专利名称：用于制备n-(2-(r)-羟基-1-(s)-2,3-二氢化茚基)-2-(r)-苯甲基-4(s)-羟基-5-(1-(4 ...的制作方法
背景技术：
本申请是1993年5月7日提交的Merck 18996、美国专利申请08/059,038的相关申请。
本发明涉及用于合成能抑制被人类免疫缺损病毒(HIV)编码的蛋白酶的化合物的新中间体和方法，所述化合物特别是一些低聚肽类似物，例如下面实施例中的化合物J。这些化合物可用于预防HIV感染，治疗HIV感染，以及治疗所造成的获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)。这些化合物也可用于抑制血管紧张肽原酶和其它蛋白酶。
本文所述的发明涉及HIV蛋白酶抑制剂J合成中的最终成键步骤。在本发明中，倒数第二个中间体1通过还原性烷基化反应以3-吡啶甲醛2的形式引入3-吡啶甲基部分，转化成化合物J
逆转录病毒指定的人免疫缺陷病毒(HIV)是包括免疫系统渐进性破坏(获得性免疫缺陷综合症；艾滋病)和中枢及外周神经系统变性等在内的复合病症的病原体。这种病毒先前称作LAV、HTLV-III或ARV。逆转录病毒复制的共同特征是前体多蛋白被病毒编码的蛋白酶广泛地翻译后加工，生成为病毒组装及功能所需的成熟病毒蛋白。对这种加工的抑制阻止了正常感染病毒的产生。例如，Kohl.N.E.等，美国国家科学院报(Proc.Nat′l.Acad.Sci)，85，4686(1988)，证实了HIV编码蛋白酶的遗传失活造成了未成熟的、不感染的病毒粒子形成。这些结果表明，对HIV蛋白酶的抑制代表了一种有前途的治疗艾滋病及预防或治疗HIV感染的方法。
HIV的核苷酸顺序显示了在一个开放读框内存在聚合酶基因〔Ratner.L等，自然(Nature)，313，277(1985)〕。氨基酸序列同源性提供了证据，表明聚合酶序列编码了逆转录酶，一种内切核酸酶和一种HIV蛋白酶〔Toh.H等，EMBO.J(欧洲分子生物学组织杂志)，4，1267(1985)；Power，M.D.等，科学(Science)，231，1567(1986)；Pearl.L.H.等，自然(Nature)，329，351(1987)〕。最终产物化合物，包括某些能由新中间体和本发明方法制成的低聚肽类似物，是HIV蛋白酶的抑制剂，它们公开于1993年5月12日公布的EPO541,168。例如见其中的化合物J。
以前，化合物J及有关化合物的合成是经过一个有12个步骤的方法完成的。此方法在EPO 541,168中有说明。先前方法中的最后步骤包括用3-吡啶甲基氯3将倒数第2个中间体1直接烷基化，得到HIV-蛋白酶抑制剂J。这类方法的缺点是用烷基卤化物会使胺过度烷基化形成季铵盐的老问题。在本发明中，产物J被3-吡啶甲基氯、溴或碘过度烷基化形成盐4。造成产率损失。在去除盐4方面也有困难，因为要完全去除需要多次水洗，而用水完全洗去盐4是必要的。
用羰基化合物将伯胺和仲胺还原性烷基化是一种经典的反应，在文献中有大量记载〔March，J，在“高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)”，第三版，J.Wiley and Sons，New York，1985，798-800页〕。最近文献中报道了用醛和NaCNBH3〔Borch，R.F.等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc)，1971，93，2897-2904〕以及用NaH(OAc)3〔Abdel-Mdgid，A.F.等.，四面体快报(Tetrahedron Lett)，1990，31，5595-5598〕将仲胺还原性烷基化。
本发明中的还原性胺化的优点是避免了过度烷基化副产物的形成。因此，用这种烷基化步骤使分离过程大大简化，还避免了产率损失。
起始物3-吡啶甲醛2对于大规模生产也是更为理想的中间体。该起始物的分子量比3-吡啶甲基氯3(盐酸盐)低，因此在千克基础上计算，成本效益较高。该中间体也更稳定和更容易处理，不致癌或者像化合物3那样有刺激性，而且从商业角度考虑，它比化合物3便宜得多。一个出乎意料的发现是倒数第二个中间体1可以用此方法以高产率和良好的纯度转化成产物J，而不会使起始物1或产物J中存在的其它官能度复杂化。例如，未发现与氨基2，3-二氢化茚醇端基缩合这类副反应。
发明概述本发明提供了利用还原胺化反应有效合成化合物的新方法。产物化合物可作为HIV蛋白酶、血管紧张肽原酶及其它蛋白酶的抑制剂使用。
发明详述本发明提供了制备结构如下的化合物J的新方法
该方法包括以下步骤(a)使1当量以下结构的化合物与过量的3-吡啶甲醛在合适的溶剂中于过量还原剂存在下反应至少5分钟，反应温度约-78℃至约90℃；
(b)得到化合物J或其水合物。或者是，本发明提供了一种合成结构如下的化合物J的方法
该方法包括以下步骤(a)在合适的溶剂中使1当量结构如下的化合物与过量的3-吡啶甲醛混合；
(b)加入过量的还原剂，使所形成的混合物在约-78℃至约90℃的温度范围内保持至少5分钟；(c)得到化合物J或其水合物。
在优选的实施方案中，本发明涉及一种合成以下结构的化合物J的方法
该方法包括以下步骤(a)将一当量结构如下的化合物在选自乙酸异丙酯和乙酸乙酯的溶剂中与约1-约2当量的3-吡啶甲醛混合；
(b)加入选自NaBH(OAc)3和甲酸的还原剂，将所形成的混合物在约20-约60℃的温度下保持至少5分钟。(c)得到化合物J或其水合物。</claim><p>(b)加入选自NaBH(OAc)3和甲酸的还原剂，将所形成的混合物在约20℃-约60℃的温度范围内保持至少5分钟；(c)得到化合物J或其水合物。
此方法适合于多种溶剂酯类，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯；醚类，如乙醚、THF、DME；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇和醇水溶液体系；甲酰胺类，如DMF；烃类溶剂，如环己烷和甲苯；1，2-二氯乙烷。优选的溶剂包括酯类和醇类溶剂，以及1，2-二氯乙烷。最优选的溶剂是酯类，例如乙酸异丙酯和乙酸乙酯。此方法用多种还原剂进行，例如多相催化氢化剂或者如NaBH4、NaCNBH3、NaBH(OAc)3、Zn/HCl、Fe(CO)5/KOH-EtOH、甲酸和苯硒酚等还原剂。优选的还原剂包括NaCNBH3、NaBH(OAc)3和甲酸。最优选的还原剂包括NaBH(OAc)3和甲酸。还原性烷基化在从-78℃至90℃的温度范围内进行，优选-40℃至70℃，最理想的是20℃-60℃。保温时间应至少为5分钟。通常在1-2小时内反应基本上完全，反应完全性容易用常规方法测定。
本发明的方法和中间体可用于制备最终产物化合物，这些化合物可用于抑制HIV蛋白酶、预防或治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)造成的感染，以及治疗随之发生的病理症状，如艾滋病。治疗艾滋病或者预防或治疗HIV感染被定义为包括(但不限于)治疗很大一类HIV感染状态艾滋病、ARC(艾滋病相关复症)，无论是有症状的和无症状的，以及实际地或潜在地接触HIV。例如，可以用本发明方法和中间体制得的最终产物化合物可用来治疗以前与HIV的可疑接触后(例如输血、器官移植、体液交换、咬伤、偶然性针刺或者手术期间接触了患者的血)造成的HIV感染。
这种最终产物HIV蛋白酶抑制剂也可用于抗病毒化合物筛选试验的准备和实施。例如，最终产物化合物可用于分离酶突变体，它们对于更有力的抗病毒化合物是极好的筛选工具。另外，这类化合物可用来证实或测定(例如，用竞争抑制法)其它抗病毒剂与HIV蛋白酶的结合部位。因此，用本发明方法和中间体制得的最终产物化合物是用于上述用途的商业产品。
最终产物HIV蛋白酶抑制剂化合物J具有以下结构或是其可药用的盐或水合物。
化合物J称为N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰氨基)哌嗪基))戊酰胺；[1S-[1α[αS*，γR*，δ(R*)]，2α]]-N-(2，3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基)-2-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-γ-羟基-α-(苯甲基)-4-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪戊酰胺；或N-(1(S)-2，3-二氢-2(R)-羟基-1H-茚基)-4(S)-羟基-2(R)-苯甲基-5-[4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-(叔丁基氨基甲酰基)哌嗪基]戊酰胺。
可以用本发明的中间体和方法制得的HIV蛋白酶抑制剂化合物公开于EPO 541,164。这些HIV蛋白酶抑制化合物可以以药物组合物的形式对需要这种治疗的患者用药，组合物中含有药物载体和治疗有效量的化合物或其可药用的盐。EPO 541,164公开了合适的药物制剂，给药途径，化合物的盐形式及剂量。
本发明化合物可以有不对称中心并且以消旋物、外消旋混合物和单一非对映体或对映体形式存在，所有这些异构形式均包括在本发明之内。另外，溶剂、取代基和/或变量的组合只是在这种组合能形成稳定的化合物时才是容许的。
下面详述使用新方法的典型的实验方法。这些方法只供示例说明，并非是对本发明新方法的限制。
实施例1用NaH(OAc)3还原性吡啶甲基化的方法
将倒数第二个中间体1(1.00g，1.91mmol)溶在20ml无水1，2-二氯乙烷中，加入醛2(310mg，2.89mmol)和三乙氧基硼氢化钠(600mg，2.83mmol)。将形成的混合物在21℃下搅拌。1.25小时后，反应完成了99％以上。加入10ml饱和碳酸氢钠使反应停止，分离出各层。将有机层浓缩，溶剂更换成乙酸异丙酯。将此粗制的混合物在12ml乙酸异丙酯中加热至85℃，加入300ml水，得到一个均匀的溶液，有一些第二相水存在。将该溶液缓慢冷却到5℃，过滤，晶体用(2×2ml)乙酸异丙酯洗。得到1.06g化合物J一水合物(88％)，为白色晶状固体，HPLC分析表明＞99.3％面积。
实施例2用甲酸还原性吡啶甲基化的方法
将倒数第二个中间体1(2.5g，4.78mmol)悬浮在20℃的10ml乙酸并丙酯中，加入醛2(450μl，4.78mmol)，将浆体温热至45-50℃使所有固体溶解。加入甲酸(200μl，5.3mmol)，混合物在50℃下老化2小时，此时HPLC分析表明起始物1已完全耗尽。加入NaOH水溶液(275μl)将pH调至7.0。将混合物加热至60-65℃，老化16小时，用25ml乙酸异丙酯稀释，在65℃下用水洗，冷却至25℃过滤。得到1.30g(43％)化合物J，为白色固体。
实施例3氧化茚转化成顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇物料分子量克或毫升 毫摩尔数氧化茚 132 1ml 8.33乙腈 4110ml 244水 182.15ml119.4浓硫酸 980.92ml16.65N KOH 573.0ml 15Dowex 50×4(H+) 1.9毫当量/ml 15ml湿树脂28.5毫当量甲醇 1750ml 50
向溶在10ml乙腈中的1ml氧化茚(8.33mmol)中加入0.15ml水(8.33mmol)。将混合物在冰浴中冷却到0-5℃。逐滴加入浓硫酸，同时保持料液温度低于10℃。在所有的酸加完后令温度升至20-25℃。将透明的溶液老化30分钟。
向此混合物中加入2ml水，将溶液加热30分钟。当甲基噁唑啉完全转化成顺式氨基2，3-二氢化茚醇之后，将反应混合物冷却至室温。
加入5N KOH溶液(3ml，15mmol)。这是硫酸理论值的90％。溶液保持对石蕊呈酸性。如果pH升至比这还高，则会发生2位再酰化作用，氨基二氢化茚醇的产率降低。过滤除去白色固体(K2SO4)。
在搅拌下加入15ml Dowex树脂(含乙腈的湿树脂)。搅拌下老化15分钟，取样作LC(液相色谱)分析(稀释50倍)。当氨基二氢化茚醇的峰消失时，过滤收集树脂，依次用乙腈和甲醇洗。
将湿树脂用50ml的1N NH3/甲醇溶液处理，在室温下搅拌浆体30分钟。再次过滤收集树脂，将甲醇/NH3溶液贮存。加入另一份1N NH3/甲醇(20ml)，将树脂重新浆化。在去除树脂后，将氨基二氢化茚醇的甲醇/NH3溶液合并，浓缩除去NH3。最终的甲醇溶液分析表明，用酒石酸拆解试剂可得到1.0g(产率81％)顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇。
实施例4外消旋的氧化茚的制备将茚(95％，122ml)溶在甲醇(812ml)和乙腈(348ml)中然后过滤。将滤液用0.05M磷酸氢二钠(116ml)稀释，然后用1M NaOH水溶液调节pH至10.5。用53ml水将105ml的过氧化氢水溶液(35％)稀释，在3小时内加入上述溶液中，同时保持温度为25℃并用1M NaOH水溶液(总计120ml)将内部pH保持在10.5。
6小时后，加入1M焦亚硫酸钠水溶液(26ml)，其间通过加入1MNaOH水溶液(39ml)将pH保持在8.3以上。加入水(700ml)，混合物用二氯甲烷(580ml和300ml)萃取。合并的有机萃取液中含有氧化茚(117g)，将其浓缩至体积为600ml。
实施例5(1S，2R)-氧化茚的制备底物(1S，2R)-氧化茚按照D.J.O′Donnell等在有机化学杂志(J.Organic Chemistry)，43，4540(1978)中所述的方法制备，该文为此被引用作为参考。
实施例6顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇的制备将氧化茚(117g)在二氯甲烷中稀释至总体积为600ml，再用乙腈(600ml)稀释，冷却到-20℃。然后加入甲磺酸(114ml)。将混合物温热至25℃，老化2小时。加水(600ml)，将混合物在45℃下加热5小时。分离出有机相，水相进一步回流加热4小时，浓缩至约200g/l。将溶液用50％NaOH水溶液调节至pH为12.5，然后冷却到5℃，过滤，真空干燥，得到顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇。
实施例71S-氨基-2R-2，3-二氢化茚醇的制备将(1S，2R)-氧化茚(85％ee)(250g，0.185mol)溶于氯苯(300ml)和庚烷(1200ml)中，在低于约-10℃的温度下缓慢地加到甲磺酸(250ml，0.375mol)在乙腈(1250ml)中的溶液里。将反应混合物温热至22℃，老化1.0小时。向混合物中加水，蒸馏浓缩。直至内部温度达到100℃。将反应混合物在100℃下加热2-3小时后冷却至室温。加1000ml氯苯，搅拌混合物，分离出有机相。剩余的水相中含1S-氨基，2R-2，3-二氢化茚醇(85％ee，165g，60％)，用50％NaOH水溶液调节pH至12，过滤收集产物，在40℃下真空干燥，得到1S-氨基，2R-2，3-二氢化茚醇(85％ee，160g)。
实施例81S-氨基-2R-2，3-二氢化茚醇的制备将(1S，2R)-氧化茚(85％ee)(250g，0.185mol)溶在氯苯(300ml)和庚烷(1200ml)中，在低于约-10℃的温度下缓慢地加到发烟硫酸(21％SO3，184ml)在1250ml乙腈中的溶液里。将反应混合物温热至22℃，老化1.0小时。向混合物中加水，蒸馏浓缩，直至内部温度达到100℃。将反应混合物在100℃加热2-3小时后冷却至室温。加1000ml氯苯，搅拌混合物，分离出有机相。剩余的含1S-氨基，2R-2，3-二氢化茚醇(85％ee，205g，74％)的水相用等体积的乙腈稀释。用50％NaOH水溶液将pH调节至12.5，分离出有机相。剩下的水相用另外的乙腈萃取。合并的乙腈萃取液真空浓缩，得到1S-氨基，2R-2，3-二氢化茚醇(85％ee，205g)。
或者是，将剩余的含1S-氨基-2R-2，3-二氢化茚醇(85％ee，205g，74％)的水相用等体积的丁醇稀释，用50％NaOH水溶液调节pH至12.5，分出有机相用氯苯洗。加入L-酒石酸，蒸馏除水使氨基二氢化茚醇的酒石酸盐结晶。
实施例9苄腈的使用在25℃下将氧化茚(5g)溶在苄腈(50ml)中，加入硫酸(98％，2.25ml)。混合物用5M NaOH水溶液(50ml)稀释，用二氯甲烷萃取。将有机萃取液真空浓缩，得到5.03g噁唑啉。
实施例10顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇的拆解将顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇(100g)溶在甲醇(1500ml)中，加入L-酒石酸(110g)的甲醇(1500ml)溶液。将混合物加热至60℃，冷却到20℃后过滤，真空干燥，得到1S-氨基，2R-2，3-二氢化茚醇L-酒石酸盐，为甲醇溶剂化物(88g)。
实施例111S-氨基-2R-2，3-二氢化茚醇的制备将1S-氨基，2R-2，3-二氢化茚醇L-酒石酸盐甲醇溶剂化物(88g)溶在水(180ml)中，加热至55-60℃。将溶液过滤澄清，用50％NaOH水溶液调节pH至12.5。将混合物于2小时内冷却到0-5℃，然后在该温度下老化1小时，过滤，用冷水洗后40℃下真空干燥，得到1S-氨基，2R-2，3-二氢化茚醇(100％ee，99％纯度，37g)。
实施例122，3-二氢化茚-1，2-二醇向顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇的转化
物料 分子量g或ml毫摩尔2，3-二氢化茚-1，2-二醇150 300mg 2乙腈 41 2.5ml 47.3水 18 0.04ml 2硫酸 98 0.22ml 45N KOH 57 1.6ml 8.0Dowex 50×4(H+) 10ml甲醇(1M NH3) 30ml向溶在含0.04ml水的3ml乙腈中的300mg 2，3-二氢化茚二醇于0-10℃下滴加0.22ml的浓硫酸。加完后撤除冰浴，将混合物温热至室温。老化30分钟后将透明的溶液取样作液相色谱分析(稀释500倍)。当所有的二醇部耗尽时，将溶液进一步用水处理，在蒸汽浴上加热回流使噁唑啉水解。
当液相色谱分析表现水解完全时，加入1.6ml 5N KOH以中和硫酸。滤掉溶液中的硫酸钾。
分析滤液中的顺式氨基二氢化茚醇，其中含196mg(理论值的66％，校正过未反应起始物后为75％)。将溶液通过10ml的Dowex 50×4(H+)。检测柱子流出液中的产物。所有的氨基二氢化茚醇均被吸附。用甲醇洗树脂后，用1M NH3干燥溶液洗脱该产物。将含氨的甲醇浓缩以除掉NH3，分析准备拆解的最终的氨基二氢化茚醇溶液(175mg，或理论值的59％，未校正未反应的二醇)。
实施例132，3-二氢化茚醇反应物的制备化合物(±)-反-2-溴-2，3-二氢化茚-1-醇用S.M.Sutter等，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，62，3473(1940)；和D.R.Dalton等英国化学会志，化学通讯(J.C.S.Chem.Commun.)，591(1966)中的方法制备。化合物(+)-反-2-溴-2，3-二氢化茚-1-醇和顺-及反-2，3-二氢化茚-1，2-二醇用M.Imuta等在有机化学杂志(J.Org.Chem)43，4540(1978)中的方法制备。
实施例14由反-2-溴-2，3-二氢化茚-1-醇制备顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇将反-2-溴-2，3-二氢化茚-1-醇(10g，46.9mmol稀释在含0.8ml水的100ml乙腈中)冷却到-5℃，加入浓硫酸(5.2ml)。将混合物老化1小时，然后加入5M KOH水溶液将pH调节到11。将反应混合物过滤，除去硫酸钾盐。将含水的乙腈滤液用硫酸调节到pH＜2并加热到80-100℃，蒸馏除去乙腈以得到顺-1-氨基-2，3-二氢茚醇的水溶液。将溶液浓缩至体积为20ml，然后用氢氧化钾调节至pH12.5。使产物结晶，过滤，真空干燥，得到顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇(4.25g)。
实施例15由顺-(1S，2R)-2，3-二氢化茚二醇制备顺-1S-氨基-2R-2，3-二氢化茚醇将顺-(1S，2R)-2，3-二氢化茚二醇(1g)溶于乙腈(10ml)中，冷却到0℃，加浓硫酸(1.0ml)。将该混合物温热至20℃，老化40分钟。加0.8ml水，将混合物加热回流。加入5M KOH(1.6ml)将pH调节到11以上，过滤除掉所形成的固体(硫酸钾)，得到顺-1S-氨基-2R-2，3-二氢化茚醇(0.79g，产率66％)。
实施例16由反-2，3-二氢化茚-1，2-二醇制备顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇将反-2，3-二氢化茚-1，2-二醇(1.5g)溶在冷却到0℃的乙腈(25ml)中，加入1.1ml浓硫酸。将混合物逐渐温热至20℃，老化3小时。加2ml水，将混合物加热回流。加入浓的NaOH水溶液将pH调至12。过滤除去所形成的固体，得到顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇的含水乙腈溶液(1.02g，产率63％)。
实施例17由顺-2，3-二氢化茚-1，2-二醇制备顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇将顺-2，3-二氢化茚-1，2-二醇(1.0g)溶在乙腈(20ml)中，冷却到-40℃，加入发烟硫酸(21％SO3，0.8ml)。将混合物老化1小时，同时逐渐温热到0℃。加水并将混合物加热至80℃保持1小时，得到顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇水溶液。
实施例18酰胺3的制备
(-)-顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇(5)900g 6.02mol(99.7重量％，99.9面积％，＞99.5％ee)碳酸钠一水合物 760g 6.13mol二乙氧基甲烷(DEM) 56.3L3-苯基丙酰氯(8)1.05kg 6.23mol甲磺酸(MSA)18.6g0.19mol
2-二甲氧基丙烯(95％，气相色谱)1.28L 13.3mol5％ NaHCO3水溶液 10.8L水26.2L将由(-)顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇(5，900g，6.02mol)、40L DEM和碳酸钠水溶液(760g，6.13molNa2CO3·H2O在6.4L水中)组成的浆状混合物在一只100L的反应器中热至46-47℃并老化15分钟，反应器有4个入口，装有热电偶探头、机械搅拌器、氮气入口接头和鼓泡器。将反应混合物加热到46-47℃并老化15分钟以保证固体溶解。水相的pH为11.5。在47℃-59℃下于2小时内加入纯的3-苯基丙酰氯8(1.05kg，6.23mol)。在加入化合物8期间内部温度由47℃升至59℃；在酰氯加入期间溶液中析出羟基酰胺6晶体。在加完后，将反应混合物在59℃下老化0.5小时，然后温热至72℃以保证固体溶解。将温度升至72℃使羟基酰胺溶解，从而得到用于HPLC分析的均匀的样品以简化相分离手续。用HPLC分析监测反应的进程60∶40乙腈/KH2PO4和K2HPO4各5.0mM。近似保留时间保留时间(分) 确定成分4.1 羟基酰胺66.3 顺-氨基二氢化茚醇512.5 酯酰胺副产物在加完酰基氯并在72℃下老化半小时之后，反应混合物的HPLC分析表明有约0.6％面积的5，约0.2％面积的酯酰胺副产物98.7％面积的羟基酰胺。在丙酮化合物7的分离物中，未能有效地去掉羟基酰胺6。将水相分离，有机相用4.5L水洗二次。将洗过的有机相浓缩，利用常压下其沸蒸馏去水干燥。最初约40L的体积被浓缩成27L。向蒸馏器中加入总计16L新鲜的DEM，将其在88-89℃下浓缩至40L。
去水的羟基酰胺6的DEM浆体在30℃下依次用1.28L 2-甲氧基丙烯和18.6g MSA处理。在2-甲氧基丙烯不存在时加入MSA会形成胺酯。这种杂质在丙酮化合物结束形成时的碱性后处理期间会重新转化成羟基酰胺6。用1.0ml水稀释的1.0ml样品的pH值为2.8-3.0。将所形成的混合物在39℃-40℃下老化3小时。丙酮化合物的形成用HPLC分析监测，采用本实施例中前面提到的同样条件。近似保留时间为
保留时间(分) 成分确定4.1 羟基酰胺66.9 亚甲基酮杂质9.0 丙酮化合物712.5 酯酰胺副产物将混合物在38-40℃下老化，直到6的含量≤0.4％面积。典型的HPLC面积％分布情形如下0.4％面积的羟基酰胺6，96.9％面积的丙酮化合物7，0.2％面积的酯酰胺副产物，1.1％面积的亚甲基酮杂质。将反应混合物冷却到24℃，用10.8L 5％碳酸氢钠水溶液使反应停止。分离出水相，有机相用10.8L水洗两次。水洗液的pH为7.6。如果pH太低，丙酮化物基团会水解，又生成羟基酰胺6。洗过的有机相(34.2L)在78℃-80℃下用常压蒸馏法浓缩，使最终体积为3.5L。将丙酮化合物浓度调至约525g/l以减少分离损失。将7的热DEM溶液冷却到57℃，加入0.5g 7作为种晶，进一步冷却到0℃，老化半小时。在53℃-55℃下溶液开始结晶。过滤分离产物，湿滤饼用冷(0℃)DEM(300ml)洗。洗过的滤饼在真空(26″Hg)下于30℃干燥，得到1.74kg丙酮化合物7(90％，HPLC分析大于99.5％面积)。
实施例19由(5·酒石酸)盐制备丙酮化合物7(-)顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇100g 297mmol酒石酸盐甲醇溶剂化物(44.3％重量游离碱5)碳酸钠一水合物 63.76g514mmol二乙氧基甲烷(DEM) 2.83L3-苯基丙酰氯(8)52.7g 312mol甲磺酸(MSA)0.95g 9.86mmol2-甲氧基丙烯(95％，GC) 63ml 658mmol5％ NaHCO3水溶液 520ml水 1.32L将由(-)5·酒石酸盐甲醇溶剂化物(100g，44.3g游离碱，297mmol)、2.0L(DEM)和碳酸钠水溶液(63.8g，514mmolNa2CO3、H2O在316ml水中)组成的浆状混合物在5.0L的反应器中加热至50℃，反应器有四个入口，装有热电偶探头、机械搅拌器、氮气入口接头及鼓泡器。将反应混合物加热到60℃未能将所有固体溶解。在50℃下于30分钟内加入纯的3-苯丙酰氯8(52.7g，312mmol)，将混合物在50℃下老化15分钟。用HPLC分析监测反应进程60∶40乙腈/KH2PO4和K2HPO4各5.0mM，1.0ml/分。近似保留时间保留时间(分) 确定成分4.1 羟基酰胺66.3 顺-氨基二氢茚醇512.5酯酰胺副产物加完酰基氯并在50℃下老化15分钟后，浆体混合物在HPLC分析表明有约0.1％面积的化合物5。在这以后，将反应混合物加热至75℃。
将温度升至75℃以便使羟基酰胺6溶于DEM中并简化相分离。分离出水相，有机相用水(250ml)洗两次。除去水相中的酒石酸钠。第一次水相pH为8.98。两次水洗液的pH分别为9.1和8.1。将水洗过的有机相浓缩，用常压蒸馏法去水。收集约1.0L馏出液，向蒸馏器中加入750ml新鲜的DEM。继续常压蒸馏，直到再收集350ml馏出液。溶液的KF为93mg/l。将去过水的DEM溶液冷却到30℃，先后用63ml 2-甲氧基丙烯和0.95g MSA处理。用1.0ml水稀释的1.0ml样品的pH为3.2。将反应混合物在35-42℃下老化2小时。用HPLC分析监测丙酮化合物形成，采用本实施例中前面所述的同样条件。近似保留时间与上面相同。将混合物在38-40℃下老化，直到化合物6的含量≤0.7％面积。一个典型的HPLC面积％分布型式如下0.4％面积的羟基酰胺，96.9％面积的丙酮化合物7，0.2％面积的酯酰胺副产物，1.1％面积的亚甲基酮杂质。将反应混合物冷却到20℃，过滤除去混浊物，用520ml5％碳酸氢钠水溶液使反应停止。分离出水相，有机相用500ml水洗。水洗液的pH为7.4。水洗过的有机相(约2.0升)在78℃-80℃下用常压蒸馏法浓缩至最终体积为1.0L。分离液中丙酮化合物的浓度保持在约525g/l以减小分离损失。将化合物7的热DEM溶液冷却至50-52℃，加入100mg产物作为种晶并进一步冷却到5℃，老化20分钟。在50℃时溶液开始结晶。过滤分离产物，湿滤饼用冷(0℃)的DEM(2×40ml)洗。洗过的滤饼在30℃下真空(26″Hg)干燥，得到83.8g丙酮化合物7(87.9％，HPLC面积＞99.5％)。
实施例20丙酮化合物7的制备(乙酸异丙酯溶剂)(-)顺-1-氨基-2，3-二氢化茚80g535mmol-2-醇(5)(98.5％重量)乙酸异丙酯(IPAC) 1.2L水560ml5N NaOH 116ml 580mmol3-苯基丙酰氯(8) 90.8g 539mmol甲磺酸(MSA) 1.1ml 17.0mmol2-甲氧基丙烯(95％，GC)119ml 1.24mol5％ NaHCO3水溶液 950ml水400ml甲基环己烷2.25L将(-)顺-1-氨基-2，3-二氢化茚-2-醇5(80g，535mmol)在1.2L IPAC和560ml水中的混合物在70-72℃用化合物8(90.8g，539mmol)处理，其间用5N NaOH(116ml，580mmol)保持pH在8.0-10.5。
用HPLC分析监测反应进程60/40的乙腈/KH2PO4和K2HPO4各5.0mM。近似保留时间保留时间(分)成分确定4.1 羟基酰胺66.3 顺-氨基二氢茚醇512.5 酯酰胺副产物在反应结束时分离出水相，有机相在72℃-73℃下用水(400ml洗。水相和水洗液的pH分别为8.1和7.9。含水的IPAC相用常压蒸馏法干燥。加入总计3.0升的IPAC以便将料液的KF降至100mg/L以下。最终体积约1.60升。所形成的羟基酰胺6的IPAC浆体在35-38℃下先后用2-甲氧基丙烯(119ml，1.24mol)和MSA(1.1ml，3.2mol％)处理4.5小时。用HPLC分析监测丙酮化合物形成，采用上述的同样条件。混合物在38-40℃下老化，直到6的含量≤0.4％面积。将反应混合物过滤除去混浊的沉淀物，滤液加到冷的碳酸氢钠溶液(950ml)中15分钟使反应停止。分离出水相，有机相用水(400ml)洗。将碳酸氢钠溶液冷却到0-5℃。水相和水洗液的pH分别为7.5和7.9。在进行常压蒸馏的同时将溶剂由IPAC更换成甲基环己烷。常压浓缩前的初始体积为1.65L。加入总计1.5L甲基环己烷以完成溶剂由IPAC换成甲基环己烷。在溶剂变换结束时料液的温度为101℃，最终的料液体积约为900ml。将料液加热到65℃-70℃以保证固体溶解，然后冷却到55℃，加入产物作为种晶并冷却到0℃。将混合物在0℃下老化15分钟，过滤分离出产物，用冷的甲基环己烷(200ml)洗。湿滤饼在30℃下真空干燥(26″Hg)，得到151g丙酮化合物7(87.5％，HPLC面积＞99.5％)。
实施例21
丙酮化合物(7) [321.42] 200g 0.617mol(99.1重量％)烯丙基溴 [120.98] 77.6g 53.6mL 0.642molLDS(FMC 9404) 1.32M THF溶液 518mL0.684mol柠檬酸 [192.1]35.73g 0.186molTHF(分子筛干燥) 1.43L水1.05L0.3M H2SO41.18L6％NaHCO31.18LIPAc
将晶态的丙酮化合物7(200g，0.622mol，99.1％重量)在25℃和机械搅拌下于氮气氛中溶于1.25L分子筛干燥的THF中(KF＝11mg/l)。此时溶液的KF为40mg/l。将溶液交替地抽真空/氮吹洗循环三次以便使溶液彻底脱除溶解的氧。
向THF溶液中加入烯丙基溴。所形成的KF为75mg/l。在此步骤中在有KF值为200mg/l的LDS溶液和10％过量碱存在下，曾实现过典型的完全转化(＞99.5％)。然后将溶液冷至-20℃。向烯丙基溴/7溶液中加入六甲基二硅叠氮化锂的四氢呋喃溶液(LDS，1.32M)，加入的速度应保持反应温度为-20℃。LDS的加入需30分钟。将混合物在-15至-20℃下老化，当转化率＞99％时停止反应。反应物分析用HPLC进行。近似保留时间羟基丙酮化合物副产物＝5.3分；乙基苯＝5.6分；丙酮化合物7＝6.6分；烯丙基丙酮化合物8＝11.8分；表-8(epi-8)＝13.3分。1小时后反应已进行到转化率＞99.5％。加入柠檬酸(35.7g，0.186mol)在186ml THF中的溶液使反应停止，随后混合物在15℃下老化30分钟。将混合物减压(约28″汞)浓缩至原始体积的约30％，同时维持釜温为11-15℃，在干冰冷却的阱内收集900ml馏出液。然后用总计2.7L的乙酸异丙酯(IPAc)更换溶剂，其间继续减压蒸馏。当1H NMR分析表明剩下的THF＜1mole％时(见关于GC法的分析报告)停止溶剂更换。蒸馏时最高温度不应超过35℃。IPAc中的粗混合物用1.05L蒸馏水、1.18L 0.3M硫酸和1.18L 6％碳酸氢钠水溶液洗。洗后的有机相体积为1.86L。
经过三次水溶液洗后混合物的pH分别为6.5、1.3和8.5。此时混合物的HPLC分析表明8的产率为93-94％。HPLC(条件同上)分析表明所要的8表-8之比为96∶4。此时的GC分析表明六甲基二硅氮烷副产物已在后处理中完全去除。
实施例22
NCS [133.5]141.2g1.06molNaHCO3[84.01]36.6g 0.434molNaI [149.9]158.6g1.06molNa2SO3[126.0]80g水 1.55L在25℃下向前一步骤的烯丙基酰胺8在IPAc中的溶液内加入36.6g碳酸氢钠在1.03L蒸馏水中的溶液并将此两相混合物冷却到5℃。加入固体N-氯丁二酰亚胺(141.2g，1.06mol)。加入NCS后没有放热。向此混合物中加入碘化钠水溶液(158.6g，1.06mol)并保持反应混合物温度在6-11℃。加入过程需30分钟，混合物变成深色。将混合物温热至25℃，在剧烈搅拌下老化。用HPLC监测反应的进行体系同上，近似保留时间为碘醇9，表-9(epi-9)，双表-9(bis-epi-9)＝8.1；烯丙基酰胺8＝11.8分。2.25小时后混合物的HPLC分析表明，转化率＞99.5％。粗制混合物中9表-9双表-9的非对映异构体比此时大致为94∶2∶4，这时可对体系进行组分拆解。中止搅拌，分出各层。向有机层中于10-15分钟内加入亚硫酸钠水溶液(80g，0.635mol在400ml水内)。加完亚硫酸钠溶液后混合物的温度由26℃升至29℃。将混合物在25℃下搅拌40分钟。在用亚硫酸盐洗后，溶液基本上褪色。分出各层；有机层此时的KF值为25g/L。有机相的体积为1.97L。混合物的HPLC(体系同上)定量分析表明，此时碘醇9的总检定产率为86％(对同时洗脱的非对映体作了校正)。
实施例23
NaOMe [54.02] d＝0.945 25wt％ MeOH 172g0.796mol3％Na2SO4水溶液 1.5Ln-PrOH将碘醇9的溶液减压浓缩(28″Hg)，以便通过共沸使料液脱水。收集共700ml馏出液，同时保持料液温度为22-28℃。馏出液用500mlIPAc(KF＝275mg/l)代替。
将溶液冷却到26℃，于10分钟内加入25％的NaOMe/MeOH溶液(168.1g)。加完甲醇钠后温度降至24℃。混合物颜色变深，短时间形成的胶状固体又重新溶解。将混合物在25℃下老化1小时。用HPLC(条件同上)进行反应混合物的分析，近似保留时间环氧化物表-10＝6.5分；环氧化物10，双表-10＝7.1分；碘醇9＝8.1分。HPLC分析表明，99％的碘醇转化成环氧化物。再过40分钟后，加入4.1g甲醇钠/甲醇溶液。20分钟后，HPLC分析表明转化率为99.5％。在25℃下加入366ml水使反应停止，然后短时间搅拌(10分钟)，分出两层。后来发现，延长反应体系的老化和水洗搅拌/沉降在试验工厂的这些条件下会发生形成碘醇的明显的逆反应。这一问题在水洗中尤其突出。为消除这一问题，反应在15℃下进行。在转化率＞99％之后(加入NaOMe 1小时之后)，将混合物用IPAc(料液体积的40％)稀释，最初在20℃下用大体积量水(732ml)洗。更冷的温度和更浓的混合物会使10在洗涤中过早沉淀。将搅拌/沉降时间保持最小(分别为10分钟和30分钟)。用这种方式，可以将逆反应限制到≤1％。粗制的混合物中含有(97∶3)的环氧化物10/碘醇9，将其继续分离，得到含0.6％碘醇的环氧化物产物。含这一浓度碘醇的环氧化物产物可继续后继反应而不会产生问题。有机相用3％硫酸钠水溶液(2×750ml)洗。洗后的有机相体积为1.98L。三次水洗液的pH分别为10.7、9.4和8.6。HPLC分析表明，此时环氧化物10的总检定产率为86％(校正了4％同时洗脱的双-表-10)。将环氧化物10的IPAc溶液减压(28″Hg)浓缩至体积约600ml，同时保持料液温度为15-22℃。加入750ml正丙醇并将釜液体积减压浓缩至约500ml，将溶剂更换成正丙醇，蒸馏时保持料液温度＜30℃。在浓缩/溶剂更换时温度高于35℃会由环氧化物10衍生形成降解副产物正丙醚。溶剂成分的1H NMR分析表明，剩下的IPAc少于1mol％。将该粘稠浆体在1小时内冷却到-10℃并老化45分钟。滤出固体，用125ml冷的正丙醇洗。将产物在25℃下于真空烘箱中干燥，得到188.5g环氧化物10(98.9％面积，97.6％重量，0.8％重量的表-10，自化合物7计算总产率79.3％)，正相HPLC(关于程序参见分析研究章程)表明，分离出的固体中不存在双-表-10。
实施例24倒数第二个中间体1的制备
2(S)-叔丁基甲酰胺-4-N-丁氧羰基哌嗪11(98.9％重量，99.6％ee) 159g557mmol环氧化物10(97.6％重量，1.0％表-10)200g530mmol甲醇 1.06LHCl(g)194g5.32mmol23％NaOH 740ml乙酸异丙酯4.0L水700ml*校正了重量％纯度。
将2(S)-叔丁基甲酰胺-4-叔丁氧羰基哌嗪11固体(159g，557mmol)和环氧化物10(200g，530mol)加到一只2升的三口烧瓶中，烧瓶装有机械搅拌器、回流冷凝器、电热套、包覆了四氟乙烯的热电偶和氮气入口。加入756ml甲醇，将所形成的浆体加热至回流温度。40分钟后得到均匀的溶液。回流时内部温度为64-65℃，利用HPLC分析监测反应进程60/40的乙腈/10mM(KH2PO4/K2HPO4)，近似保留时间保留时间(分) 成分确定4.8哌嗪116.6甲醚138.2环氧化物表-108.9环氧化物1015.2 偶合产物12将混合物保持回流，直到HPLC分析表明环氧化物10的含量为1.2-1.5％面积。此时偶合产物约为94-95％面积。反应完成时甲基醚13为1.0-1.5％面积。实现这一转化率的典型时间为回流24-26小时。
将混合物冷却到-5℃，在氮气氛下向甲醇溶液中直接鼓入无水的HCl气(194g，5.32mol，～10当量)2-3小时，同时保持温度为5-8℃。在加完HCl后，将混合物在5-8℃下老化1-3小时。此时观察到气体放出(二氧化碳和异丁烯)。利用HPLC分析监测反应进程条件同上。近似保留时间如下保留时间(分) 成分确定6.0丁氧羰基中间体147.0顺-氨基二氢化茚醇1511.9 倒数第二个中间体115.1 偶合产物1216.5 内酯1625.0 丙酮化合物中间体17
将混合物在5-8℃下老化，直到HPLC分析表明丁氧羰基中间体14的含量＜0.5％面积。此时倒数第二个中间体1约为92-93％面积，化合物15＜1.0％面积，化合物16为0.6％面积。在5℃下4小时后解封完全。反应完成后及时地冷却和中止反应可以限制在水解条件下化合物1分解成15和16。
将混合物冷却到-10至-15℃。然后将混合物在0-2℃和搅拌下缓慢地加到一只装有机械搅拌器的5升烧瓶中，烧瓶内装有冷的去离子水(700ml)和甲醇(300ml)溶液；通过加入23％重量浓度的NaOH水溶液保持停止反应的混合物的pH为8.5-9.0(发生高度放热的反应)，同时保持温度为10-20℃。料液的最终pH为9.0-9.5。
用乙酸异丙酯(3.0L)萃取该混合物。将混合物搅拌，分出各层。废弃的水相重新用乙酸异丙酯(1.0L)萃取。此时乙酸异丙酯中的1的HPLC检定产率为94％。
将合并的有机相(约5.0升)在料液温度30-40℃下减压(24-25″Hg)浓缩至体积约为1.12L。在更换溶剂期间釜温可以升至40℃而不会损害产率或降解。粗制的中间体1的这一溶液可直接用于下一步骤以得到化合物J。
实施例25一水合物的制备
倒数第二个中间体1261g499mmol碳酸氢钾 152g1.52mol水 6.1L吡啶甲基氯 93.3g 569mmol乙酸异丙酯 3.17L将倒数第二个中间体的乙酸异丙酯溶液(4.96L，52.5g/l)减压浓缩至体积为1.18L(260g，499mmol)。料液温度保持为35℃-44℃，同时保持真空压力为25″Hg。甲醇含量少于1.0％体积。
所形成的浆液用碳酸氢钾水溶液(152g/630ml水，1.59mol，～3.0当量)处理并加热到60℃。然后在4小时内加入吡啶甲基氯水溶液(93.8g/94ml水；572mmol，1.14当量)。在加入了75％的吡啶甲基氯之后，向料液中加入化合物J的一水合物作为晶种。料液温度为60℃-65℃。
加完后将浆体混合物在60℃-65℃下老化20小时。当HPLC分析表明倒数第二个中间体含量小于1.0％面积时，反应完全。吡啶甲基氯的含量为0.5-0.8％面积。
随后用2.5L乙酸异丙酯和1.34L水将料液稀释并加热到78℃。分出各层，有机相用78℃的热水(3×1.34L)洗。热水洗去了双烷基化的化合物J，HPLC分析表明其含量＜0.1％面积。
将有机相缓慢地冷却到75℃，加入化合物J一水合物(8.0g)作为种晶，随后在2小时内冷却到4℃。将混合物过滤收集产物，湿滤饼用冷的乙酸异丙酯(2×335ml)洗。将湿滤饼真空干燥(28″Hg，22℃)，得到273g化合物J一水合物，自环氧化物计，分离后产率为79％。
实施例26吡嗪-2-叔丁基甲酰胺19
2-吡嗪羧酸(18)3.35kg(27mol)草酰氯3.46kg(27.2mol)叔丁胺(KF＝460μg/ml) 9.36L(89mol)乙酸乙酯(KF＝56μg/ml)27L二甲基甲酰胺(DMF) 120ml正丙醇30L将羧酸(18)在N2气下悬浮在72升的三口烧瓶内的27升乙酸乙酯和120ml DMF中，烧瓶装有机械搅拌器，将悬浮液冷却到2℃。加入草酰氯并保持温度为5-8℃。
5小时内加完。在放热的加料过程中放出CO和CO2。形成的HCl大部分保留在溶液中。形成的沉淀多半是吡嗪酰氯的盐酸盐。酰氯形成的检验是用叔丁胺使无水的反应样品停止反应来进行的。在反应完成时酸18剩余不足0.7％。
检验酰氯形成完全是重要的，因为不完全的反应会导致形成双叔丁基草酰胺杂质。
反应可以用HPLC监测25cm Dupont Zorbax RX C8柱，流速1ml/分，在250nm下检测；线性梯度，由98％的0.1％ H3PO4水溶液和2％ CH3CN到30分钟时的50％ H3PO4水溶液和50％ CH3CN。保留时间酸18＝10.7分，酰胺19＝28.1分。
将反应混合物在5℃下老化1小时。所形成的浆体冷却到0℃，以保持内部温度低于20℃的速度加入叔丁胺。
加料过程需要6小时，因为反应强烈放热。从反应体系中清除掉一小部分产生的蓬松的白色固体形式的叔丁铵盐酸盐。
将混合物在18℃下再老化30分钟。过滤除去沉淀的铵盐。滤饼用12L乙酸乙酯洗。合并的有机相用6升3％ NaHCO3和2×2L饱和NaCl水溶液洗。有机相用200g Darco G60活性炭处理，经过Solka Flok(粉末状木质纤维素)过滤，滤饼用4升乙酸乙酯洗。
碳处理有效地除掉了产物中的某些紫色。
将19的乙酸乙酯溶液在10毫巴下浓缩至原始体积的25％。加入30升正丙醇，继续蒸馏直到最终体积为20升。
此时，乙酸乙酯含量低于1H NMR的检出极限(＜1％)。溶剂变换时内部温度低于30℃。化合物3的正丙醇/乙酸乙酯溶液在常压下回流几天是稳定的。
将母液蒸发得到棕色固体，熔点87-88℃。13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)161.8，146.8，145.0，143.8，142.1，51.0，28.5。
实施例27外消旋-2-叔丁基甲酰胺哌嗪20
物料吡嗪-2-叔丁基甲酰胺19(2.4kg，13.4mol)在正丙醇溶液(12L)中，20％ Pd(OH)2/C(16％重量)，水144g。
将吡嗪-2-叔丁基甲酰胺19/正丙醇溶液放入5加仑高压釜中。加入催化剂，将混合物在65℃和40psi(3大气压)H2下加氢。
24小时后反应已吸收了理论数量的氢，气相色谱分析表明化合物19含量＜19％，将混合物冷却，用N2吹洗，经过Solka Floc滤掉催化剂。催化剂用2升温热的正丙醇洗。
发现在洗滤饼时用温热的正丙醇能改善过滤并减少产物在滤饼上的损失。
用气相色谱法监测反应30m Megabore柱，从100℃-160℃，10℃/分，保持5分钟，然后以10℃/分升至250℃，保留时间19＝7.0分，20＝9.4分。也可以用TLC监测反应，用乙酸乙酯/甲醇(50∶50)作为溶剂，水合茚三酮作为展开剂。
液样的蒸发表明，酰胺化和氢化的产率为88％，化合物20的浓度为133g/l。
液样蒸发得到白色固体的化合物20，熔点150-151℃；13C NMR(75MHz，D2O，ppm)173.5，59.8，52.0，48.7，45.0，44.8，28.7。
实施例28(S)-2-叔丁基甲酰胺哌嗪双(S)-樟脑磺酸盐(S)-21
物料在正丙醇溶液中的外消旋-2-4.10kg(22.12mol)在25.5kg叔丁基甲酰胺哌嗪20 溶剂中(S)-(+)-10-樟脑磺酸 10.0kg(43.2mol)正丙醇 12升乙腈 39升水 2.4升将胺20的正丙醇溶液装入连有间歇式浓缩器的100升烧瓶中。将溶液在10毫巴和低于25℃的温度下浓缩至体积约为12升。
此时产物已由溶液中沉淀，但当把混合物加热到50℃时又溶解到溶液中。
取均匀等分液样分析表明，化合物20的浓度为341g/l。此浓度用HPLC测定25cm Dupont Zorbax RX C8柱，流速1.5ml/分，在210nm下监测。无梯度洗脱，(98/2)的CH3CN/0.1％ H3PO4水溶液。化合物20的保留时间2.5分。
加入乙腈(39升)和水(2.4升)，得到透明的浅褐色溶液。
利用KF滴定测定的水含量和由1H NMR积分得到的CH3CN/正丙醇之比表明，CH3CN/正丙醇/水之比为26/8/1.6。溶液中的浓度为72.2g/升。
在20℃下于30分钟内分四批加入(S)-10-樟脑磺酸。在樟脑磺酸加完后温度升至40℃。几分钟后形成稠厚的白色沉淀。将此白色浆体加热到76℃以溶解所有的固体，然后在8小时内将此浅褐色溶液冷却到21℃。
在62℃时产物沉淀。在21℃下不经老化将产物滤出，滤饼用5LCH3CN/正丙醇/水的26/8/1.6溶剂混合物洗。在35℃于真空烘箱中和氮气流下干燥，得到5.6kg(39％)化合物21，为白色状固体，熔点288-290℃(分解)。[α]D25＝18.9°(c＝0.37，H2O)。13C NMR(75MHz，D2O，ppm)222.0，164.0，59.3，54.9，53.3，49.0，48.1，43.6，43.5，43.1，40.6，40.4，28.5，27.2，25.4，19.9，19.8。
根据以下的手性HPLC分析，此物质的ee(对映体过量)为95％将21的等分液样(33mg)悬浮在4ml乙醇和1ml三乙胺中。加入11mg二碳酸二叔丁酯，将反应混合物老化1小时。在真空下完全去除溶剂，残余物溶在约1ml乙酸乙酯中，经装有SiO2的巴斯德管过滤，用乙酸乙酯作为洗脱剂。蒸发后的产物部分以约1mg/ml的浓度重新溶于己烷中。在Daicel Chiracell AS柱上分离对映体，使用己烷/异丙醇(97∶3)溶剂体系，流速为1ml/分，在228nm下检测。保留时间S对映体＝7.4分，R对映体＝9.7分。
实施例29由盐21制备(S)-2-叔丁基甲酰胺-4-丁氧羰基哌嗪11
物料(S)-2-叔丁基甲酰胺哌嗪双(S)-(+)-CSA盐21，95％ee5.54kg(8.53mol)二碳酸二叔丁酯 1.86kg(8.53mol)三乙胺 5.95L(42.6mol)乙醇(200标准酒精度) 55L乙酸乙酯 2L一只装有加液漏斗的100升3口烧瓶内加有(S)-CSA盐21，在25℃和N2气下依次向其中加入乙醇和三乙胺。在加入三乙胺时固体容易溶解。将二碳酸二叔丁酯溶在乙酸乙酯中，装入加液漏斗中。以保持温度低于25℃的速度加入二碳酸二叔丁酯的乙酸乙酯溶液。加入过程需要3小时。加完二碳酸二叔丁酯溶液后将反应混合物老化1小时。
用HPLC监测反应25cm Dupont Zorbax RX C8柱，流速1ml/分，在228nm下检测，无梯度洗脱(50/50)CH3CN/0.1M KH2PO4，用NaOH调节至pH＝6.8。化合物11的保留时间＝7.2分。手性检测用先前步骤中的相同体系进行。反应也可以用TLC监测，用100％乙酸乙酯作为溶剂(Rf＝0.7)。
然后在间歇型浓缩器中于10毫巴和内部温度小于20℃的条件下将溶液浓缩至约10升。通过缓慢地注入20升乙酸乙酯并重新浓缩至约10升来完成溶剂的更换。将反应混合物用60升乙酸乙酯洗入萃取器中。有机相用16升5％ Na2CO3水溶液，2×10升去离子水和2×6升饱和氯化钠水溶液洗。合并的水洗液再用20升乙酸乙酯反萃取，有机相用2×3升水和2×4升饱和氯化钠水溶液洗。合并的乙酸乙酯萃取液在一只100升间歇型浓缩器中在10毫巴的真空和内部温度低于20℃的条件下浓缩至约8升。通过缓慢地注入约20升环己烷并重新浓缩至约8升将溶剂更换成环己烷。向浆体中加入5升环己烷和280ml乙酸乙酯，当所有物质均溶解后将混合物加热回流。将溶液冷却，在58℃时加入10g种晶。将浆体在4小时内冷却到22℃，在22℃下老化一小时后过滤分离产物。滤饼用1.8升环己烷洗，在真空烘箱中于35℃和N2气流下干燥，得到1.87kg化合物11(77％，HPLC面积＞99.9％，R型异构体低于检出水平)，为浅棕色粉末。[α]D25＝22.0°(c＝0.20，甲醇)。熔点107℃；13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)170.1，154.5，79.8，58.7，50.6，46.6，43.6，43.4，28.6，28.3。
虽然上述说明书阐述了本发明的原理并提供了实施例作为示例说明，但是应该明白，本发明的实施将包括下述权利及其等价物范围内的所有常见的变化、修正和改动均包括在内。
权利要求
1.合成结构如下的化合物J的方法
该方法包括以下步骤(a)使一当量结构如下的化合物与过量的3-吡啶甲醛在过量的还原剂存在下于合适的溶剂中反应至少5分钟，反应温度为约-78℃至约90℃；
(b)得到化合物J或其水合物。
2.合成结构如下的化合物J的方法
该方法包括以下步骤(a)使一当量结构如下的化合物与过量的3-吡啶甲醛在合适的溶剂中混合；
(b)加入过量的还原剂，将所形成的混合物在约-78℃至约90℃的温度下保持至少5分钟；(c)得到化合物J或其水合物。
3.权利要求1或2的方法，其中合适的溶剂选自酯、醚、醇、甲酰胺、烃和1，2-二氯乙烷，以及这些溶剂的任何混合物。
4.权利要求1或2的方法，其中合适的溶剂选自酯和醇或者二者皆用。
5.权利要求1或2的方法，其中合适的溶剂选自乙酸异丙酯和乙酸乙酯。
6.权利要求1或2的方法，其中还原剂包括催化氢化剂。
7.权利要求1或2的方法，其中还原剂包括选自NaBH4、NaCNBH3、NaBH(OAc)3、Zn/HCl、Fe(CO)5/KOH-EtOH、甲酸及苯硒酚的还原剂。
8.权利要求6的方法，其中还原剂包括选自NaCNBH3、NaBH(OAc)3和甲酸的还原剂。
9.权利要求7的方法，其中还原剂包括选自NaBH(OAc)3和甲酸的还原剂。
10.权利要求1或2的方法，其中权利要求1步骤(a)或权利要求2步骤(b)的温度范围是从约-40℃到约70℃。
11.权利要求9的方法，其中权利要求1步骤(a)或权利要求2步骤(b)的温度范围是从约20℃到约60℃。
12.合成结构如下的化合物J的方法
该方法包括以下步骤(a)使一当量结构如下的化合物
在选自乙酸异丙酯和乙酸乙酯的溶剂中与约1-约2当量的3-吡啶甲醛在选自NaBH(OAc)3和甲酸的还原剂存在下反应至少5分钟，反应温度为约20-约60℃；(b)得到化合物J或其水合物。
13.合成结构如下的化合物J的方法
该方法包括以下步骤(a)将一当量结构如下的化合物在选自乙酸异丙酯和乙酸乙酯的溶剂中与约1-约2当量的3-吡啶甲醛混合；
(b)加入选自NaBH(OAc)3和甲酸的还原剂，将所形成的混合物在约20-约60℃的温度下保持至少5分钟。(c)得到化合物J或其水合物。
全文摘要
一种有效地生成HIY蛋白酶抑制剂的还原性胺化方法。所述发明涉及在HIV蛋白酶抑制剂(J)合成中的最后成键步骤。在本发明中,通过利用还原性烷基化引入3－吡啶甲醛(2)形式的3－吡啶甲基部分,将倒数第二个中间体(1)转化成(J)。合成结构式(3)的化合物(J)的方法包括以下步骤:(a)使一当量结构式(4)化合物在合适的溶剂中与过量的3－吡啶甲醛在过量的还原剂存在下反应至少5分钟,反应温度为约－78℃至约90℃;(b)得到化合物(J)或其水合物。
文档编号C07D401/06GK1183780SQ96193740
公开日1998年6月3日 申请日期1996年3月11日 优先权日1995年3月15日
发明者D·阿斯金, S·J·思安思奥斯, R·S·霍尔内尔 申请人:麦克公司