作为速激肽受体拮抗剂的5－(4－取代的哌啶基－1)－3－芳基戊酸衍生物的制作方法

专利名称：作为速激肽受体拮抗剂的5－(4－取代的哌啶基－1)－3－芳基戊酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的取代的5-(杂环)戊酰衍生物，它们拮抗内神经肽速激肽，已知为神经肽的药理作用，特别是在神经肽1(NK1)和神经肽2(NK2)受体上。不管这种拮抗是否需要，该新颖的5-(杂环)戊酰衍生物都是有用的。因此，这类化合物对于治疗其中NK1和NK2受体交织在一起的疾病，例如，治疗气喘和有关病症是有用的。本发明也提供含有用于这类治疗的新颖的5-(杂环)戊酰衍生物的药物组合物，其应用方法和制备该新颖的5-(杂环)戊酰衍生物的方法和中间体。
哺乳动物神经激肽包括一类在末梢和中枢神经中发现的肽神经介质。三个基本的神经激肽是SP(SP)，神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。至少NKA也有N-末端形式。对于三个基本神经激肽至少有三个受体类型是已知的。基于其对神经激肽拮抗剂SP，NKA和NKB的相对选择性，受体分别被分为神经激肽1(NK1)，神经激肽2(NK2)和神经激肽3(NK3)受体。在末梢，SP和NKA分布在C-输入的感觉神经元上，该神经元的特征是已知为C-纤维的无髓的神经末端，并通过这些神经元的选择性去极性化，或选择性刺激C-纤维而释放，C-纤维分布在气道的上皮，而速激肽已知引起明显地相应于在气喘上被观察到的许多综合征的深刻作用。在哺乳动物的气道释放或导入速激肽的作用包括支气管狭窄，微血管的渗透性增加，血管舒张，粘液分泌增加和乳细胞活化。因此，速激肽与病理学和在哮喘上观察到的气道过敏有关；阻滞释放的速激肽的作用对于治疗气喘和相关的病症是有用的。选择性地用于NK1和NK2受体的环肽拮抗剂(FK-224)已被证明对于患有气喘和慢性支气管炎的患者具有临床效果。M.伊氏等，柳叶刀，1992，340，1248(MIchinose，et al，Lancet，1992，340，1248)。非肽速激肽拮抗剂已经在，例如欧洲专利申请公开号(EPA)428434，EPA474561，EPA 512901，EPA512902，EPA 515240和EPA 559538，以及WO 94/10146，EPA 0625509，EPA 0630887，WO 95/05377，WO 95/12577，WO95/15961，EPA 680962，和WO 95/16682已经报道。我们已经发现一系列NK1和NK2受体的非肽拮抗剂，这是我们发明的基础。
根据本发明，提供本发明的化合物，即式I化合物(在本文后面，接着实施例，与由罗马数字标示的其它式子一起提出的式子)其中Q1是选自式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ij，Ik，Im，In，Ip，Iq，Ir，Iu，Iv，Iw和Ix的基团的基团，其中对于基团Ia，Za是氮或基团CRad其中Rad是氢或Rad与Rac和存在的碳-碳键一起形成双键；Raa是Ar或Het；Rab是氢而Rac是氢或羟基，或Rac与Rad和存在的碳-碳键一起形成双键，或Rac与Rad一起形成二价基-(CH2)j-，其中j是1至5的整数；或Rab与Rac一起形成二价基-(CH2)k-其中k是2至6的整数；或Rab与Rac一起是氧代基或式＝N-O-(CH2)q-NRaeRaf的二烷基氨基烷氧基亚氨基，其中q是整数2或3，而Rae和Raf独立地是氢或(1-4C)烷基，或基团NRaeRaf是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；对于式Ib，Zb是取代的亚氨基RbaN或RbaCH2N其中Rba是(3-7C)环烷基，Ar，Het，Ar(羰基)，Het(羰基)，CH2NRbeRbf，C(＝O)NRbeRbf，CH2C(＝O)NRbeRbf；或Zb是二取代的亚甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc其中Rbb是Ar或Het；p是整数0或1；而Rbe是氢，羟基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷酰氧基，COORbd(其中Rbd是氢或(1-3C)烷基)，氰基，CH2NRbeRbf，C(＝O)NRbeRbf，NRbcRbf，或SRbg其中Rbe和Rbf独立地是氢，(1-4C)烷基，(1-4C)羟基烷基或(1-4C)烷酰基，或基团NRbeRbf是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；而Rbg是氢或(1-4C)烷基；或Rbc与其所连的碳原子和在哌啶环上相邻的碳原子一起形成双键；或Zb是二取代的亚甲基RbhCRbi形成螺环，其中Rbh是被邻位取代基二价基Xb至Rbi粘结的苯基，其中苯基Rbh可以进一步带有选自卤素，(1-3C)烷基，(1-3C)烷氧基，羟基，(1-3C)烷硫基，(1-3C)烷基亚磺酰基和(1-3C)烷基磺酰基的取代基；二价基团Xb是亚甲基，羰基或磺酰基；Rbi是氧基或式-NRbj-的亚氨基，其中Rbj是氢或(1-3C)烷基；对于式Ic，Rca是Ar或Het；而Zc是氧代基，硫代基，亚磺酰基，磺酰基或式-NReb-的亚氨基，其中Rcb是(1-3C)烷基或RccRcdN-(CH2)q-，其中q是整数2或3，且其中Rcc和Rcd独立地是氢或(1-3C)烷基或基团RccRcdN是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；对于式Id，Rda是1，2或3，对于式Ie，Je是氧，硫或NRea，其中Rea是氢或(1-3C)烷基；Reb是氢，可以带有羟基取代基和/或一至三个氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)烯基(其中乙烯基碳不连接在氮上)，2-羟基乙基，(3-7C)环烷基，Ar或Het；Rec是氢，可以带有羟基取代基和/或一至三个氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(1-5C)烷氧基(只有当Je是氧时)，(3-6C)环烷氧基(只有当Je是氧时)，或含有0至7个碳原子的式NRedRee氨基，其中各个Red和Ree独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRedRee是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；对于基团If，Jf是氧，硫或NRfa，其中Rfa是氢或(1-3C)烷基；Lf是二价烃基，其中1-位连接到带有基团Jf的碳原子上，二价基团Lf选自三亚甲基，顺式-亚丙烯基，四亚甲基，顺式-亚丁烯基，顺式亚丁-3-烯基，顺式，顺式-亚丁二烯基，五亚甲基和顺式-亚戊烯基，该二价基团Lf可带有一或二个甲基取代基；对于式lg，Zg是可带有一个或多个选自如下取代基的(1-8C)烷基或(3-8C)环烷基，所述取代基包括卤素，(3-6C)环烷基，氰基，硝基，羟基，(1-4C)烷氧基，(1-5C)烷酰氧基，芳酰基，杂芳酰基，氧代基，亚氨基(可以带有(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(1-5C)烷酰基或芳酰基取代基)，羟基亚氨基(该羟基亚氨基在氧原子上可带有(1-4C)烷基或苯基取代基)，式NRgaRgb的氨基，式NRgcRgd的氨基，式C(＝NRgg)NRgeRgf的脒基，和式CON(ORgh)Rgh的氨基甲酰基，但不包括其中羟基和氧代基，取代基一起形成羧基的任何基团，其中式NRgaRgb的氨基含有0至7个碳原子且各个Rga和Rgb独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRgaRgb是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；且其中Rgc是氢或(1-3C)烷基而Rgd是(1-5C)烷酰基，芳酰基或杂芳酰基；或Rgd是式C(＝Jg)NRgeRgf的基团，其中Jg是氧，硫，NRgg或CHRgj；且其中氨基NRgeRgf含有0至7个碳原子，各个Rge和Rgf独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRgeRgf是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)，或Rgc是氢或(1-4C)烷基，而Rgt与Rgg一起形成亚乙基或三亚甲基；Rgg是氢、(1-4C)烷基或与Rgf一起形成亚乙基或三亚甲基；Rgj是氰基，硝基或SO2Rgk，Rgk是(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi独立地是(1-3C)烷基；其中作为Zg上的取代基或由Zg上的取代基形成的环状基团可以带有一个或多个(1-3C)烷基在碳原子上作为进一步的取代基；其中作为基团Zg的一部分的芳基或杂芳基可以带有一个或多个卤素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基或硝基取代基；对于式Ih，Gh表示单键，双键或二价烃基团；如果Gh表示双键，则Jh表示通过单键连接到环上的基团，或者，另外，由双键连接的基团；Mh表示杂原子，取代的杂原子，或单键；而Lh表示其中1-位连接Mh的烃基；其中Gh，Jh，Mh和Lh的值选自(a)Gh单键；Jh是氧代基或硫代基；Mh是氧，硫或NRha；而Lh是Lha；(b)Gh是单键；Jh是NRhb；Mh是NRha；而Lh是Lha；(c)Gh是双键；Jh是ORha，SRha或NRhcRhd；Mh是氮；而Lh是Lha；(d)Gh是可以带有一个或两个甲基取代基的亚甲基；Jh是氧代基，硫代基或NRhe；Mh是氧，硫，亚磺酰基，磺酰基或NRha；而Lh是Lhb；(e)Gh是单键；Jh是氧代基，硫代基或NRhe；Mh是氮；而Lh是Lhc；(f)Gh是可以带有(1-3C)烷基取代基的次甲基；Jh是氧代基或硫代基或NRhe；Mh是氮；而Lh是Lhd；(g)Gh是可以带有一个或两个甲基取代基的顺式-亚乙烯基；Jh是氧代基，硫代基或NRhe；Mh是氟；而Lh是Lhe；(h)Gh是单键；Jh是氧代基或硫代基；Mh是单键；而Lh是Lhf；其中Rha是氢或(1-3C)烷基；Rhb是氢，(1-3C)烷基，氰基，(1-3C)烷基磺酰基或硝基；Rhc和Rhd独立地是氢或(1-3C)烷基，或基团NRhcRhd是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；Rhe是氢或(1-3C)烷基，而Lha是亚乙基，顺式-亚乙烯基，三亚甲基或四亚甲基，该基团Lha本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhb是亚乙基或三亚甲基，该基团Lhb本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhc是丙-2-烯-1-亚-3-基，该基团Lhc本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhd是顺式-亚乙烯基，该基团Lhd本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhc是次甲基，该基团Lhe本身可以带有(1-3C)烷基取代基；而Lhf是4-氧杂丁烷-1，4-二基；对于式Ij的基团，Xi是(1-6C)烷基，-CH2ORja，-CH2SRja，-CH2S(O)Rjg，-CH2S(O)2Rjg，-CORja，-COORja，-C(＝Jja)NRjbRjc，-C(Rja)(ORjd)(ORjc)，-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf，-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；Bj是直接键而Lj是其中1-位连接Bj的烃基链，Lj选自三亚甲基，四亚甲基，顺式-1-亚丁烯基和顺式，顺式-亚丁二烯基；或Bj是N(Rjh)而Lj是选自亚乙基，三亚甲基和顺式-亚乙烯基的烃基链；或Bj是N而Lj是其中1-位连接Bj的烃基链，Lj是顺式，顺式-丙-2-烯-1-亚-3-基；Jj和Jja独立地是氧或硫；Rja，Rjf和Rjh独立地是氢或(1-6C)烷基；Rjb和Rjc独立地是氢或(1-6C)烷基；或基团NRjbRjc是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；Rjd和Rje独立地是(1-3C)烷基或一起形成选自亚乙基和三亚甲基的二价烃基；Rjg是(1-6C)烷基；其中在Xj部分中任何(1-6C)烷基基团可以被一个或两个选自如下的取代基取代，取代基为羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)酰氧基，(1-3C)烷氧羰基，NRjhRji，和C(＝O)RjhRjj其中Rjh和Rjj独立地是氢(1-4C)烷基，(1-4C)羟基烷基或(1-4C)烷酰基，或基团NRjhRjj是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；且对于式Ik，Zk是连接式II基团的氮原子，其中E1，E2，E3和E4形成二价四员链(-E1＝E2-E3＝E4-)，其中各个E1，E2，E3和E4是次甲基；或其中一个或两个E1，E2，E3和E4是氮而余下的E1，E2，E3和E4是次甲基；还可以其中是次甲基的一个或多个E1，E2，E3和E4可带有卤素，(1-3C)烷基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷硫基，(1-3C)烷基亚磺酰基或(1-3C)烷基磺酰基取代基；且其中基团Fk，Gk，和Ik(Xk)选自(a)Gk是直接键，Ik(Xk)是具有式＝C(Zk)-的基团而Fk是选自-CH＝和-N＝的基团；(b)Gk是直接键，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团而Fk是选自-N(Rkf)-，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-N(Rkf)-和-CH＝N-的基团；(c)Gk是具有式-CH2-的基团，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团而Fk是选自-CH2-，和-N(Rkf)-的基团；和(d)Gk是选自-CH2-，CH2-CH2-，-CH＝CH-，和-N＝CH-的基团，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团而Fk是直接键；其中Jk是氧或硫；Zk是-ORka，-SRka，-CORka，-COORka，-C(＝Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka是氧或硫；Rka和Rkf独立地是氢或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc独立地是氢或(1-6C)烷基；或基团NRkbRkc是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；Rkd和Rke独立地是(1-3C)烷基或Rkd和Rke一起形成亚乙基和三亚甲基；或Zk是选自邻苯二甲酰亚氨基，丁二酰亚氨基，马来酰亚氨基，戊二酰亚氨基，和3-氧杂，3-硫杂，3-氮杂戊二酰亚氨基，其中亚氨基可带有一个或多个(1-3C)烷基取代基，并且，另外，邻苯二甲酰亚氨基的芳基部分可带有一个或多个卤素，羟基或(1-3C)烷氧基取代基；对于基团Im，Rma和Rmb是Ar或Het而Rmc选自羟基，(1-3C)烷氧基，和(1-3C)酰氧基；或Rma是(Ar)oxy或(Het)oxy，和Rmb和Rmc是氢；对于式In，Xn选自氢，羟基，(1-3C)烷氧基，和(1-3C)酰氧基；对于式Ip，Rpa和Rpb独立地选自氢，羟基，(1-3C)烷氧基，1-3C)酰氧基，卤素，氰基，和三氟甲基；对于式Iq，Rqa-Rqd独立地选自氢，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)酰氧基，卤素，氰基，和三氟甲基；对于式Iu，Ju是氧或硫；Rua-Rud独立地选自氢，羟基，(1-4C)烷基，(1-4C)羟基烷基和(1-4C)酰氧基，或基团NRuaRub或基团NRucRud是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代；对于式Iw，w是1，2，或3；且其中对于基团Q1，Ar是苯基或九或十个环原子的邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香的，该基团Ar可以是未取代的或可以带有一个或多个选自卤素，氰基，三氟甲基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，亚甲二氧基，羟基，巯基，-S(O)nRxa，(1-5C)烷酰基，(1-5C)烷酰氧基，硝基，NRxbRxe，NRxdRxe，C(＝NRxf)NRxgRxh，CONRxbRxc，和COORxj，其中n是整数0，1或2；Rxa是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基或苯基(该苯基可带有卤素，三氟甲基，(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；基团NRxbRxe含有0至7个碳，且各个Rxb和Rxc独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxbRxe是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；其中Rxd是氢或(1-4C)烷基且Rxe是(1-5C)烷酰基，苯甲酰基，或式C(＝Jx)NRxgRxh，其中Jx是氧，硫，NRxf或CHRxi；Rxf是氢，(1-5C)烷基或与Rxg一起形成亚乙基或三亚甲基二价基团，该基团NRxgRxh含有0至7个碳，各个Rxg和Rxh独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxbRxh是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；或Rxg与Rxf一起形成亚乙基或三亚甲基二价基团而Rxh是氢或(1-5C)烷基；Rxi是氰基，硝基，(1-5C)烷基磺酰基或苯磺酰基；且Rxj是氢，(1-5C)烷基或苄基；而Het是通过含有五或六个由碳和一至四个选自氧，硫和氮组成的环原子的单环芳环的环碳原子连接的基团(或其稳定的N-氧化物)，或通过稠合亚丙烯基，三亚甲基，四亚甲基或苯并-二价基衍生的邻位稠合的双环杂环，该基团Het可以是未取代的或可以在碳上被有关或多个对于Ar定义的取代基取代，并可以在氮上被(1-3C)烷基取代；Q2是可以带有选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亚甲二氧基的一或两个取代基的苯基；或Q2是噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，它们任何一个可以带有卤素取代基；或Q2是联苯基；或Q2是在1-位带有苄基取代基的碳-连接的吲哚基；Q3是氢，或(1-4C)烷基；且Q4是-OR2或-NR3R4；其中R2是氢，(1-6C)烷基，(3-7C)环烷基，芳基(1-3C)烷基或杂芳基(1-3C)烷基，其中芳基或杂芳基可以带有一个，两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亚甲二氧基的取代基，且进一步地其中任何芳基乙基，芳基丙基，杂芳基乙基或杂芳基丙基可以在芳基或杂芳基的位置被选自氧代基，和＝NOR11的基团任选地取代；R3和R4独立地选自氢，(1-8C)烷基，降冰片基，金刚烷基，奎宁环基，(1-6C)烷氧基，(3-7C)环烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，1-苄基哌啶基，4，5-二氢噻唑基，3，4，5，6-四氢苯基，芴基，5-氧代-4，5-二氢吡唑-3-基，芳基，杂芳基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，1-苯基-4，5-二氢吡唑-3-基，1-苄基吡咯烷-3-基，和式VII的基团；其中(1-8C)烷基可以被一个，两个或三个选自羟基，氧代基，＝NOR11，氨基，吡咯烷基，1-甲基吡咯烷基，哌啶基，(1-3C)烷氧基，(1-4C)烷酰基，(1-3C)烷氧羰基，(3-7C)环烷基，金刚烷基，降冰片基，奎宁环基，四氢呋喃基，4，5-二氢噻唑基，3，4，5，6-四氢苯基，芴基，5-氧代-4，5-二氢吡唑-3-基，芳基和杂芳基的基团取代；进一步地其中芳基，杂芳基，或式VII基团可以带有一个，两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，(1-4C)烷酰基，C(＝O)OR5，-S(＝O)2NR5R6，-S(＝O)NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亚甲二氧基的取代基；条件是R3和R4不都选自(1-6C)烷氧基；或
-NR3R4一起代表选自哌嗪基，吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氢吡啶基，1，2，3，4-四氢喹啉基，和1，2，3，4-四氢异喹啉基的环状氨基，该环状氨基可以带有一个或两个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-4C)烷酰基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，CH2N(R7)C(＝O)R8，吡咯烷基，2-(硫代基)吡咯烷基，哌啶基，吡啶基，吗啉代羰基，哌啶子基羰基，2-氧代-苯并咪唑烷-1-基，苯基，苄基，乙酰氨基甲基，和亚甲二氧基的取代基；其中任何苯基或苄基的苯基部分可以任选地带有一个，两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，或氰基的取代基；或-NR3R4一起代表选自式VIII，IX，和X的氨基基团。
E选自-O-，-S-，-N(R14)-，-S(＝O)-和-S(O)2-；m是1或2；且R5-R11独立地选自氢和(1-3C)烷基或在式Ia-Ix中由Δ指示的Q1的氮原子(或当Za是氮时，Q1的碱性哌嗪基氮)的N-氧化物；或其药用盐；或其季铵盐，其中在式Ia-Ix中由Δ指示的Q1的氮原子(或当Za是氮时，Q1的碱性哌嗪基氮)是四配价铵氮，其中在氮上第四基团R1是(1-4C)烷基或苄基，且相关的相反离子A是药用阴离子。
本发明化合物的具体子集合是这样的式I化合物，其中Q1是选自式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ij和Ik的基团的基团，其中对于基团Ia，Za是氮或基团CRad，其中Rad是氢或Rad与Rae和存在的碳--碳键一起形成双键；Raa是Ar或Het；Rab是氢而Rac是氢或羟基，或Rac与Rad和存在的碳--碳键一起形成双键，或Rac与Rad一起形成二价基-(CH2)j-，其中j是1至5的整数或Rab与Rac一起形成二价基-(CH2)k-，其中k是2至6的整数；或Rab与Rac一起是氧代基或式＝N-O-(CH2)q-NRacRaf的二烷基氨基烷氧亚氨基，其中q是整数2或3，而Rae和Raf独立地是氢或(1-4C)烷基，或基团RaeRaf是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；对于式Ib，Zb是取代的亚氨基RbaN或RbaCH2N，其中Rba是(3-7C)环烷基，Ar，Het；或Zb是二取代的亚甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc，其中Rbb是Ar或Het；p是整数0或1；而Rbc是氢，羟基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷酰氧基，COORbd(其中Rbd是氢或(1-3C)烷基)，氰基，NRbeRbf，或SRbg，其中Rbe和Rbf独立地是氢，(1-4C)烷基，(1-4C)羟基烷基或(1-4C)烷酰基，或基团NRbeRbf是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；而Rbg是氢或(1-4C)烷基；或Rbc与其所连的碳原子和在哌啶环上相邻的碳原子一起形成双键；或Zb是二取代的亚甲基RbhCRbi形成螺环，其中Rbh是被邻位取代基二价基Xb至Rbi连结的苯基，其中苯基Rbh可以进一步带有选自卤素，(1-3C)烷基，(1-3C)烷氧基，羟基，(1-3C)烷硫基，(1-3C)烷基亚磺酰基和(1-3C)烷基磺酰基的取代基；二价基团Xb是亚甲基，羰基或磺酰基；Rbi是氧基或式-NRbj-的亚氨基，其中Rbj是氢或(1-3C)烷基；对于式Ic，Rca是Ar或Het；而Zc是氧代基，硫代基，亚磺酰基，磺酰基或式-NRcb-的亚氨基，其中Rcb是(1-3C)烷基或RccRcdN-(CH2)q-，其中q是整数2或3，且其中Rcc和Rcd独立地是氢或(1-3C)烷基或基团RccRcdN是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；对于式Id，Rda是1，2或3；对于式Ie，Je是氧，硫或NRea，其中Rea是氢或(1-3C)烷基；Reb是氢，可以带有羟基取代基和/或一至三个氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)烯基(其中乙烯基碳不连接在氮上)，2-羟基乙基，(3-7C)环烷基，Ar或Het；Rec是氢，可以带有羟基取代基和/或一至三个氟取代基的(16C)烷基，(3-6C)环烷基，(1-5C)烷氧基(只有当Je是氧时)，(3-6C)环烷氧基(只有当Je是氧时)，或含有0至7个碳原子的式NRedRee氨基，其中各个Rcd和Ree独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRedRee是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；对于基团If，Jf是氧，硫或NRfa，其中Rfa是氢或(1-3C)烷基；Lf是二价烃基，其中1-位连接到带有基团Jf的碳原子上，二价基团Lf选自三亚甲基，顺式-亚丙烯基，四亚甲基，顺式-亚丁烯基，顺式亚丁-3-烯基，顺式，顺式-亚丁二烯基，五亚甲基和顺式-亚戊烯基，该二价基团Lf可带有一或二个甲基取代基；对于式Ig，Zg是(1-8C)烷基或(3-8C)环烷基，它可带有一个或多个选自由卤素，(3-6C)环烷基，氰基，硝基，羟基，(1-4C)烷氧基，(1-5C)烷酰氧基，芳酰基，杂芳酰基，氧代基，亚氨基(可以带有(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(1-5C)烷酰基或芳酰基取代基)，羟基亚氨基(该羟基亚氨基在氧原子上可带有(1-4C)烷基或苯基取代基)，式NRgaRgb的氨基，式NRgcRgd的氨基，式C(＝NRgg)NRgeRgf的脒基，和式CON(ORgh)Rgi的氨基甲酰基，但不包括其中羟基和氧代基一起形成羧基的任何基团，其中式NRgaRgb的氨基含有0至7个碳原子且各个Rga和Rgb独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRgaRgb是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；且其中Rgc是氢或(1-3C)烷基而Rgd是(1-5C)烷酰基，芳酰基或杂芳酰基；或Rgd是式C(＝Jg)NRgeRgf的基团，其中Jg是氧，硫，NRgg或CHRgj；且其中氨基NRgeRgf含有0至7个碳原子，各个Rge和Rgf独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRgeRgf是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)，或Rge是氢或(1-4C)烷基，而Rgt与Rgg一起形成亚乙基或三亚甲基；Rgg是氢，(1-4C)烷基或与Rgf一起形成亚乙基或三亚甲基；Rgj是氰基，硝基或SO2Rgk，而Rgk是(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi独立地是(1-3C)烷基；其中作为Zg上的取代基或由Zg上的取代基形成的环状基团可以带有一个或多个(1-3C)烷基在碳原子上作为进一步的取代基；其中作为基团Zg的一部分的芳基或杂芳基可以带有一个或多个卤素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基或硝基取代基，对于式Ih，Gh表示单键，双键或二价烃基；如果Gh表示双键，则Jh表示通过单键连接到环上的基团，或者，另外，由双键连接的基团；Mh表示杂原子，取代的杂原子，或单键；而Lh表示其中1-位连接Mh的烃基；其中Gh，Jh，Mh和Lh的值选自(a)Gh是单键；Jh是氧代基或硫代基；Mh是氧，硫或NRha；而Lh是Lha；(b)Gh是单键；Jh是NRhb；Mh是NRha；而Lh是Lha；(c)Gh是双键；Jh是ORha，SRha或NRhcRhd；Mh是氮；而Lh是Lha；(d)Gh是可以带有一个或两个甲基取代基的亚甲基；Jh是氧代基，硫代基或NRhe；Mh是氧，硫，亚磺酰基，磺酰基或NRha；而Lh是Lhb；(e)Gh是单键；Jh是氧代基，硫代基或NRhe；Mh是氮；而Lh是Lhc；(f)Gh是可以带有(1-3C)烷基取代基的次甲基；Jh是氧代基或硫代基或NRhe；Mh是氮；而Lh是Lhd；(g)Gh是可以带有一个或两个甲基取代基的顺式-亚乙烯基；Jh是氧代基，硫代基或NRhe；Mh是氮；而Lh是Lhe；和(h)Gh是单键；Jh是氧代基或硫代基；Mh是单键；而Lh是Lhf；其中Rha是氢或(1-3C)烷基；Rhb是氢，(1-3C)烷基，氰基，(1-3C)烷基磺酰基或硝基；Rhc和Rhd独立地是氢或(1-3C)烷基，或基团NRhcRhd是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；Rhe是氢或(1-3C)烷基，而Lha是亚乙基，顺式-亚乙烯基，三亚甲基或四亚甲基，该基团Lha本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhb是亚乙基或三亚甲基，该基团Lhb本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhc是丙-2-烯-1-亚-3-基，该基团Lhc本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhd是顺式-亚乙烯基，该基团Lhd本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhe是次甲基，该基团Lhe本身可以带有(1-3C)烷基取代基；而Lhf是4-氧杂丁烷-1，4-二基；对于式Ij的基团，Xj是(1-6C)烷基，-CH2ORja，-CH2SRja，-CH2S(O)Rjg，-CH2S(O)2Rjg，-CORja，-COORja，-C(＝Jja)NRjbRjc，-C(Rja)(ORjd)(ORje)，-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf，-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；Bj是直接键而Lj是其中1-位连接Bj的烃基链，Lj选自三亚甲基，四亚甲基，顺式-1-亚丁烯基和顺式，顺式-亚丁二烯基；或Bj是N(Rjh)而Lj是选自亚乙基，三亚甲基和顺式-亚乙烯基的烃基链；或Bj是N而Lj是其中1-位连接Bj的烃基链，Lj是顺式，顺式-丙-2-烯-1-亚-3-基；Jj和Jja独立地是氧或硫；Rja，Rjf和Rjh独立地是氢或(1-6C)烷基；Rjb和Rjc独立地是氢或(1-6C)烷基；或基团NRjbRjc是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；Rjd和Rje独立地是(1-3C)烷基或一起形成选自亚乙基和三亚甲基的二价烃基；Rjg是(1-6C)烷基；且对于式Ik，Zk是连接式II基团的氮原子，其中E1，E2，E3和E4形成二价四员链(-E1＝E2-E3＝E4-)其中各个E1，E2，E3和E4是次甲基；或其中一个或两个E1，E2，E3和E4是氮而余下的E1，E2，E3和E4是次甲基；还可以其中一个或多个是次甲基的E1，E2，E3和E4可带有卤素，(1-3C)烷基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷硫基，(1-3C)烷基亚磺酰基或(1-3C)烷基磺酰基取代基；且其中基团Fk，Gk，和Ik(Xk)选自(a)Gk是直接键，Ik(Xk)是具有式＝C(Zk)-的基团而Fk是选自-CH＝和-N＝的基团；
(b)Gk是直接键，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团而Fk是选自-N(Rkf)-，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-N(Rkf)-和-CH＝N-的基团；(c)Gk是具有式-CH2-的基团，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团而Fk是选自-CH2-，和-N(Rkf)-的基团；和(d)Gk是选自-CH2-，-CH2--CH2-，-CH＝CH-和-N＝CH-的基团，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团而Fk是直接键；其中Jk是氧或硫；Zk是-ORka，-SRka，-CORka，-COORka，-C(＝Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka是氧或硫；Rha和Rkf独立地是氢或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc独立地是氢或(1-6C)烷基；或基团NRkbRkc是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；Rkd和Rke独立地是(1-3C)烷基或Rkd和Rke一起形成亚乙基和三亚甲基；或Zk是选自邻苯二甲酰亚氨基，丁二酰亚氨基，马来酰亚氨基，戊二酰亚氨基，和3-氧杂，3-硫杂，3-氮杂戊二酰亚氨基的亚氨基，其中亚氨基可带有一个或多个(1-3C)烷基取代基，并且，另外，邻苯二甲酰亚氨基的芳基部分可带有一个或多个卤素，羟基或(1-3C)烷氧基取代基；并且其中对于基团Q1，Ar是苯基或九或十个环原子的邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香的，该基团Ar可以是未取代的或可以带有一个或多个选自如下的取代基卤素，氰基，三氟甲基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，亚甲二氧基，羟基，巯基，-S(O)nRxa，(1-5C)烷酰基，(1-5C)烷酰氧基，硝基，NRxbRxc，NRxdRxeC(＝NRxf)NRxgRxh，CONRxbRxe，和COORxj，其中n是整数0，1，或2；Rxa是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基或苯基(该苯基可带有卤素，三氟甲基，(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；基团NRxhRxc含有0至7个碳，且各个Rxb和Rxe独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxbRxe是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；其中Rxd是氢或(1-4C)烷基且Rxe是(1-5C)烷酰基，苯甲酰基；或式C(＝Jx)NRxgRxh基团，其中Jx是氧，硫，NRxf或CHRxi；Rxf是氢，(1-5C)烷基或与Rxg一起形成亚乙基或三亚甲基二价基团，该基团NRxgRxh含有0至7个碳，各个Rxg和Rxh独立地是氢，1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxgRxh是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；或Rxg与Rxf一起形成亚乙基或三亚甲基二价基团而Rxh是氢或(1-5C)烷基；Rxi是氰基，硝基，(1-5C)烷基磺酰基或苯磺酰基；且Rxj是氢，(1-5C)烷基或苄基；而Het是通过含有五或六个由碳和一至四个选自氧，硫和氮组成的环原子的单环芳环的环碳原子连接的基团(或其稳定的N-氧化物)，或通过稠合亚丙烯基，三亚甲基，四亚甲基或苯并-二价基衍生的邻位稠合的双环杂环，该基团Het可以是未取代的或可以在碳上被一个或多个对于Ar定义的取代基取代，并可以在氮上被(1-3C)烷基取代；Q2是可以带有一个或两个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亚甲二氧基的取代基的苯基；或Q2是噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，它们任何一个可以带有卤素取代基；或Q2是联苯基；或Q2是在1-位带有苄基取代基的碳-连接的吲哚基；Q3是氢，或(1-4C)烷基；且Q4是-OR2或-NR3R4；其中R2是氢，(1-6C)烷基，(3-7C)环烷基，芳基(1-3C)烷基或杂芳基(1-3C)烷基，其中芳基或杂芳基可以带有一个，两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亚甲二氧基的取代基，且进一步地其中任何芳基乙基，芳基丙基，杂芳基乙基或杂芳基丙基可以在芳基或杂芳基的位置被选自氧代基，和＝NOR11的基团任选地取代；R3和R4独立地选自氢，(1-6C)烷基，(3-7C)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(1-3C)烷基和杂芳基(1-3C)烷基，其中任何芳基或杂芳基可以带有一个、两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亚甲二氧基的取代基，且进一步地其中任何芳基乙基，芳基丙基，杂芳基乙基或杂芳基丙基可以在芳基或杂芳基的位置被选自氧代基，和＝NOR11的基团任选地取代；或-NR3R4一起代表选自吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氢吡啶基，1，2，3，4-四氢喹啉基，和1，2，3，4-四氢异喹啉基的环状氨基，该环状氨基可以带有一个或两个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，苯基，乙酰氨基甲基，和亚甲二氧基的取代基；和R5-R11独立地选自氢和(1-3C)烷基或在式Ia-Ix中由Δ指示的Q1的氮原子(或当Za是氮时，Q1的碱性哌嗪基氮)的N-氧化物；或其药用盐；或其季铵盐，其中在式Ia-Ix中由Δ指示的Q1的氮原子(或当Za是氮时，Q1的碱性哌嗪基氮)是四配价铵氮，其中在氮上第四基团R1是(1-4C)烷基或苄基，且相关的相反离子A是药用阴离子。
本发明化合物的另一具体子集合是式I化合物其中Q1是4-羟基-4-苯基哌啶子基，4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基，4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基，Q2是可以带有一个或两个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亚甲二氧基的取代基的苯基；或Q2是噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，它们任何一个可以带有卤素取代基；或Q2是联苯基；或Q2是在1-位带有苄基取代基的碳-连接的吲哚基；Q3是氢，且Q4是-OR2或-NR3R4；其中R2是氢，(1-6C)烷基，(3-7C)环烷基，芳基(1-3C)烷基或杂芳基(1-3C)烷基，其中芳基或杂芳基可以带有一个、两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亚甲二氧基的取代基；R3和R4独立地选自氢，(1-6C)烷基，(3-7C)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(1-3C)烷基和杂芳基(1-3C)烷基，其中任何芳基或杂芳基可以带有一个、两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亚甲二氧基的取代基；或基团-NR3R4一起代表选自吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氢吡啶基，1，2，3，4-四氢喹啉基，和1，2，3，4-四氢异喹啉基的环状氨基，该环状氨基可以带有一个或两个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，苯基，乙酰氨基甲基，和亚甲二氧基的取代基；和R5-R11独立地选自氢和(1-3C)烷基，或Q1的N-氧化物；或其药用盐；
或其季铵盐，其中在Q1的氮原子是四配价铵氮，其中在氮上第四基团R1是(1-4C)烷基或苄基，且相关的相反离子A是药用阴离子。
式I化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子，因此这类化合物可以以光学活性，外消旋和/或非对映异构形式。化合物可以存在同质多晶。应该理解本发明包括任何外消旋，光学活性，非对映异构，同质多晶或立体异构形式，或其混和物，该形式具有NK1和NK2拮抗性质，本专业公知怎样制备光学活性形式(例如，通过外消旋形式的拆分或从光学活性的原料合成)和怎样通过本专业公知的和本文后面描述的标准试验测定NK1和NK2拮抗性质。优选地以特征为含有，例如，至少95％，98％或99％对映体过量的形式，在式I中由*标明的中心(S)-构型的形式使用式I化合物。
在本说明书中，Ra，Rb，R1，R2等等代表一般基团并没有其他意义。应该明白一般术语”(1-3C)烷基”和”(1-6C)烷基”同时包括直链和支链烷基基团，但单个烷基基团如”丙基”只包括直链(“正常”)基团，支链异构体如”异丙基”要特指。类似的情况也适合其他一般基团，例如，烷氧基，烷酰基，等等。卤素是氟，氯，溴或碘。芳基指苯基或具有约九至十个环原子的邻位稠合双环碳环基团，其中至少一个环是芳香的。杂芳基包括含有五个由碳和一至四个选自氧，硫和氮组成的环原子或含有六个由碳和一或二个氮组成的环原子的单环芳香环基，以及约八至十个从其衍生的原子的邻位稠合双环杂环，特别是苯并衍生物或通过稠合亚丙烯基，三亚甲基或四亚甲基二价基团衍生的，和其稳定的N-氧化物。
列于下面的基团，取代基和范围只是举例说明，并不排除基团和取代基的其他定义和定义范围。
Ar的具体例子是未取代或可以带有氯，甲基，甲氧基，羟基或甲基亚磺酰基取代基的苯基。Het的具体例子是呋喃基，噻吩基，2-咪唑基，1，3，4-噁二唑-2-基，吡啶基或嘧啶基，其环可以是未取代的或带有氯，甲基，甲氧基，羟基或甲基亚磺酰基，甲氧羰基或乙氧羰基取代基。芳基的具体例子是苯基。杂芳基的具体例子是呋喃基，吡啶基，咪唑基，吲哚基或嘧啶基。卤素的具体例子是氯或溴。(1-3C)烷基的具体例子是甲基，乙基，丙基或异丙基；对于(1-4C)烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基；(1-5C)烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基或异戊基；(1-6C)烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基或异己基；而(1-8C)烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，1-丙基丁基，或辛基；(3-6C)环烷基的具体例子是环丙基，环戊基或环己基；(3-7C)环烷基是环丙基，环戊基，环己基或环庚基；而(3-8C)环烷基是环丙基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基；(3-6C)烯基的具体例子是烯丙基，2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基；(1-4C)烷酰基的具体例子是甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或异丁酰基；而(1-5C)烷酰基是甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基或新戊酰基。
Ar的更具体例子是未取代或可以带有甲氧基，或羟基取代基的苯基；Het的更具体例子是吡啶基或嘧啶基，其环可以是未取代的或带有甲氧基，羟基或甲基亚磺酰基取代基；杂芳基的更具体例子是吡啶基。卤素的更具体例子是氯；(1-3C)烷基的更具体例子是甲基；(1-4C)烷基是甲基或乙基；(1-5C)烷基是甲基，乙基，丙基或异丙基；(1-6C)烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基；而(1-8C)烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基丙基或1-丙基丁基；(3-6C)环烷基的更具体例子是环丙基或环戊基；(3-7C)环烷基是环丙基或环戊基；而(3-8C)环烷基是环丙基，环戊基，环己基或环庚基；(3-6C)烯基的更具体例子是烯丙基；(1-4C)烷酰基的更具体例子是甲酰基或乙酰基；而(1-5C)烷酰基是甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或异丁酰基。
Q1的具体例子是4-羟基-4-苯基哌啶子基，4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基，4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基；对于Q2是3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲二氧基苯基，对于Q3是氢；对于Q4是苄基氨基，4-苯基哌啶子基，4-甲氧基苄基氨基，环己基氨基，4-甲基苄基氨基，(苄基)(甲基)氨基，(甲基)(苯基)氨基，苯基氨基，苄氧基，(2-甲氧基苄基)-(甲基)氨基，[3，5-双(三氟甲基)苄基](甲基)氨基，2-甲氧基苄基氨基，乙氧基，(3，5-二氯-2-甲氧基苄基)氨基，N-[3，5-二氯-2-甲氧基苄基]-甲基氨基，其中E是氧基且m是1的式VII基团；其中E是氧基且m是2的式VII基团；或3，5-双(三氟甲基)苄基氨基。
Q1的更具体例子是4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基或4-羟基-4-苯基哌啶子基；对于Q2是3，4-二氯苯基；对于Q4是(2-甲氧基苄基)甲基氨基。
一组更具体的式I化合物是其中Q1是式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，Ie，Ig，Ih，Ij，Ik，Im，In，Ip，Iq，Ir，Iu，Iv，Iw和Ix的基团的化合物。
一组具体的式I化合物是其中Q1是式Ie，If，Ig，Ih，Ij，或Ik的基团的化合物。
一组具体的式I化合物是其中Q1和Q4具有上面任何定义的式III化合物。
一组具体的式1化合物是其中Q4是OR2的化合物。
一组具体的式I化合物是其中Q4是NR3R4的化合物。
一组更具体的式I化合物是其中Q1是式Ie，If，Ig，Ih，Ij，或Ik的基团的式III化合物。
一组更具体的式I化合物是其中Q4是-OR2的式III化合物。
一组更具体的式I化合物是其中Q4是NR3R4的式III化合物。
一组更具体的式I化合物是其中Q1是如前定义式Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ij，Ik，Im，In，Ip，Iq，Ir，Iu，Iv，Iw和Ix的基团，或式Ib的基团的化合物，Zb是取代的亚氨基RbaN或RbaCH2N其中Rha是(3-7C)环烷基，Ar，Het，Ar(羰基)，Het(羰基)，CH2NRbeRbf，C(＝O)NRbeRbf，CH2C(＝O)NRbeRbf；或Zb是二取代的亚甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc其中Rbb是Ar或Het；p是整数0或1；而Rbc是氢，羟基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷酰氧基，COORbd(其中Rbd是氢或(1-3C)烷基)，氰基，CH2NRbeRbf，C(＝O)NRbeRbf，NRbeRbf，或SRbg其中Rbe和Rbf独立地是氢，(1-4C)烷基，(1-4C)羟基烷基或(1-4C)烷酰基，或基团NRbeRbf是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；而Rbg是氢或(1-4C)烷基。
式I化合物的药用盐包括与提供药理上可接受的阴离子的强无机或有机酸，例如，盐酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，或对甲苯磺酸制造的盐。
式I化合物可以通过包括在化学专业用于生产结构类似的杂环化合物的已知方法的方法制造。这类方法和如前定义的用于生产式I化合物的中间体是本发明的一个方面，并通过如下工艺举例说明，其中一般基团如前定义，除非另外说明(a)用其中R12是合适的烷基如(1-3C)烷基的式IV的酯酰化式-NR3R4的胺。酰化可以方便地在合适的溶剂如乙醚，苯或甲苯中，在合适的温度如在-50至100C的范围优选在0至60C的范围进行。反应可以方便地在三烷基铝化合物如三甲基铝存在下进行。酰化的合适条件在实施例1中叙述。
(b)对于式I化合物的酸加成盐，用酸处理游离碱形式的式I化合物。盐可以在合适的溶剂，如乙醚，苯或甲苯中形成。形成式I化合物酸加成盐的合适条件可以在实施例2中找到。
(c)用式V的醛通过还原性烷基化使式Q1-H的胺烷基化。烷基化可以方便地在普通还原性烷基化条件下进行，例如通过就地酸-催化形成imminiun盐，接着用氰基硼氢化钠在醇类溶剂中还原。反应可以在合适的溶剂中在-20至100℃的范围，优选地在0至50C的范围进行。烷基化的合适条件可以在实施例9中找到。
(d)用其中R12是氢的式IV的酸酰化式-NR3R4的胺。酰化可以方便地在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中在合适的温度如在-50至100C的范围，优选地在0至60C的范围在普通偶合剂存在下进行。酰化的合适条件在实施例10中叙述。
(e)用其中Y是普通离去基如碘，溴，甲磺酸基，对甲苯磺酸基，或三氟甲磺酸基的式VI的烷基化剂烷基化式Q1-H的胺。反应可以在标准条件例如在合适的溶剂中在-20至100℃的范围，优选地在0至50℃的范围进行。
(f)对于在式Ia-Ix中由Δ标明的Q1中的氮(或当Za是氮时Q1的碱性哌嗪基氮)的N-氧化物；用普通工艺，如，用过氧化氢在甲醇中，过乙酸，3-氯过氧化苯甲酸在惰性溶剂(如二氯甲烷)中或二环氧乙烷在丙酮中氧化相应的式I化合物。
(g)对于在式Ia-Ix中由Δ标明的Q1中的氮(或当Za是氮时Q1的碱性哌嗪基氮)的季铵盐，用其中Y是离去基的式R1Y的烷基化剂烷基化相应的式I化合物的氮。
(h)对于带有亚磺酰基的式I化合物，用普通方法氧化带有硫基的相应式I化合物的硫。
(i)对于带有磺酰基的式I化合物，用普通方法氧化相应式I化合物的硫或亚磺酰基。
(j)对于带有芳香羟基的式I化合物，用普通方法裂开带有芳香烷氧基的相应式I化合物的醚。
在所有或部分上述方法中需要非强制性地使用保护基；当最终化合物形成时然后除去保护基。
因此，对于任何上述工艺，当需要式I化合物的药用盐时，可以通过将式I化合物与提供药理上可接受的抗衡离子的酸反应或通过任何其他常规工艺而得到。
应该懂得，在式I化合物中某些任选的取代基可以在上述方法之前或紧接着上述方法通过标准的芳香取代反应引入或通过常规官能团修饰而衍生，这些包括在本发明方法部分中。用于这类工艺的试剂和反应条件在化学专业是已知的。
如果不能购买到，用于上述工艺的必需原料可以通过选自有机化学的标准技术，类似于已知合成的技术，结构类似的化合物和类似于上述工艺或在实施例中所述的工艺的技术而制造。用于其制备的原料和工艺是本发明的另一方面。
式Q1-H的哌啶类化合物可以从容易购买的原料用已知合成方法制备 例如，式Q1-H的哌啶的制备披露于欧洲专利申请公开号(EPA)428434，EPA 474561，EPA 512901，EPA 512902，EPA 515240和EPA559538，以及WO 94/10146，EPA0625509和EPA 0630887，WO 95/05377，WO 95/12577，WO 95/15961，EPA 680962，和WO 95/16682中。本专业熟练的技术人员应该清楚，可以得到制备原料的种种结果，该结果使得本发明的原料和产物如果适当考虑合成方法和存在的基团可以被转换。
本发明化合物或其药用盐(以后总称为”化合物”)的用途可以通过包括在上述EPA公开中，和下面描述的标准试验和临床研究而证明。SP受体结合试验(试验A)本发明化合物拮抗SP在NK1受体上的结合能力可用一试验用在鼠红白血病(MEL)细胞上表达的人NK1受体而证明。人的NK1受体如在B.霍普金斯等，“人体肺NK1受体cDNA的分离和表征”生物化学生物物理研究通讯，1991，180，1110-1117(B.Hopkins，et al.“Isolation and characterization of the human lung NK1 receptorcDNA”Biochem Biophys Res.Comm，1991，180，1110-1117)中所述分离和表征；而NK1受体用类似于下面试验B中所述的操作在鼠红白血病(MEL)细胞中表达。神经激肽A(NKA)受体结合试验(试验B)本发明化合物在NK2受体上拮抗NKA的结合的能力用一试验用在鼠红白血病(MEL)细胞中表达的人NK2受体而证明，如在阿哈罗尼，D等“Aampster神经激肽A受体cDNA的分离和药理特征”分子药理学，1994，45，9-19(Aharony，D.et al.“Isolation andPharmacological Characterization of d Hampster Neurokinin A ReceptorcDNA”Molecular Pharmacology，1994，45，9-19)中所述。在此试验的初始应用中，对标准化合物L-659877测量的IC50是30nM3H-NKA结合到MELM。
化合物在NK1和NK2受体上结合的选择性可以通过用标准试验，例如，用在对选择性NK3受体的组织制备物中NKB的氚化衍生物测定其在其他受体上的结合而显示。通常，本发明化合物在试验A和试验B中统计证明具有明显的结合活性。在1μm具有至少25％抑制的化合物进行Ki测定。例如，实施例1的化合物在试验A中证明Ki为30nm，而在试验B中Ki为15nm。兔子肺动脉NK1体外功能试验(试验C)本发明化合物在肺组织中拮抗激动剂，Ac-〔Arg6，Sar9，Met(O2)11〕SP(6-11)(缩写为ASMSP)的作用的能力可用一功能试验证明，该试验在类似于爱德蒙等人“Sr 140333的体外和体内生物活性，一个新的重要的非肽速激肽NK1受体拮抗剂”欧洲药理杂志，1993，250，403-413(Edmonds-Alt，et al，“In vitro and in vivobiological activities of Sr 140333，a novel potent non-peptide tachykininNK1 receptor antagonist”Eur J.Pharmacol.1993.250，403-413)；并如下进行。
将雄性新西兰白兔通过致死注射(戊巴比妥钠，进入插管的耳静脉)而处死。在戊巴比妥钠之前将肝素钠，0.0025ml/kg的1000U/ml溶液注射到耳静脉内以减少血凝固。将肺动脉的左和右支管与肺组织的其余部分分离，并切成一半，使每只动物提供四个环节。带有完整内皮的节被悬浮于不锈钢镫之间，并置于含有下列组分的生理盐溶液的水一夹套的(37.0℃)组织浴中(mM)NaCl，119.0；KCl 4.6；CaCl2，1.8；MgCl2，0.5，NaH2PO4，1.0；NaHCO3，25.0；葡萄糖11.0；吲哚美辛0.005(用于抑制环氧酶)；和dl-普萘洛尔，0.001(用于抑制肾上腺素能的受体)；用95％O2-5％CO2连续通气。施于各组织的初始张力是2g，在整个0.5小时平衡期部保持此值。张力的变化在Grass多种波动描写器上通过Grass FT-03力传导器测量。
将Thiorphan、1×10-6M(用于抑制E.C.3.4.24.11)，和选择性的NK2拮抗剂(用于抑制NK2受体)如，在WO 94/148184，EPA0625509，EPA 0630887或拮抗剂SR 48968(3×10-8M)加到带有试验化合物的组织浴或其载体中，90分钟后，加入NK1受体拮抗剂，Ac-〔Arg6，Sar9，Met(O2)11〕SP(6-11)(缩写为ASMSP)。加入脱羟肾上腺素，3×10-6M，以诱导组织紧张性。引入脱羟肾上腺素一小时后，得到响应ASMSP作用的累积浓度，并在各个试验的最后加入罂粟碱，1×10-3M，测定张弛的最大值(定义为100％)。
化合物的效能通过用标准公式计算对于各个试验浓度的表观离解常数(KB)而评价KB＝[拮抗剂]/(剂量比-1)其中剂量比＝antilog[(激动剂-log摩尔EC50没有化合物)-(激动剂-log摩尔EC50有化合物)]。将KB值转化为负对数值并表示为-log摩尔KB(即pKB)。激动剂的效能在各曲线中其最大张弛的50％测定。EC50值被转换为负对数值并表示为-log摩尔EC50。响应ASMSP的最大张弛通过将响应激动剂的最大值表达为由罂粟碱引起的张弛的百分数而测定。豚鼠气管试验NK2体外功能试验(试验D)本发明化合物在肺组织中拮抗激动剂，[b-Ala8]神经激肽A(4-10)(缩写为BANK)的能力可以通过豚鼠气管的功能试验证明，该试验在类似于Ellis，J.L.et al，“Pharmacological examination ofreceptors mediating contractile responses to tachykinins in airways isolatedfrom human，guinea pig and hamster”J.Pharmacol.Exp.Ther，1993，267，95-101所述的条件下进行；并如下进行。
雄性豚鼠通过猛击后脑并放血而处死。取出气管，整理过量组织(包括除去上皮)并切螺旋形。各个纵切气管段以条状悬浮于含有如下组合物(mM)NaCl，119；KCl 4.6；CaCl2，1.8；MgCl2，0.5；NaH2PO4，1；NaHCO3，25；葡萄糖，11；和吲哚美辛，0.005(抑制环氧化酶)的生理盐溶液的水一夹套(37.5℃)组织浴中；用95％O2，5％CO2连续通气。施于各组织的初始张力是5g，在加入其他药物之前保持0.5小时平衡周期。收缩反应在Grass多种波动描写仪上通过Grass FT-03力传导器测量。
将组织用单浓度的辣椒碱(1×10-6M)进行免疫性试验一次，并在加入选择性NK1拮抗剂，如(±)-CP96345(3×10-7M)(阻断NK1受体)和thiorphan、1×10-6M(阻断E.C.3.4.24.11)之前广泛洗涤。加入thiorphan 35分钟之后开始累计加入NK2激动剂[β-Ala8]-神经激肽A(4-10)(缩写为BANK)。在BANK之前120分钟加入试验化合物。
化合物的效能通过用标准公式计算对于各个试验浓度的表观离解常数(KB)而评价。
KB＝〔拮抗剂〕/(剂量比-1)其中剂量比＝antilog〔(激动剂-log摩尔EC50没有化合物)-(激动剂-log摩尔EC50有化合物)〕。KB值被转化为负对数值并表示为-log摩尔KB(即pKB)。BANK的效能在各曲线中其最大反应水平的50％测定。EC50值被转化为负对数值并表达为-log摩尔EC50。对BANK的最大收缩反应通过将对BANK的最大反应表示为由辣椒碱引起的初始收缩的百分数而测定。
一般地，具有pKB5或典型地更大的，在试验C和D中试验证明功能活性的本发明化合物在各个试验中测量。例如，实施例1的化合物在试验C中被证明pKB为5.41，在试验D中pKB为6.10。豚鼠费力的腹式呼吸(呼吸困难)试验体内NK1和NK2功能试验(试验E)化合物作为NK1或NK2受体拮抗剂的活性也可在实验动物体内证明，例如通过在下列文献中描述的，用于评价白三烯拮抗剂的豚鼠气雾剂试验途径Snyder，et al.“Conscious guinea-pig aerosol model forevaluation of peptide leukotriene antagonists”J.Pharmacol.Meth.，1988，19219，并如下进行。
用前面由Snyder等所述的清洁的塑料笼保护豚鼠，只将头暴露于支气管收缩剂激动剂气雾剂，激动剂通过气雾剂在各调动期间同时对六只清醒的豚鼠给药。速激肽NK1-选择性激动剂ASMSP或速激肽NK2-选择性激动剂，BANK，3×10-5M，以2L/分钟的速度从Devilbiss Model25超声喷雾器气雾化为气流进入笼中。
在实验之前将豚鼠(275-400g)禁食约16小时。用于评价阻断ASMSP或BANK或其载体(在食盐水中10％PEG 400)的作用的化合物通过p.o、i.v或在气雾拮抗剂免疫性试验之前以几次气雾剂途径给药而给出。所有动物都用阿托品(10mg/kg，i.p，45分钟预处理)，吲哚美辛(10mg/kg，i.p.30分钟预处理)，普洛萘尔(5mg/kg，i.p，30分钟预处理)，和thiorphan(1mg/ml气雾剂5分钟，15分钟预处理)预处理。
用激动剂的气雾剂免疫试验导致呼吸速度的初始增加，接着腹部肌肉最小卷入的早期证兆的降低。当暴露继续时，呼吸速度进一步降低，呼吸变得更加费力，腹部肌肉更大卷入。清晰可辨的终点是豚鼠的呼吸方式持续低、深，不慌不忙，显示明显的腹肌牵涉的点。用秒表以秒为单位，从气雾剂免疫试验开始，至此终点测定各动物的时间。在达到此终点后动物通常虚脱，并且不从激动剂-诱导的呼吸痛苦中恢复。拮抗剂导致达到此终点的时间增加。动物接受激动剂气雾剂给药的最大时间是780秒。
用药物处理的组与相应的载体处理的对照组之间的差别用未配对的观察的Student′s试验比较。结果以％保护值报道，其中％保护＝〔(药物时间-平均对照时间)/(最大气雾剂时间-平均对照时间)〕×100临床研究证明本发明化合物效力的临床研究可用标准方法进行。例如，化合物预防或治疗哮喘或哮喘类病症的能力用吸入冷空气或过敏原的免疫性试验证明，并通过标准肺部测量例如FEV1(一秒内强制吐气体积)和(强制肺活量)，以统计分析的标准方法来分析。
我们应理解在上述试验中的化合物活性的实质并不仅限于哮喘，而是，该试验提供了对SP和NKA的一般性拮抗作用的证据。
SP和NKA影响许多疾病的病理学，这些疾病包括风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病、浮肿、过敏性鼻炎、炎症疼痛、胃肠运动过强、焦虑、呕吐、亨廷顿舞蹈病、Psycoses、高血压、偏头疼、膀胱运动过强和uticaria；从而，本发明的特征之一就是式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗人或其它哺乳动物的SP或NKA影响的和需要拮抗其作用的疾病的用途。
哮喘是以慢性炎症和气道反应过度为特征，已知NK1受体介导炎症和气道粘液分泌过多，且NK2受体与支气管平滑肌紧张性的控制有关，于是，能够分别在NK1和NK2受体对SP和NKA的作用起拮抗作用的试剂能够减轻作为哮喘的症状的慢性炎症和气道的反应过度。已有建议说具有对NK1和NK2的混合亲和力的拮抗剂可在治疗上超过受体选择性拮抗剂；见C.M.Maggi“速激肽受体和气道病理生理学”(TachykininReceptors and Airway Pathophysiology)欧洲呼吸杂志(EUR.RespirJ.)，1993，6，735-742页的第739页；此外，还有建议说可由NK1拮抗剂的NK2拮抗剂的同时应用产生抗支气管缩小的协同作用，D.M.Foulon等人“在豚鼠上NK1和NK2受体介导的速激肽和Resiniferatoxin诱发的支气管痉挛”(NK1 and NK2 Recepters Mediated Tachykinin andResiniferatoxin-induced Bronchospasm in Guinea Pigs)呼吸疾病美国综述(American Review of Respiratory Disease)，1993，148，915-921；从而，本发明的另一特征是式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗人或其它哺乳动物的哮喘的用途。因为效果范围是归因于SP和NKA的作用，因此能够阻滞它们作用的化合物还可用作在速激肽家族中评价其它神经介质的生物学作用的工具；从而，所提供的本发明的再一特征是式I化合物或其药学上可接受的盐作为新疾病模型或鉴定的发展和标准化的药理学标准的用途，该新疾病模型或鉴定用于发展治疗SP或NKA影响的疾病或鉴定其诊断的新治疗剂。
当用于治治疗疾病时，本发明化合物通常以合适的药物组合物的形式给药，该药物组合物包括如前所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体，该组合物适于所选择的给药的特定路线。本发明的又一特征就是所提供的这些组合物。它可使用常规的步骤与赋形剂和粘合剂制得；并且，可以是各种剂型中的一种，这些剂型包括，例如用于口服给药的片剂、胶囊、溶液或悬浮液，用于直肠给药的栓剂，通过静脉内或肌内灌输或注射给药的无菌溶液或悬浮液，通过吸入法给药的气雾剂或喷雾器溶液或悬浮液，或通过吹入法给药的与药学上可接受的固体稀释剂一起的粉剂。
口服给药，适宜用含有至多250mg(和典型为5至100mg)式I化合物的的片剂或胶囊；吸入法给药，式I化合物对人给药的每日剂量的范围是，例如5至100mg，既可是单一剂量，也可分为2至4个每日剂量；同样，静脉内或肌内注射或灌输，适宜用含有至多10％w/w(和典型为0.05至5％w/w)的式I化合物的无菌溶液或悬浮液。
式I化合物的给药剂量将需要考虑到给药的途径和所治疗的患者的严格的条件、体积和年龄而根据本领域公知的原则来改变；但是，一般来说，当对温血动物(例如人)给药时，所得剂量的范围是，例如0.01至25mg/kg(和通常为0.1至5mg/kg)。应理解为通常可使用等量的式I化合物的药学上可接受的盐。
除非另外指出，现在将以下述对本发明没有限制的实施例来说明本发明，其中(i)所给出的温度为摄氏度(℃)；操作的进行是在室温或环境温度下，也就是说，温度范围为18-25℃。
(ii)在无水硫酸镁上干燥有机溶剂；在减压下(600-4000帕斯卡4.5-30mmHg)浴温升至60℃时使用旋转式蒸发器蒸发溶剂；(iii)色谱是指在硅胶上的快速色谱；薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行；(iv)一般来说，在反应过程后进行TLC和所给出的反应时间仅用以说明；(v)熔点是未校正的而(dec)表示分解；所给出的熔点是从如所述制备的物料得到的；多晶现象在某些操作中导致不同熔点的物料分离；(vi)最终产物有令人满意的质子核磁共振(NMR)波谱；(vii)所给出的收率仅用以说明且无需通过刻意改进方法来得到；当希望制备更多物料时，可重复制备；(viii)所给出的NMR数据是以主要鉴定质子的δ值的形式，相对于作为内标准的四甲基硅(TMS)以每百万分之一为一份(ppm)，使用氘化的氯仿(CDCl3)为溶剂，在300MHz测定的；信号的形状使用常规缩写；AB谱报道直接观察到的位移；以Hz给出偶合常数(J)；当使用Ar符号时，Ar表示芳族质子；(ix)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；(x)减压以帕斯卡(Pa)表示的绝对压力给出；升压为以巴表示的表压给出；(xi)溶剂的比率以体积/体积(v/v)术语给出；和(xii)使用有大气压化学电离作用(ApCl)的自动系统进行质谱(MS)；使甲醇流动相进入探针，在其中气动转化为气溶胶并在探针尖快速加热成气体；来自探针的热气进入含有电晕放电针(典型保持在3kV)的能源加热室；甲醇分子快速与来自电晕放电的离子反应制得稳定反应试剂离子；将被分析分子引入流动相与试剂离子在大气压下反应并典型地变成质子化(阳离子)或去质子化(阴离子)；如果指明的话，还可使用下述替代的电离方法a)使用甲烷试剂气和直接暴露的探头的解吸式化学电离，b)电子冲击(EI)，或c)快速原子轰击(FAB)；一般来说，仅报道观察到的母体质量。
实施例实施例1N-苄基-5-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酰胺在冷却到0℃的苄胺(191mg)的甲苯(2mL)溶液中，加入三甲基铝(0.66mL的2.0M甲苯溶液)；经过2小时将混合物加温至室温，在搅拌的该溶液中加入5-(4-羟基-4-苯基-哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸乙酯(300mg)的甲苯溶液后，将溶液加温至60℃2小时后在室温下搅拌过夜，将该溶液用二氯甲烷稀释后加入盐水和二氯甲烷的混合物中；分离出有机层并用盐水洗，用二氯甲烷萃取水层，将合并的有机层干燥、过滤和蒸发至得到油状物；经过以氯仿∶甲醇∶氢氧化铝(97∶3∶0.25)为洗脱剂的色谱纯化得到油状物，该油状物暴露在乙醚∶己烷中结晶得到标题化合物(57mg)；mp 64-67℃，MS(CI)m/z＝513(M+1)；NMR(CDCl3，CF3COOD)1.27(1，m)，2.22(3，m)，2.39(2，m)，2.77(3，m)，3.15(2，m)，3.32(2，m)，3.56(2，m)，4.21(1，d)，4.45(1，d)，6.96(3，m)，7.34(10，m)。C29H32N2O2Cl2元素分析计算值C，68.09；H，6.30；N，5.47；实测值C，68.01；H，6.53；N，5.24。
中间体5-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)-戊酸乙酯制备如下a.4，4-双(叔丁氧基羰基)-3-(3，4-二氯苯基)-丁酸乙酯在搅拌的丙二酸双叔丁酯(13.9g)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(53.1mL的1M四氢呋喃溶液)；搅拌混合物20分钟后加入(E)-3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯酸乙酯(12.96g在30mL四氢呋喃中的溶液)；将该混合物在室温下搅拌1.5小时后顺序用乙醚(30mL)和盐水(30ml)稀释，将有机层分离、干燥、过滤和蒸发得到油状的三酯(22g)；NMR7.53(m，2)，7.28(d，l，J＝8.34)，3.91(q，2，J＝5.17)，3.8(m，1)，3.55(m，1)，2.72(m，2)，1.4(宽峰s，9)，1.13(s，9)，1.01(t，3，J＝6.9)。b.4-羧基-3-(3，4-二氯苯基)丁酸乙酯将纯净4，4-双(叔丁氧基羰基)-3-(3、4-二氯苯基)-丁酸乙酯(22g)慢慢加热至180℃4小时，冷却该物料至室温得到酸(14.4g)；NMR7.56(m，2)，7.29(dd，1，J＝1.84，8.35)，3.9(q，2，J＝7.07)，3.39(m，1)，2.6(m，4)，1.08(t，3，J＝7.03)。c.3-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊酸乙酯经过20分钟，将甲硼烷-甲基硫(1.76mL的2.0M四氢呋喃溶液)加入到4-羧基-3-(3，4-二氯苯基)丁酸乙酯(5.34g)的四氢呋喃(100mL)溶液中，将混合物加温至50℃2小时；冷却该溶液至室温后顺序用水(100mL)和乙酸乙酯(350ml)稀释，分离有机层并用乙酸乙酯(100mL)萃取水层，将合并的有机层干燥、过滤和蒸发得到油状物，经过以己烷∶丙酮(70∶30)为洗脱剂的色谱纯化得到油状的醇(4.70g)；NMR7.3(m，2)，7.07(dd，l，J＝2.14，8.25)，4.0(q，2，J＝7.18)，3.5(m，2)，3.0(m，1)，2.6(m，2)，1.9(m，2)，1.16(t，3，J＝8.74)。d.3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代戊酸乙酯在0℃，将氯铬酸吡啶鎓(3.5g)加入到3-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊酸乙酯(4.65g)的二氯甲烷(75mL)溶液中，将搅拌的溶液回流1.5小时，再在混合物中另外加入氯铬酸吡啶鎓(0.3g)，并再回流0.75小时，将混合物冷却和通过FLORISLL〔FLORISLL购自Milwaukee，威斯康星的Aldrich化学公司，目录号34，399-4〕过滤，蒸发所生成的滤液得到不必再纯化就可使用的油状醛。NMR9.6(s，1)，7.3(m，2)，7.0(m，1)，4.0(m，2)，3.7(m，1)，2.6(m，4)，1.18(m，3)。e.5-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)-戊酸乙酯将4-羟基-4-苯基哌啶(2.74g)加入到3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代戊酸乙酯(3.74g)的甲醇(80mL)溶液中并将混合物冷却至0℃；加入冰醋酸直至pH值为5.5，间隔1小时分三等份加入氰基硼氢钠(共计0.97g)；将混合物加温至室温过夜，顺序用氢氧化钠水溶液(1N，100mL)和二氯甲烷(200ml)稀释；分离有机层并用盐水(100mL)萃取，和用二氯甲烷(3×200mL)萃取水层；将合并的有机层干燥、过滤和蒸发得到油状物，经过以氯仿∶甲醇∶氢氧化铝(97∶3∶0.25)为洗脱剂的色谱纯化得到油状的酯(1.6g)。NMR7.3(m，8)，4.0(q，2，J＝7.22)，3.1(m，1)，2.0(m，14)，1.17(m，3)。
在上述的附属部分e描述的5-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)-戊酸乙酯也是本发明化合物。
实施例21-〔5-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酰基〕-4-苯基哌啶盐酸盐在1-〔5-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4二氯苯基)戊酰基〕-4-苯基哌啶(0.18g)的二乙醚(20mL)溶液中如入盐酸的二乙醚溶液(0.15mL，2N HCL)；蒸发溶剂得到固体，将该固体用二乙醚(20mL)研制两次并减压干燥过夜得到灰白色固体的标题化合物(141.52g)；mp 135-142℃；MS(CI)m/z＝567(M+1)；NMR1.47(m，6)，2.31(m，4)，3.04(m，12)，4.03(m，l)，4.61(宽峰，d，1)，7.32(m，13)。C33H38Cl2N2O2·HCl·0.5H2O元素分析计算值C，65.94；H，6.37；N，4.66；实测值C，64.98；H，6.46；N，4.34。
除了用4-苯基哌啶代替所用的苄胺外，同样也是本发明化合物的中间体1-〔5-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酰基〕-4-苯基哌啶，可用与实施例1所述相似的方法制备。
实施例3-8除了用需要的化合物代替所用的1-〔5-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酰基〕-4-苯基哌啶外，可用与实施例2所述相似的方法制备其中Q1为4-羟基-4-苯基哌啶，Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4具有指定值的式I的下述化合物的盐酸盐。
实施例3·Q4＝4-甲氧基苄基氨基；mp 104-110℃；MS(CI)m/z＝543(M+1)；NMR(CD3OD)1.97(m，2)，2.23(m，4)，2.61(m，2)，2.84(m，1)，3.33(m，6)，3.75(s，3)，3.99(m，1)，4.33(m，1)，6.81(m，4)，7.35(m，8).C30H34N2Cl2O3·HCl元素分析计算值C，62.34；H，6.10；N，4.84；实测值C，62.16；H，6.17；N，4.90。
实施例4·Q4＝环己基氨基；mp 112-117℃；MS(CI)m/z＝505(M+1)；NMR(CD3OD)119(m，5)，168(m，5)，197(m，2)，2.45(m，6)，2.91(m，1)，3.30(m，7)，7.4(m，8)。C20H36Cl2N2O2·HCl·0.4H2O元素分析计算值C，62.28；H，6.90；N，5.18；实测值C，61.50；H，6.76，N，4.82。
实施例5·Q4＝(4-甲基苄基)氨基；mp 115-120℃；MS(CI)m/z＝527(M+1)；NMR(CD3OD)1.97(m，2)，2.29(m，7)，2.63(m，2)，2.88(m，1)，3.29(m，6)，4.03(m，1)，4.32(m，1)，6.83(d，2)，7.03(d，2)，7.34(m，8)。C30H34N2Cl2O2·HCl元素分析计算值C，64.11；H，6.27；N，4.98；实测值C，63.98；H，6.36；N，5.05。
实施例6·Q4＝(苄基)(甲基)氨基；mp 74-81℃；MS(CI)m/z＝527(M+1)；NMR(CD3OD)2.10(m，6)，2.87(m，6)，3.339m，6)，4.31-4.66(m，2)，7.3(m，13)。C30H34Cl2N2O2·HCl·0.5H2O元素分析计算值C，64.11；H，6.27；N，4.98；实测值C，63.02；H，6.22；N，4.86。
实施例7·Q4＝(甲基)(苯基)氨基；mp 96-102℃；MS(CI)m/z＝513(M+1)；NMR(CD3OD)2.0(宽峰m，6)，2.48(宽峰d，2)，3.14(m，7)，3.38(m，3)，7.03(m，3)，7.37(m，11)。C29H32Cl2N2O2·HCl·0.5H2O元素分析计算值C，63.56；H，6.07；N，5.11；实测值C，62.68；H，6.02；N，5.05。
实施例8·Q4＝苯胺基；mp 113-120℃；MS(CI)m/z＝499(M+1)；NMR1.98(m，24)，2.29(m，4)，2.77(m，3)，3.32(m，6)，7.37(m，13)。C28H30Cl2N2O2·HCl·0.4H2O元素分析计算值C，62.98；H，5.85；N，5.24；实测值C，62.17；H，5.82；N，5.49。
除了用所需的胺代替苄胺外，实施例3-8所用的中间体酰胺用与实施例1及其附属部分所述相似的顺序来制备。
实施例95-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸苄酯将3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代戊酸苄酯(0.850g)加入4-乙酰氨基-4-苯基哌啶(0.58g)的甲醇(20mL)溶液并搅拌5分钟，再加入氰基硼氢钠(0.157g)并通过加入5滴冰醋酸将混合物的pH值调到5，在室温下搅拌混合物1.5小时后蒸发；将生成的物料用乙酸乙酯稀释，洗涤(饱和碳酸氢钠，盐水)，干燥和蒸发得到油状物；经过以二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铝(95∶5∶0.1 )为洗脱剂的色谱纯化得到泡沫状白色固体的标题化合物(0.52g)；mp 62-64℃；MS(CI)m/z＝555(M+1)；NMR1.70(m，1)，1.86(m，1)，2.00(s，3)，2.14(m，6)，2.34(m，2)，2.66(m，4)，3.18(m，1)，5.02(s，2)，5.47(s，1)，7.01(m，1)，7.01-7.40(m，12)。C31H34Cl2N2O3·0.5H2O元素分析计算值C，66.19；H，6.27；N，4.98；实测值C，66.35；H，6.09；N，4.78。
中间体3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代戊酸苄酯制备如下a.3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯酸苄酯将3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯酸(20.0g)悬浮于亚硫酰氯(60mL)并加热回流2小时；蒸发该混合物并将剩余物溶于二氯甲烷(100mL)中，在0℃向溶液中加入苄醇(10.9g)；在室温搅拌混合物2小时后，用再加的100mL二氯甲烷稀释后用1M HCL(100mL)、1M NaOH(150mL)和盐水(100mL)来洗；将有机层干燥并蒸发，从二乙醚∶己烷中重结晶得到白色固体的酯(20.9g)。b.4，4-双(叔丁氧基羰基)3-(3，4-二氯苯基)丁酸苄酯10℃时，将丙二酸双叔丁酯(16.3g)的四氢呋喃(100mL)溶液逐滴加入叔丁醇钾(79mL，1M在叔丁醇中)和四氢呋喃(100mL)的溶液中；将混合物逐渐加温至室温并搅拌40分钟后，将反应冷却至5℃和经过1 5分钟逐滴加入3-(3，4-二氯苯基)-2-丙烯酸苄酯(21.0g)的四氢呋喃(75mL)溶液，加热混合物并在室温下搅拌3小时；然后，加入饱和一碱价磷酸钾水溶液(60mL)，将该混合物搅拌10分钟后转移到含有乙醚(500mL)和饱和一碱价磷酸钾水溶液(100mL)的分液漏斗中；分离醚相并用醚萃取水相，将醚萃取液合并后洗涤(饱和碳酸氢钠，盐水)，干燥和蒸发得到灰白色固体的三酯(36.9g)；NMR7.31-7.03(m，8)，4.97(s，2)，3.75(m，1)，3.45(d，1，J＝10)，3.00-2.90(m，1)，2.73-2.49(m，1)，1.45(s，9)，1.23(s，9)；TLCRf＝0.72(1∶1二乙醚∶己烷)。c.4-羧基-3-(3，4-二氯苯基)丁酸苄酯在0℃，用三氟乙酸(150mL)处理4，4-双(叔丁氧基羰基)-3-(3，4-二氯苯基)丁酸苄酯(36.05g)，加热所生成的悬浮液至室温并用二氯甲烷(25ml)处理以助溶；一小时后，蒸发该混合物得到淡红色油状物，将该油状物在120℃加热3小时后，接着在真空中(120℃，67Pa)加热3小时，冷却使油状物固化得到褐色固体酸(22.8g)；NMR7.40-7.00(m，8)，5.02(s，2)，360(m，1)，281-2.59(m，4)；MS(CI)m/z＝367(M+1)；TLCRf＝021(10∶90∶0.1甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵)d.3-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊酸苄酯将4-羧基-3-(3，4-二氯苯基)丁酸苄酯(7.34g)溶于四氢呋喃(100mL)，逐滴加入甲硼烷-四氢呋喃复合物(21mLx1M在四氢呋喃中)并在0℃搅拌混合物1小时，然后，加热回流该混合物1.5小时，接着，在室温下再加入甲硼烷-四氢呋喃复合物(5mLx1M在四氢呋喃中)并再回流1小时，在0℃下，加入饱和碳酸氢钠(10mL)，将混合物用二乙醚，mL)稀释，洗涤(饱和碳酸氢钠，盐水)，干燥和蒸发得到黄色油状醇(7.07g)；NMR7.38-7.00(m，8)，5.02(s，1)，3.58-3.25(m，3)，2.75-2.58(m，2)，1.98-1.74(m，3)；TLCRf＝0.15(1∶1二乙醚∶己烷)。e. 3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代戊酸苄酯将3-(3，4-二氯苯基)-5-羟基戊酸苄酯(1.60g)加入含N-甲基吗啉-N-氧化物(0.80g)和4埃分子筛的二氯甲烷(50mL)溶液中，搅拌混合物15分钟后加入过钌酸四丙基铵(0.09g)；1.5小时后，将该混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，洗涤(10％亚硫酸钠水溶液，盐酸(1M×50mL)，饱和碳酸氢钠，盐水)，干燥和蒸发，经过短FLORISIL塞〔FLORIIL购自Milwaukee，威斯康星的AldrichChemical Company，目录号34，399 4〕色谱纯化用二乙醚洗脱得到无色油状的醛；(0.85g)；NMR9.67(s，1)，7.45-7.18(m，7)，7.03(m，1)，5.03(s，2)，3.71(m，1)，2.80-2.58(m，4)；FLC∶Rf＝0.26(1∶1二乙醚∶己烷)。
实施例105-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基戊酰胺在氮气中的干N，N-二甲基甲酰胺(13mL)中，使5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸(0.60g)和N-(2-甲氧基苄基)-N-(甲基)胺盐酸盐(0.225g)化合；加入三乙胺(0.121g)后，再加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺甲碘化物(0.595g)；搅拌混合物过夜，将混合物用乙酸乙酯稀释和用饱和碳酸氢钠分配，将水相用乙酸乙酯萃取后与有机相合并，洗涤(盐水)；干燥和蒸发得到油状物，经过以二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵(95∶5∶0.1)为洗脱剂的色谱纯化得到白色固体的标题化合物(0.248g) mp 96-98℃；MS(CI)m/z＝598(M+1)；NMR1.90-2.34(m，10)，2.00(s，3)，2.61-2.73(m，4)，2.88(s，3)，3.31(m，1)，3.78和3.82(s，3，归因于旋光异构体有两个信号)，4.42-4 66(m，2)，5.46(宽峰，1)，6.80-6.93(m，3)，7.02-7.39(m，9)。C33H39N3Cl2O3·0.20H2O元素分析计算值C，66.04；H，6.62；N，700；实测值C，66.14；H，6.57；N，6.98。
中间体5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸制备如下a. 5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸将5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸苄酯(0.100g)溶于含10％Pd-C(0.050g)的乙醇(35mL)中；氢化该混合物(2.4巴，1小时)；用乙醇将生成的混合物经过硅藻土过滤，蒸发所得到的溶液得到具有与下述的附属部分b所制备的物料相似的NMR的蜡状黄色固体的酸(0.070g)。
中间体5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸也可以制备如下b. 5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸将5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸乙酯(1.00g)(如实施例15所述制备)的四氢呋喃(10mL)溶液和甲醇(10mL)加入氢氧化锂一水合物(0.22g)的水(10mL)溶液中，将混合物1搅拌6小时，通过加入1M HCl酸化和蒸发得到白色粉末的酸(1.3g)；NMR8.42(s，1)，7.62-7.55(m，2)，7.35-7.31(m，5)，7.22(m，1)，3.35(m，1)，3.14-2.95(m，4)，2.79-2.30(m，6)，2.16(m，2)，2.09(s，3)，1.91(m，2)；MS(CI)m/z＝463(M-1)；TLCRf＝0.51(10∶1∶0.1四氢呋喃∶水∶乙酸)。
中间体5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸也是本发明化合物。
实施例11 14除了用需要的胺代替所用的N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)胺外，可用与实施例10所述相似的方法制备其中Q1为4-乙酰氨基-4苯基哌啶子基，Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4如下定义的下述式I化合物。
实施例11·Q4＝苄氨基；mp 173-174℃；MS(CI)m/z＝554(M+1)；NMR(全氘二甲基亚砜)1.91(s，3)，2.10-2.27(m，4)，2.55(m，3)，2.77(m，2)，2.98-3.18(m，5)，3.40(m，3)，3.99-4.06(m，1)，4.29-4.36(m，1)，7.18-7.44(m，9)，7.56-7.61(m，2)，8.12(宽峰，1)，8.36(宽峰，t，1)，10.26(宽峰，1)。C31H35Cl2N3O2·1.00 H2O·1.00HCl元素分析计算值C，61.33；H，6.31；N，6.92；实测值C，61.12；H，6.43；N，7.19。
实施例12·Q4＝(甲基)[3，5-双(三氟甲基)苄基]氨基；mp 84-86℃；MS(CI)m/z＝704(M+1)；NMR1.72(m，1)，2.00(s，3)，2.00-2.36(m，9)，2.70(m，4)，2.93(s，3)，3.33(m，1)，4.61(m，2)，5.46(s，1)，7.10(m，1)，7.19-7.39(m，7)，7.56(m，2)，7.81(m，1)C34H35Cl2F6N2O2元素分析计算值C，58.13；H，5.02，N，5.98；实测值C，58.07；H，5.16；N，5.80。
实施例13·Q4＝(甲基)(苄基)氨基；mp 88-90℃；MS(CI)m/z＝568(M+1)；NMR(CD3OD)1.76(m)，1.95-2.35(m，9)，2.00(s，3)，2.62-2.74(m，4)，2.86(d，3)，3.34(m，1)，4.35-4.66(m，2)，5.45(宽峰，1)，6.95-7.40(m，13)。C32H37Cl2N3O2·1.00 H2O元素分析计算值C，65.75，H，6.72，N，7.19；实测值C，65.59；H，6.34，N，7.39。
实施例14·Q4＝(2-甲氧基苄基)氨基；mp 102-104℃；MS(CI)m/z＝582(M+1)；NMR1.69(m，2)，1.90-2.35(m，9)，2.00(s，3)，2.48-2.75(m，3)，3.18(m，1)，3.78(s，3)，4.30(m，2)，5.48(宽峰，1)，5.77(宽峰，1)，6.80-7.05(m，4)，7.19-7.39(m，8)。C32H37Cl2N3O3·0.30 H2O元素分析计算值C，65.37；H，6.44；N，7.15；实测值C，65.34；H，6.36，N，7.21。
实施例155-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸乙酯除了在下部分用乙醇代替苄醇外，可用与实施例9及其附属部分所述相似顺序制备作为白色固体的标题化合物；mp 91-100℃；NMR(CDCl3，CF3COOD)7.64-7.59(m，2)，7.4-7.3(m，5)，7.30-7.20(m，1)，4.0(q，2)，3.46(t，2)，3.23-3.03(m，4)，2.93-2.67(m，4)，2.17-2.0(m，5)，1.9(s，3)，1.1(t，3)；MS(CI)；m/z＝493(M+1)，TLCRf＝0.27(95∶5，二氯甲烷∶甲醇)。C26H32Cl2N2O3·0.50 H2O元素分析计算值C，62.39；H，6.65；N，5.60；实测值C，62.74；H，6.53；N，5.53。
实施例164-乙酰氨基-1-〔3-(3，4-二氯苯基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基羰基)丁基〕4-苯基哌啶在16×100mm的试管中，将5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸(0.276g)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入1，2，3，4-四氢异喹啉(0.075g)；在反应试管中涡旋以得到溶液，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.106g)并在室温将混合物搅拌过夜，通过离心蒸发以除去溶剂；将剩余物在乙酸乙酯(3mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)之间分配，分离出有机相并用乙酸乙酯(2×3mL)萃取水相，蒸发合并的有机萃取液所得到的物料通过使用Bond洗脱硅胶拄的色谱纯化得到标题混合物；MSm/z＝578(M+1)。C33H37Cl2N3O2·1.0 H2O元素分析
计算值C，66.44；H，6.59；N，7.04；实测值C，66.43；H，6.39；N，6.80。用自动装置便于反应进行。
实施例17-54除了用需要的胺代替1，2，3，4-四氢异喹啉外，可用与实施例16所述相似的方法制备式I中Q1为4-乙酰氨基-4苯基哌啶子基，Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4如下所定义的下述化合物。使用1.5ml/分钟的流速和UV检测(280nm)，通过在柱温40℃的HYPERSIL ODS柱(4.6×250mm)上的高性能液相色谱分析反应产物。洗脱剂的制备如下溶剂1＝0.1％三氟乙酸水溶液溶剂2＝0.1％三氟乙酸乙腈溶液溶剂3＝1mM三乙胺水溶液溶剂4＝1mM三乙胺乙腈溶液溶剂A，线性梯度时间0分钟，5∶95(溶剂4∶溶剂3)；时间3.0分钟，5∶95(溶剂4∶溶剂3)；时间17.0分钟，95∶5(溶剂4∶溶剂3)；时间18.0分钟，5∶95(溶剂4∶溶剂3)。溶剂B，线性梯度时间0分钟，75∶25(溶剂2∶溶剂1)；时间17.0分钟，75∶25(溶剂2∶溶剂1)；时间18分钟，95∶5(溶剂2∶溶剂1)；时间20分钟，75∶25(溶剂2∶溶剂1)。
实施例17·Q4＝4-氨基甲酰基-4-苯基哌啶子基；MSm/z＝649(M+1)；HPLC溶剂A，rt＝11.07。
实施例18·Q4＝3-苯基-1-丙氨基；MSm/z＝580(M+1).；HPLC溶剂A，rt＝11.70。
实施例19·Q4＝3氯苄氨基；MSm/z＝586(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝15.27。
实施例20·Q4＝2-噻吩基甲氨基；MSm/z＝558(M+1).；HPLC溶剂B，rt＝6.86。
实施例21·Q4＝4-(氨基磺酰基)苯乙氨基；MSm/z＝645(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝4.54。
实施例22·Q4＝4-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶-1-基；MSm/z＝604(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝21.66。
实施例23·Q4＝4-(二甲基氨基)-苄氨基；MSm/z＝595(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝6.06。
实施例24·Q4＝3，5-二甲氧基苯氨基；MSm/z＝598(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝13.98。
实施例25·Q4＝3-(咪唑-1-基)丙氨基；MSm/z＝570(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝6.13。
实施例26·Q4＝α-(肟基)苯乙氨基；MSm/z＝595(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝8.96 。
实施例27·Q4＝2-(咪唑-4-基)乙氨基；MSm/z＝556(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝6.18。
实施例28·Q4＝3-羟基-3-苯基吡咯烷-1-基；MSm/z＝608(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝7.56。
实施例29·Q4＝N-(呋喃-2-基甲基)-N-甲氨基；MSm/z＝556(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝12.85。
实施例30·Q4＝呋喃-2-基甲氨基；MSm/z＝542(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝6.13实施例31·Q4＝2-(吲哚-3-基)乙氨基；MSm/z＝605(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝12.55。
实施例32·Q4＝2-(5-氟吲哚-3-基)乙氨基；MSm/z＝623(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝12.83。
实施例33·Q4＝3，4-(亚甲二氧基)苄氨基；MSm/z＝596(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝10.71实施例34·Q4＝4-羟基-4-苯基哌啶子基；MSm/z＝622(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝10.22实施例35·Q4＝2，3二氢化茚-1-基氨基；MSm/z＝578(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝15.60。
实施例36·Q4＝4-苯基哌啶子基；MSm/z＝606(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝22.10。
实施例37·Q4＝4-乙酰氨基甲基-4-苯基哌啶子基；MSm/z＝677(M+1)；实施例38·Q4＝N-甲基-N-(2-吡啶甲基)氨基；MSm/z＝567(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝7.05。
实施例39·Q4＝N-甲基-(6-甲基吡啶-2-基甲基)氨基；MSm/z＝581(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝7.28。
实施例40·Q4-2-(吡啶-2-基)乙氨基；MSm/z＝567(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝6.58。
实施例41·Q4＝N-甲基-N-(3-吡啶甲基)氨基；MSm/z＝567(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝6.74。
实施例42·Q4＝4-吡啶甲氨基；MSm/z＝553(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝5.64。
实施例43·Q4＝3，5-二甲基苯氨基；MSm/z＝566(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝20.55。
实施例44·Q4＝3，4-二氯苄氨基；MSm/z＝624(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝16.75。
实施例45·Q4＝3-甲氧基苄氨基；MSm/z＝582(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝12.18。
实施例46·Q4＝2-甲氧基苯乙氨基；MSm/z＝596，598(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝14.36。
实施例47·Q4＝4-氯苯乙氨基；MSm/z＝602(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝18.64。
实施例48·Q4＝N-(甲基)苯乙氨基；MSm/z＝580(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝20.44。
实施例49·Q4＝3，4，5-三甲氧基苯氨基；MSm/z＝628(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝10.67实施例50·Q4＝2-(1-甲基吡咯-2-基)乙氨基；MSm/z＝569(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝10.71。
实施例51·Q4＝2，6-二氯苄氨基；MSm/z＝624(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝16.55。
实施例52·Q4＝N-甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)氨基；MSm/z＝581(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝6.64。
实施例53·Q4＝3，4，5-三甲氧基苄氨基；MSm/z＝642(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝9.57。
实施例54·Q4＝4-氨基苄氨基；MSm/z＝567(M+1)；HPLC溶剂B，rt＝5.63。
实施例55N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-5-〔4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基〕戊酰胺盐酸盐在N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代戊酰胺(0.135g)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶(0.120g)后，再加入乙酸(0.026g)和甲醇(1mL)；搅拌溶液10分钟后，加入氰基硼氢钠(0.025g)的甲醇(10mL)溶液，并搅拌该溶液2小时；蒸发溶液并将剩余物溶于乙酸乙酯(20mL)和相继用饱和碳酸氢钠(10mL)和盐水(10mL)萃取；将有机层干燥、过滤和蒸发，所生成的油状物经过以二氯甲烷∶甲醇(82∶8)为洗脱剂的色谱纯化得到游离碱，通过将该游离碱溶于二氯甲烷(5mL)并用氯化氢(6M二噁烷溶液，0.5mL)处理转化为它的盐酸盐；蒸发得到白色固体的标题胺盐酸盐(0.154g)；MSm/z＝601(M+1)。C32H38Cl2N2O3S·2.0 H2O)·1.0 HCl元素分析计算值C，57.02；H，6.43；N，4.16；实测值C，56.98；H，6.39；N，4.24。
中间体N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代戊酰胺制备如下a.4-乙氧羰基-N-甲基-N-(2-甲氧苄基)-3-(3，4-二氯苯基)丁酰胺在-15℃将3-(3，4-二氯苯基)-1，5-戊二酸单乙酯(6.30g)加入草酰氯(7.60g)的二氯甲烷(75mL)溶液，而后加入二甲基甲酰胺(0.10mL)；搅拌反应在-15℃30分钟和在室温2小时后，蒸发反应物；将剩余物溶于二氯甲烷(50mL)后，冷却至0℃，再用N-甲基-N-(2-甲氧苄基)胺盐酸盐(4.00g)处理后用三乙胺(4.36g)处理；逐渐加热溶液至室温并搅拌过夜；将该溶液用二氯甲烷(100mL)稀释后顺序用1MHCI(100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)萃取；干燥和蒸发有机相，用以二乙醚为洗脱剂的色谱纯化所生成的油状物得到油状的酰胺(8.35g)。b.5-羟基-N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酰胺将来自(a)附属部分的化合物(2.1g)溶于四氢呋喃(80mL)并用硼氢化锂(0.110g)处理，在回流温度加热5小时后在室温下搅拌2天；将混合物用二乙醚(120mL)稀释后顺序用1MHCL(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)和盐水(50mL)萃取；将有机相干燥、蒸发和用以乙酸乙酯为洗脱剂的色谱纯化得到油状的醇。c. N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代戊酰胺在-78℃，逐滴将二甲基亚砜(0.510g)的二氯甲烷(2mL)溶液加入草酰氯(0.368g)的二氯甲烷(11mL)溶液；在-78℃，搅拌混合物5分钟后加入来自附属部分(b)的化合物(1.04g)的二氯甲烷(5mL)溶液；随着温度逐渐升至-50℃，持续搅拌20分钟，将温度回至-78℃后加入三乙胺(1.32g)，接着，将溶液加热至室温并搅拌15分钟；将该溶液用盐水(100mL)稀释后用二氯甲烷(75mL)萃取三遍；将合并的二氯甲烷萃取液连续用1MHCL(100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)萃取，将有机相干燥并蒸发得到油状的醛(1.00g)；该醛不经纯化直接使用。
实施例56-58除了用需要的哌啶代替4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶外，可用与实施例55所述相似的方法制备其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4为N-(2-甲氧基苄基)-N-甲氨基，和Q1如下所定义的式J的下述化合物。
实施例56·Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶子基；MSm/z＝595(M+1)。C32H36Cl2N4O3·0.50 H2O元素分析计算值C，63.57；H，6.17；N，9.27；实测值C，63.55；H，5.98；N，9.32。
实施例57·Q1＝式VIII基；MSm/z＝609(M+1)。C33H38Cl2N4O3·0.40 H2O元素分析计算值C，64.26；H，6.34；N，9.08；实测值C，64.32；H，6.26；N，9.33。
实施例58·Q1＝4-哌啶子基哌啶子基；MSm/z＝546(M+1)。C30H41Cl2N3O2·0.40 H2O·2.0 HCl元素分析计算值C，57.50；H，7.04；N，6.71；实测值C，57.39；H，6.78，N，6.84。
实施例59-65除了用需要的胺代替1，2，3，4-四氢异喹啉外，可用与实施例16所述相似的方法制备其中Q1为4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4如下所定义的式I的下述化合物。
实施例59·Q4＝N-(3，5-二氯苄基)-N-甲氨基；MSm/z＝634(M+1)。
实施例60·Q4＝4-(乙氧羰基)苯氨基；MSm/z＝610(M+1)。
实施例61·Q4＝N-甲基-N-(3-甲氧基苯乙基)氨基；MSm/z＝610(M+1)。C34H41Cl2N3O3·1.0 HCl元素分析计算值C，60.58；H，6.73；N，6.23；实测值C，60.40；H，6.40；N，6.63。
实施例62·Q4＝N-2，3-二氢化茚-1-基-N-甲氨基；MSm/z＝592(M+1)。C34H39Cl2N3O2·065H2O元素分析计算值C，67.58；H，6.72；N，6.95；实测值C，67.51；H，6.63，N，6.97。
实施例63·Q4＝N-甲基-N-(2-甲氧基苯乙基)氨基；MSm/z＝610(M+1)。C34H41Cl2N3O3·0.70 H2O·1.0HCl元素分析计算值C，61.90；H，6.63；N，6.37；实测值C，61.84；H，6.52；N，6.41。
实施例64·Q4＝3-羟基-3-苯基哌啶子基；MSm/z＝622(M+1)。
实施例65·Q4＝4-苯基哌啶子基；MSm/z＝621(M+1)。C36H44Cl2N3O2·1.30 H2O·1.0碘化物元素分析计算值C，56.01；H，6.08；N，5.44；实测值C，55.89；H，5.80；N，5.35。
实施例66-67除了用4-〔(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基〕哌啶(如国际专利申请公开号WO/95/16682的实施例68所述制备)代替4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶外，可用与实施例55所述相似的方法制备其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4为N-(2-甲氧基苄基)-N-甲氨基和Q1如下所定义的式I的下述非对映体。以己烷∶乙醇为流动相，使用9mL/分钟的流速和UV检测(220nm)，通过HYPERSILODS柱(17.5×20mm)上的高性能液相色谱分离反应产物。从柱上洗脱的第一个非对映体如实施例66所述，第二个如实施例67所述。
实施例66·Q1＝4-〔(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基〕哌啶子基；MSm/z＝601(M+1)。C32H38Cl2N2O3S·1.40 H2O·1.0扁桃酸元素分析计算值C，61.67；H，6.31；N，3.60；实测值C，61.70；H，6.06；N，3.75实施例67·Q1＝4-〔(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基〕哌啶子基；MSm/z＝601(M+1)。C32H38Cl2N2O3S·1.20 H2O·1.0扁桃酸元素分析计算值C，61.96；H，6.29；N，3.61，实测值C，61.80，H，6.02；N，3.76。
实施例68-161除了用需要的胺代替1，2，3，4-四氢异喹啉外，可用与实施例16所述相似的方法制备其中Q1为4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4如下所定义的式I的下述化合物。
实施例68·Q4＝其中E为氧基和m为1的式VII基；MSm/z＝594(M+1)。C33H37Cl2N3O3·0.65 H2O·1.0HCl元素分析计算值C，61.67；H，6.16；N，6.54；实测值C，61.53；H，6.22；N，6.54。
实施例69·Q4＝4-(2-硫代吡咯烷-1-基)哌啶子基；MSm/z＝629(M+1)。
实施例70·Q4＝降冰片烷(Norbornan)-2-基氨基；MSm/z＝556(M+1)。
实施例71·Q4＝环戊氨基；MSm/z＝6530(M+1)。
实施例72·Q4＝环己氨基；MSm/z＝544(M+1)。
实施例73·Q4＝1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基；MSm/z＝592(M+1)。
实施例74·Q4＝N-〔(S)-α-羟基-(R)-甲基苯乙基〕-N-(甲基)氨基；MSm/z＝610(M+1)。
实施例75·Q4＝1-吡咯烷基氨基；MSm/z＝531(M+1)。
实施例76·Q4＝2-(1-甲基吡咯烷基)乙氨基；MSm/z＝573(M+1)。
实施例77· Q4＝(1-萘基甲基)氨基；MSm/z＝602(M+1)。
实施例78·Q4＝N，N-二苄基氨基；MSm/z＝642(M+1)。
实施例79·Q4＝噻唑-2-基氨基；MSm/z＝545(M+1)。
实施例80·Q4＝(四氢呋喃-2-基甲基)氨基；MSm/z＝546(M+1)。
实施例81·Q4＝(2-吲哚-3-基甲基乙基)氨基；MSm/z＝619(M+1)。
实施例82·Q4＝式VIII基；MSm/z＝676(M+1)。
实施例83·Q4＝(2-吡啶基甲基)氨基；MSm/z＝553(M+1)。
实施例84·Q4＝2-(3-吡啶基)哌啶子基；MSm/z＝607(M+1)。
实施例85·Q4＝N-(1-苄基哌啶-4-基)氨基；MSm/z＝635(M+1)。
实施例86·Q4＝3-三氟甲基苄基氨基；MSm/z＝620(M+1)。
实施例87·Q4＝3-甲基苄基氨基；MSm/z＝566(M+1)。
实施例88·Q4＝α-(苯基)苯乙基氨基；MSm/z＝642(M+1)。
实施例89·Q4＝(2-乙基己基)氨基；MSm/z＝574(M+1)。
实施例90·Q4＝3-(氨基甲酰基)哌啶子基；MSm/z＝573(M+1)。
实施例91·Q4＝(3，3-二甲基丁基)氨基；MSm/z＝546(M+1)。
实施例92·Q4＝N-苄基-N-(乙氧羰基甲基)氨基；MSm/z＝638(M+1)。
实施例93·Q4＝N-丁基-N-甲氨基；MSm/z＝532(M+1)。
实施例94·Q4＝2-(2，3-二氢化茚基)氨基；MSm/z＝578(M+1)。
实施例95·Q4＝N-甲基-N-(1-萘基甲基)氨基；MSm/z＝616(M+1)。
实施例96·Q4＝6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；MSm/z＝638(M+1)。
实施例97·Q4＝α-氧代苯乙基氨基；MSm/z＝580(M+1)。
实施例98·Q4＝N-乙基-N-(4-吡啶甲基)氨基；MSm/z＝581(M+1)。
实施例99·Q4＝(环丙基甲基)氨基；MSm/z＝516(M+1)。
实施例100·Q4＝4-乙酰基-4-苯基哌啶子基；MSm/z＝648(M+1)。
实施例101·Q4＝N-〔(R)-α-甲基苄基〕-N-甲氨基；MSm/z＝580(M+1)。
实施例102·Q4＝(R)-N-(1-萘-1-基乙基)氨基；MSm/z＝616(M+1)。
实施例103·Q4＝(S)-N-(1-萘-1-基乙基)氨基；MSm/z＝616(M+1)。
实施例104·Q4＝N-〔(R)-α-羟基-(S)-β-甲基苯乙基〕-N-甲氨基；MS；m/z＝610(M+1)。
实施例105·Q4＝(R)-α-甲基苄氨基；MSm/z＝566(M+1)。
实施例106·Q4＝(S)-α-甲基苄氨基；MSm/z＝566(M+1)。
实施例107·Q4＝4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶子基；MSm/z＝700(M+1)。
实施例108·Q4＝N-甲基-N-〔(R)-α-甲基苄基〕氨基；MSm/z＝580(M+1)实施例109·Q4＝N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基；MSm/z＝640(M+1)实施例110·Q4＝〔(1S，2S)-4，4-二甲基-3，5-二氧杂环己-1-基〕氨基(式IX基)；MSm/z＝652(M+1)。
实施例111·Q4＝1-金刚烷基(Adamantyl)氨基；MSm/z＝596(M+1)。
实施例112·Q4＝(3-金刚烷基(Adamantyl)甲基)氨基；MSm/z＝610(M+1)。
实施例113·Q4＝奎宁环-3-基氨基；MSm/z＝571(M+1)。
实施例114·Q4＝(环己基甲基)氨基；MSm/z＝558(M+1)。
实施例115·Q4＝(S)-β-甲氧羰基-4-羟基苯乙基氨基；MSm/z＝640(M+1)。
实施例116·Q4＝4，5-二氢噻唑-2-基氨基；MSm/z＝547(M+1)
实施例117·Q4＝N-(2-吲哚-3-基乙基)-N-甲氨基；MSm/z＝619(M+1)。
实施例118·Q4＝2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙氨基；MSm/z＝635(M+1)。
实施例119·Q4＝2-(6-甲氧基吲哚-3-基)乙氨基；MSm/z＝635(M+1)。
实施例120·Q4＝苯并噻唑-2-基氨基；MSm/z＝595(M+1)。
实施例121·Q4＝4-苯基哌嗪-1-基；MSm/z＝607(M+1)。
实施例122·Q4＝4-苄基哌啶子基；MSm/z＝620(M+1)。
实施例123·Q4＝2-吡啶基氨基；MSm/z＝539(M+1)。
实施例124·Q4＝(3-吡啶甲基)氨基；MSm/z＝553(M+1)。
实施例125·Q4＝2-氟苄基氨基；MSm/z＝570(M+1)。
实施例126·Q4＝2，4-二氯苄氨基；MSm/z＝621(M+1)。
实施例127·Q4＝2-Ethozy苄氨基；MSm/z＝596(M+1)。
实施例128·Q4＝3-氟苄氨基；MSm/z＝570(M+1)。
实施例129·Q4＝2-金刚烷基(Adamantyl)氨基；MSm/z＝596(M+1)。
实施例130·Q4＝3，4-二甲氧基苄氨基；MSm/z＝612(M+1)。
实施例131·Q4＝4-氟苄氨基；MSm/z＝570(M+1)。
实施例132·Q4＝4-甲氧基苄氨基；MSm/z＝582(M+1)。
实施例133·Q4＝4-甲基苄氨基；MSm/z＝566(M+1)。
实施例134·Q4＝(2-甲基丁基)氨基；MSm/z＝532(M+1)。
实施例135·Q4＝苯乙氨基；MSm/z＝566(M+1)。
实施例136·Q4＝2-氯苯乙氨基；MSm/z＝601(M+1)。
实施例137·Q4＝3-甲氧基苯乙氨基；MSm/z＝596(M+1)。
实施例138·Q4＝4-溴苯乙氨基；MSm/z＝644(M+1)。
实施例139·Q4＝(3-甲基丁基)氨基；MSm/z＝532(M+1)。
实施例140·Q4＝(4-苄基丁基)氨基；MSm/z＝594(M+1)。
实施例141·Q4＝(丁基)(乙基)氨基；MSm/z＝546(M+1)。
实施例142·Q4＝2，6-二氟苄氨基；MSm/z＝588(M+1)。
实施例143·Q4＝3，4，5，6-四氢苯乙氨基；MSm/z＝570(M+1)。
实施例144·Q4＝N-〔(S)-β-(乙氧羰基)苯乙基〕氨基；MSm/z＝638(M+1)。
实施例145·Q4＝9-茐基氨基；MSm/z＝626(M+1)。
实施例146·Q4＝(α-苯基苄基)氨基；MSm/z＝628(M+1)。
实施例147·Q4＝(5-氧代-4，5-二氢吡唑-3-基)氨基；MSm/z＝544(M+1)。
实施例148·Q4＝4-氨基羰基-4-(异丙基氨基)哌啶子基；MSm/z＝630(M+1)。
实施例149·Q4＝4-(吗啉代羰基)-4-苯基哌啶子基；MSm/z＝719(M+1)。
实施例150·Q4＝4-哌啶子基羰基-4-苯基哌啶子基；MSm/z＝717(M+1)。
实施例151·Q4＝3，5-二氯苄氨基；MSm/z＝620(M+1)。
实施例152·Q4＝1-苯基-4，5-二氢吡唑-3-基氨基；MSm/z＝606(M+1)。
实施例153·Q4＝(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基；MSm/z＝621(M+1)。
实施例154·Q4＝N-苄基-N-〔(S)-α-甲基苄基〕氨基；MSm/z＝656(M+1)
实施例155·Q4＝4-氨基羰基-4-(甲氨基)哌啶子基；MSm/z＝602(M+1)。
实施例156·Q4＝3-甲基-3-苯基哌啶子基；MSm/z＝620(M+1)。
实施例157·Q4＝(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基；MSm/z＝556(M+1)。
实施例158·Q4＝4-(2-氧代苯并咪唑烷-1-基)哌啶子基；MSm/z＝662(M+1)。
实施例159·Q4＝4-(氨基羰基)-4-(4-哌啶基)哌啶子基；MSm/z＝656(M+1)。
实施例160·Q4＝(5-甲基-1，3，4-噻三唑-2-基)氨基；MSm/z＝560(M+1)实施例161·Q4＝式X基；MSm/z＝696(M+1)。
实施例162-163除了用需要的胺代替1，2，3，4-四氢异喹啉外，可用与实施例16所述相似的方法制备其中Q1为4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4如下所定义的式I的下述化合物。
实施例162·Q4＝N-乙基-N-(2-甲氧基苄基)氨基；MSm/z＝610(M+1)。C34H41Cl2N3O3·1.0HCl·0.5H2O元素分析计算值C，62.24；H，6.60；N，6.40；实测值C，62.15；H，6.55；N，6.45。
实施例163·Q4＝N-(3，5-二甲基苄基)-N-甲氨基；MSm/z＝594(M+1)。C34H41Cl2N3O2·1.0HCl·1.6H2O元素分析计算值C，61.88；H，6.90；N，6.37；实测值C，61.77；H，6.64；N，6.10。
实施例1645-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)-N-〔3，5-双(三氟甲基)苄基〕戊酰氧基除了用5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸乙酯代替5-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸乙酯和用双(三氟甲基)苄胺代替苄胺以外，标题化合物用与实施例1所述相似的方法来制备；mp130-138℃；MSm/z＝690(M+1)；NMR(二甲基亚砜-d6)1.93(s，3)，2.0-2.18(m，4)，2.50-2.70(m，4)，2.79-2.94(宽峰，1)，3.0-3.26(m，4)，3.50(t，2)，4.23-4.53(m，2)，7.10-7.63(m，8)，7.80(s，2)，7.89(s，1)。C33H33Cl2F6N3O2元素分析计算值C，57.57；H，4.83；N，6.10；实测值C，57 62；H，5.03；N，5.94。
实施例165-170除了用需要的胺代替1，2，3，4-四氢异喹啉外，可用与实施例16所述相似的方法制备其中Q1为4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4如下所定义的式I的下述化合物。
实施例165·Q4＝N-(3，5-二甲基苄基)氨基；MSm/z＝580(M+1)。C33H39Cl2N3O2·035 H2O元素分析计算值C，67.49；H，6.82；N，7.73；实测值C，67.48；H，6.71；N，7.06实施例166·Q4＝苯氨基；MSm/z＝538(M+1)。C30H33Cl2N3O2·0.30 H2O元素分析计算值C，66.24，H，6.23，N，7.73；实测值C，66.44；H，6.17；N，7.51。
实施例167·Q4＝N-甲基-N-(苯基磺酰基)氨基；MSm/z＝616(M+1)。
实施例168·Q4＝苯基磺酰氨基；MSm/z＝602(M+1)。
实施例169·Q4＝N-甲氧基-N-甲氨基；MSm/z＝506(M+1)。
实施例170·Q4＝3，5-二氯苯氨基；MSm/z＝606(M+1)。C30H31Cl4N3O2·0.23 H2O元素分析
计算值C，58.92；H，5.18；N，6.87；实测值C，58.91；H，5.20；N，6.94。
实施例171(R*)-5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基戊酰胺除了用4-乙酰氨基-4-苯基哌啶代替1，2，3，4-四氢异喹啉和用所需的对映体代替外消旋5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸以外，标题化合物用与实施例16所述相似的方法来制备；MSm/z＝596(M+1)。C33H39Cl2N3O3·0.30 H2O元素分析计算值C，65.84；H，6.63；N，6.98；实测值C，65.74；H，6.58；N，7.10。
实施例172(S*)-5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)-(2-甲氧基苄基)-N-甲基戊酰胺除了用4-乙酰氨基-4-苯基哌啶代替1，2，3，4-四氢异喹啉和用所需的对映体代替外消旋5(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酸以外，标题化合物用与实施例16所述相似的方法来制备；MSm/z＝596(M+1)。C33H39Cl2N3O3·0.2H2O元素分析计算值C，66.04；H，6.62，N，7.00；实测值C，66.04；H，6.67；N，7.16。
用于制备实施例169和170化合物的中间体手性酸制备如下。这些酸也是本发明化合物。
通过使用Chiracel OD(50mm×50cm)柱，以己烷∶乙醇(50∶50)为洗脱剂且流速为54mL/分钟的高性能液相色谱溶解实施例15乙酯的外消旋混合物，洗脱的第一个酯对映体具有的保留时间为14分钟，该酯在标准条件下水解得到相应的酸，该酸用于实施例169的偶合反应；洗脱的第二个酯对映体具有的保留时间为19分钟，该酯在标准条件下水解得到相应的酸，该酸用于实施例170的偶合反应。
实施例1735-〔4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基〕-3-(3，4-二氯苯基)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基戊酰胺通过注射器将3-(3，4-二氯苯基)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-5-氧代戊酰胺(0.1摩尔的四氢呋喃溶液，5mL)加入2-氧代全氢嘧啶-1-基哌啶(0.5mmol)中并将混合物脉冲涡旋30秒；加入冰醋酸(0.7mmol)并在室温下搅拌溶液10分钟；分四部分加入氰基硼氢钠的甲醇溶液(0.08mmol，10mL)和在每次加料之间脉冲涡旋；搅拌反应物过夜，并用离心蒸发使体积减为近似3mL；加入乙酸乙酯并再将溶液离心涡旋30秒；用套管导出溶液移至25×150mm试管后，加入乙酸乙酯(2mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(9mL)并将混合物脉冲涡旋；20分钟后，除去水层和用盐水(8mL)洗有机层；再过20分钟后，除去盐水并用离心蒸发器浓缩有机溶剂，将浓缩液移入管形瓶并蒸发得到标题化合物；MSm/z＝561(M+1)。C29H38Cl2N4O3·0.50 H2O元素分析计算值C，61.05；H，6.89；N，9.82；实测值C，61.04；H，6.73；N，9.73。该步骤便于在自动装置的帮助下进行。
实施例174-177除了用需要的哌啶代替2-氧代全氢嘧啶-1-基哌啶之外，可用与实施例173所述相似的方法制备其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4为N-(2-甲氧基苄基)-N-甲氨基，和Q1如下所定义的式I的下述化合物。
实施例174·Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MSm/z＝560(M+1)。C30H30Cl2N3O3·0.55 H2O元素分析计算值C，63.16；H，7.08，N，7.37；实测值C，63.14；H，6.90；N，7.46。
实施例175·Q1＝4-(N，N-二甲基氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MSm/z＝631(M+1)。C33H44Cl2N4O4·0.40 H2O元素分析
计算值C，62.04；H，7.07；N，8.77；实测值C，61.85；H，6.86；N，8.97。
实施例176·Q1＝4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MSm/z＝617(M+1)。C32H42Cl2N4O4·0.50 H2O元素分析计算值C，61.34；H，6.92；N，8.94，实测值C，61.14；H，6.86；N，9.16。
实施例177·Q1＝4-(氨基甲酰基)-4-哌啶基哌啶子基(piperidinipiperidino)；MSm/z＝589(M+1)。C31H42Cl2N4O3·1.0 H2O·2.0 HCl元素分析计算值C，54.71；H，6.81；N，8.23；实测值C，54.60；H，6.64；N，8.06。
实施例1783-(3，4-二氯苯基)-5-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-N-甲基-N-(2-甲基苯基)戊酰胺除了用N-甲基-N-(2-甲基苯基)胺代替所用的苄胺之外，用与实施例1所述相似的方法制备标题化合物；MSm/z＝509(M+1)。
实施例1794-乙酰氨基-1-〔3-(3，4-二氯苯基)-4-(N-甲氧基苄基)-N-甲基氨基羰基丁基〕-1-甲基-4-苯基哌啶鎓碘化物将N-甲基-N-2-(甲氧基苄基)-5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酰胺(实施例10化合物，0.075g)溶于二氯甲烷(5mL)，加入碘代甲烷(71mg)，在室温下2天后，蒸发该溶液，将生成的剩余物用二乙醚研制得到标题化合物(0.070g)MSm/z＝611(M+1)。C34H42Cl2IN3O3·0.65 H2O元素分析计算值C，54.43；H，5.82；N，5.60，实测值C，54.76；H，5.79；N，5.43。
实施例1804-乙酰氨基-1-〔3-(3，4-二氯苯基)-4-(N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基氨基羰基丁基〕-4-苯基哌啶1-氧化物在室温下，将N-甲基-N-2-(甲氧基苄基)-5-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)戊酰胺(实施例10化合物，0.100g)溶于5mL二氯甲烷并用间-氯代过苯甲酸(0.100g)处理；将混合物搅拌3小时后，蒸发并通过在中性氧化铝上的柱色谱纯化(洗脱首先用二氯甲烷并逐渐增长到9∶1的二氯甲烷∶甲醇)得到泡沫状固体的标题化合物(58mg)；MSm/z＝612(M+1)。C33H39Cl2N3O4·1.30 H2O元素分析计算值C，62.32；H，6.58；N，6.61；实测值C，62.12；H，6.21；N，6.71。
实施例181-209除了用需要的哌啶代替2-氧代全氢嘧啶-1-基哌啶之外，可用与实施例173所述相似的方法制备其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4为N-(2-甲氧基苄基)-N-甲氨基，和Q1如下所定义的式I的下述化合物。
实施例181·Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基；MSm/z＝555(M+1)。
实施例182·Q1＝4-氰基-4-苯基哌啶子基；MSm/z＝564(M+1)。
实施例183·Q1＝4-苄基-4-羟基哌啶子基；MSm/z＝569(M+1)。
实施例184·Q1＝4-(α-羟基-a-苯基苄基)哌啶子基；MSm/z＝645(M+1)。
实施例185·Q1＝4-(N-苯基丙酰氨基)哌啶子基；MSm/z＝610(M+1)。
实施例186·Q1＝4-〔N-(氨基羰基甲基)氨基羰基〕-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MSm/z＝660(M+1)。
实施例187·Q1＝4-(4-吡啶基)哌啶子基；MSm/z＝540(M+1)
实施例188·Q1＝4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶子基；MSm/z＝578(M+1)。
实施例189·Q1＝4-(苯氧基甲基)哌啶子基；MSm/z＝569(M+1)。
实施例190·Q1＝式IV基；MSm/z＝561(M+1)。
实施例191·Q1＝4-〔N-(2-甲氧羰基乙基)氨基羰基〕-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MSm/z＝689(M+1)。
实施例192·Q1＝9-羟基全氢异喹啉-2-基；MSm/z＝533(M+1)。
实施例193·Q1＝4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶子基；MSm/z＝636(M+1)。
实施例194·Q1＝4-羧基-4-苯基哌啶子基；MSm/z＝583(M+1)。
实施例195·Q1＝4-羧基-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MSm/z＝604(M+1)。
实施例196·Q1＝其中Rpa和Rpb为氢的式Ip基；MSm/z＝565(M+1)。
实施例197·Q1＝全氢异喹啉-2-基；MSm/z＝517(M+1)。
实施例198·Q1＝其中Rqa和Rqd为氢和Rqb和Rqc为甲氧基的式Iq基；MSm/z＝639(M+1)。
实施例199·Q1＝式Ir基；MSm/z＝547(M+1)。
实施例200·Q1＝4-(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-基)哌啶子基；MSm/z＝609(M+1)。
实施例201·Q1＝4-(氨基羰基)-4-(N-乙基氨基)哌啶子基；MSm/z＝549(M-1)。
实施例202·Q1＝4-(乙酰氨基甲基)-4-苯基哌啶子基；MSm/z＝610(M+1)实施例203·Q1＝4-氨基羰基-4-(N，N-二甲基氨基)哌啶子基；MSm/z＝549(M+1)。
实施例204·Q1＝4-(氨基羰基)-4-(N-异丙氨基)哌啶子基；MSm/z＝536(M+1)。
实施例205·Q1＝4-(甲氧羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MSm/z＝618(M+1)。
实施例206·Q1＝4-(2-硫代吡咯烷-1-基)哌啶子基；MSm/z＝562(M+1)。
实施例207·Q1＝4-(乙酰氨基)哌啶子基；MSm/z＝520(M+1)。
实施例208·Q1＝4-(5，5-二甲基-2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基；MSm/z＝589(M+1)。
实施例209-217除了用需要的胺代替1，2，3，4-四氢异喹啉外，可用与实施例16所述相似的方法制备其中Q1为4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4如下所定义的式I的下述化合物。
实施例209·Q4＝其中E为氧和m为2的式VII基；MSm/z＝608(M+1)。C34H39Cl2N3O3·140 H2O·1.00 HCl元素分析计算值C，60.92；H，6.44；N，6.27；实测值C，60.81；H，6.43；N，6.27。
实施例210·O4＝(R)-β-甲氧羰基-4-羟基苯乙氨基；MSm/z＝640(M+1)。
实施例211·O4＝(5-苯基吡唑-3-基)氨基；MSm/z＝604(M+1)。
实施例212·Q4＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MSm/z＝627(M+1)。
实施例213·Q4＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基；MSm/z＝628(M+1)。
实施例214·Q4＝(1-苄基-4-羟基甲基哌啶-4-基)氨基；MSm/z＝665(M+1)。
实施例215·O4＝4-(叔丁氧羰基氨基)哌啶子基；MSm/z＝645(M+1)。
实施例216·Q4＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基；MSm/z＝663(M+1)
实施例217N-苄基-5-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-3-(3，4-二氯苯基)-N-甲基戊酰胺盐酸盐除了用N-苄基-N-甲胺代替苄胺而后如实施例2所述将游离胺转化为盐酸盐以外，用与实施例1所述相似的方法制备标题化合物；MSm/z＝525(M+1)。C30H34Cl2N2O2·0.5 H2O·1.0 HCl元素分析计算值C，63.10，H，6.35，N，4.90；实测值C，63.02；H，6.22；N，4.86。
实施例218-227除了用需要的哌嗪代替2-氧代全氢嘧啶-1-基哌啶之外，可用与实施例173所述相似的方法制备其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4为N-(2-甲氧基苄基)-N-甲氨基，和Q1如下所定义的式I的下述化合物。
实施例218·Q1＝4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基；MSm/z＝541(M+1)。
实施例219·Q1＝4-(呋喃-2-基羰基)哌嗪-1-基；MSm/z＝558(M+1)。
实施例220·Q1＝4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基；MSm/z＝558(M+1)。
实施例221·Q1＝4-(4-甲氧苯基)哌嗪-1-基；MSm/z＝570(M+1)。
实施例222·Q1＝4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基；MSm/z＝541(M+1)。
实施例223·Q1＝4-(2-吡嗪基)哌嗪-1-基；MSm/z＝542(M+1)。
实施例224·Q1＝4-苯基哌嗪-1-基；MSm/z＝540(M+1)。
实施例225·Q1＝4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基；MSm/z＝570(M+1)。
实施例226·Q1＝4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基；MSm/z＝608(M+1)。
实施例227·Q1＝4-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基；MSm/z＝575(M+1)。
实施例228-237除了用需要的哌啶代替2-氧代全氢嘧啶-1-基哌啶和用式XI的醛代替所用的3-(3，4-二氯苯基)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-5-氧代戊酰胺之外，可用与实施例173所述相似的方法制备其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4为式VII基和Q1如下所定义的式I的下述化合物。
实施例228·Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基；MSm/z＝573(M+1)。
实施例229·Q1＝4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基；MSm/z＝613(M+1)。
实施例230·Q1＝4-氨基甲酰基-4(哌啶子基)哌啶子基；MSm/z＝601(M+1)。
实施例231·Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基；MSm/z＝567(M+1)。
实施例232·Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶子基；MSm/z＝607(M+1)。
实施例233·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(N，N-二甲基氨基)哌啶子基；MSm/z＝561(M+1)。
实施例234·Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基；MSm/z＝608(M+1)。
实施例235·Q1＝4-〔(S*)-2甲基亚磺酰基苯基〕哌啶子基(起始物料的制备见实施例66)；MSm/z＝613(M+1)。
实施例236·Q1＝4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MSm/z＝629(M+1)。
实施例237·Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基；MSm/z＝572(M+1)。
实施例238和239除了用需要的胺代替N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)胺外，可用与实施例10所述相似的方法制备其中Q1为4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4如下所定义的式I的下述化合物。
实施例238·Q4＝N-(3，5-二氯代-2-甲氧基苄基)-N甲氨基；MSm/z＝665(M+1)。
实施例239·Q4＝N-(3，5-二氯代-2-甲氧基苄基)氨基；MSm/z＝651(M+1)。
实施例240-249用与上述的那些相似的方法制备其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4为其中E为氧基和m为2的式VII基和Q1如下所定义的式I的下述化合物。
实施例240·Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基。
实施例241·Q1＝4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基。
实施例242·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(哌啶子基)哌啶子基。
实施例243·Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基。
实施例244·Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶子基。
实施例245·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(N，N-二甲基氨基)哌啶子基。
实施例246·Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基。
实施例247·Q1＝4-〔(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基〕哌啶子基(起始物料的制备见实施例66)。
实施例248·Q1＝4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
实施例249·Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
实施例250-259用与上述的那些相似的步骤制备其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4为6-氯代-苯并二氢吡喃-4-基和Q1如下所定义的式I的下述化合物。
实施例250·Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基。
实施例251·Q1＝4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基。
实施例252·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(哌啶子基)哌啶子基。
实施例253·Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基。
实施例254·Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶子基。
实施例255·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(N，N-二甲基氨基)哌啶子基。
实施例256·Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基。
实施例257·Q1＝4-〔(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基〕哌啶子基(起始物料的制备见实施例66)。
实施例258·Q1＝4-甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
实施例259·Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
实施例260-269用与上述的那些相似的步骤制备其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4为1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基和Q1如下所定义的式I的下述化合物。
实施例260·Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基。
实施例261·Q1＝4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基。
实施例262·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(哌啶子基)哌啶子基。
实施例263·Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基。
实施例264·Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶子基。
实施例265·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(N，N-二甲基氨基)哌啶子基。
实施例266·Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基。
实施例267·Q1＝4-〔(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基〕哌啶子基(起始物料的制备见实施例66)。
实施例268·Q1＝4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
实施例269·Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
实施例270-279用与上述的那些相似的步骤制备其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4为N-(苯并二氢吡喃-4-基)-N-甲氨基和Q1如下所定义的式I的下述化合物。
实施例270·Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基。
实施例271·Q1＝4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基。
实施例272·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(哌啶子基)哌啶子基。
实施例273·Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基。
实施例274·Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶子基。
实施例275·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(N，N-二甲基氨基)哌啶子基。
实施例276·Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基。
实施例277·Q1＝4-〔(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基〕哌啶子基(起始物料的制备见实施例66)。
实施例278·Q1＝4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
实施例279·Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
实施例280-289用与上述的那些相似的步骤制备其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4为2-氟苄氨基和Q1如下所定义的式I的下述化合物。
实施例280·Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基。
实施例281·Q1＝4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基。
实施例282·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(哌啶子基)哌啶子基。
实施例283·Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基。
实施例284·Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶子基。
实施例285·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(N，N-二甲基氨基)哌啶子基。
实施例286·Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基。
实施例287·Q1＝4-〔(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基〕哌啶子基(起始物料的制备见实施例66)。
实施例288·Q1＝4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
实施例289·Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
实施例290-299用与上述的那些相似的步骤制备其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4为4-乙酰基4-苯基哌啶子基和Q1如下所定义的式I的下述化合物。
实施例290·Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基。
实施例291·Q1＝4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基。
实施例292·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(哌啶子基)哌啶子基。
实施例293·Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基。
实施例294·Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶子基。
实施例295·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(N，N-二甲基氨基)哌啶子基。
实施例296·Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基。
实施例297·Q1＝4-〔(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基〕哌啶子基(起始物料的制备见实施例66)。
实施例298·Q1＝4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
实施例299·Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
实施例300-309用与上述的那些相似的步骤制备其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4为2-(2，3-二氢化茚基)和Q1如下所定义的式I的下述化合物实施例300·Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基。
实施例301·Q1＝4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基。
实施例302·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(哌啶子基)哌啶子基。
实施例303·Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基。
实施例304·Q1＝4-(2-氧代-2，-3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶子基。
实施例305·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(N，N-二甲基氨基)哌啶子基。
实施例306·Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基。
实施例307·Q1＝4-〔(S*)-2-甲基亚磺酰基苯基〕哌啶子基(起始物料的制备见实施例66)。
实施例308·Q1＝4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
实施例309·Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
实施例310-319用与上述的那些相似的步骤制备其中Q2为3，4-二氯苯基，Q3为氢和Q4为3，4-二氯-2-甲氧基苄基和Q1如下所定义的式I的下述化合物。
实施例310·Q1＝4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基。
实施例311·Q1＝4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基。
实施例312·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(哌啶子基)哌啶子基。
实施例313·Q1＝4-羟基-4-苯基哌啶子基。
实施例314·Q1＝4-(2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-1-基)哌啶子基。
实施例315·Q1＝4-氨基甲酰基-4-(N，N-二甲基氨基)哌啶子基。
实施例316·Q1＝4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基。
实施例317·Q1＝4-〔(S*)2-甲基亚磺酰基苯基〕哌啶子基(起始物料的制备见实施例66)。
实施例318·Q1＝4-(甲氨基羰基)-4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
实施例319·Q1＝4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基。
式
权利要求
1.式I化合物
其中Q1是选自式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ij，Ik，Im，In，Ip，Iq，Ir，Iu，Iv，Iw和Ix的基团
其中对于基团Ia，Za是氮或基团CRad，其中Rad是氢或Rad与Rac和存在的碳-碳键一起形成双键；Raa是Ar或Het；Rab是氢而Rac是氢或羟基或Rac与Rad和存在的碳-碳键一起形成双键，或Rac与Rad一起形成二价基-(CH2)j-，其中j是1至5的整数；或Rab与Rac一起形成二价基-(CH2)k-，其中k是2至6的整数；或Rab与Rac一起是氧代基或式＝N-O-(CH2)q-NRaeRaf的二烷基氨基烷氧基亚氨基，其中q是整数2或3，而Rae和Raf独立地是氢或(1-4C)烷基，或基团RacRaf是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；对于式Ib，Zb是取代的亚氨基RbaN或RbaCH2N，其中Rba是(3-7C)环烷基，Ar，Het，Ar(羰基)，Het(羰基)，CH2NRbeRbf，C(＝O)NRbcRbf，CH2C(＝O)NRbeRbf；或Zb是二取代的亚甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc其中Rbb是Ar或Het；p是整数0或1；而Rbc是氢，羟基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷酰氧基，COORbd(其中Rbd是氢或(1-3C)烷基)，氰基，CH2NRbcRbf，C(＝O)NRbeRbf，NRbeRbf，或SRbg，其中Rbe和Rbf独立地是氢，(1-4C)烷基，(1-4C)羟基烷基或(1-4C)烷酰基，或基团NRbeRbf是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；而Rbg是氢或(1-4C)烷基；或Rbe与其所连的碳原子和在哌啶环上相邻的碳原子一起形成双键；或Zb是二取代的亚甲基RbhCRbi形成螺环，其中Rbh是被邻位取代基二基Xb至Rbi粘结的苯基，其中苯基Rbh可以进一步带有选自卤素，(1-3C)烷基，(1-3C)烷氧基，羟基，(1-3C)烷硫基，(1-3C)烷基亚磺酰基和(1-3C)烷基磺酰基的取代基；二价基团Xb是亚甲基，羰基或磺酰基；Rbi是氧基或式-NRbj-的亚氨基，其中Rbj是氢或(1-3C)烷基；对于式Ic，Rca是Ar或Het；而Zc是氧代基，硫代基，亚磺酰基，磺酰基或式-NRcb-的亚氨基，其中Rcb是(1-3C)烷基或RccRcdN-(CH2)q-，其中q是整数2或3，且其中Rcc和Rcd独立地是氢或(1-3C)烷基或基团RccRcdN是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；对于式Id，Rda是1，2或3；对于式Ie，Je是氧，硫或NRea，其中Rea是氢或(1-3C)烷基；Reb是氢，可以带有羟基取代基和/或一至三个氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)烯基(其中乙烯基碳不连接在氮上)，2-羟基乙基，(3-7C)环烷基，Ar或Het；Rcc是氢，可以带有羟基取代基和/或一至三个氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(1-5C)烷氧基(只有当Jc是氧时)，(3-6C)环烷氧基(只有当Jc是氧时)，或含有0至7个碳原子的式NRedRee氨基，其中各个Red和Ree独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRcdRee是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；对于基团If，Jf是氧，硫或NRfa，其中Rfa是氢或(1-3C)烷基；Lf是二价烃基，其中1-位连接到带有基团Jf的碳原子上，二价基团Lf选自三亚甲基，顺式-亚丙烯基，四亚甲基，顺式-亚丁烯基，顺式亚丁-3-烯基，顺式，顺式-亚丁二烯基，五亚甲基和顺式-亚戊烯基，该二价基团Lf可带有一或二个甲基取代基；对于式Ig，Zg是可带有一个或多个选自如下取代基的(1-8C)烷基或(3-8C)环烷基，所述取代基包括卤素，(3-6C)环烷基，氰基，硝基，羟基，(1-4C)烷氧基，(1-5C)烷酰氧基，芳酰基，杂芳酰基，氧代基，亚氨基(可以带有(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(1-5C)烷酰基或芳酰基取代基)，羟基亚氨基(该羟基亚氨基在氧原子上可带有(1-4C)烷基或苯基取代基)，式NRgaRgb的氨基，式NRgcRgd的氨基，式C(＝NRgg)NRgeRgf的脒基，和式CON(ORgh)Rgi的氨基甲酰基，但不包括其中羟基和氧代基，取代基一起形成羧基的任何基团，其中式NRgaRgb的氨基含有0至7个碳原子且各个Rga和Rgb独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRgaRgb是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；且其中Rgc是氢或(1-3C)烷基而Rgd是(1-5C)烷酰基，芳酰基或杂芳酰基；或Rgd是式C(＝Jg)NRgeRgf的基团，其中Jg是氧，硫，NRgg或CHRgj；且其中氨基NRgeRgf含有0至7个碳原子，各个Rge和Rgf独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRgeRgf是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)，或Rge是氢或(1-4C)烷基，而Rgt与Rgg一起形成亚乙基或三亚甲基；Rgg是氢、(1-4C)烷基或与Rgf一起形成亚乙基或三亚甲基；Rgf是氰基，硝基或SO2Rgk，Rgk是(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi独立地是(1-3C)烷基；其中作为Zg上的取代基或由Zg上的取代基形成的环状基团可以带有一个或多个(1-3C)烷基在碳原子上作为进一步的取代基；其中作为基团Zg的一部分的芳基或杂芳基可以带有一个或多个卤素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基或硝基取代基；对于式Ih，Gh表示单键，双键或二价烃基团；如果Gh表示双键，则Jh表示通过单键连接到环上的基团，或者，另外，由双键连接的基团；Mh表示杂原子，取代的杂原子，或单键；而Lh表示其中1-位连接Mh的烃基；其中Gh，Jh，Mh和Lh的值选自(a)Gh是单键；Jh是氧代基或硫代基；Mh是氧，硫或NRha；而Lh是Lha；(b)Gh是单键；Jh是NRhb；Mh是NRha而Lh是Lha；(c)Gh是双键Jh是ORha，SRha或NRhcRhd；Mh是氮；而Lh是Lha；(d)Gh是可以带有一个或两个甲基取代基的亚甲基；Jh是氧代基，硫代基或NRhc；Mh是氧，硫，亚磺酰基，磺酰基或NRha；而Lh是Lhb；(e)Gh是单键；Jh是氧代基，硫代基或NRhc；Mh是氮；而Lh是Lhc；(f)Gh是可以带有(1-3C)烷基取代基的次甲基；Jh是氧代基或硫代基或NRhc；Mh是氮；而Lh是Lhd(g)Gh是可以带有一个或两个甲基取代基的顺式-亚乙烯基；Jh是氧代基，硫代基或NRhe；Mh是氮；而Lh是Lhe；(h)Gh是单键；Jh是氧代基或硫代基；Mh是单键；而Lh是Lhf；其中Rha是氢或(1-3C)烷基；Rhb是氢，(1-3C)烷基，氰基，(1-3C)烷基磺酰基或硝基；Rhc和Rhd独立地是氢或(1-3C)烷基，或基团NRhcRhd是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；Rhc是氢或(1-3C)烷基，而Lha是亚乙基，顺式-亚乙烯基，三亚甲基或四亚甲基，该基团Lha本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhb是亚乙基或三亚甲基，该基团Lhb本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhc是丙-2-烯-1-亚-3-基，该基团Lhc本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhd是顺式-亚乙烯基，该基团Lhd本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhe是次甲基，该基团Lhc本身可以带有(1-3C)烷基取代基；而Lhf是4-氧杂丁烷-1，4-二基；对于式Ij的基团，Xj是(1-6C)烷基，-CH2ORja，-CH2SRja，-CH2S(O)Rjg，-CH2S(O)2Rjg，-CORja，-COORja，-C(＝Jja)NRjbRjc，-C(Rja)(ORjd)(ORjc)，-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf，-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；Bj是直接键而Lj是其中1-位连接Bj的烃基链，L1选自三亚甲基，四亚甲基，顺式-1-亚丁烯基和顺式，顺式-亚丁二烯基；或Bj是N(Rjh)而Lj是选自亚乙基，三亚甲基和顺式-亚乙烯基的烃基链、或Bj是N而Lj是其中1-位连接Bj的烃基链，Lj是顺式，顺式-丙-2-烯-1-亚-3-基；Jj和Jja独立地是氧或硫；Rja，Rjf和Rjh独立地是氢或(1-6C)烷基；Rjh和Rjc独立地是氢或(1-6C)烷基；或基团NRjbRjc是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；Rjd和Rje独立地是(1-3C)烷基或一起形成选自亚乙基和三亚甲基的二价烃基；Rjg是(1-6C)烷基；其中在Xj部分中任何(1-6C)烷基基团可以被一个或两个选自如下的取代基取代，取代基为羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)酰氧基，(1-3C)烷氧羰基，NRjhRjj，和C(＝O)RjhRjj其中Rjh和Rjj独立地是氢(1-4C)烷基，(1-4C)羟基烷基或(1-4C)烷酰基，或基团NRjhRjj是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；且
对于式Ik，Zk是连接式II基团的氮原子，其中E1，E2，E3和E4形成二价四员链(-E1＝E2-E3＝E4-)，其中各个E1，E2，E3和E4是次甲基；或其中一个或两个E1，E2，E3和E4是氮而余下的E1，E2，E3和E4是次甲基；还可以其中是次甲基的一个或多个E1，E2，E3和E4可带有卤素，(1-3C)烷基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷硫基，(1-3C)烷基亚磺酰基或(1-3C)烷基磺酰基取代基；且其中基团Fk，Gk，和Ik(Xk)选自(a)Gk是直接键，Ik(Xk)是具有式＝C(Zk)-的基团而Fk是选自-CH＝和-N＝的基团；(b)Gk是直接键，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团而Fk是选自-N(Rkf)-，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-N(Rkf)-和-CH＝N-的基团；(c)Gk是具有式-CH2-的基团，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团而Fk是选自-CH2-，和-N(Rkf)-的基团；和(d)Gk是选自-CH2-，CH2-CH2-，-CH＝CH-，和-N＝CH-的基团，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团而Fk是直接键；其中Jk是氧或硫；Zk是-ORka，-SRka，-CORka，-COORka，-C(-Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka是氧或硫；Rka和Rkf独立地是氢或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc独立地是氢或(1-6C)烷基；或基团NRkbRkc是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；Rkd和Rke独立地是(1-3C)烷基或Rkd和Rke一起形成亚乙基和三亚甲基；或Zk是选自邻苯二甲酰亚氨基，丁二酰亚氨基，马来酰亚氨基，戊二酰亚氨基，和3-氧杂，3-硫杂，3-氮杂戊二酰亚氨基，其中亚氨基可带有一个或多个(1-3C)烷基取代基，并且，另外，邻苯二甲酰亚氨基的芳基部分可带有一个或多个卤素，羟基或(1-3C)烷氧基取代基；对于基团Im，Rma和Rmb是Ar或Het而Rmc选自羟基，(1-3C)烷氧基，和(1-3C)酰氧基；或Rma是(Ar)oxy或(Het)oxy，和Rmb和Rmc是氢；对于式In，Xn选自氢，羟基，(1-3C)烷氧基，和(1-3C)酰氧基；对于式Ip，Rpa和Rpb独立地选自氢，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)酰氧基，卤素，氰基，和三氟甲基；对于式Iq，Rqa-Rqd独立地选自氢，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)酰氧基，卤素，氰基，和三氟甲基；对于式Iu，Ju是氧或硫；Rua-Rud独立地选自氢，羟基，(1-4C)烷基，(1-4C)羟基烷基和(1-4C)酰氧基，或基团NRuaRub或基团NRucRud是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代；对于式Iw，w是1，2，或3；且其中对于基团Q1，Ar是苯基或九或十个环原子的邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香的，该基团Ar可以是未取代的或可以带有一个或多个选自卤素，氰基，三氟甲基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，亚甲二氧基，羟基，巯基，-S(O)nRxa，(1-5C)烷酰基，(1-5C)烷酰氧基，硝基，NRxbRxc，NRxdRxe，C(＝NRxf)NRxgRxh，CONRxbRxc，和COORxj，其中n是整数0，1或2；Rxa是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基或苯基(该苯基可带有卤素，三氟甲基，(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；基团NRxbRxc含有0至7个碳，且各个Rxb和Rxc独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxbRxc是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；其中Rxd是氢或(1-4C)烷基且Rxe是(1-5C)烷酰基，苯甲酰基；或式C(＝Jx)NRxgRxh，其中Jx是氧，硫，NRxf或CHRxf；Rxf是氢，(1-5C)烷基或与Rxg一起形成亚乙基或三亚甲基二价基团，该基团NRxgRxh含有0至7个碳，各个Rxg和Rxh独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxbRxh是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；或Rxg与Rxf一起形成亚乙基或三亚甲基二价基团而Rxh是氢或(1-5C)烷基；Rxi是氰基，硝基，(1-5C)烷基磺酰基或苯磺酰基；且Rxj是氢，(1-5C)烷基或苄基；而Het是通过含有五或六个由碳和一至四个选自氧，硫和氮组成的环原子的单环芳环的环碳原子连接的基团(或其稳定的N-氧化物)，或通过稠合亚丙烯基，三亚甲基，四亚甲基或苯并-二价基衍生的邻位稠合的双环杂环，该基团Het可以是未取代的或可以在碳上被有关或多个对于Ar定义的取代基取代，并可以在氮上被(1-3C)烷基取代；Q2是可以带有选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亚甲二氧基的一或两个取代基的苯基；或Q2是噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，它们任何一个可以带有卤素取代基；或Q2是联苯基；或Q2是在1-位带有苄基取代基的碳-连接的吲哚基；Q3是氢，或(1-4C)烷基；且Q4是-OR2或-NR3R4；其中R2是氢，(1-6C)烷基，(3-7C)环烷基，芳基(1-3C)烷基或杂芳基(1-3C)烷基，其中芳基或杂芳基可以带有一个，两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亚甲二氧基的取代基，且进一步地其中任何芳基乙基，芳基丙基，杂芳基乙基或杂芳基丙基可以在芳基或杂芳基的位置被选自氧代基，和＝NOR11的基团任选地取代；R3和R4独立地选自氢，(1-8C)烷基，降冰片基，金刚烷基，奎宁环基，(1-6C)烷氧基，(3-7C)环烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，1-苄基哌啶基，4，5-二氢噻唑基，3，4，5，6-四氢苯基，芴基，5-氧代-4，5-二氢吡唑-3-基，芳基，杂芳基，芳基亚磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基亚磺酰基，杂芳基磺酰基，1-苯基-4，5-二氢吡唑-3-基，1-苄基吡咯烷-3-基，和式VII的基团；其中(1-8C)烷基可以被一个，两个或三个选自羟基，氧代基，＝NOR11，氨基，吡咯烷基，1-甲基吡咯烷基，哌啶基，(1-3C)烷氧基，(1-4C)烷酰基，(1-3C)烷氧羰基，(3-7C)环烷基，金刚烷基，降冰片基，奎宁环基，四氢呋喃基，4，5-二氢噻唑基，3，4，5，6-四氢苯基，芴基，5-氧代-4，5-二氢吡唑-3-基，芳基和杂芳基的基团取代；进一步地其中芳基，杂芳基，或式VII基团可以带有一个，两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，(1-4C)烷酰基，C(＝O)OR5，-S(＝O)2NR5R6，-S(＝O)NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亚甲二氧基的取代基；条件是R3和R4不都选自(1-6C)烷氧基；或-NR3R4一起代表选自哌嗪基，吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氢吡啶基，1，2，3，4-四氢喹啉基，和1，2，3，4四氢异喹啉基的环状氨基，该环状氨基可以带有一个或两个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-4C)烷酰基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，CH2N(R7)C(＝O)R8，吡咯烷基，2-(硫代基)吡咯烷基，哌啶基，吡啶基，吗啉代羰基，哌啶子基羰基，2-氧代-苯并咪唑烷-1-基，苯基，苄基，乙酰氨基甲基，和亚甲二氧基的取代基；其中任何苯基或苄基的苯基部分可以任选地带有一个，两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，或氰基的取代基；或-NR3R4一起代表选自式VIII，IX，和X的氨基基团。E选自-O-，-S-，-N(R14)-，-S(＝O)-和-S(O)2-；m是1或2；且R5-R11独立地选自氢和(1-3C)烷基或在式Ia-Ix中由Δ指示的Q1的氮原子(或当Za是氮时，Q1的碱性哌嗪基氮)的N-氧化物；或其药用盐；或其季铵盐，其中在式Ia-Ix中由Δ指示的Q1的氮原子(或当Za是氮时，Q1的碱性哌嗪基氮)是四配价铵氮，其中在氮上第四基团R1是(1-4C)烷基或苄基，且相关的相反离子A是药用阴离子。
2.如权利要求1的化合物，其中Q1是选自式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ij和Ik的基团的基团，其中对于基团Ia，Za是氮或基CRad，其中Rad是氢或Rad与Rac和存在的碳--碳键一起形成双键；Raa是Ar或Het；Rab是氢而Rac是氢或羟基，或Rac与Rad和存在的碳--碳键一起形成双键，或Rac与Rad一起形成二价基-(CH2)j-，其中j是1至5的整数；或Rab与Rac一起形成二价基-(CH2)k-，其中k是2至6的整数；或Rab与Rac一起是氧代基或式＝N-O-(CH2)q-NRacRaf的二烷基氨基烷氧亚氨基，其中q是整数2或3，而Rae和Raf独立地是氢或(1-4C)烷基，或基团RaeRaf是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；对于式Ib，Zb是取代的亚氨基RbaN或RbaCH2N，其中Rba是(3-7C)环烷基，Ar，Het；或Zb是二取代的亚甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc，其中Rbb是Ar或Het；p是整数0或1；而Rbc是氢，羟基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷酰氧基，COORbd(其中Rbd是氢或(1-3C)烷基)，氰基，NRbeRbf，或SRbg，其中Rbe和Rbf独立地是氢，(1-4C)烷基，(1-4C)羟基烷基或(1-4C)烷酰基，或基团NRbeRbf是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；而Rbg是氢或(1-4C)烷基；或Rbe与其所连的碳原子和在哌啶环上相邻的碳原子一起形成双键；或Zb是二取代的亚甲基RbhCRbi形成螺环，其中Rbh是被邻位取代基二价基Xb至Rbi连结的苯基，其中苯基Rbb可以进一步带有选自卤素，(1-3C)烷基，(1-3C)烷氧基，羟基，(1-3C)烷硫基，(1-3C)烷基亚磺酰基和(1-3C)烷基磺酰基的取代基；二价基团Xb是亚甲基，羰基或磺酰基；Rbi是氧基或式-NRbj-的亚氨基，其中Rbj是氢或(1-3C)烷基；对于式Ic，Rca是Ar或Het；而Zc是氧代基，硫代基，亚磺酰基，磺酰基或式-NRcb-的亚氨基，其中Rcb是(1-3C)烷基或RccRcdN-(CH2)q-，其中q是整数2或3，且其中Rcc和Rcd独立地是氢或(1-3C)烷基或基团RccRcdN是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；对于式Id，Rda是1，2或3；对于式Ie，Je是氧，硫或NRea，其中Rea是氢或(1-3C)烷基；Reb是氢，可以带有羟基取代基和/或一至三个氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)烯基(其中乙烯基碳不连接在氮上)，2-羟基乙基，(3-7C)环烷基，Ar或Het；Rec是氢，可以带有羟基取代基和/或一至三个氟取代基的(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(1-5C)烷氧基(只有当Je是氧时)，(3-6C)环烷氧基(只有当Je是氧时)，或含有0至7个碳原子的式NRedRee氨基，其中各个Red和Ree独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRedRee是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；对于基团If，Jf是氧，硫或NRfa，其中Rfa是氢或(1-3C)烷基；Lf是二价烃基，其中1-位连接到带有基团Jf的碳原子上，二价基团Lf选自三亚甲基，顺式-亚丙烯基，四亚甲基，顺式-亚丁烯基，顺式亚丁-3-烯基，顺式，顺式-亚丁二烯基，五亚甲基和顺式-亚戊烯基，该二价基团Lf可带有一或二个甲基取代基；对于式Ig，Zg是(1-8C)烷基或(3-8C)环烷基，它可带有一个或多个选自由卤素，(3-6C)环烷基，氰基，硝基，羟基，(1-4C)烷氧基，(1-5C)烷酰氧基，芳酰基，杂芳酰基，氧代基，亚氨基(可以带有(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(1-5C)烷酰基或芳酰基取代基)，羟基亚氨基(该羟基亚氨基在氧原子上可带有(1-4C)烷基或苯基取代基)，式NRgaRgb的氨基，式NRgcRgd的氨基，式C(＝NRgg)NRgeRgf的脒基，和式CON(ORgh)Rgi的氨基甲酰基，但不包括其中羟基和氧代基一起形成羧基的任何基团，其中式NRgaRgh的氨基含有0至7个碳原子且各个Rga和Rgb独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRgaRgb是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；且其中Rge是氢或(1-3C)烷基而Rgd是(1-5C)烷酰基、芳酰基或杂芳酰基；或Rgd是式C(＝Jg)NRgeRgf的基团，其中Jg是氧，硫，NRgg或CHRgj；且其中氨基NRgeRgf含有0至7个碳原子，各个Rge和Rgf独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRgeRgf是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)，或Rge是氢或(1-4C)烷基，而Rgt与Rgg一起形成亚乙基或三亚甲基；Rgg是氢、(1-4C)烷基或与Rgf一起形成亚乙基或三亚甲基；Rgj是氰基，硝基或SO2Rgk，而Rgk是(1-4C)烷基或苯基；Rgh和Rgi独立地是(1-3C)烷基；其中作为Zg上的取代基或由Zg上的取代基形成的环状基团可以带有一个或多个(1-3C)烷基在碳原子上作为进一步的取代基；其中作为基团Zg的一部分的芳基或杂芳基可以带有一个或多个卤素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，氰基，三氟甲基或硝基取代基；对于式Ih，Gh表示单键，双键或二价烃基；如果Gh表示双键，则Jh表示通过单键连接到环上的基团，或者，另外，由双键连接的基团；Mh表示杂原子，取代的杂原子，或单键；而Lh表示其中1-位连接Mh的烃基；其中Gh，Jh，Mh和Lh的值选自(a)Gh是单键；Jh是氧代基或硫代基；Mh是氧，硫或NRha；而Lh是Lha；(b)Gh是单键；Jh是NRhb；Mh是NRha；而Lh是Lha；(c)Gh是双键；Jh是ORha，SRha或NRhcRhd；Mh是氮；而Lh是Lha；(d)Gh是可以带有一个或两个甲基取代基的亚甲基；Jh是氧代基，硫代基或NRhe；Mh是氧，硫，亚磺酰基，磺酰基或NRha；而Lh是Lhb；(e)Gh是单键；Jh是氧代基，硫代基或NRhe；Mh是氮；而Lh是Lhc；(f)Gh是可以带有(1-3C)烷基取代基的次甲基；Jh是氧代基或硫代基或NRhe；Mh是氮；而Lh是Lhd；(g)Gh是可以带有一个或两个甲基取代基的顺式-亚乙烯基；Jh是氧代基，硫代基或NRhe；Mh是氮；而Lh是Lbe；和(h)Gh是单键；Jh是氧代基或硫代基；Mh是单键；而Lh是Lht；其中Rha是氢或(1-3C)烷基；Rhb是氢，(1-3C)烷基，氰基，(1-3C)烷基磺酰基或硝基；Rhc和Rhd独立地是氢或(1-3C)烷基，或基团NRhcRhd是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；Rhe是氢或(1-3C)烷基，而Lha是亚乙基，顺式-亚乙烯基，三亚甲基或四亚甲基，该基团Lha本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhb是亚乙基或三亚甲基，该基团Lhb本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhc是丙-2-烯-1-亚-3-基，该基团Lhc本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhd是顺式-亚乙烯基，该基团Lhd本身可以带有一个或两个甲基取代基；Lhc是次甲基，该基团Lhe本身可以带有(1-3C)烷基取代基；而Lhf是4-氧杂丁烷-1，4-二基；对于式Ij的基团，Xj是(1-6C)烷基，-CH2ORja，-CH2SRja，-CH2S(O)Rjg，-CH2S(O)2Rjg，-CORja，-COORja，-C(＝Jja)NRjbRjc，-C(Rja)(ORjd)(ORjc)，-CH2N(Rja)C(＝Jja)Rjf，-CH2N(Rja)COORjg或-CH2N(Rja)C(＝Jja)NRjbRjc；Bj是直接键而Lj是其中1-位连接Bj的烃基链，Lj选自三亚甲基，四亚甲基，顺式-1-亚丁烯基和顺式，顺式-亚丁二烯基；或Bj是N(Rjh)而Lj是选自亚乙基，三亚甲基和顺式-亚乙烯基的烃基链；或Bj是N而Lj是其中1-位连接Bj的烃基链，Lj是顺式，顺式-丙-2-烯-1-亚-3-基；Jj和Jja独立地是氧或硫；Rja，Rjf和Rjh独立地是氢或(1-6C)烷基；Rjb和Rjc独立地是氢或(1-6C)烷基；或基团NRjbRjc是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；Rjd和Rje独立地是(1-3C)烷基或一起形成选自亚乙基和三亚甲基的二价烃基；Rjg是(1-6C)烷基；且对于式Ik，Zk是连接式II基团的氮原子，其中E1，E2，E3和E4形成二价四员链(-E1＝E2-E3＝E4-)其中各个E1，E2，E3和E4是次甲基；或其中一个或两个E1，E2，E3和E4是氮而余下的E1，E2，E3和E4是次甲基；还可以其中一个或多个是次甲基的E1，E2，E3和E4可带有卤素，(1-3C)烷基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷硫基，(1-3C)烷基亚磺酰基或(1-3C)烷基磺酰基取代基；且其中基团Fk，Gk，和Ik(Xk)选自(a)Gk是直接键，Ik(Xk)是具有式＝C(Zk)-的基团而Fk是选自-CH＝和-N＝的基团；(b)Gk是直接键，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团而Fk是选自-N(Rkf)-，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-N(Rkf)-和-CH＝N-的基团；(c)Gk是具有式-CH2-的基团，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团而Fk是选自-CH2-，和-N(Rkf)-的基团；和(d)Gk是选自-CH2-，-CH2--CH2-，-CH＝CH-和-N＝CH-的基团，Ik(Xk)是具有式-C(＝Jk)-的基团而Fk是直接键；其中Jk是氧或硫；Zk是-ORka，-SRka，-CORka，-COORka，-C(-Jka)NRkbRkc或-C(Rka)(ORkd)(ORke)；Jka是氧或硫；Rka和Rkf独立地是氢或(1-6C)烷基；Rkb和Rkc独立地是氢或(1-6C)烷基，或基团NRkbRke是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；Rkd和Rke独立地是(1-3C)烷基或Rkd和Rke一起形成亚乙基和三亚甲基；或Zk是选自邻苯二甲酰亚氨基，丁二酰亚氨基，马来酰亚氨基，戊二酰亚氨基，和3-氧杂，3-硫杂，3-氮杂戊二酰亚氨基的亚氨基，其中亚氨基可带有一个或多个(1-3C)烷基取代基，并且，另外，邻苯二甲酰亚氨基的芳基部分可带有一个或多个卤素，羟基或(1-3C)烷氧基取代基；并且其中对于基团Q1，Ar是苯基或九或十个环原子的邻位稠合的双环碳环基团，其中至少一个环是芳香的，该基团Ar可以是未取代的或可以带有一个或多个选自如下的取代基卤素，氰基，三氟甲基，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，亚甲二氧基，羟基，巯基，-S(O)nRxa，(1-5C)烷酰基，(1-5C)烷酰氧基，硝基，NRxbRxe，NRxdRxe，C(＝NRxf)NRxgRxh，CONRxbRxe，和COORxj，其中n是整数0，1，或2；Rxa是(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基或苯基(该苯基可带有卤素，三氟甲基，(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基取代基)；基团NRxbRxc含有0至7个碳，且各个Rxb和Rxc独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxbRxc是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；其中Rxd是氢或(1-4C)烷基且Rxc是(1-5C)烷酰基，苯甲酰基；或式C(＝Jx)NRxgRxh基团，其中Jx是氧，硫，NRxf或CHRxi；Rxf是氢，(1-5C)烷基或与Rxg一起形成亚乙基或三亚甲基二价基团，该基团NRxgRxh含有0至7个碳，各个Rxg和Rxh独立地是氢，(1-5C)烷基或(3-6C)环烷基，或基团NRxgRxh是吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代(或其S-氧化物)或哌嗪基(该哌嗪基可在4-位带有(1-3C)烷基取代基)；或Rxg与Rxf一起形成亚乙基或三亚甲基二价基团而Rxh是氢或(1-5C)烷基；Rxi是氰基，硝基，(1-5C)烷基磺酰基或苯磺酰基；且Rxj是氢，(1-5C)烷基或苄基；而Het是通过含有五或六个由碳和一至四个选自氧，硫和氮组成的环原子的单环芳环的环碳原子连接的基团(或其稳定的N-氧化物)，或通过稠合亚丙烯基，三亚甲基，四亚甲基或苯并-二价基衍生的邻位稠合的双环杂环，该基团Het可以是未取代的或可以在碳上被一个或多个对于Ar定义的取代基取代，并可以在氮上被(1-3C)烷基取代；Q2是可以带有一个或两个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亚甲二氧基的取代基的苯基；或Q2是噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，它们任何一个可以带有卤素取代基；或Q2是联苯基；或Q2是在1-位带有苄基取代基的碳-连接的吲哚基；Q3是氢，或(1-4C)烷基；且Q4是-OR2或-NR3R4；其中R2是氢，(1-6C)烷基，(3-7C)环烷基，芳基(1-3C)烷基或杂芳基(1-3C)烷基，其中芳基或杂芳基可以带有一个，两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亚甲二氧基的取代基，且进一步地其中任何芳基乙基，芳基丙基，杂芳基乙基或杂芳基丙基可以在芳基或杂芳基的位置被选自氧代基，和＝NOR11的基团任选地取代；R3和R4独立地选自氢，(1-6C)烷基，(3-7C)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(1-3C)烷基和杂芳基(1-3C)烷基，其中任何芳基或杂芳基可以带有一个、两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亚甲二氧基的取代基，且进一步地其中任何芳基乙基，芳基丙基，杂芳基乙基或杂芳基丙基可以在芳基或杂芳基的位置被选自氧代基，和＝NOR11的基团任选地取代；或-NR3R4一起代表选自吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氢吡啶基，1，2，3，4-四氢喹啉基，和1，2，3，4-四氢异喹啉基的环状氨基，该环状氨基可以带有一个或两个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，苯基，乙酰氨基甲基，和亚甲二氧基的取代基；和R5-R11独立地选自氢和(1-3C)烷基或在式Ia-Ix中由Δ指示的Q1的氮原子(或当Za是氮时，Q1的碱性哌嗪基氮)的N-氧化物；或其药用盐；或其季铵盐，其中在式Ia-Ix中由Δ指示的Q1的氮原子(或当Za是氮时，Q1的碱性哌嗪基氮)是四配价铵氮，其中在氮上第四基团R1是(1-4C)烷基或苄基，且相关的相反离子A是药用阴离子。
3.如权利要求1的化合物其中Q1是4-羟基-4-苯基哌啶子基，4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基，4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基；Q2是可以带有一个或两个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基和亚甲二氧基的取代基的苯基；或Q2是噻吩基，咪唑基，苯并[b]噻吩基或萘基，它们任何一个可以带有卤素取代基；或Q2是联苯基；或Q2是在1-位带有苄基取代基的碳-连接的吲哚基；Q3是氢；且Q4是-OR2或-NR3R4；其中R2是氢，(1-6C)烷基，(3-7C)环烷基，芳基(1-3C)烷基或杂芳基(1-3C)烷基，其中芳基或杂芳基可以带有一个、两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亚甲二氧基的取代基；R3和R4独立地选自氢，(1-6C)烷基，(3-7C)环烷基，芳基，杂芳基，芳基(1-3C)烷基和杂芳基(1-3C)烷基，其中任何芳基或杂芳基可以带有一个、两个或三个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，和亚甲二氧基的取代基；或基团-NR3R4一起代表选自吡咯烷基，哌啶子基，1，2，3，6-四氢吡啶基，1，2，3，4-四氢喹啉基，和1，2，3，4-四氢异喹啉基的环状氨基，该环状氨基可以带有一个或两个独立地选自卤素，三氟甲基，羟基，(1-3C)烷氧基，(1-3C)烷基，氰基，-S(＝O)2NR5R6，-NR7R8，C(＝O)NR9R10，苯基，乙酰氨基甲基，和亚甲二氧基的取代基；和R5-R11独立地选自氢和(1-3C)烷基；或Q1的N-氧化物；或其药用盐；或其季铵盐，其中在Q1的氮原子是四配价铵氮，其中在氮上第四基团R1是(1-4C)烷基或苄基，且相关的相反离子A是药用阴离子。
4.如权利要求1的化合物其中Ar是未取代或可以带有氯，甲基，甲氧基，羟基或甲基亚磺酰基取代基的苯基；Het是呋喃基，噻吩基，2-咪唑基，1，3，4-噁二唑-2-基，吡啶基或嘧啶基，其环可以是未取代的或带有氯，甲基，甲氧基，羟基或甲基亚磺酰基，甲氧羰基或乙氧羰基取代基；芳基是苯基；杂芳基是呋喃基，吡啶基，咪唑基，吲哚基或嘧啶基；卤素是氯或溴；(1-3C)烷基是甲基，乙基，丙基或异丙基；(1-4C)烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基；(1-5C)烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基或异戊基；(1-6C)烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基或异己基；而(1-8C)烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，1-丙基丁基，或辛基；(3-6C)环烷基是环丙基，环戊基或环己基；(3-7C)环烷基是环丙基，环戊基，环己基或环庚基；而(3-8C)环烷基是环丙基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基；(3-6C)烯基是烯丙基，2-丁烯基或3-甲基-2-丁烯基；(1-4C)烷酰基是甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或异丁酰基；而(1-5C)烷酰基是甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基或新戊酰基。
5.如权利要求1的化合物其中Ar是未取代或可以带有甲氧基，或羟基取代基的苯基；Het是吡啶基或嘧啶基，其环可以是未取代的或带有甲氧基，羟基或甲基亚磺酰基取代基；杂芳基是吡啶基；卤素是氯；(1-3C)烷基是甲基；(1-4C)烷基是甲基或乙基；(1-5C)烷基是甲基，乙基，丙基或异丙基；(1-6C)烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基；而(1-8C)烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，1-乙基丙基或1-丙基丁基；(3-6C)环烷基是环丙基或环戊基；(3-7C)环烷基是环丙基或环戊基；而(3-8C)环烷基是环丙基，环戊基，环己基或环庚基，(3-6C)烯基是烯丙基；(1-4C)烷酰基是甲酰基或乙酰基；而(1-5C)烷酰基是甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或异丁酰基。
6.如权利要求1的化合物其中Q1是4-羟基-4-苯基哌啶子基，4-乙酰氨基-4-苯基哌啶子基，4-(2-甲基亚磺酰基苯基)哌啶子基，4-(2-氧代哌啶子基)哌啶子基，或4-(2-氧代全氢嘧啶-1-基)哌啶子基；对于Q2是3，4-二氯苯基，或3，4-亚甲二氧基苯基；对于Q3是氢；对于Q4是苄基氨基，4-苯基哌啶子基，4-甲氧基苄基氨基，环己基氨基，4-甲基苄基氨基，(苄基)(甲基)氨基，(甲基)(苯基)氨基，苯基氨基，苄氧基，(2-甲氧基苄基)-(甲基)氨基，[3，5-双(三氟甲基)苄基](甲基)氨基，2-甲氧基苄基氨基，乙氧基，(3，5-二氯-2-甲氧基苄基)氨基，N-[3，5-二氯-2-甲氧基苄基]-甲基氨基，其中E是氧基且m是1的式VII基团；其中E是氧基且m是2的式VII基团；或3，5-双(三氟甲基)苄基氨基。
7，如权利要求1的化合物，其中Q1是式Ie，If，Ig，Ih，Ij，或Ik的基团。
8，如权利要求1的化合物，其中Q1是如权利要求1定义式Ic，Id，Ie，If，Ig，Ih，Ik，Ik，Im，In，Ip，Iu，Iv，Iw和Ix的基团，或Q1是式Ib的基团，其中Zb是取代的亚氨基RbaN或RbaCH2N，其中Rba是(3-7C)环烷基，Ar，Het，Ar(羰基)，Het(羰基)，CH2NRbeRbf，C(＝O)NRbeRbf，CH2C(＝O)NRbeRbf；或Zb是二取代的亚甲基Rbb(CH2)p-C-Rbc，其中Rbb是Ar或Het；p是整数0或1；而Rbc是氢，羟基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)烷酰氧基，COORbd(其中Rbd是氢或(1-3C)烷基)，氰基，CH2NRbeRbf，C(＝O)NRbeRbf，NRbeRbf，或SRbg，其中Rbe和Rbf独立地是氢，(1-4C)烷基，(1-4C)羟基烷基或(1-4C)烷酰基，或基团NRbeRbf是吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代；而Rbg是氢或(1-4C)烷基。
9，一种药物组合物，包括如权利要求1-8任意一项的式I化合物；或在式Ia-Ix中由Δ指示的Q1的氮原子(或当Za是氮时，Q1的碱性哌嗪基氮)的N-氧化物；或其药用盐；或其季铵盐，其中在式Ia-Ix中由Δ指示的Q1的氮原子(或当Za是氮时，Q1的碱性哌嗪基氮)是四配价铵氮，其中在氮上第四基团R1是(1-4C)烷基或苄基，且相关的相反离子A是药用阴离子；和药用稀释剂或载体。
10，生产如权利要求1-8任意一项式I化合物；或在Q1的氮的N-氧化物；或其药用盐；或其季铵盐，其中在Q1的氮原子是四配价铵氮，其中在氮上第四基团R1是(1-4C)烷基或苄基，且相关的相反离子A是药用阴离子的方法，其特征在于(a)用式IV的酯酰化式-NR3R4的胺
其中R12是合适的烷基如(1-3C)烷基；(b)对于式I化合物的酸加成盐，用酸处理游离碱形式的式I化合物；(c)用式V的醛
通过还原性烷基化使式Q1-H的胺烷基化；(d)用式IV的酸
酰化式-NR3R4的胺，其中R12是氢；(e)用式VI的烷基化剂
烷基化式Q1-H的胺，其中Y是普通离去基；(f)对于在式Ia-Ix中由Δ标明的Q1中的氮(或当Za是氮时Q1的碱性哌嗪基氮)的N-氧化物；用普通工艺氧化相应的式I化合物的氮；(g)对于在式Ia-Ix中由Δ标明的Q1中的氮(或当Za是氮时Q1的碱性哌嗪基氮)的季铵盐，用其中Y是离去基的式R1Y的烷基化剂烷基化相应的式I化合物的氮；(h)对于带有亚磺酰基的式I化合物，氧化带有硫基的相应式I化合物的硫；(i)对于带有磺酰基的式I化合物，氧化相应式I化合物的硫或亚磺酰基；和(j)对于带有芳香羟基的式I化合物，裂开带有芳香烷氧基的相应式I化合物的醚。
全文摘要
式Ⅰ化合物,其N－氧化物,和其药用盐,其中Q
文档编号C07D211/52GK1181069SQ96193228
公开日1998年5月6日 申请日期1996年2月8日 优先权日1995年2月10日
发明者P·R·伯恩斯坦, B·T·登博夫斯基, R·T·雅各布斯 申请人:曾尼卡有限公司