专利名称：莱克多巴胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种苯乙醇胺类药物莱克多巴胺的合成方法。
莱克多巴胺是Ractopamine Hydrochloride的中文名称。Ractopamine Hydrochloride的学名是1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙氨基]-乙醇盐酸盐{1-(4-hydroxyphenyl)-2-[1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)-propylamino]ethanol hydrochloride}，其分子结构式为
Ractopamine Hydrochloride是美国礼来公司(Eli Lilly & Company)研制成功的一种苯乙醇胺类药物，曾用名Butopamine。用于医药，它是一种强心药，可用于治疗充血性心力衰竭症；还可以用于治疗肥胖症和肌肉萎缩等症。用于畜牧渔业，它是一种营养再分配剂”。如用于养猪，可使猪的饲效、日增重、瘦肉率分别提高10％左右。如用于养鱼，鱼的日增重明显增加，内脏和肌肉的脂肪含量明显减少，鱼肉变得更多汁细嫩。
根据文献检索目前所能见到的莱克多巴胺的合成制备方法有三种。前两种方法见于礼来公司的专利(UK Patent Application GB 2133986A，08 Aug.1984.U.S.Patent 4，690，951 Sep.1，1987.)。此两种方法如下。
一.以对羟基苯乙醇酸和复盆子酮为原料合成莱克多巴胺
上法的合成步序很长，反应过程中需使用昂贵的化学试剂和高压氢化反应釜等特殊的设备，因此用于制备莱克多巴胺无实际意义。
二.以对羟基苯乙醇胺和复盆子酮为原料合成莱克多巴胺
上法的反应按专利所给的条件进行，实际是不完全的，产品的分离纯制困难，收率低。原料对羟基苯乙醇胺的合成步序长，价格昂贵。
针对美国礼来公司方法的不足，我们发明了一种以ω-溴-对羟基苯乙酮和复盆子酮为原料合成莱克多巴胺的方法，并于1994年10月31日申请了中国发明专利(专利名称“一种β-拟肾上腺素兴奋剂型饲料添加剂的合成方法”申请号94111947.5，公开号CN1116620A)。此方法可简称为两步沉淀法，因其中合成中间产物是通过两步沉淀完成的，用反应式示意如下
第一步沉淀下来的是副产物三乙胺的溴化物，中间产物保存在溶液中。
第二步沉淀下来的是中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙氨基]-乙酮的盐酸盐。该专利上写的此步反应收率为27-32％，后经改进沉淀方法，收率可达50％。
两步沉淀法虽然提供了一种更经济方便的合成莱克多巴胺的方法，但仍有其不足之处①四氢呋喃(THF)作为溶剂，市场价格较贵，长期存放会产生过氧化物②中间产物的收率不高。
针对我们的第一种方法的不足，本发明提出一种以对羟基苯乙酮和复盆子酮为原料，合成莱克多巴胺的新方法。此新方法用化学反应式示意如下
1.将对羟基苯乙酮溶于乙酸乙酯-氯仿混合溶剂中，加入适量溴化亚铜，在加热轻微回流的条件下滴加等摩尔比量的溴液，滴加完毕后继续搅拌反应，至无白色溴化氢烟雾产生为止。过滤，对滤液用活性炭脱色，浓缩、结晶，过滤收集浅粉红色晶体。此晶体即为ω-溴-对羟基苯乙酮。
2.将复盆子酮溶于醇中，然后加入碳酸盐粉末和盐酸羟胺，原料的摩尔比是复盆子酮∶盐酸羟胺∶碳酸盐＝1∶1.5～2∶1.5～2。轻微加热，搅拌反应5-6小时，反应过程中有气体排出。反应毕，抽吸过滤除去固体残渣，再经减压蒸馏，抽提，干燥等过程得到无色粘稠胶状物，冷却后固化为白色固体复盆子酮肟。
将复盆子酮肟溶于无水乙醇，转入氢化反应瓶中，加瑞尼镍作催化剂，常压下轻微加热氢化。氢化毕，将产物过滤，滤液经减压蒸馏浓缩、结晶，得白色固体产物1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺。
3.在带搅拌器的反应瓶中加入适量碳酸钠水溶液和乙酸乙酯，再投入等摩尔比的ω-溴-对羟基苯乙酮和1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺，剧烈搅拌，几分钟后反应物全部溶解，半小时后开始产生白色沉淀，约4小时后反应完毕。过滤，收集白色沉淀，用少量乙酸乙酯和水清洗此白色沉淀，抽干。
将白色沉淀转入一烧杯中，加入稀盐酸酸化。将酸化后的白色固体产品在水和乙醇中重结晶处理数次，再经真空干燥，即得中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙氨基]-乙酮的盐酸盐。
4.将中间产物转入氢化反应瓶中，加入氢化催化剂(钯-活性炭或瑞尼镍)和乙醇(或甲醇)，在常压下轻微加热氢化。氢化毕，将产物过滤，滤液经减压蒸馏除去溶剂，得白色固体产物莱克多巴胺。
本发明的合成莱克多巴胺方法所用原料对羟基苯乙酮和复盆子酮价廉、易得，为工业化生产创造了条件。本方法的合成步序短，反应条件温和，设备简单，试剂价廉，易于操作。制得的产品经分析检测质量好，收率高。
图1、2、3分别为本发明所制中间产物ω-溴-对羟基苯乙酮的IR、1HNMR和MS谱图。
图4、5分别为本发明所制中间产物复盆子酮肟的IR和1HNMR谱图。
图6、7分别为本发明所制中间产物1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺的IR和1HNMR谱图。
图8、9、10分别为本发明所制中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙氨基]-乙酮的盐酸盐的IR、1HNMR和MS谱图。
图11、12、13、14分别为本发明所制终产物莱克多巴胺的IR、1HNMR、13CNMR和MS谱图。
以下结合实施实例对本发明的方法作进一步的阐述实施例一在带磁力搅拌，回流冷凝管，滴液漏斗的1000毫升三颈园底反应烧瓶中加入320毫升乙酸乙酯，160毫升氯仿，3克溴化亚铜粉末，33克(0.24Mol)对羟基苯乙酮，油浴加热至回流。在保持轻微回流下，从滴液漏斗滴加12.5毫升(0.24Mol)溴液，滴加溴液毕，继续保持搅拌和轻微回流，直至无溴化氢白色烟雾产生为止。约需时2小时。冷却，过滤，活性炭脱色，过滤，得桔黄色滤液。将滤液浓缩、结晶，过滤收集晶体，干燥后得粉红色晶体产物，。
产量42.5克，产率82％将此粉红色晶体在苯中重结晶，可得无色针状晶体。
熔点131℃元素分析C8H7O2Br M.W.215.05计算值C 44.68 H 3.28 Br 37.15分析值C 44.53 H 3.20 Br 37.06该产物的IR、1HNMR和MS谱图如图1，图2，图3。
实施例二在带磁力搅拌的1000毫升三角烧瓶中加入300毫升95％乙醇，43克(0.51Mol)碳酸氢钠，31.5克(0.45Mol)盐酸羟胺和49.5克(0.30Mol)复盆子酮，用50℃水浴加热，搅拌反应四小时，反应过程中有气体产生。薄层色谱监视反应终点。
反应毕，抽吸过滤，滤液经减压蒸馏除去乙醇，加入0.5升蒸馏水，搅匀后用约0.5升乙酸乙酯分三次抽提。乙酸乙酯抽提液用水洗涤三次后加入无水硫酸钠干燥。
过滤，滤液经减压蒸馏除去乙酸乙酯后可得一粘稠胶状物，冷却后凝固成白色固体。此白色固体即是复盆子酮肟。
熔点103-104℃产量51克，产率95％元素分析C10H13NO2M.W. 179.2计算值C 67.02 H 7.31 N 7.82分析值C 66.75 H 7.25 N 7.74该产物的IR和1HNMR谱图如图4，图5。
将51克(0.285Mol)复盆子酮肟全部转入1000毫升的氢化反应瓶中，加入350毫升无水乙醇，搅拌溶解后再加入三角匙瑞尼镍。氢化反应在常压下进行，不断搅拌，反应温度40-50℃，反应时间约10小时，至不吸氢为止。
过滤，浅橙黄色滤液经减压蒸馏浓缩后加入50毫升乙酸乙酯，摇匀，静置结晶。
过滤，收集白色晶体，真空干燥。此白色晶体即是1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺。
熔点113-115℃产量43克，产率91.3％元素分析C10H15NO M.W. 165.23计算值C 72.69H 9.15 N 8.48分析值C 72.43H 9.05 N 8.39该产物的IR和1HNMR谱图如图6，图7。
实施例三在装有机械搅拌的1000毫升三颈园底反应烧瓶中加入250毫升饱和碳酸钠水溶液，200毫升乙酸乙酯，25克(0.15Mol)1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺和33克(0.15Mol)ω-溴-对羟基苯乙酮。室温下剧烈搅拌。头几分钟，反应物全部溶解，成一棕红色溶液，半小时后开始产生大量的白色沉淀，4小时后完成反应。
抽吸过滤，用乙酸乙酯和蒸馏水各洗涤两次，抽干。
将滤饼转入-500毫升烧杯中，加入150毫升3M盐酸，加热，搅拌，酸化。
冷却后过滤。滤饼在蒸馏水中净化处理，至PH＝5，最后在乙醇中重结晶。
收集白色晶体，干燥。
产量37克，产率73％熔点195℃分解元素分析C18H22NO3Cl M.W.335.8计算值C 64.37 H 6.60 N 4.17 Cl 10.56分析值C 64.15 H 6.62 N 4.04 Cl 10.29该产物的IR、1HNMR和MS谱图为图8，图9和图10。
实施例四在1000毫升氢化反应瓶内加入实施例三中得到的白色粉末状产品33.5克(0.1Mol)，5％钯-活性炭催化剂2.5克和500毫升无水乙醇。在常压下通氢氢化，反应温度40-50℃，不断搅拌，氢化反应时间8小时，至不吸氢为止。
氢化毕，过滤，滤液淡黄色透明。经减压蒸馏除去乙醇，真空干燥，得白色固体产物。此白色固体就是莱克多巴胺。熔点165-167℃产量33克，产率97.6％元素分析C18H24NO3Cl M.W.337.83计算值C 63.99 H 7.16 N 4.15 Cl 10.49分析值C 64.02 H 7.02 N 4.23 Cl 10.35产物的IR、1HNMR、13CNMR和MS谱图为图11，图12，图13和图14。
权利要求
1.一种结构式为
的药物莱克多巴胺(Ractopamine Hydrochloride)的合成方法，以对羟基苯乙酮和复盆子酮为原料，其特征在于(1)对羟基苯乙酮溶于氯仿-乙酸乙酯混合溶剂中，滴加溴液进行催化溴化反应，制得ω-溴-对羟基苯乙酮。(2)复盆子酮在醇-碳酸盐体系中与盐酸羟胺反应制得复盆子酮肟，然后催化氢化制得1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺。(3)将ω-溴-对羟基苯乙酮和1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙胺投入由碱性水溶液和有机溶剂构成的两相反应体系中，剧烈搅拌反应。将所得产物用盐酸酸化，生成中间产物1-(4-羟基苯基)-2-[1-甲基-3-(4-羟基苯基)-丙氨基]-乙酮的盐酸盐。(4)对中间产物催化氢化制得莱克多巴胺。
2.按照权利要求1所述方法，其特征在于(1)所用的催化剂为溴化亚铜。
3.按照权利要求1所述方法，其特征在于(2)所用醇为甲醇或乙醇。
4.按照权利要求1所述方法，其特征在于(2)所用碳酸盐为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸氢铵。
5.按照权利要求1所述方法，其特征在于(2)采用的氢化催化剂为瑞尼镍(RaneyNickel)。
6.按照权利要求1所述方法，其特征在于(3)的两相体系中，碱性水溶液由钠、钾的碳酸盐或氢氧化物溶于水配制而成，有机溶剂为乙酸乙酯。
7.按照权利要求1所述方法，其特征在于(4)采用的氢化催化剂为钯-活性炭或瑞尼镍(Raney Nickel)。
全文摘要
本发明是以对羟基苯乙酮和复盆子酮为原料合成莱克多巴胺(Ractopamine Hydrochloride)的方法。对羟基苯乙酮经催化溴化反应制得ω－溴－对羟基苯乙酮。复盆子酮经肟化和催化氢化制得1－甲基－3－(4－羟基苯基)—丙胺。在碱性水溶液和乙酸乙酯组成的两相体系中加入ω－溴－对羟基苯乙酮和1－甲基－3－(4－羟基苯基)—丙胺,剧烈搅拌反应,反应产物再经盐酸酸化得中间产物1－(4－羟基苯基)－2－[1－甲基－3－(4－羟基苯基)—丙氨基]—乙酮的盐酸盐,然后催化氢化还原即得莱克多巴胺。
文档编号C07C213/00GK1174830SQ9710753
公开日1998年3月4日 申请日期1997年6月9日 优先权日1997年6月9日
发明者陈代谟, 宓爱巧, 蒋耀忠, 王玉良, 曾忠义, 李智 申请人:中国科学院成都有机化学研究所