专利名称：治疗尖锐湿疣的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗尖锐湿疣的组合物，或更具体地说，涉及治疗因人乳头瘤病毒引起的尖锐湿疣，并以儿茶素为主要组分的组合物。
尖锐湿疣是在皮肤或男女生殖器粘膜上可检测的一种疣，是由人乳头瘤病毒(HPV)引起的。在男性中，感染部位主要在龟头区、冠状沟、包皮、肛门区、尿道口；而在女性是阴道、阴唇、肛门区、尿道口。临床症状出现于感染后1-6个月，平均为3个月，但患者通常不会注意这些症状。这种疣表现为与众不同的乳头状或鸡冠样肿瘤，而且有积累和多发的倾向，通常为红色或棕红色。检测尖锐湿疣的方法是取组织或从感染部位涂片然后确定所述病毒的DNA。根据该方法，检测率几乎为100％。这种病毒的HPV6和11型是最常检测到的种类，由于从阴茎癌、子宫颈癌和尖锐温疣的恶性鳞状细胞癌中检测到了HPV16，所以很可能HPV16是与恶性尖锐湿疣有关的。
目前已尝试过的治疗因人乳头瘤病毒引起的尖锐湿疣的方法是物理方法如外科手术切除、电烙、冷冻外科手术、激光治疗等，和药物治疗如施用目前可得到的普达非伦脂、5-氟尿嘧啶、争光霉素、干扰素等。但考虑到感染部位，外科手术会给患者带来苦恼，而局部给药会有副作用。因此目前还没有令人信服的治疗方法。
尖锐湿疣的发生率高，而且除非坚持治疗，否则很难全愈。因此，非常需要一种高度安全并方便的治疗方法。
因此，所需的治疗人乳头瘤病毒所引起的尖锐湿疣的方法应是一种对患者来说简便易行的治疗方法，如可以由患者本人应用到感染部位的药物，而且所述药物应在相对短的使用时间内有良好的效果并没有副作用。
本发明人努力寻找没有副作用的天然物质，所述物质由患者本人长期应用是安全的，而且效果明显；在进行了长期的试验后，我们发现儿茶素，即日常饮料茶中的一种组分是有效的，因此产生了本发明。
因此，本发明涉及用于治疗人乳头瘤病毒所引起的尖锐湿疣的组合物，该组合物以儿茶素为主要组分。
在下列通式1中列出了本发明的茶儿茶素
其中R1代表H或OH，R2代表H或
茶儿茶素更具体地说是表儿茶素、表儿茶素棓酸盐、表棓儿茶素棓酸盐、棓儿茶酸等(包括其衍生物)。这些儿茶素可单独使用或两种或多种组合混合在一起。其中特别需要以(-)-表棓儿茶素棓酸盐为主要组分。例如Polyphenon 100TM(由Mitsui Norin Co.生产的；组成(+)-棓儿茶酸1.44％，(-)-表儿茶素5.81％，(-)-表棓儿茶素17.57％，(-)-表儿茶素棓酸盐12.51％，(-)-表棓儿茶素棓酸盐53.90％)或PolyphenonETM(由MitsuiNorin Co.生产的；组成(-)-表儿茶素10.8％，(-)-表棓儿茶素9.2％，(-)-表儿茶素棓酸盐6.5％，(-)-表棓儿茶素棓酸盐54.8％，(-)-棓儿茶酸4.0％)。
可将本发明治疗尖锐湿疣的方法例如以软膏如霜、胶状胨、乳液的形式使用；或以栓剂如胶囊的形式使用，而且通常将茶儿茶素组分与赋形剂、填充剂、乳化剂、分散剂等混合。凡士林适宜作为软膏基。对于软膏来说，茶儿茶素的含量应在5-20％(重量)，优选12-18％(重量)之间，最佳为15％(重量)。在栓剂的情况下，儿茶素的含量应为100-500mg/胶囊，优选200-300mg/胶囊，或最佳为250mg/胶囊。
软膏的典型使用实例是将含5-20％重量儿茶素的凡士林霜直接应用到外生殖器或阴道的感染部位，每天施用一次到数次，连续1-2个月。栓剂的典型使用实例是，若感染部位是子宫颈或阴道，则将含100-500mg茶儿茶素的胶囊插入，每天一次到数次，连续1-2个月。
由于主要组分是来自经常消费的茶的天然物质，所以用以茶儿茶素为主要组分的本发明组合物来治疗尖锐湿疣没有副作用，而且可以长期施用。此外，患者本人很容易施用所述药物或将其插入到感染部位。本发明用于治疗尖锐湿疣的组合物有很高的潜在实践用途。
本发明的另一方面是将人乳头瘤病毒感染的尖锐湿疣治疗有效量的茶儿茶素应用到患者感染部位以治疗人乳头瘤病毒感染的尖锐湿疣的方法。
参考下列实施例将更详细地说明本发明，所述实施例对本发明范围不构成限制。试验实施例1将主要以茶儿茶素(商品名Polyphenon 100由Mitsui Norin Co.生产；其主要组分(-)-表棓儿茶素棓酸盐)为主要组分的凡士林基阴道润滑剂组成的软膏应用到健康小鼠(每组50只)的子宫颈，儿茶素的剂量为8mg、15mg、或38mg，连续7天。此后，进行病理学和组织学检验，测定到除在38mg剂量组的小鼠中有中等程度的炎症反应外，没有观察到副作用。实施例1在中国医学科学研究院癌症研究所(北京)，用15名诊断为患HPV感染的尖锐湿疣的妇女进行本发明的临床试验。根据临床检验、细胞学、阴道镜和病理学试验确定所有患者在外阴(外生殖器)、阴道和/或子宫颈患有湿疣。15名患者中有2名有两个感染部位。疣的直径为0.2-2cm。
用含10-15％凡士林基的阴道润滑剂和5-20％的茶儿茶素(商品名Polyphenon 100，由Mitsui Norin Co.生产的，粗儿茶素含量为约90％，其主要组分为(-)-表棓儿茶素棓酸盐)的软膏或用含100-500mg/胶囊上述茶儿茶素的栓剂对这15名患者进行试验。将所述软膏应用到外生殖器，将栓剂应用到阴道和子宫颈，本发明的治疗每天一次，连续约2个月。
在治疗期间，进行感染部位的检验和阴道镜检验。所得的结果列于表1。如表中所示，当感染部位完全消失时，认为是治愈了，当50％或50％以上消失时，认为得到改善，而当不到50％或没有消失时，认为没有作用。表1感染部位患者数治愈 改善 无效外生殖器 9432阴道 6015子宫 2101总计(％) 17 548(29.4％) (23.5％) (47.1)从表中可以看出，9个外生殖器尖锐湿疣中的7个病例(77.8％)有明显的作用(被治愈或得到改善)。子宫颈感染的情况下，肿瘤完全消失，因此可以说被治愈。在该过程中，除了有些患者在感染部位有轻微的疼痛或炎症，而少数感觉有些痒外，没有观察到明显的副作用。实施例2与实施例1一样，在中国医学科学研究院癌症研究所(北京)，用一组33名诊断患HPV感染的尖锐湿疣的妇女进行临床试验。在该组中，8名患者有两个感染部位。结果列于表2。从表中可以看出，92％的外生殖器尖锐湿疣和70％的阴道尖锐湿疣得到治愈或改善，在子宫颈尖锐湿疣的情况下，所有病例均被治愈。41个中的25个病例得到治愈，治愈率为61％。表2感染部位患者数 治愈 改善 无效外生殖器 26 18 6 2阴道 10 2 5 3子宫颈5 5 0 0总计(％) 41 25 115(61.0) (26.8)(12.2)实施例3与实施例1一样，在中国医学科学研究院癌症研究所(北京)，用一组22名诊断患HPV感染的尖锐湿疣的妇女进行临床试验。结果列于表3。从表中可以看出，16例外生殖器尖锐湿疣中，7例被治愈，6例得到改善；在阴道尖锐湿疣的情况下，6个病例中的3例被治愈，2例得到改善，总有效率为83.3％。表3感染部位患者数 治愈 改善 无效外生殖器16 7 6 3阴道63 2 1总计(％)22 108 4(45.5)(36.4)(18.2)于1996年11月申请的日本专利申请8-321195的全文公开，包括说明书、权利要求和摘要全文引入本文作为参考。
权利要求
1 用于治疗HPV-感染的尖锐湿疣的组合物，所述组合物含有作为主要组分的茶儿茶素。
2 根据权利要求1的组合物，其中所述茶儿茶素含有作为主要组分的(-)-表棓儿茶素棓酸盐。
3 根据权利要求1的组合物，其中所述组合物是软膏形式，所述软膏含5-20％重量的茶儿茶素。
4 根据权利要求1的组合物，其中所述组合物是栓剂形式，所述栓剂含100-500mg/胶囊。
5 治愈人乳头瘤病毒所引起的尖锐湿疣的方法，所述方法包括用以茶儿茶素为主要组分的组合物治疗感染部位。
6 根据权利要求5的方法，其中所述组合物是软膏或栓剂形式。
7 根据权利要求5的方法，其中所述组合物是是软膏形式，所述软膏含5-20％重量的茶儿茶素。
8 根据权利要求5的组合物，其中所述组合物是栓剂形式，所述栓剂含100-500mg/胶囊。
全文摘要
用于治疗HPV感染的尖锐湿疣的组合物,所述组合物含有作为主要组分的茶儿茶素。该药物没有副作用,而且可以易于患者本人施用或插入到感染部位。
文档编号C07D311/62GK1185947SQ97122670
公开日1998年7月1日 申请日期1997年11月17日 优先权日1996年11月18日
发明者程书钧, 王德昌, 原征彦 申请人:中国医学科学院肿瘤研究所, 三井农林株式会社