1H，J＝5.6Hz，-NH)，和13.50(brd，1H，-COOH)。实施例39以(2s，3s)-3-[[[[N-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]甲基]-N-甲基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[N-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]甲基]-N-甲基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(1.08g，74.8％；化合物26)，呈无色结晶。1HNMR(CDCl3)δ3.01-3.10(m，6H，哌嗪环)，3.27(s，3H，-NCH3)，3.63-3.71(m，2H，-N-CH2-CO)，3.75(d，1H，J＝1.9Hz，环氧环)，3.78＝3.90(m，2H，哌嗪环)，4.02(d，1H，J＝1.9Hz，环氧环)，6.98-7.05(m，2H，芳环)，7.24(m，1H，芳环)，和7.36(m，1H，芳环)。实施例40以(2s，3s)-3-[[(2s)-2-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-1-吡咯烷基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[(2s)-2-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-1-吡咯烷基]羰基]环氧乙烷羧酸(0.94g，7.07％；化合物27)，呈无色结晶。1HNMR(CDCl3)δ1.94-2.11(m，2H，吡咯烷环)，2.17-2.30(m，2H，吡咯烷环)，3.06-3.20(m，4H，哌嗪环)，3.63-3.76(m，2H，哌嗪环)，3.81-3.85(m，5H)，4.00(dt，1H，J＝13.7，4.4Hz，吡咯烷环)，4.96(dd，1H，J＝7.8，4.3Hz，吡咯烷环)，6.97-7.04(m，2H，芳环)，7.24(m，1H，芳环)，和3.73(m，1H，芳环)。实施例41以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-乙酰氨基甲硫基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-乙酰氨基甲硫基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(0.88g，77.9％；化合物28)，呈无色结晶。1HNMR(CDCl3)δ2.05(s，3H，-COOCH3)，2.85(dd，1H，J＝13.9，8.3Hz，-C-CH-S)，2.96-3.16(m，5H)，3.69(d，1H，J＝1.6Hz，环氧环)，3.78(d，1H，J＝1.6Hz，环氧环)，3.71-3.89(m，4H，哌嗪环)，4.39(d，2H，J＝8.3Hz，-S-CH2-N)，5.21(m，1H，-N-CH-CO)，6.97-7.02(m，2H，芳环)，7.22(m，1H，芳环)，7.36(m，1H，芳环)，7.80(d，1H，J＝8.3，-NH)和9.90(brd，1H，-NH)。实施例42以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲硫基]丙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲硫基]丙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(1.17g，80.7％；化合物29)，呈无色结晶。1HNMR(CDCl3)δ1.98(dd，2H，J＝6.9，6.6Hz，-CH-C-C)，2.12(s，3H，-SCH3)，2.57(dt，2H，J＝6.9，2.3Hz，-C-CH2-C-S)，3.06-3.19(m，4H，哌嗪环)，3.63(d，1H，J＝1.9Hz，环氧环)，3.65(d，1H，J＝1.9Hz，环氧环)，3.71-3.94(m，4H，哌嗪环)，5.26(m，1H，-N-CH-CO)，7.00-7.06(m，2H，芳环)，7.24(m，1H，芳环)，7.38(m，1H，芳环)，和8.18(d，1H，J＝8.6，-NH)。实施例43以(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-氨基甲酰基]丙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]羰基]-3-氨基甲酰基]丙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(0.14g，74.5％；化合物30)，呈无色结晶。1HNMR(CDCl3)δ1.85(brd，2H，-NH2)，2.14(m，1H，-C-CH-C-CO-)，2.36-2.53(m，3H，-CH-CH2-C-CO-)，2.89-3.06(m，4H，哌嗪环)，3.57-3.79(m，6H，哌嗪和环氧环)，5.02(m，1H，-N-CH-CO)，6.96-7.02(m，2H，芳环)，7.21(m，1H，芳环)，7.37(m，1H，芳环)，和7.88(brd，1H，-NH)。实施例44以(2s，3s)-3-[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-1-环戊基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯代替(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-2-苯基]乙基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸乙酯，重复实施例24的过程，得到(2s，3s)-3-[[[(1s)-1-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]-1-环戊基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(0.52g，55.6％；化合物31)，呈无色结晶。1HNMR(CDSO-d6)δ1.61(m，4H，环戊基)，1.87(m，2H，环戊基)，2.22(m，2H，环戊基)，2.97(m，4H，哌嗪)，3.45(d，1H，J＝1.6Hz，环氧环)，3.58(d，1H，J＝2.1Hz，环氧环)，3.60(m，4H，哌嗪环)，6.95-7.20(m，4H，芳环)，8.89(s，1H，-NH)和13.4(brd，1H，-COOH)。实施例45向实施例29得到的(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷羧酸(0.935g，2mmol)的二氯甲烷溶液(15ml)中加入邻-苄基胲(0.638g，4.0mmol)和N-甲基吗啉(0.405g，4.0mmol)。然后，在冰冷却下滴加二环己基碳二亚胺(0.619g，3.0mmol)的二氯甲烷溶液(5ml)。混合物在室温下搅拌24小时，过滤。沉淀物用二氯甲烷(20ml)洗涤，收集洗液和滤液，用水洗涤。有机层用无水酸镁干燥，并减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析。乙酸乙酯-己烷(2∶1，v/v)洗脱得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷碳化苄基草酰胺(0.86g，75.1％；化合物32)。1NMR(CDCl3)δ0.84(d，3H，J＝6.2Hz，-C-CH3)，0.91(d，3H，J＝6.5Hz，-C-CH3)，1.23-1.31(m，1H，-C-CH2-C)，1.36-1.48(m，2H，-C-CH-C，-C-CH-C3)，2.43(s，3H，-ph-CH3)，2.72-2.86(m，2H，哌嗪环)，3.14-3.27(m，2H，哌嗪环)，3.31-3.51(m，2H，哌嗪环)，3.40(d，1H，J＝1.4Hz，环氧环)，3.43(d，1H，J＝1.7Hz，环氧环)，3.63-3.74(m，1H，哌嗪环)，3.84-3.98(m，1H，哌嗪环)，4.80-4.90(m，1H，-N-CH-CO)，4.87(s，3H，-O-CH2-ph)，7.30-7.40(m，8H，芳环，-NH-)，7.56-7.66(m，2H，芳环)，9.05(s，1H，-NH-)。实施例46向由实施例45得到的(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷碳化苄基草酰胺(0.57g，1mmol)的甲醇溶液(25m1)中加入催化量的钯-炭，进行催化还还反应。反应完全后过滤除去钯-炭，滤液浓缩并通过硅胶柱层析。乙酸乙酯洗脱得到(2s，3s)-3-[[[[(1s)-1-[[4-(4-甲基苯磺酰基)-1-哌嗪基]羰基]-3-甲基]丁基]氨基]羰基]环氧乙烷碳化异羟肟酸(0.18g，37.3％；化合物33)。1NMR(CDCl3)δ0.84(d，3H，J＝5.9Hz，-C-CH3)，0.90(d，3H，J＝5.9Hz，-C-CH3)，1.24-1.33(m，1H，-C-CH2-C)，1.50-1.64(m，2H，-C-CH-C)，-C-CH-C2)，2.42(s，3H，-ph-CH3)，2.90-3.20(m，4H，哌嗪环)，3.44-3.80(m，3H，哌嗪环)，3.51(s，1H，环氧环)，3.68(s，1H，环氧环)，4.56-4.66(m，1H，哌嗪环)，4.76-4.90(m，1H，-N-CH-CO)，7.33(d，2H，J＝7.8Hz，芳环)，7.62(dd，2H，J＝7.8，1.7Hz，芳环)，7.84-7.94(brd，1H，-NH-)，9.80-10.40(brd，1H，-OH)。实施例47片剂化合物2380mg淀粉17mg硬脂酸镁3mg将每片含有上述剂量的各成分按常规方法压制成片，必要的话，外包糖衣。实施例48胶囊化合物1850mg乳糖100mg淀粉30mg硬脂酸镁10mg将每片含有上述剂量的各成分混合，填充于明胶囊壳中。实施例49注射液化合物212.5mg氯化钠900mg1N-氢氧化钠适量注射用蒸馏水加到100ml将上述成分按常规方法混合，制得注射液。实施例50眼用溶液化合物1850mg硼酸700mg硼酸钠适量氯化钠500mg乙二胺四乙酸钠0.05mg氯化苯甲羟胺0.005mg灭菌纯水加到100ml将上述成分按常规方法混合，制得眼用溶液。实施例51N-(2-萘磺酰基)-L-缬氨酰基-1-亮氨醛将缬氨酸(11.5g)溶解于1M氢氧化钠水溶液(100ml)中，并加入净化水(200ml)和四氢呋喃(100ml)。此外，在冰冷却下，一边搅拌一边同时滴加1M氢氧化钠水溶液(100ml)和2-萘磺酰氯(18.5g)的四氢呋喃溶液(100ml)。溶液在室温下搅拌一天，使其反应。反应完全后，反应混合物调节pH2-3，再用乙酸乙酯提取。提取物用稀释盐酸和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发掉乙酸乙酯，残余物用己烷-乙酸乙酯的混合物洗涤，得到12.8g的N-(2-萘磺酰基)-L-缬氨酸，呈白色结晶。将N-(2-萘磺酰基)-L-缬氨酸(12.0g)和N-羟基琥珀酰亚胺(5.4g)溶解于四氢呋喃(200ml)中，在冰冷却下，一边搅拌一边逐渐滴加盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(9.0g)的二氯甲烷溶液(200ml)。溶液在室温下搅拌4小时，使其反应。反应完全后，减压蒸发溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中。混合物用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发乙酸乙酯，残余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗涤后得到14.1gN-(2-萘磺酰)-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，为白色结晶。将N-(2-萘磺酰)-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.8g)和亮氨醇(leucinol)(0.63g)加入二氯甲烷(100ml)中，得到的混合物在室温下边搅拌边加入三乙胺(0.68g)。溶液在搅拌状态下反应2小时。反应完全后，该混合物用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发二氯甲烷，残余物用己烷-乙酸乙酯混和溶液洗涤后得到1.3gN-(2-萘磺酰)-L-缬氨酰-L-亮氨醇，为白色结晶。将N-(2-萘磺酰)-L-缬氨酰-L-亮氨醇(1.3g)溶于二甲亚砜(20ml)和二氯甲烷(10ml)中，并加入三乙胺(1.9g)。溶液在室温下边搅拌边加入三氧化硫-吡啶配合物(2.0g)的二甲亚砜溶液(20ml)，然后搅拌2小时。反应完全后，加入乙酸乙酯。混合物用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗涤后得到0.98gN-(2-萘磺酰)-L-缬氨酰-L-亮氨醛(化合物34)，为白色结晶。[步骤1]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.42(d，3H，J＝6.3Hz)，0.55(d，3H，J＝6.3Hz)，0.84(d，3H，J＝6.6Hz)，0.88(d，3H，J＝6.6Hz)，0.93-1.12(m，2H)，1.14-1.28(m，1H)，1.82-2.00(m，1H)，3.63-3.72(m，2H)，7.62-8.40(m，9H)，9.02(s，1H).；Anal.(C21H28N2O4S)C，H，N。除了用4-氟代苯磺酰氯代替步骤1中的2-萘磺酰氯以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(4-氟苯磺酰)-L-缬氨酰-L-亮氨醛(化合物35)，为白色结晶。[步骤2]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.74(d，3H，J＝5.9Hz)，0.80(d，6H，J＝6.4Hz)，0.85(d，3H，J＝6.8Hz)，1，14-1.46(m，3H)，1.81-1.93(m，1H)，3.56-3.62(dd，1H，J＝6.6，9.5Hz)，3.80-3.88(m，1H，7.33-7.42(m，2H)，7.79-7.86(m，2H)，7.96(d，1H，J＝9.8Hz)，8.27(d，1H，J＝7.3Hz)，9.14(s，1H).；Anal.(C17H25FN2OaS)C，H，N。除了用4-氯苯磺酰氯代替步骤1中的2-萘磺酰氯以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(4-氯苯磺酰)-L-缬氨酰-L-亮氨醛(化合物36)，为白色结晶。[步骤3]1HNMR(DMSO-d6270MHz)δ0.74(d，3H，J＝5.9Hz)，0.82(d6H，J＝6.8Hz)，0.88(d，3H，J＝6.3Hz)，1.15-1.46(m，1H)，3.61(dd，1H，J＝6.8，9.3Hz)，3.82-3.90(m，1H)，7.56-7.63(m，2H)，7.44-7.79(m，2H)，8.03(d，1H，J＝9.3Hz)，8.26(d，1H，J＝7.3Hz)，9.15(s，1H).；Anal.(C17H25ClN2OhS)C9H9N。除了用对-甲苯磺酰氯代替步骤1中的2-萘磺酰氯以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(4-甲苯磺酰)-L-缬氨酰-L-亮氨醛(化合物37)，为白色结晶。[步骤4]1NNMR(DMSO-d6270MHz)δ0.72-0.90(m，12H)，1.18-1.45(m，3H)，1.79-1.91(m，1H)，2.36(s，3H，3.57(t，1H，J＝7.7Hz)，3.77-3.84(m，1H)，7.32(d，2H)，7.62-7.70(m，2H)，7.76(d，1H，J＝8.3Hz)，8.26(d，1H，J＝6.8Hz)，9.07(s，1H).；Anal.(C18H28N2O4S)C7H7N。除了用叔亮氨酸代替步骤1中的缬氨酸以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酰-L-亮氨醛(化合物38)，为白色结晶。[步骤5]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.35(d，3H，J＝6.4Hz)，0.46(d，3H，J＝6.4Hz)，0.78-0.95(m，2H)，0.95(s，9H)，1.08-1.20(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.67(d，1H，J＝10.3Hz)，7.62-7.72(m，2H)，7.82-7.86(m，1H)，7.97-8.10(m，1H)，8.17(d，1H，J＝6.4Hz)，8.29(m，1H)，8.91(s，1H).，Anal.(C22H30N2O4S)C7H7N。除了用4-氟苯磺酰氯和D-缬氨酸分别代替步骤1中的2-萘磺酰氯和缬氨酸以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(4-氟苯磺酰)-D-缬氨酰-L-亮氨醛(化合物39)，为白色结晶。[步骤6]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.78(d，3H，J＝6.3Hz)，0.82(d，3H)，J＝6.9Hz)，0.83(d，6H，J＝6.3Hz)，1.24-1.50(m，3H)，1.80-1.92(m，1H)，3.62(sbr，1H)，3.84-3.92(m，1H)，7.327.41(m，2H)，7.79(m，3H)，8.33(d，1H，J＝6.9Hz)，8.96(s，1H).；Anal.(C22H30N2O4S)C，H，N。除了用4-氟苯磺酰氯和正亮氨酸分别代替步骤1中的2-萘磺酰氯和缬氨酸以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(4-氟苯磺酰)-L-正亮氨酰-L-亮氨醛(化合物40)，为白色结晶。[步骤7]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.74-0.90(m，9H)，1.07-1.59(m，9H)，3.76(t，1H，J＝5.4Hz)，3.84-3.91(m，1H)，7.34-7.45(m，2H)，7.79-8.07(m，3H)，8.29(d，1H，J＝7.3Hz)，9.18(s，1H).；Anal.(C22H30N2O4S)C，H，N。除了用4-氟苯磺酰氯和正缬氨酸分别代替步骤1中的2-萘磺酰氯和缬氨酸以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(4-氟苯磺酰)-L-正缬氨酰-L-亮氨醛(化合物41)，为白色结晶。[步骤8]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.69-0.85(m，9H)，1.14-1.66(m，7H)，3.78(t，1H，J＝6.3Hz)，3.84-3.92(m，1H)，7.34-7.42(m，2H)，7.79-8.02(m，3H)，8.28(d，1H，J＝7.3Hz)，9.18(s，1H).；Anal.(C22H30N2O4S)C，H，N。实施例52N-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酰-L-苯丙氨醛将叔亮氨酸(13.1g)溶于1M氢氧化钠水溶液(100ml)中，并加入净化水(200ml)和四氢呋喃(100ml)。然后在冰冷却状态下边搅拌边同时滴加1M氢氧化钠水溶液(100ml)和2-萘磺酰氯(20.4g)的四氢呋喃溶液(100ml)。溶液在室温下搅拌反应1天。反应完全后，将反应混合物调整到pH2-3，并用乙酸乙酯提取。提取物用稀盐酸和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发乙酸乙酯，残余物用己烷-乙酸乙酯混和液洗涤后得到16.5gN-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酸，为白色结晶。将N-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酸(16.0g)和N-羟基琥珀酰亚胺(6.9g)溶于四氢呋喃(200ml)中，在冰冷却状态下边搅拌边逐渐滴加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺的盐酸化物(11.5g)的二氯甲烷溶液(200ml)。然后在室温下搅拌反应约12小时。反应完全后，减压蒸发溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中。所得混合物用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发乙酸乙酯，残余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗涤后得到18.3gN-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，为白色晶体。将N-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.8g)和苯丙氨醇(1.0g)加入二氯甲烷(50ml)中，然后在室温下边搅拌边加入三乙胺(0.86g)。溶液搅拌反应2小时。反应完全后，所得混合物用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发二氯甲烷，残余物用己烷—乙酸乙酯混和溶液洗涤后得到1.6gN-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酰-L-苯丙氨醇，为白色结晶。将N-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酰-L-苯丙氨醇(1.6g)溶于二甲亚砜(20ml)和二氯甲烷(10ml)中，并加入三乙胺(2.1g)。溶液在室温下边搅拌边加入三氧化硫—吡啶配合物(2.2g)的二甲亚砜溶液(15ml)，然后搅拌2小时。反应完全后，加入乙酸乙酯。所得混合物用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗涤后得到1.1gN-(2-萘磺酰)-L-叔亮氨酰-L-苯丙氨醛(化合物42)，为白色结晶。[步骤1]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.86(s，9H)，2.26-2.40(m，1H)，2.63-2.77(m，1H)，3.56(dd，1H，J＝6.8，13.2Hz)，3.63-3.68(m，1H)，6.87-6.90(m，1H)，6.99-7.03(m，1H)，7.11-7.22(m，3H)，7.60-7.72(m，2H)，7.80-7.87(m，1H)，7.92-8.19(m，4H)，8.35(d，1H，J＝6.8Hz)，8.40-8.43(m，1H)，8.63(s，1H).；Anal.(C25H28N2O4S)C，H，N。除了用4-氟苯磺酰氯和缬氨酸，分别代替步骤1中的2-萘磺酰氯和叔亮氨酸以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(4-氟苯磺酰)-L-缬氨酰-L-苯丙氨醛(化合物43)，为白色结晶。[步骤2]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.76(d，3H，J＝6.4Hz)，0.77(d，3H，J＝6.4Hz)，1.69-1.86(m，1H)，2.67(dd，1H，J＝8.8，14.2Hz)，3.02(dd，1H，J＝5.1，14.2Hz)，3.56(dd，1H，J＝6.4，9.3Hz)，3.99-＝4.07(m，1H)，7.12-7.29(m，7H)，7.72-7.84(m，2H)，7.92(d，1H，J＝9.3Hz)，8.44(d，1H，J＝6.8Hz)，9.07(s，1H).；Anal.(C20H23FN2O4S)C，H，N。除了用缬氨酸代替步骤1中的叔亮氨酸以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(2-萘磺酰)-L-缬氨酰-L-苯丙氨醛(化合物44)，为白色结晶。[步骤3]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.63(d，3H，J＝6.6Hz)，0.76(d，3H，J＝6.6Hz)，1.68-1.82(m，1H)，2.40-2.92(m，1H)，3.64(dd，1H，J＝6.6，9.2Hz)，3.97-3.87(m，1H)，6.95-7.02(m，2H)，7.10-7.23(m，3H)，7.62-7.82(m，3H)，7.94-8.10(m，4H)，8.36-8.43(m，2H)，8.86(s，1H).；Anal.(C24H26N2O4S)C，H，N。除了用4-氯苯磺酰氯和缬氨酸分别代替步骤1中的2-萘磺酰氯和叔亮氨酸以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(4-氯苯磺酰)-L-缬氨酰-L-苯丙氨醛(化合物45)，为白色结晶。[步骤4]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.77(d，3H，J＝6.8Hz)，0.79(d，3H，J＝6.8Hz)，1.70-1.87(m，1H)，2.67(dd，1H，J＝8.8，14.2Hz)，3.01(dd，1H，J＝5.4，14.2Hz)，3.60(dd，1H，J＝6.4，9.3Hz)，4.00-4.07(m，1H)，7.12-7.32(m，5H)，7.50-7.60(m，2H)，7.68-8.00(m，2H)，7.98(d，1H，J＝9.3Hz)，8.44(d，1H，J＝6.8Hz)，9.09(s，1H).；Anal.(C20H23ClN2O4S)C，H，N。除了用对甲苯磺酰氯和缬氨酸分别代替步骤1中的2-萘磺酰氯和叔亮氨酸以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(3-甲苯磺酰)-L-缬氨酰-L-苯丙氨醛(化合物46)，为白色结晶。[步骤5]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.74(d，6H，J＝6.4Hz)，1.71-1.81(m，1H)，2.33(s，3H)，2.65(dd，1H，J＝8.8，14.2)，2.99(dd，1H，J＝5.4，14.2)，3.55(dd，1H，J＝6.4，9.3Hz)，3.97-4.05(m，1H)，7.11-7.37(m，7H)，7.59-7.66(m，2H)，7.73(d，1H，J＝9.3Hz)，8.41(d，1H，J＝6.8Hz)，8.99(s，1H).；Anal.(C21H26N2O4S)C，H，N。除了用1-氨基环己烷羧酸代替步骤1中的叔亮氨酸以外，其余步骤均同步骤1，从而得到1-(2-萘磺酰氨基)环己烷羰基-L-苯丙氨醇(化合物47)，为白色结晶。[步骤6]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ1.12(sbr，6H)，1.65(sbr，4H)，2.28(dd1H，J＝8.6，14.2Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.314.2Hz)，4.07-4.14(m，1H)，7.16-7.29(m，5H)，7.63-7.72(m，2H)，7.86-7.72(m，2H)，7.98-8.15(m，4H)，8.41(s，1H)，9.92(s，1H).；Anal.(C26H28N2O4S)C，H，N。实施例53N-(4-氯苯磺酰基)-L-缬氨酰基-L-色氨醛将缬氨酸(13.1g)溶于1M氢氧化钠水溶液(100ml)中，并加入净化水(250ml)和四氢呋喃(100ml)。然后在冰冷却状态下边搅拌边每次以1/5量交替加入1M氢氧化钠水溶液(100ml)和4-氯苯磺酰氯(19.0g)的四氢呋喃溶液(100ml)。溶液在室温下搅拌反应1天。反应完全后，将反应混合物调整到pH2-3，并用乙酸乙酯提取。提取物用稀盐酸和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发乙酸乙酯，残余物用己烷-乙酸乙酯混合液洗涤后得到13.6gN-(4-氟苯磺酰)-L-缬氨酸，为白色晶体。将N-(4-氯苯磺酰基)-L-缬氨酸(13.5g)和N-羟基琥珀酰亚胺(6.4g)溶于四氢呋喃(200ml)中，在冰冷却状态下边搅拌边逐渐滴加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺的盐酸化物(10.6g)的二氯甲烷溶液(200ml)。然后在室温下搅拌反应约12小时。反应完全后，减压蒸发溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中。所得混合物用稀盐酸、饱和碳氢钠水溶液及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发乙酸乙酯，残余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗涤后得到14.3gN-(4-氯苯磺酰基)-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，为白色晶体。将N-(4-氯苯磺酰基)-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.5g)和L-色氨醇(0.88g)加入二氯甲烷(100ml)中，然后在室温下边搅拌边加入三乙胺(1.2g)。溶液搅拌反应2小时。反应完全后，减压蒸发溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，并用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发乙酸乙酯，残余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗涤后得到1.6gN-(4-氯苯磺酰)-L-缬氨酰-L-色氨醇，为白色结晶。将N-(4-氯苯磺酰基)-L-缬氨酰-L-色氨醇(1.5g)溶于二甲亚砜(20ml)和二氯甲烷(15ml)中，并加入三乙胺(2.0g)。溶液在室温下边搅拌边加入三氧化硫-吡啶配合物(2.1g)的二甲亚砜溶液(20ml)，然后搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯。所得混合物用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用制备型TLC板(展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯，1∶1，v/v)精制得到0.10gN-(4-氯苯磺酰基)-L-缬氨酰基-L-色氨醛(化合物48)，为白色结晶。[步骤1]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.81(d，3H，J＝6.8Hz)，0.82(d，3H，J＝6.4Hz)，1.77-1.91(m，1H)，2.82(dd，1H，J＝7.8，15.1Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.9，15.1Hz)，3.65(dd，1H，J＝6.8，9.3Hz)，4.06-4.14(m，1H)，6.96-7.69(m，9H)，7.99(d，1H，J＝9.8Hz)，8.41(d，1H)，J＝6.4Hz)，9.21(s，1H)，10.92(s，1H).；Anal(C22H24ClN3O4S)C，H，N。除了用4-氟苯磺酰氯代替步骤1中的4-氯苯磺酰氯以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(4-氟苯磺酰基)-L-缬氨酰基-L-色氨醛(化合物49)，为白色结晶。[步骤2]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.80(d，3H，J＝6.8Hz)，0.81(d，3H，J＝6.8Hz)，1.76-1.88(m，1H)，2.82(dd，1H，J＝8.1，15.1Hz)，3.06(dd，1H，J＝6.1，15.1Hz)，3.63(dd，1H，J＝6.8，9.3Hz)，4.04-4.12(m，1H)，6.98-7.56(m，7H)，7.68-7.76(m，2H)，7.93(d，1H，J＝9.3Hz)，8.41(d，1H，J＝6.4Hz)，9.19(s，1H)，10.92(s，1H).；Anal.(C22H24FN3O4S)C，H，N。除了用2-萘磺酰氯和1-氨基环己烷羧酸分别代替步骤1中的4-氯苯磺酰氯和缬氨酸以外，其余步骤均同步骤1，从而得到1-(2-萘磺酰基氨基)环己烷羰基-L-色氨醛(化合物50)，为白色结晶。[步骤3]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ1.17(s，br，6H)，1.72(sbr，4H)，2.97-3.16(m，2H)，4.10-4.17(m，1H)，6.95-7.22(m，3H)，7.33(d，1H，J＝8.3Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.61-7.72(m，2H)，7.83-8.14(m，6H)，8.41(s，1H)，10.8g((s，1H).；Anal(C28H29N3O4S)C，H，N。除了用2-萘磺酰氯和叔亮氨酸分别代替步骤1中的4-氯苯磺酰氯和缬氨酸以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(2-萘磺酰基)-L-叔亮氨酰基-L-色氨醛(化合物51)，为白色结晶。1N-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.89(s，9H)，2.43(dd，1H，J＝6.8，15.1Hz)，2.68(dd，1H，J＝7.3，15.1Hz)，3.64-3.75(m，2H)，6.93-7.16(m，3H)，7.19(d，1H，J＝7.8Hz)，7.32(d，1H，J＝8.3Hz)，7.58-7.67(m，2H)，7.76-7.80(m，2H)，7.88-8.01(m，3H)，8.05-8.09(m，1H)，8.37(d，1H，J＝6.4Hz)，8.43(m，1H)，8.83(s，1H)，10.80(s，1H).；Anal(C27H29N3O4S)C，H，N。实施例54N-(4-氟苯磺酰基)-L-缬氨酰基-L-环己丙氨醛将缬氨酸(11.5g)溶于1M氢氧化钠水溶液(100ml)中，并加入净化水(200ml)和四氢呋喃(100ml)。然后在冰冷却状态下边搅拌边同时滴加1M氢氧化钠水溶液(100ml)和4-氟苯磺酰氯(17.5g)的四氢呋喃溶液(100ml)。溶液在室温下搅拌反应1天。反应完全后，将反应混合物调整到pH2-3，并用乙酸乙酯提取。提取物用稀释酸和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发乙酸乙酯，残余物用己烷-乙酸乙酯混合液洗涤后得到15.5gN-(4-氟苯磺酰)-L-缬氨酸，为白色结晶。将N-(4-氟苯磺酰基)-L-缬氨酸(12.0g)和N-羟基琥珀酰亚胺(7.6g)溶于四氢呋喃(200ml)中，在冰冷却却状态下边搅拌边逐渐滴加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺的盐酸化物(12.6g)的二氯甲烷溶液(200ml)。然后在室温下搅拌反应约4小时。反应完全后，减压蒸发溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中。所得混合物用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤后，有无水硫酸镁干燥。减压蒸发乙酸乙酯，残余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗涤后得到14.1gN-(4-氟苯磺酰基)-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，为白色结晶。将N-(4-氟苯磺酰基)-L-缬氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.5g)和(S)-2-氨基-3-环己基-1-丙醇的盐酸化物(1.5g)加入二氯甲烷(80ml)中，然后在室温下边搅拌边加入三乙胺(2.0g)。溶液搅拌反应2小时。反应完全后，减压蒸发溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，并用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发乙酸乙酯，残余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗涤后得到1.4gN-(4-氟苯磺酰基)-L-缬氨酰基-L-环己丙氨醇，为白色结晶。将N-(4-氟苯磺酰基)-L-缬氨酰基-L-环己丙氨醇(1.3g)溶于二甲亚砜(20ml)和二氯甲烷(10ml)中，并加入三乙胺(1.9g)。溶液在室温下边搅拌加入三氧化硫-吡啶配合物(2.0g)的二甲亚砜溶液(10ml)，然后搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯。所得混合物用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用制备型TLC板(展开溶剂∶己烷-乙酸乙酯1∶1，v/v)精制得到0.37gN-(4-氟苯磺酰)-L-缬氨酰-L-环己丙氨醛(化合物52)，为白色结晶。[步骤1]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.74-1.61(m，13H)，0.82(d，3H，J＝10.9MHz)，0.84(d，3H，J-10.9Hz)，1.80-1.93(m，1H)，3.53-3.66(m，1H)，3.77-3.85(m，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.79-7.87(m，2H)，7.96(d，1H，J＝8.9Hz)，8.29(d，1H，J＝6.6Hz)，9.10(s，1H).；Anal(C20H29FN2O4S)C，H，N。除了用2-萘磺酰氯代替步骤1中的4-氟苯磺酰氯以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(2-萘磺酰基)-L-缬氨酰基-L-环己丙氨醛(化合物53)，为白色结晶。1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.52-0.82(m，13H)，0.82(d，3H，J＝6.6Hz)，0.84(d，3H，J＝5.6Hz)，1.81-1.99(m，1H)，3.63-3.69(m，2H)，7.80(dd，1H，J＝1.9，8.8Hz)，8.00-8.11(m，4H)，8.26(d，1H，J＝6.6Hz)，8.39(m，1H)，8.96(s，1H).；Anal.(C24H32N2O4S)C，H，N。除了用4-氯苯磺酰氯代替步骤1中的4-氟苯磺酰氯以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(4-氯苯磺酰基)-L-缬氨酰基-L-环己丙氨醛(化合物54)，为白色结晶。1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.74-1.61(m，13H)，0.82(d，3H，J＝10.2Hz)，0.85(d，3H，J＝10.5Hz)，1.89-1.93(m，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.77-3.85(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.75-7.80(m，2H)，8.05(d，1H，J＝7.3Hz)，8.40(d，1H，J＝6.6Hz)，9.11(s，1H).；Anal.(C20H29Cl-N2O4S)C，H，N。实施例55N-(4-氟苯磺酰基)-D-缬氨酰基-D-亮氨醛将D-缬氨酸(6.6g)溶于1M氢氧化钠水溶液(50ml)中，并加入净化水(200ml)和四氢呋喃(100ml)。然后在冰冷却状态下边搅拌边同时滴加1M氢氧化钠水溶液(100ml)和4-氟苯磺酰氯(9.7g)的四氢呋喃(50ml)。溶液在室温下搅拌反应1天。反应完全后，将反应混合物调整到pH2-3，并用乙酸乙酯提取。提取物用稀盐酸和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发乙酸乙酯，残余物用己烷-乙酸乙酯混合液洗涤后得到8.3gN-(4-氟苯磺酰基)-L-缬氨酸，为白色结晶。将N-(4-氟苯磺酰基)-L-缬氨酸(8.0g)和N-羟基琥珀酰亚胺(4.4g)溶于四氢呋喃(150ml)中，在冰冷却状态下边搅拌边逐渐滴加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺的盐酸化物(7.3g)的二氯甲烷溶液(150ml)。然后在室温下搅拌反应约12小时。反应完全后，减压蒸发溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯中。所得混合物用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发乙酸乙酯，残余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗涤后得到9.6gN-(4-氟苯磺酰)-D-缬氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯，为白色结晶。将N-(4-氟苯磺酰基)-D-缬氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(1.8g)和D-亮氨醇(0.74g)加入二氯甲烷(80ml)中，然后在室温下边搅拌边加入三乙胺(1.5g)。溶液搅拌反应2小时。反应完全后，减压蒸发溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，并用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发乙酸乙酯，残余物用己烷-乙酸乙酯混合溶液洗涤后得到1.6gN-(4-氟苯磺酰基)-D-缬氨酰基-D-亮氨醇，为白色结晶。将N-(4-氟苯磺酰基)-D-缬氨酰基-D-亮氨醇(1.5g)溶于二甲亚砜(20ml)和二氯甲烷(10ml)中，并加入三乙胺(2.4g)。溶液在室温下边搅拌边加入三氧化硫-吡啶配合物(2.6g)的二甲亚砜溶液(20ml)，然后搅拌1小时。反应完全后，加入乙酸乙酯。所得混合物用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物用制备型TLC板(展开溶剂己烷-乙酸乙酯1∶1，v/v)精制得到1.0gN-(4-氟苯磺酰)-D-缬氨酰-D-亮氨醛(化合物55)，为白色结晶。[步骤1]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.74(d，3H，J＝6.3Hz)，0.82(d，6H，J＝6.3Hz)，0.87(d，3H，J＝6.9Hz)，1.15-1.45(m，3H)，1.81-1.93(m，1H)，3.59(t，1H，J＝6.8Hz)，3.80-3.88(m，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.79-7.86(m，2H)，7.95(d，1H，J＝6.9Hz)，8.26(d，1H，J＝6.9Hz)，9.14(s，1H).；Anal.(C22H30N2O4S)C，H，N。除了用缬氨酸代替D-缬氨酸以外，其余步骤均同步骤1，从而得到N-(4-氟苯磺酰基)-L-缬氨酰基-D-亮氨醛(化合物56)，为白色结晶。[步骤2]1H-NMR(DMSO-d6270MHz)δ0.78(d，3H，J＝6.3Hz)，0.82(d，3H，J＝6.6Hz)，0.83(d，6H＜J＝6.3Hz)，1.18-1.50(m，3H)，1.79-1.92(m，1H)，3.61-3.63(m，1H)，3.84-3.92(m，1H)，7.33-7.44(m，2H)，7.80-7.96(m，3H)，8.22(d，1H，J＝6.9Hz)，8.96(s，1H).；Anal.(C20H29FN2O4S)C，H，N。实施例56(片剂)化合物3530mg乳糖80mg淀粉17mg硬脂酸镁3mg用常规方法制备片剂，上述组分为一片的原料。需要时间可加糖衣。实施例57(针剂)化合物482.5mg氯化钠900mg1N氢氧化钠适量注射用蒸馏水总共100ml上述组分用常规方法混和后制成针剂。实施例58(滴眼剂)化合物3550mg硼酸700mg四硼酸钠适量氯化钠500mg羟甲基纤维素500mg乙二胺四乙酸二钠0.05mg氯化苯甲烃铵0.005mg无菌净化水总共100ml上述组分用常规方法混和后制成滴眼用悬浮液。实验实施例1半胱氨酸蛋白酶抑制剂对豚鼠角膜移植基础纤维母细胞生长因子(bFGF)后血管生成的影响(试验方法)(1)制备移植用小丸的方法将8％乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)的二氯甲烷溶液(5μl)滴在由特氟隆(Tefron)制成的板上，晾干后，再滴加0.0167w/v％bFGF(3μl)并晾干。将得到的产物制成一个小圆柱，既得到一个含有bFGF(500ng)的小丸。用试验溶液代替0.0167w/v％bFGF，采用上面同样的方法制备出含有试验溶液的小丸。含有试验溶液的小丸制备成含有27聚体钙蛋白酶抑制蛋白肽(0.03μmole)和0.1μmole/丸，Sigma)和亮肽素(0.1μmole/丸，PEPTLDEINSTITUTE，INC.)的。作为参照，单独用EVA制备成小丸作为赋形剂丸。(2)将小丸植入豚鼠的角膜按照M.Kusaka等的方法操作(Biochem.Biophys.Res.Comm.，Vol.174，pp.1070-1076(1991]。即用1∶1的氯胺酮50(盐酸开他敏，SankyoCompany，Limited)和Celactal(盐酸赛拉嗪，Bayer，Ltd.)的混合物将重300-400g的雄性豚鼠麻醉后，用宽0.5mm的眼用抹刀在其两眼从角膜缘到角膜中心的角膜基质层的胞间层上形成一个囊。将含有试验溶液的小丸植入这样的囊中，含有bFGF的小丸植入其附近部位。为了预防感染，小丸植入后立即滴注氟嗪酸眼膏[Tarivid眼膏(0.3％氟嗪酸，由SantenPharmaceuticalCo.，Ltd制造)]一次。之后，每天滴注一次0.3％洛美沙星(洛美氟隆眼耳溶液，由SenjuPharmaceuticalIndustries，Ltd.制造)，滴5天。(3)半胱氨酸蛋白酶抑制剂的作用评估用裂隙灯观察半胱氨酸蛋白酶抑制剂的作用。在角膜这样的无血管组织中新形成的血管具有高通透性，这使得血浆成分易于进入，从而导致角膜湿重及血浆含量的升高。小丸移植9天后，将豚鼠安静处死并采集角膜。将得到的角膜称重(湿重)。然后将其搅匀并离心分离。得到的水可溶蛋白质用SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳离析。电泳后，用考马斯亮蓝将凝胶着色。利用影像分析(NIH像1.31)，定量分析血浆中最主要的一种蛋白质—白蛋白。用豚鼠的血清白蛋白作为基准物。(试验结果)(1)和裂隙灯对角膜的观察与未手术组的角膜相比，移植了赋形剂丸的角膜组没有显示出变化。植入含bFGF的小丸的组(下文中有时称之为对照组)显示从移植后4天开始在植入含有bFGF的小丸的部位周围出现血管。移植9天后，豚鼠角膜全面新形成了辐射状的血管。移植了含有27聚体钙蛋白酶抑制蛋白肽的小丸或者含有亮肽素的小丸与含有bFGF的小丸的组显示所有组中均出现了血管。但是与对照组相比，其出现血管的程度很弱，新形成的血管主要在角膜缘。豚鼠移植9天后的角膜见图1和图2。(2)角膜的湿重结果见图3。示手术组与植入了赋形剂丸的组的角膜湿重几乎是一样的，没有看到移植赋形剂丸的影响。对照组的角膜湿重则比未手术组和植入赋形剂丸组的角膜湿重增大了。与对照组相比，植入了含有27聚体钙蛋白酶抑制蛋白肽的小丸或者含有亮肽素的小丸与含有bFGF的小丸的组的角膜湿重没有增大。由此表明，27聚体钙蛋白酶抑制蛋白肽和亮肽素抑制了由血管生成引起的角膜湿重的增大。(3)角膜中白蛋白的量结果见图4。未手术组的白蛋白的量非常小，为35.2±9.6(S.D)或者56.1±13.5(S.D)。这是因为角膜是无血管组织。同时，移植了赋形剂丸的组与未手术组的重量相比只有很小的增长。这可被认为是由丸移植过程中手术上的刺激引起的。与此相比，对照组的白蛋白量比未手术组大约17或9倍，比移植赋形剂丸组大约8倍。这是因为新形成的血管的通透性高，血浆的主要成分—白蛋白渗漏的结果。与对照组相比，植入了含有27聚体钙蛋白酶抑制蛋白肽的小丸和含有亮肽素的小丸与含bFGF的小丸的组的角膜中白蛋白的量没有增加。上述结果表明，半胱氨酸蛋白酶抑制剂抑制了血管生成。实验实施例2下面显示的是分子式(I)和(IV)的化合物的生物活性。分子式(I)和(IV)的化合物及其盐显示出硫醇蛋白酶抑制活性。测定对钙蛋白酶，组织蛋白酶L，木瓜蛋白酶和胰蛋白酶，这是一种丝氨酸蛋白酶，的抑制活性。结果见表6和表7。μ-钙蛋白酶抑制活性按照文献中记载的步骤[Anal.Biochem.，208，387-392(1993)]分析μ-钙蛋白酶(NakalaiTesque)的活性。向含有0.5mg/ml酪蛋白、50mMTris-HCl(pH7.4)、20mM二硫苏糖醇和4mM氯化钙的溶液中加入含有不同浓度测试药品及0.03单位μ-钙蛋白酶的二甲亚砜溶液2.5μl，反应开始进行。最终液体体积为250μl。反应在30℃下进行60分钟后，将100μl反应混合物转移到另一个试管中，并加入50μl净化水和100μl50％卡马斯亮蓝溶液。混合物在室温下放置15分钟后，测定595nm处的吸光度。作为对照。加入2.5μl不含测试药品的二甲亚砜溶液并按上述同样方法处理该混合物，由此得到的吸光值作为对照值。同样，加入0.2mMEDTA4mM氯化钙水溶液后测得的值作为空白值。通过下列公式和记录纸上的浓度曲线计算出抑制率并测定出50％抑制(1C50)所需的量。组织蛋白酶L抑制活性的分析按照文献中记载的方法[MethodsinEnzymology，80，535-561，1981]分析组织蛋白酶L(CosmoBio)，一种半胱氨酸蛋白酶，的活性。向含有85mM乙酸盐缓冲液(pH5.5)、2mM二硫苏糖醇、1mMEDTA、2μg组织蛋白酶L和不同浓度测试化合物的溶液中加入50μl20μm苄酯基-L-苯丙氨酰基-L-精氨酸-4-甲基-香豆基-7-酰胺(Z-Phe-Arg-MCA)，开始进行反应，最终液体体积为200μl。反应在30℃下进行20分钟后，加入20μl1MTris-HCl(pH8.0)以终止反应。用荧光分光光度计在360nm激发波长和450nm荧光发射波长处测定析出的4-甲基-7-氨基香豆素的量。用没有加入测试药品的值作为对照，没有加入酶的值作为空白，上述同样方法测定IC50。木瓜蛋白酶和胰蛋白酶抑制活性的分析木瓜蛋白酶是一种半胱氨酸蛋白酶，胰蛋白酶(Sigma)是一种丝氨酸蛋白酶，按照文献中记载的方法[Anal.Biochem.，208，387-392，1993]分析它们的活性。向含有0.5mg/ml酪蛋白、50mMTris-HCl(pH8.0)、20mM二硫苏糖醇和0.2mMEDTA的溶液中加入2.5μl含有不同浓度测试药品及0.03单位木瓜蛋白酶或胰蛋白酶的二甲亚砜溶液，开始进行反应，最终液体体积调节到250μl。反应在30℃下进行60分钟后，将100μl反应混和物转移到另一个试管中，随后加入50μl净化水和100μl50％卡马斯亮蓝溶液，所得混合物在室温下放置15分钟。然后测定其595nm处的吸光度。用加入2.5μl不含测试药品的二甲亚砜后测定的值作为对照，没有加入酶测得的值作为空白，按上述同样方法测定IC50。表6钙蛋白酶50％抑制浓度(IC50)测试药品(M)测试药品(M)化合物34.7×10-5化合物341.0×10-8化合物112.9×10-6化合物357.5×10-9化合物138.1×10-7化合物363.1×10-8化合物147.8×10-7化合物372.8×10-8化合物151.1×10-6化合物386.1×10-6化合物166.4×10-7化合物394.2×10-6化合物173.5×10-7化合物402.6×10-7化合物186.3×10-7化合物411.3×10-7化合物194.9×10-7化合物423.2×10-6化合物201.2×10-6化合物432.7×10-8化合物219.5×10-7化合物441.4×10-8化合物221.8×10-5化合物451.4×10-8化合物235.1×10-6化合物461.8×10-8化合物248.4×10-7化合物472.0×10-7化合物254.1×10-5化合物481.3×10-8化合物272.4×10-3化合物492.3×10-8化合物283.9×10-6化合物503.6×10-7化合物296.0×10-7化合物511.1×10-6化合物306.0×10-6化合物523.0×10-8化合物311.5×10-4化合物538.3×10-9化合物331.9×10-6化合物541.4×10-8化合物551.0×10-4化合物561.4×10-6表7</tables>上述实验结果表明，本发明中应用的半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物对人和动物是没有毒性的。对钙蛋白酶、组织蛋白酶L和木瓜蛋白酶这样的半胱氨酸蛋白酶具有抑制活性的分子式(I)和(IV)的化合物及其盐对丝氨酸蛋白酶(胰蛋白酶)没有抑制活性，因此它们可作为有用的预防剂或治疗剂用于各种与半胱氨蛋白酶有关的疾病，例如哺乳动物(如小鼠、鼠、兔子、狗、猫、牛、猪和人)的局部缺血疾病、炎性疾病、肌营养不良、免疫疾病、原发性高血压、早老性痴呆、蛛网膜下出血和骨质疏松症。本发明的血管生成抑制剂能抑制活组织中新血管的形成，因此它可作为良好的治疗剂或预防剂，用于与伤口愈合、炎症、肿瘤的生长、等等有关的血管生成，见于糖尿病的视网膜病、早熟视网膜病、视网膜静闭塞、老年盘状斑变性等疾病中的血管生成，也可用于预防肿瘤的转移。权利要求1.一种血管生成抑制剂，包括一种半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物。2.按照权利要求1的血管生长抑制剂，其中半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物为钙蛋白酶抑制性化合物。3.按照权利要求2的血管生成抑制剂，其中钙蛋白酶抑制剂性化合物至少选自钙蛋白酶抑制蛋白和钙蛋白酶抑制蛋白肽中的一种。4.按照权利要求3的血管生成抑制剂，其钙蛋白酶抑制蛋白肽至少是一种选自具有下列氨基酸序列的肽的化合物-Gly-A-Tyr-Arg-的氨基酸序列的肽中的一种，其中A为-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-，-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Leu-Pro-Pro-Lys，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Ile-Pro-Ser-Glu-，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Pro-Glu，-Glu-Asp-Asp-Glu-Thr-Val-Pro-Ala-Glu-，-Glu-Lys-Glu-Glu-Thr-Ile-Pro-Pro-Asp-或者-Glu-Arg-Asp-Asp-Thr-Ile-Pro-Pro-Glu-。5.按照权利要求4的血管生成抑制剂，共中钙蛋白酶抑制剂蛋白肽具有下列通式所示的氨基酸序列Asp-Pro-Met-Ser-Ser-Thr-Tyr-Ile-Glu-Glu-Leu-Gly-Lys-Arg-Glu-Val-Thr-Ile-Pro-Pro-Lys-Tyr-Arg-Glu-leu-leu-Ala。6.按照权利要求2的血管生成抑制剂，其中钙蛋白酶(CaCpain)抑制性化合物是一种抑制与钙蛋白酶中的调钙蛋白具有高同源性的Ca2+-键合点的化合物。7.按照权利要求6的血管生成抑制剂，其中抑制与调钙蛋白具有高同源性的Ca2+-键合点的化合物至少选自钙调蛋白拮抗化合物中的一种。8.按照权利要求1的血管生成抑制剂，其中半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物至少选自环氧琥珀酸肽化合物、肽醛化合物、肽卤代甲烷化合物、肽重氮甲烷化合物、肽卤代酰肼化合物、二硫化肽化合物、肽酮酰胺化合物以及异香豆素化合物中的一种。9.按照权利要求8的血管生成抑制剂，共中半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物是一种环氧琥珀酸肽化合物。10.按照权利要求9的血管生成抑制剂，其中环氧琥珀酸肽化合物是一种分子式(I)的化合物其中R1为任意酯化的羧基或者任意取代的羧酰胺；R2为H或者低级烷基或者与R3或R4成环；R3和R4是相同的或者不同的，各自为H、任意取代的低级烷基、任意取代的硫化物，或者R3和R4结合成环；R5为分子式(II)的取代苯基其中R6是卤素原子或者烷氧基，或者分子式(III)的取代磺酰基SO2-R7(III)其中R7为被低级烷基任意取代的芳基或者任意取代的氨基；n为0或1，或者它们的盐。11.按照权利要求10的血管生成抑制剂，其中R1为任意的酯化羧基，或者被羟基或芳烷氧基任意取代的羧酰胺。12.按照权利要求10的血管生成抑制剂，其中R2为H或者甲基。13.按照权利要求10的血管生成抑制剂，其中R2和R3，或者R2和R4结合成吡咯烷环。14.按照权利要求10的血管生成抑制剂，其中R3和R4是相同的或不同的，各自为H、由芳基或氨基甲酰基任意取代的低级烷基，或者由酰氨基任意取代的硫化物。15.按照权利要求10的血管生成抑制剂，其中R3和R4结合成环戊烷环。16.按照权利要求10的血管生成抑制剂，其中分子式(II)中的R6为氯或氟。17.按照权利要求10的血管生成抑制剂，其中分子式(III)中的R7是苯基或者被低级烷基任意取代的二甲氨基。18.按照权利要求8的血管生成抑制剂，其中半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物为肽醛化合物。19.按照权利要求18的血管生成抑制剂，其中肽醛化合物为亮抑蛋白酶肽。20.按照权利要求18的血管生成抑制剂，其中肽醛化合物为分子式(VI)的化合物其中R11为任意取代的6到10个碳原子的芳基；R12和R13是相同的或不同的，各自为H、C1-C4烷基，或者R12和R13结合成3到7个碳原子的环；R14是被芳基、环烷基或芳香杂环任意取代的低级烷基，或者它们的盐。21.按照权利要求20的血管生成抑制剂，其中R11为苯基或者萘基，都被氟、氯或甲基任意取代。22.按照权利要求21的血管生成抑制剂，其中R11选自4-氟苯基、4-氯苯基、对甲苯基和2-萘基中的一种。23.按照权利要求20的血管生成抑制剂，其中R12为丙基、异丙基或叔丁基，R13为H。24.按照权利要求23的血管生成抑制剂，其中R12为异丙基，R13为H。25.按照权利要求20的血管生成抑制剂，其中R12和R13结合成环亚己基。26.按照权利要求20的血管生成抑制剂，其中R14为异丁基、苄基、环己基甲基或者吲哚-3-基甲基。27.一种分子式(VI)的化合物其中R11为任意取代的6到10个碳原子的芳基；R12和R13是相同或不同的，各自为H、C1-C4烷基，或者R12和R13结合成3到7个碳原子的环；R14为被芳基、环烷基或芳香杂环任意取代的低级烷基，或者它们的盐。28.按照权利要求27的化合物，其中R11为被氟、氯或甲基任意取代的苯基或萘基，或者它们的盐。29.按照权利要求28的化合物，其中R11选自4-氟苯基、4-氯苯基、对甲苯基和2-萘基中的一种，或者它们的盐。30.按照权利要求27的化合物，其中R12为丙基、异丙基或叔丁基，R13为H，或者它们的盐。31.按照权利要求30的化合物，其中R12为异丙基，R13为H，或者它们的盐。32.按照权利要求27的化合物，其中R12和R13结合成环亚己基，或者它们的盐。33.按照权利要求27的化合物，其中R14为异丁基、苄基、环己基甲基或吲哚-3-基甲基，或者它们的盐。全文摘要一种血管生成抑制剂，由半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物组成。优选的半胱氨酸蛋白酶抑制性化合物为环氧琥珀酸化合物、肽卤代酰肼化合物、钙蛋白酶抑制性化合物、分子式(I)的化合物和分子式(VI)的化合物。本发明的血管生成抑制剂能抑制活组织中新血管的形成，因此它可被用作与伤口愈合、炎症、肿瘤的生长等等有关的血管生成的良好治疗剂或预防剂；在糖尿病视网膜病、早熟视网膜病、视网膜静脉闭塞、老年盘状斑变性等等中出现的血管生成；也可用于预防肿瘤转移。文档编号C07C311/00GK1163145SQ9612164公开日1997年10月29日申请日期1996年10月25日优先权日1996年10月25日发明者吹上知穗,东光佳,井上淳,中村雅之,吉田裕佳申请人:千寿制药株式会社