专利名称：劳拉卡帕－水合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备晶体劳拉卡帕一水合物的方法，该方法通过干燥劳拉卡帕异丙醇化物得到劳拉卡帕无水物，然后水化劳拉卡帕无水物得到劳拉卡帕一水合物。
式(I)的β-内酰胺抗菌素是已知的有力的口服有效的抗菌素劳拉卡帕。该抗菌素的描述，
例如见Hashimoto et al.，U.S.Ser.No.4,335,211。
劳拉卡帕已经被分离成多种形式，包括晶体一水合物形式，它公开于欧洲专利公开(EPA)0,311,366。该混合物的其它已知的溶剂化物形式公开于Eckrich et al.，U.S.Ser.No.4,977,257。劳拉卡帕晶体二水合物形式公开于EPA 0,369,686。
EPA 0,369,686，中指出，劳拉卡帕晶体一水合物形式可以通过首先将劳拉卡帕二水合物悬浮在水中，然后通过在溶液中加酸接着用碱，或通过加碱接着加酸调节其pH值来制备。所生成的劳拉卡帕可以结晶然后过滤分离得到。在下文中，称该方法为“过滤法”。
晶体劳拉卡帕一水合物是细的“头发丝状”的晶体从而使过滤非常缓慢。一水合物晶体在过滤器上有结块的倾向从而阻止或减慢完全过滤的可能性，这样就需要用水洗涤晶体。由于劳拉卡帕一水合物在水中有中等溶解度(大约10mg/ml)，这样的洗涤会降低收率。
鉴于过滤步骤中的困难，过滤法制备劳拉卡帕一水合物的方法被认为是不具商业价值的方法。后来发现将劳拉卡帕的晶体异丙醇物形式暴露于大约50℃至大约90℃和相对湿度为大约60％至约100％的环境中可以更有效地生产晶体劳拉卡帕一水合物。在下文中，该方法被称为“异丙醇化物法”。由于该方法是劳拉卡帕异丙醇化物到劳拉卡帕一水合物的固态转化方法，因此没有过滤晶体一水合物的影响，这样提供了更有效的方法。
但是，异丙醇法也被认为是没有商业价值的方法，因为此法制备的劳拉卡帕一水合物是细的绒毛状粉末，其密度大约为0.2g/ml。这样的密度导致大体积的劳拉卡帕一水合物产品，而使其难以用于制剂。由于该化合物是用作药用的，大体积产品制成制剂的能力是关键。对于劳拉卡帕一水合物，为了便于制备大体积产品制剂，大于或等于0.5g/ml的密度是必需的。这样，就需要改进异丙醇法以便得到具有足够密度的大体积产品，这样的产品便可在药用中用于制剂。
异丙醇法的另一个缺点是所得的劳拉卡帕一水合物中含有最多达5％的残余异丙醇(重量比)。由于通常可接受的用于人体的产品中的溶剂残留量应保持在最低限度内，绝大多数残留的异丙醇必须从最终的产品中除去。一般地，需要将异丙醇含量降低到少于1.0％(重量比)。
劳拉卡帕一水合物中残留的异丙醇可以通过将晶体在约25℃至约80℃的温度下在约0mmHg至约400mmHg减压干燥而除去。干燥之后劳拉卡帕一水合物中的一些水也可能被除去。因此，如果混合物干燥得太过，则会通过减少其水分而影响劳拉卡帕一水合物的化学组成，尽管X-射线分析表明晶体结构未变。
在干燥过程中水分流失太多则会产生新的问题，即当劳拉卡帕一水合物含水量少于约5％(重量比)时它将在储存中吸收空气中的水而且这个过程会进一步进行。如果这种再水合过程出现，将改变原料的效力使在制剂过程中得不到准确的剂量。
因此，本发明提供一种简便的将劳拉卡帕异丙醇化物转变为劳拉卡帕一水合物的方法，该法所得产品为可满足商业需求的的大体积产品。
本发明提供晶体劳拉卡帕无水物。
本发明提供制备式(I)化合物的晶体无水物的方法，
该方法包括在约50℃至约100℃的温度下干燥式(I)化合物的晶体异丙醇化物。
本发明也提供制备式(I)化合物晶体一水合物的方法，该方法包括将式(I)化合物的晶体无水物暴露于相对湿度为约90至约100％的环境中。
本发明也提供制备具有体积密度大于或等于0.5g/ml的式(I)化合物晶体一水合物的方法，该方法包括a)将式(I)化合物的晶体无水物暴露于相对湿度约90至约100％的环境中得到含水量大于或等于10％的式(I)化合物的晶体一水合物；然后b)在约55℃至约75℃的温度下在20毫巴至约50毫巴的压力下干燥晶体一水合物。
此外，本发明提供制备式(I)化合物晶体一水合物的方法，该方法包括a)在约50℃至约100℃的温度下干燥式(I)化合物的晶体异丙醇化物得到式(I)化合物晶体无水物；和b)将式(I)化合物的晶体无水物暴露于相对湿度约90至约100％的环境中。
最后，本发明提供制备体积密度大于或等于0.5g/ml(重量比)的式(I)化合物的晶体一水合物的方法，该方法包括a)在约50℃至约100℃的温度下干燥式(I)化合物的晶体异丙醇化物得到式(I)化合物晶体无水物；b)将式(I)化合物晶体无水物暴露于相对湿度约90至约100％的环境中得到含水量高于或等于10％的式(I)化合物晶体一水合物；然后c)在约55℃至75℃的温度下和约20毫巴至约50毫巴的压力下干燥晶体一水合物。
术语“含水量”是指定量测定的具体化合物的水含量。含水量根据Karl Fischer滴定法测定。
本发明涉及式(I)化合物晶体无水溶剂化物
在式(I)化合物的无水溶剂化物中，C-2’不对称中心具有R的绝对构型。而且，该溶剂化物包括式(I)化合物的两性离子形式。
本发明的优选方案是具有下列粉末X-射线衍射图谱的劳拉卡帕晶体无水溶剂化物劳拉卡帕无水物-d----I/I1--14.8536 53.9610.0551 31.907.4652 100.006.7762 25.855.8288 87.785.1063 32.674.9546 32.404.8040 59.974.3038 34.393.9716 22.223.8515 18.123.7210 20.953.5890 8.503.4888 3.493.379846.573.26892.083.18253.592.969512.562.88374.102.813513.752.767041.372.627311.93上述衍射图谱是在Peltier冷却硅(锂)固态检测器上用铜辐射源得到。管式电压为50kV，管式电流为40mA，缝隙光阑是2mm缝隙，散射辐射光阑为2mm缝隙，检测器光阑为0.2mm缝隙，同步扫描仪的扫描速率为0.02度/步二θ为1.2秒/步扫描范围4.0至35.0度二θ。背景用电子仪器减去，峰宽度为0.3和峰扫描阈值为3.0。
已经发现在约50℃至约100℃的温度下连续干燥晶体劳拉卡帕异丙醇化物得到晶体劳拉卡帕无水物，然后将劳拉卡帕无水物暴露在相对湿度约90至100％的环境中可容易地完成劳拉卡帕异丙醇化物到劳拉卡帕一水合物的固态转化。该方法代表一种制备劳拉卡帕一水合物的改进方法，该方法可以将最终产物中的异丙醇含量降至最低而又不影响劳拉卡帕一水合物的化学组成，而且所得产品具有大于约0.5g/ml的密度。
劳拉卡帕的异丙醇化物可以用本领域已知的一般方法制备。例如，劳拉卡帕异丙醇化物可以通过将劳拉卡帕悬浮于异丙醇或异丙醇水溶液中并形成溶液而容易地制备。溶液通常通过加碱或酸后形成。所需的异丙醇化物在分别用酸(例如，盐酸，氢溴酸或/硫酸)或碱(例如，三乙胺)调节pH值至约5.8至6.2的溶液中沉淀出来。溶液通常在约20℃至约25℃的温度下制备。异丙醇化物可以用本领域的已知方法，例如过滤法分离得到。
劳拉卡帕异丙醇化物到劳拉卡帕无水物和劳拉卡帕无水物到劳拉卡帕一水合物的固态转化必须连续地进行，这是为了获得满意的结果，即得到异丙醇含量少于1.0％而含水量又不降低的劳拉卡帕一水合物。异丙醇化物形式到无水物形式的转化一般是在约50℃至约100℃的温度下完成。优选的温度范围是约55℃至约65℃。更优选的温度范围是约63℃至约65℃。
无水物形式到一水合物形式的转化一般是在相对湿度约90至约100％的环境中完成。优选的湿度范围为约95至约100％。优选地，转化是在相对湿度100％的环境中完成。
下列实施例进一步具体说明本发明。
实施例1劳拉卡帕异丙醇化物将异丙醇(660.0ml)，去离子水(67.0ml)，劳拉卡帕二(DMF)溶剂化物(50.0g)和盐酸(15.6g)混合并在20-25℃的温度下搅拌。如果需要，再加入盐酸使其完全溶解。在混合物中加入去离子水(10.0ml)和活性炭(2.0g)。将所得反应混合物再搅拌1小时然后将混合物过滤除去活性炭。在至少2小时的时间内，在滤液中加入氨(28％，12.6g)使异丙醇化物沉淀，并将所得浆状物过滤。滤饼用127.0ml的异丙醇，接着用水(85.0ml)洗涤，将湿饼在40-45℃真空干燥得到标题产物。
实施例2劳拉卡帕一水合物将由具有时间温度控制仪的Kugelrohr烘箱，Type J热电偶，与恒温浴连接的300mm Allihn冷凝器，Kugelrohr蒸馏搅拌器和Büchi压力控制器组成的Kugelrohr蒸馏仪安装好。将劳拉卡帕异丙醇化物样品装在300mm Allihn冷凝器中。将去离子水(200g)装在1L.，1颈圆底烧瓶中。将烧瓶置于Kugelrohr烘箱中并与冷凝器连接。将系统的压力减至约300毫巴。将冷凝器的套管用恒温浴加热至75℃。将Kugelrohr烘箱加热至65℃。将系统压力进一步减至250毫巴并将异丙醇化物置于相对湿度100％的环境中搅动约6至8小时。将烘箱和冷凝器冷却至20-25℃。将系统与大气压相通。将水合产物取出并置于40-45℃的真空中。将产品在有少量氮气流动的真空中干燥过夜。
实施例3劳拉卡帕异丙醇化物将劳拉卡帕二(DMF)溶剂化物(70.50g，基准50.05g)，异丙醇(520.0g)和去离子水(88.8g)(原始用量加炭浆中的含水量)装入一个2L的有套3颈圆底烧瓶中。然后在浆液中加入盐酸直至完全溶解成溶剂化物。溶解完全时的pH值为0.90。
在溶液中加入活性炭粉(2.0g)。将烧瓶中的混合物在20-25℃搅拌约1小时然后用预先涂有助滤剂(例如Hyflo)的9cm Buchner漏斗过滤。将滤液再装入有套管的烧瓶中并在4小时的时间内用注射泵滴加氨(28％，12.7g)。晶体较大，与前面所用的异丙醇化物原料一致。
将浆状物在20-25℃搅拌约1小时然后在Whatman#1过滤纸(过滤时间204min)上过滤。将湿饼用异丙醇和水洗涤。将洗涤后的产品在40-45℃在真空和氮气流动下干燥过夜。
实施例4劳拉卡帕异丙醇化物在一个反应罐中将异丙醇(440L)，去离子水(25L)，盐酸(10kg)，和劳拉卡帕二(DMF)溶剂化物(42.3kg)混合。然后将罐壁用22L去离子水洗涤。将混合物搅拌15分钟，再补加500g盐酸直至完全溶解。将总量为2公斤的盐酸加入其中直至溶解完全，混合物的pH值为0.7。
将在6L水中的活性炭浆(1.5kg)加入罐中并将混合物搅拌20分钟然后过滤。将反应罐用10L去离子水洗涤。加入氨(28％)直至溶液的pH为5.8-6.2。将所得晶体异丙醇化物过滤并用异丙醇洗涤。将滤饼在约42℃至约48℃的真空中干燥。
实施例5劳拉卡帕一水合物将实施例4所得原料用异丙醇法转化为劳拉卡帕一水合物，该方法是将干燥器的温度控制在65℃和75℃之间，将干燥器的真空度控制在4磅，将注入干燥器的蒸汽保持在95至100％的湿度范围内。在此条件下约1小时后，将干燥器部分冷却并取出样品。将上述转化为劳拉卡帕一水合物的条件保持3小时直到时间显示劳拉卡帕一水合物已转化完全。将材料在45℃的真空(0.7磅)中干燥约8小时。
实施例6劳拉卡帕无水物将劳拉卡帕异丙醇化物湿饼(100g)置于流床干燥器上在约63℃至约65℃的温度下和具有空气流(排气定值4)及搅动器速率为70转每分(RPM)的条件下干燥约3小时。当干燥基本完全后，分析所得固态晶体其异丙醇残留量为0.9％。
用X-射线结晶学分析，所得固态晶体与劳拉卡帕无水物一致。
实施例7劳拉卡帕无水物将劳拉卡帕异丙醇化物湿饼(2.5kg)置于装有雾化喷嘴的旋转真空干燥器(0.85立方英尺)上在约30毫巴的压力和套管环流温度为约70℃下干燥约12.5小时。当干燥基本完全时，分析所得固体晶体表明其异丙醇残留量为0.55％。
实施例8劳拉卡帕一水合物将含有实施例7得到的劳拉卡帕无水物的旋转真空干燥器用于本实施例。首先，将套管温度降至30℃然后通过雾化喷嘴加水(水流0.7ml/min。喷嘴的空气流约15标准立方英尺/分(SCFM))约12小时。所得固体晶体的含水量为9.4％，用X-射线结晶学分析与劳拉卡帕一水合物一致。将固体晶体在旋转真空干燥器上在65℃和30毫巴的压力下进一步干燥，得到含水量为5.3％和体积密度为0.21g/ml的产品。
实施例9劳拉卡帕一水合物将劳拉卡帕异丙醇化物湿饼(1.0kg)置于装有雾化喷嘴的旋转真空干燥器(0.85立方英尺)上在约40毫巴的压力和套管环流温度为约70℃下干燥约10小时。当干燥基本完全时，分析所得固体晶体表明其异丙醇残留量为0.70％。
然后，将套管环流温度降至50℃，通过雾化喷嘴加水(水流3.0ml/min。喷嘴的空气流约20SCFM))约12小时。当所得固体晶体的含水量达到22％(约加入385ml水)时，将套管环流温度升至约70℃并将压力调至40毫巴干燥固体，得到所需的含水量为5.2％和体积密度为0.43g/ml的标题产物。用X-射线结晶学分析固体晶体与劳拉卡帕一水合物一致。
权利要求
1.制备式(I)化合物晶体一水合物的方法
该方法包括将式(I)化合物的晶体无水物暴露于相对湿度为约90至约100％的环境中。
2.制备体积密度大于或等于0.5g/ml的式(I)化合物的晶体一水合物的方法，该方法包括a)将式(I)化合物的晶体无水物暴露于相对湿度约90至约100％的环境中得到含水量大于或等于10％的式(I)化合物的晶体一水合物；然后b)在约55℃至约75℃的温度下在约20毫巴至约50毫巴的压力下干燥晶体一水合物。
3.制备式(I)化合物晶体一水合物的方法，该方法包括a)在约50℃至约100℃的温度下干燥式(I)化合物的晶体异丙醇化物得到式(I)化合物晶体无水物；和b)将式(I)化合物的晶体无水物暴露于相对湿度约90至约100％的环境中。
4.制备体积密度大于或等于0.5g/ml和异丙醇残留量小于1％(重量比)的式(I)化合物晶体一水合物的方法，该方法包括a)在约50℃至约100℃的温度下干燥式(I)化合物的晶体异丙醇化物得到式(I)化合物晶体无水物；b)将式(I)化合物晶体无水物暴露于相对湿度约90至约100％的环境中得到含水量高于或等于10％的式(I)化合物晶体一水合物；然后c)在约55℃至约75℃的温度下和约20毫巴至约50毫巴的压力下干燥晶体一水合物。
5.具有下列粉末X-射线衍射图的式(I)化合物的晶体无水物
劳拉卡帕无水物-d----I/I1--14.8536 53.9610.0551 31.907.4652 100.006.7762 25.855.8288 87.785.1063 32.674.9546 32.404.8040 59.974.3038 34.393.9716 22.223.8515 18.123.7210 20.953.5890 8.503.4888 3.493.3798 46.573.2689 2.083.1825 3.592.9695 12.562.8837 4.102.8135 13.752.7670 41.372.6273 11.9全文摘要
本发明涉及劳拉卡帕晶体无水溶剂化物,也涉及制备式(Ⅰ)化合物晶体一水合物的方法,该方法包括在约50℃至约100℃的温度下干燥式(Ⅰ)化合物的晶体异丙醇化合物得到式(Ⅰ)化合物晶体无水物;和将式(Ⅰ)化合物的晶体无水物暴露于相对湿度为约90至约100%的环境中。
文档编号C07D463/00GK1182429SQ96193438
公开日1998年5月20日 申请日期1996年2月28日 优先权日1995年3月1日
发明者W·C·赫宁, T·R·斯托特 申请人:伊莱利利公司