专利名称：吡啶衍生物、制备吡啶衍生物的方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及表现选择性磷酸二酯酶1V抑制活性和支气管缩小的有效抑制活性和/或气道抗炎活性的新吡啶衍生物，涉及制备新吡啶衍生物的方法及其中间体。
欧洲专利公开EP-557016-A1(＝美国专利5342941)公开了诸如1-(3-吡啶基)-2，3-双(羟甲基)-6，7-二乙氧萘之类的一些化合物表现出平喘活性。欧洲专利公开EP-664289-A2和欧洲专利公开EP-490823-A1(＝美国专利5177085)公开了诸如3，4-二氢-6，7-二甲氧基-1-(3，5-二甲氧苯基)-3-羟甲基异喹啉之类的一些化合物表现出平喘活性。然而，它们从来没有公开吡啶环被含氮杂环稠环和未取代或取代氨基取代的化合物诸如本发明化合物。
另一方面，已知为细胞内第二信使的cAMP和cGMP被磷酸二酯酶(简称为“PDE”)分解和失活。目前识别出至少七种不同的PDE同工酶基因族，这些PDEs广泛分布在多种细胞类型和生物体组织中。PDE抑制剂抑制所述的PDE，藉此提高组织细胞中的cAMP和cGMP的浓度，结果PDE抑制剂表现出各种药理学活性，例如舒张血管平滑肌和支气管平滑肌，诱导心脏中增强肌收缩力作用和变时作用。此外，PDE抑制剂可以控制由于中枢系统中cAMP增加引起的中枢功能，即它可以表现出抗抑郁活性，并提高记忆·学习功能。另外，PDE抑制剂表现出抑制血小板聚集并抑制炎症细胞的激活作用，还表现出脂肪细胞的脂肪分解代谢作用[参见Trends in Pharmacological Sciences，12，19-27，1991]。
因此，抑制PDE的药剂被认为可用于各种疾病(诸如支气管哮喘、血栓形成、抑郁症、脑血管梗塞后的中枢机能减退、脑血管性痴呆、早老性痴呆、各种炎症、肥胖和心力衰竭之类)的治疗。
另一方面，各种平喘药剂是已知的，但那些已知药剂有某些缺点，诸如支气管缩小的抑制作用不足，另外对心脏副作用的解除不够等等，因此，已经要求研制出新型药物。
茶碱迄今一直作为PDE抑制剂用于哮喘的治疗中。然而，由于该药物的PDE抑制活性是非专一性，除表现出舒张支气管平滑肌的作用外，它还表现出强心剂活性和中枢活性。因此，由于这类副作用，必须小心注意该药剂。因此，在这些情况下，已经需要研制出可以选择性抑制磷酸二酯酶IV(PDEIV)(与其它PDE同工酶不同，主要存在于支气管平滑肌和炎症细胞中)的新药物。
本发明的目的是提供新的吡啶衍生物，它表现出选择性的DPEIV抑制活性和支气管缩小的有效抑制活性和/或气道抗炎活性，可用于哮喘的预防或治疗。本发明的另一目的是提供制备新吡啶衍生物的方法。本发明的再一个目的是提供制备新吡啶衍生物的中间体。
本发明涉及式(I)的吡啶衍生物或其药学上可接受的盐
其中A为选自下式的基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为氢原子或被保护或未被保护羟基，R31为被保护和未被保护羟甲基，R32为氢原子、低级烷基或被保护或未被保护羟甲基，R33为取代或未取代低级烷基，R41为被保护和未被保护羟甲基，R42为被保护和未被保护羟甲基，而虚线是指存在或不存在双键)，R5和R6相同或不同，每个为氢原子，或被保护或未被保护氨基，或两者可以在它们的末端与它们所连接的相邻氮原子结合在一起，形成取代或未取代杂环基。
本发明的所需化合物(I)或其药学上可接受的盐表现出选择性的PDEIV抑制活性和支气管缩小有效抑制活性和/或气道抗炎活性，因此本化合物(I)是哮喘预防或治疗的有用药物。例如，本化合物(I)对抗原诱导的支气管缩小的抑制活性比茶碱更有效，其特征在于，对支气管缩小的有效抑制活性，但对心脏没有副作用。
当本化合物(I)的R1和/或R2为被保护羟基时，羟基保护基团可以是任何药学上可接受的羟基保护基团，例如取代或未取代低级链烷酰基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的环烷基。保护基团优选烷基，更优选低级烷基。
当R31、R32、R33、R41和/或R42为被保护羟甲基时，羟甲基的羟基的保护基团可以是任何药学上可接受的羟基保护基团，例如在生物体内易水解但不产生任何有害副产物的保护基团，诸如取代或未取代的低级链烷酰基、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的低级烷氧基羰基、或取代或未取代的环烷基等。
“取代或未取代的低级链烷酰基”包括可选地被选自以下基团的一个或两个基团取代的低级链烷酰基被保护或未被保护氨基、羧基、低级烷氧基羰基、羟基和低级烷氧基。“取代或未取代烷基”包括可选被选自以下基团取代的烷基低级烷氧基羰基、低级烷氧基、芳基和低级烷基取代的哌嗪基羰基。芳基包括例如苯基、低级烷氧苯基和萘基。
为“取代或未取代低级链烷酰基”的取代基之一的被保护氨基的保护基团可以是任何氨基保护基团，例如诸如低级链烷酰基(例如乙酰基、丙酰基)、低级烷氧基羰基或苯基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基)之类的酰基。
R33的“取代的低级烷基”包括被选自吡啶基、低级环烷基和羟基的基团取代的低级烷基。
通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的杂环基包括杂单环基、杂双环基或杂三环基，它们除具有所述的相邻的氮原子外，还可选地具有选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。
这种杂环基的适宜实例是吡啶基、喹啉基、异喹啉基、环戊二烯并[b]吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、吡啶并[2，3-d]噻唑基、吡啶并[2，3-d]噁唑基、1，5-二氮杂萘基、喹喔唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、吲哚基、哒嗪基、噻吩并[2，3-d]哒嗪基、吖庚因基、氮杂环丁基、异吲哚基、吡咯基、苯并吖庚因基、菲啶基、苯并噻啶基、苯并咪唑啉基、吡嗪基或吗啉代(这些杂环基可选地部分氢化或全部氢化)。在这些基团中，优选基团是吡啶基、喹啉基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基或噻吩并[2，3-d]哒嗪基(这些杂环基可选地部分氢化或全部氢化)。
当R5和R6其中之一或两者均是被保护氨基时，氨基保护基团可以是任何药学上可接受的氨基保护基团，例如低级链烷酰基或苯基低级烷氧基羰基。
另一方面，上述杂环基可以可选地被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团选自(1)低级链烯基；(2)低级链炔基；(3)低级硫代烷基；(4)环烷基；(5)三氟甲基；(6)氰基；(7)四唑基；(8)甲酰基；(9)氨基；(10)单或二低级烷氨基，其中低级烷基部分可以可选地被选自吗啉代基、单环烷基取代的氨基、吡啶基、咪唑基、哌啶基和吡咯烷基的基团取代；(11)吡啶基；(12)吗啉代基；(13)低级烷基取代的三唑基；(14)双(羟基-低级烷基)氨基羰基；(15)双(三低级烷基甲硅烷氧基-低级烷基)氨基羰基；(16)吗啉代羰基；(17)低级烷基取代的哌嗪基羰基；(18)羟基-低级烷基取代的哌嗪基羰基；(19)三低级烷基甲硅烷氧基-低级烷基取代的哌嗪基羰基；(20)低级烷氧基羰基；(21)羧基；(22)低级烷基，可以可选地被吗啉代基或吡啶基取代；(23)低级烷氧基，可以可选地被选自哌啶基、吡啶基、羟基和低级烷氧基的基团取代；(24)桥氧基；(25)羟基；(26)嘧啶基；(27)苯基，可以可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代；(28)卤素原子；(29)硝基；(30)咪唑基；(31)低级亚烷二氧基；(32)噻唑基；(33)噻吩基。
在这些基团中，更优选的取代基是一个或多个相同或不同的基团，选自(1)氨基；(2)嘧啶基；(3)低级烷基，可以可选地被吗啉代基或吡啶基取代；(4)低级烷氧基，可以可选地被吡啶基取代；(5)桥氧基；(6)嘧啶基；(7)苯基，可以可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代；(8)卤素原子；(9)噻唑基；和(10)噻吩基。
在取代杂环基中，药学上优选的杂环基是至少被桥氧基、羟基或氨基取代的杂环基，特别是至少被桥氧基取代的杂环基。至少被桥氧基取代的杂环基是具有下式部分结构的杂环基
，和这类杂环基的适宜实例举例如下。
(这些被桥氧基取代的杂环基可以可选地被一个或两个选自以下的基团进一步取代(1)低级链烯基；(2)低级链炔基；(3)低级硫代烷基；(4)环烷基；(5)三氟甲基；(6)氰基；(7)四唑基；(8)甲酰基；(9)氨基；(10)单或二低级烷氨基，其中低级烷基部分可以可选地被选自吗啉代基、单环烷基取代的氨基、吡啶基、咪唑基、哌啶基和吡咯烷基的基团取代；(11)吡啶基；(12)吗啉代基；(13)低级烷基取代的三唑基；(14)双(羟基-低级烷基)氨基羰基；(15)双(三低级烷基甲硅烷氧基-低级烷基)氨基羰基；(16)吗啉代羰基；(17)低级烷基取代的哌嗪基羰基；(18)羟基-低级烷基取代的哌嗪基羰基；(19)三低级烷基甲硅烷氧基-低级烷基取代的哌嗪基羰基；(20)低级烷氧基羰基；(21)羧基；(22)低级烷基，可以可选地被吗啉代基或吡啶基取代；(23)低级烷氧基，可以可选地被选自哌啶基、吡啶基、羟基或低级烷氧基的基团取代；(24)桥氧基；(25)羟基；(26)嘧啶基；(27)苯基，可以可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代；(28)卤素原子；(29)硝基；(30)咪唑基；(31)低级亚烷二氧基；(32)噻唑基；(33)噻吩基)。
当式(I)的R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成取代或未取代杂环基时，取代或未取代杂环基的适宜实例是(1)氧代的二氢醌基，可以可选地被吡啶基取代，(2)氧代的二氢异喹啉基，可以可选地被吗啉代取代的低级烷氧基和吡啶基取代的低级烷氧基取代，(3)氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，可以可选地被选自以下的基团取代可选地被吡啶基取代的低级烷基、嘧啶基、低级烷氧基、卤素原子、吡啶基、噻唑基、可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代的苯基以及噻吩基，(4)氧代的二氢吡啶基，可以可选地被吡啶基取代，(5)氧代的二氢1，5-二氮杂萘基，(6)二氧代的二氢喹唑啉基，可以可选地被低级烷基取代，和(7)氧代的噻吩并哒嗪基，可以可选地被三低级烷氧基取代的苯基取代。
在本化合物(I)中，优选化合物是式(I)化合物，其中A为选自下式的基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为低级烷氧基，R31为羟甲基，可以可选地被低级烷羰基取代，R32为氢原子或羟甲基，R33为甲基，被低级环烷基或羟基取代，R41为羟甲基，R42为羟甲基，而虚线是指存在或不存在双键)，而通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的取代或未取代杂环基选自(1)氧代的二氢异喹啉基，被选自吗啉代取代的低级烷氧基和吡啶基取代的低级烷氧基的基团取代，(2)氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，可以可选地被选自以下的基团取代可选地被吡啶基取代的低级烷基、嘧啶基、低级烷氧基、卤素原子、吡啶基、噻唑基、可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代的苯基以及噻吩基，(3)氧代的二氢1，5-二氮杂萘基，(4)二氧代的二氢喹唑啉基，和(5)氧代的噻吩并哒嗪基，被三低级烷氧基取代的苯基取代。
在本化合物(I)中，药学上优选的化合物是式(I)化合物，其中A为选自下式的基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为低级烷氧基，R31为羟甲基，可以可选地被低级烷羰基取代，R32为氢原子或羟甲基，R42为羟甲基，而虚线是指存在或不存在双键)，而通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的取代或未取代杂环基为选自以下的基团(1)氧代的二氢异喹啉基，被选自吗啉代取代的低级烷氧基和吡啶基取代的低级烷氧基的基团取代，(2)氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，可以可选地被选自以下的基团取代低级烷基、嘧啶基、低级烷氧基、吡啶基、噻唑基、苯基和噻吩基。
在本化合物(I)中，药学上更优选的化合物是式(I)化合物，其中A为选自下式基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为低级烷氧基，R31为羟甲基，可以可选地被低级烷羰基取代，而虚线是指存在或不存在双键)，而通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的取代或未取代杂环基为选自以下的基团(1)氧代的二氢异喹啉基，被吗啉代取代的低级烷氧基取代，(2)氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，可以可选地被选自低级烷基、吡啶基和噻唑基的基团取代。
在这些化合物中，药学上优选的其它化合物是式(I)化合物，其中A为选自下式基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为低级烷氧基，R31为羟甲基，可以可选地被低级烷羰基取代，而虚线是指存在或不存在双键)，通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻的氮原子结合在一起而形成的取代或未取代杂环基为选自以下的基团(1)氧代的二氢异喹啉基，被选自吗啉代取代的低级烷氧基和吡啶基取代的低级烷氧基的基团取代，(2)氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，被选自以下的基团取代低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、吡啶基、噻唑基、苯基(可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代)和噻吩基，以及(3)氧代的噻吩并哒嗪基，被三低级烷氧基取代的苯基取代。
在这些化合物中，药学上更优选的其它化合物是式(I)化合物，其中A为下式基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为低级烷氧基，R31为羟甲基，而虚线是指存在或不存在双键)，通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的取代或未取代杂环基为选自以下的基团(1)氧代的二氢异喹啉基，被选自吗啉代取代的低级烷氧基和吡啶基取代的低级烷氧基的基团取代，(2)氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，被选自以下基团的基团取代低级烷氧基、卤素原子、吡啶基、噻唑基、苯基(可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代)和噻吩基，(3)氧代的噻吩并哒嗪基，被三低级烷氧基取代的苯基取代。
在这些化合物中，药学上最优选的化合物是式(I)化合物，其中A为下式基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为低级烷氧基，R31为羟甲基，而虚线是指存在或不存在双键)，通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的取代或未取代杂环基为选自以下的基团(1)氧代的二氢异喹啉基，被吗啉代取代的低级烷氧基取代，(2)氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，被选自吡啶基和噻唑基的基团取代。
药学上优选的其它化合物是式(I)化合物，其中A为下式基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为低级烷氧基，R31为羟甲基，而虚线是指存在或不存在双键)，通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的取代或未取代杂环基为氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，它可以可选地被选自以下的基团取代低级烷基(可选地被吡啶基取代)、嘧啶基、低级烷氧基、卤素原子、吡啶基、噻唑基、苯基(可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代)和噻吩基。
药学上优选的其它化合物是式(I)化合物，其中通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻的氮原子结合在一起而形成的取代或未取代杂环基为下式基团
其中R91、R92和R93相同或不同，每个为氢原子、噻吩基、卤素原子、低级烷氧基、低级烷基(可以可选地被吡啶基取代)、苯基(可以可选地被二低级烷氨基、低级烷氧基或卤素原子取代)、吡啶基、嘧啶基或噻唑基。在这些化合物中，更优选的化合物是式(1)化合物，其中R91、R92和R93相同或不同，每个为氢原子、噻吩基、卤素原子、低级烷氧基、苯基(可以可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代)、吡啶基或噻唑基。
在式(I)中，A的优选取代位置为吡啶环的4-位，-NR5R6的优选取代位置为吡啶环的2-位。
在这些药学上优选的化合物(I)中，更优选的是式(I)化合物，其中R1和R2相同或不同，每个为低级烷氧基，R31为羟甲基，R32为羟甲基，R33为羟甲基，R41为羟甲基，R42为羟甲基。
本发明的化合物(I)由于其不对称碳原子，可以以其光学活性异构体形式存在，本发明也包括其光学异构体或其混合物。
本本化合物(I)临床上可以或者以其游离形式或者以其药学上可接受的盐形式使用。药学上可接受的盐包括无机酸盐(诸如盐酸盐、硫酸盐或氢溴酸盐之类)或有机酸盐(诸如乙酸盐、富马酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐之类)。具有诸如羧基之类取代基的化合物(I)临床上可以以诸如碱金属盐(例如钠盐、钾盐)或碱土金属盐(例如钙盐)之类的碱性盐形式使用。
所需化合物(I)或其盐包括分子内盐或其加成盐以及其溶剂合物或其水合物。
本化合物(I)或其药学上可接受的盐可以口服或胃肠外给药，可以配制成常规药物制剂，诸如片剂、颗粒剂、胶囊、散剂、注射液和吸入剂等等。
本发明化合物(I)或其药学上可接受的盐的剂量可以根据例如给药途径、年龄、体重和病人情况而变化，但一般范围大约为0.001-10mg/kg天，最好大约为0.003-3mg/kg/天。
本发明化合物(I)可以通过以下方法A、B和C制备。方法A在所需化合物(I)中，式(I-a)化合物可以通过将式(II)化合物与式(III)含氮化合物反应来制备
其中A1为选自下式的基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为氢原子、或被保护或未被保护羟基，R31为被保护和未被保护羟甲基，R32为氢原子、低级烷基、或被保护或未被保护羟甲基，R33为取代或未取代低级烷基，R41为被保护和未被保护羟甲基，R42为被保护和未被保护羟甲基)，R5和R6相同或不同，每个为氢原子，或被保护或未被保护氨基，或两者可以在它们的末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起，形成取代或未取代杂环基，
其中A2为选自下式的基团
(其中R11和R21相同或不同，每个为氢原子、或被保护或未被保护羟基，R34为被保护和未被保护羟甲基，R35为氢原子、低级烷基、或被保护或未被保护羟甲基，R36为取代或未取代低级烷基，R43为被保护和未被保护羟甲基，而R44为被保护和未被保护羟甲基)，X为卤素原子，
其中R5和R6与上述定义的相同，当所述产物具有羟基和/羟甲基时，那么必要时在产物的羟基部分上引入保护基团，或当产物具有被保护羟基和/被保护羟甲基时，那么必要时从产物除去保护基团，此外必要时，接着将产物转化为其药学上可接受的盐。方法B在所需化合物(I)中，式(I-b)化合物可以通过使式(IV)化合物或其盐经过分子内环化反应来制备
其中R51和R61在它们的末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起，形成至少被桥氧基取代的杂环基，其它符号与上述定义相同，
其中R37为被保护羟甲基，其它符号与上述定义相同，当所述产物具有羟基时，那么必要时在产物的羟基上引入保护基团，或当产物具有被保护羟基和/被保护羟甲基时，那么必要时从产物除去保护基团，此外必要时，接着将产物转化为其药学上可接受的盐。方法C在所需化合物(I)中，式(I-c)化合物或式(I-d)化合物可以通过将式(I-e)化合物或其盐与式(V)羧酸衍生物或其盐、或式(VI)羧酸衍生物或其盐反应来制备
其中R91、R92和R93相同或不同，每个为氢原子、噻吩基、卤素原子、低级烷氧基、低级烷基(可以可选地被吡啶基取代)、苯基(可以可选地被二低级烷氨基、低级烷氧基或卤素原子取代)、吡啶基、嘧啶基或噻唑基，其它符号与上述定义相同，
其中R94、R95和R96相同或不同，每个为氢原子、噻吩基、卤素原子、低级烷氧基、低级烷基(可以可选地被吡啶基取代)、苯基(可以可选地被二低级烷氨基、低级烷氧基或卤素原子取代)、吡啶基、嘧啶基或噻唑基，A1与上述定义相同，
其中A2与上述定义相同，
其中符号与上述定义相同，
其中符号与上述定义相同，当所述产物具有羟基和/或羟甲基时，那么必要时在产物的羟基部分上引入保护基团，或当产物具有被保护羟基和/被保护羟甲基时，那么必要时从产物除去保护基团，此外必要时，接着将产物转化为其药学上可接受的盐。
上述方法A、B和C如下进行。方法A化合物(II)与含氮化合物(III)的反应在碱和铜催化剂存在下，在适当的溶剂中进行。碱包括例如碱金属氢化物、碱金属碳酸盐，而铜催化剂包括例如碘化铜(I)、溴化铜(I)、铜(0)粉、氧化铜(I)和溴化铜(II)等。溶剂包括例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、甲苯和二甲苯。该反应最好在80-160℃下进行，温度最好为120-150℃。方法B化合物(IV)的分子内环化反应在酸性催化剂的存在下或缺乏下，在适当的溶剂中进行。酸性催化剂包括例如三氯氧化磷、五氯化磷、氯化铵、亚硫酰氯、氯乙酸酐、氯化锌、氧化铝、三溴氧化磷、氯化硅(silica chloride)和聚磷酸，溶剂包括例如乙腈、甲苯、二甲苯和氯仿。该反应最好在50-180℃下进行，温度最好为80-120℃。方法C该反应在100-140℃下，在适当的溶剂(例如低级链烷醇、乙二醇、二噁烷和甲苯)中进行。
在上述方法A、B和C中，当R11和/或R21为被保护羟基，而R34、R35、R36、R43和/或R44为被保护羟甲基时，用常规方法(诸如水解、酸处理、还原等，应该根据待除去的保护基团的类型进行选择)从产物除去这些保护基团。此外，可以用常规方法，即将每种产物与低级链烷酸或环烷酸的酸酐或酰基卤(相当于R1、R2、R31、R32、R33、R41和/或R42的保护基团)、或低级烷基卤(可以可选地被低级烷氧基羰基取代)、或被保护或未被保护低级磺酸烷基酯缩合，保护6-和/或7-羟基部分和2-和/或3-羟甲基部分。该反应最好在碱(例如三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、氢化钠、六甲基膦三酰胺)存在下，在适当的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃)中或在没有溶剂下进行。
本发明的起始化合物(II)为新化合物，可以用以下方法制备。
在化合物(II)中，式(II-a)的异喹啉化合物可以如下制备。
其中R71为低级烷基，R72为低级烷基，R73为低级烷基，X1为卤素原子，而其它符号与上述定义相同。
也就是说，化合物(II-a)通过以下步骤制备(i)将缩醛化合物(VII)与化合物(VIII)缩合，产生化合物(IX)；(ii)从化合物(IX)除去保护基团，产生化合物(X)；(iii)将化合物(X)与异腈衍生物反应，产生化合物(XI)；
(iv)使化合物(XI)经过还原，产生化合物(XII)；(v)必要时，保护化合物(XII)的3-羟甲基，产生化合物(II-a)。
在化合物(II)中，异喹啉化合物(II-b)可以如下制备。
其中R74为低级烷基，R75为低级烷基，R76为低级烷基，X2为卤素原子，X3为卤素原子，而其它符号与上述定义相同。
也就是说，化合物(II-b)通过以下步骤制备(i) 将缩醛化合物(VII)与化合物(XIII)缩合，除去所得化合物(XIV)的保护基团；(ii) 氧化所得化合物(XV)；(iii) 将所得化合物(XVI)与卤代丙二酸二酯衍生物反应；
(iv) 将所得化合物(XVII)与氨反应；(v) 酯化所得化合物(XVIII)；(vi) 卤化所得化合物(XIX)，产生化合物(XX)；(vii) 将化合物(XX)去卤化，产生化合物(XXIII)；(viii)还原化合物(XXIII)，产生化合物(XXIV)；(ix) 然后必要时，保护化合物(XXIV)异喹啉核的3-羟甲基。
在化合物(II)中，喹啉化合物(II-c)可以如下制备。
其中R77为低级烷基，R78为低级烷基，R79为低级烷基，R80为低级烷基，而其它符号与上述定义相同。
也就是说，化合物(II-c)通过以下步骤制备(i) 将缩醛化合物(VII)与化合物(VIII)缩合，产生化合物(IX)；(ii) 从化合物(IX)除去保护基团，产生化合物(X)；(iii)氧化所得化合物(X)，将所得化合物(XXV)转化为酰基叠氮化合物，再经过重排反应，产生化合物(XXVIII)，或(iv )将苯胺化合物(XXVI)与化合物(XXVII)缩合，产生化合物(XXVIII)；(v) 将化合物(XXVIII)与低级烷氧亚甲基丙二酸二酯化合物反应，使所得化合物(XXIX)经过还原，产生化合物(XXX)；或(vi) 或者，将化合物(XXVIII)与3-氧-低级链烷羧酸酯衍生物反应，使所得的化合物(XXXI)经过还原，产生化合物(XXXII)；或(vii)或者，将化合物(XXVIII)与特窗酸反应，使所得的化合物(XXXIII)经过还原，产生化合物(XXXIV)；(viii)然后必要时，保护化合物(XXX)、化合物(XXXII)和化合物(XXXIV)的羟甲基。
在化合物(II)中，2，3-二氮杂萘化合物(II-d)可以如下制备。
其中符号与上述定义相同。
也就是说，化合物(II-d)可以如下制备将缩醛化合物(VII)与化合物(VIII)缩合，从所得化合物(IX)除去保护基团，然后将该产物与肼反应。
在化合物(II)中，2，3-二氮杂萘酮化合物(II-e)可以如下制备。
其中符号与上述定义相同。
也就是说，化合物(II-e)通过以下步骤制备(i) 将缩醛化合物(VII)与化合物(VIII)缩合，(ii) 从所得化合物(IX)除去保护基团，(iii) 氧化所得化合物(X)，产生化合物(XXV)，(iv) 将化合物(XXV)与肼反应，产生化合物(XXXV)；(v) 然后，保护化合物(XXXV)2，3-二氮杂萘核的2-位。
起始化合物(IV)是新化合物，可以如下制备。
其中R81为低级烷氧基羰基，R82为低级烷基，而其它符号与上述定义相同。
也就是说，化合物(IV)通过以下步骤制备(i)将化合物(XXXVI)与N-乙酰甘氨酸反应，产生化合物(XXXVII)；(ii) 水解化合物(XXXVII)，产生化合物(XXXVIII)；(iii) 使化合物(XXXVIII)经过氢分解，产生化合物(XXXIX)；(iv) 水解化合物(XXXIX)，产生化合物(XL)；(v)酯化化合物(XL)，产生化合物(XLIII)；或(vi) 或者保护化合物(XL)的氨基，酯化所得化合物(XLI)，除去化合物(XLII)氨基的保护基团，产生化合物(XLIII)；(vii) 使化合物(XLIII)经过还原，将所得化合物(XLIV)与卤代吡啶羧酸缩合，水解所得化合物(XLV)，产生化合物(XLVII)；(viii) 或者，将化合物(XLIII)与卤代吡啶羧酸反应，使所得化合物(XLVI)经过还原，产生化合物(XLVII)；(ix) 将化合物(XLVII)与化合物(III-a)反应，必要时保护所得化合物(XLVIII)的羟甲基。
按照以下方法制备下式(XLIII-a)化合物和式(XLIV-a)化合物。
其中R83为低级烷氧基羰基，R84为低级烷基，而其它符号与上述定义相同。
也就是说，化合物(XLIII-a)和化合物(XLIV-a)通过以下步骤获得(i)保护化合物(XL-a)的氨基，产生化合物(XLI-a)；(ii) 酯化化合物(XLI-a)，产生化合物(XLII-a)；(iii) 保护化合物(XLII-a)的羟基，产生化合物(XLIII-b)(或者，保护化合物(XLI-a)的羟基部分，同时保护其羧基部分，产生化合物(XLIII-b))；(iv) 除去化合物(XLIII-b)氨基的保护基团；再(v)使所得化合物(XLIII-a)经过还原，产生化合物(XLIV-a)。
在化合物(II)和(IV)的制备过程中，每个中间体都可以以其化学分子式本身表示的形式使用，但也可以使用其盐形式或其反应性衍生物形式，除非它们干扰反应。
此外，在本发明所需化合物和起始化合物的制备中，当起始化合物或每个中间体具有官能团时，可以通过用于合成化学领域中的常规方法，用适当的保护基团(除上述基团外)保护这类官能团，在这些保护基团不需要时，可以除去这些保护基团。
在本说明书和权利要求书中，“烷基”是指具有1-16个碳原子的直链或支链烷基，尤其是指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。“低级烷基”和“低级烷氧基”是指分别具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，尤其是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基。“低级链烷酰基”是指具有2-7个碳原子的直链或支链链烷酰基，尤其是指具有2-5个碳原子的直链或支链链烷酰基。“低级环烷基”是指具有3-8个碳原子的环烷基，尤其是具有3-6个碳原子的环烷基。“卤素原子”是氯、溴、氟或碘。
通过实施例和参考例更详细地说明本发明，但不应解释为限制本发明。实施例1(1)将碳酸钾(103mg)、碘化铜(70mg)和2-溴-4-[6，7-二甲氧基-2-(4-吡啶基)甲基-2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-4-基]吡啶(335mg)在氮气氛围下，连续加入4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮(167mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，混合物回流2小时。将该反应混合物冷却，加入氨水。该混合物用氯仿萃取，将萃取液洗涤、干燥、浓缩，通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化，产生4-[6，7-二甲氧基-2-(4-吡啶基)甲基2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-4-基]-2-[4-(3-吡啶基)-2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶(216mg)。
(2)将在上述(1)中获得的化合物(216mg)溶于氯仿和甲醇的混合物(氯仿∶甲醇＝4∶1)中，加入2M盐酸(0.18ml)，将混合物浓缩。将该混合物与乙醇经过共沸蒸馏，将氯仿加入残留物中。将混合物过滤，产生4-[6，7-二甲氧基-2-(4-吡啶基)-甲基2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-4-基]-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶的二盐酸盐(106mg)。
熔点225-230℃(分解)实施例2-5以实施例1-(1)和1-(2)相同的方式，处理4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮和相应的式[II-e]化合物，产生表1所列的化合物。
表1
*盐酸盐；**二盐酸盐实施例6以实施例1-(1)和1-(2)相同的方式，处理2-溴-4-(6，7-二甲氧2，3-二氮杂萘-1-基)吡啶和4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮，产生4-(6，7-二甲氧2，3-二氮杂萘-1-基)-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶盐酸盐。
熔点232-236℃(分解)实施例7
(1)在氮气氛围下，用冰冷却，将氢化钠(7.85g，在油中为62.4％)加入异氰基乙酸甲酯(18ml)的二甲基甲酰胺(85ml)溶液中，混合物在室温下搅拌30分钟。将上述溶液在40-50℃下，滴加到3，4-二甲氧基-6-(2-氯-异烟酰基)苯甲醛(52.0g)的二甲基甲酰胺(170ml)溶液中，然后混合物在50℃下搅拌1小时。该混合物用10％的乙酸中和，浓缩，用氯仿萃取。将萃取液洗涤，通过过滤收集不溶性物质，将滤液干燥并浓缩。将产物和收集的不溶性物质合并，从乙醚-甲醇中重结晶，产生2-氯-4-(3-甲氧基羰基-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)吡啶(16.1g)。
熔点246-247℃(2)将上述(1)中获得的化合物(12.9g)悬浮于四氢呋喃(300ml)中，在-10℃以下，滴加氢化双(甲氧基乙氧基)铝钠(21.2ml，70％甲苯溶液)的四氢呋喃(50ml)溶液。将混合物逐渐温至室温，加入甲醇。将2M氢氧化钠水溶液(90ml)加入混合物中，混合物在40℃下搅拌30分钟。分离四氢呋喃层，用乙酸乙酯萃取水层。将所有的有机层合并、洗涤、干燥并浓缩，残留物通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶丙酮＝2∶1)纯化，产生2-氯-4-(3-羟甲基-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)吡啶(7.44g)。
熔点 162-163℃(3)将上述(2)中获得的化合物(992g)溶液和肼·单水合物(32.6ml)回流1小时。将反应混合物冷却，通过过滤收集沉淀，产生2-肼基-4-(3-羟甲基-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)吡啶(552mg)。
熔点157-159℃(4)将上述(3)中获得的化合物(1.63g)、2-烟酰基苯甲酸(1.25g)和乙二醇(50ml)的混合物在120℃下搅拌加热3小时。将反应混合物冷却，加入碳酸氢钠水溶液。通过过滤收集沉淀，用硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，产生4-(3-羟甲基-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶(1.68g)。
熔点＞250℃(5)将在上述(4)中获得的化合物(1.68g)溶于氯仿和甲醇的混合物(氯仿∶甲醇＝10∶1)中，加入2M盐酸(1.62ml)，将混合物浓缩。混合物与乙醇经过共沸蒸馏，将乙醚加入残留物中。通过过滤收集沉淀，产生4-(3-羟甲基-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶盐酸盐(1.83g)。
熔点257-260℃(分解)实施例8-13按与实施例7-(4)相同的方式，处理2-肼基-4-(3-羟甲基-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)吡啶和相应的式(V)羧酸化合物，产生表2所列的化合物。
表2
实施例14按实施例7-(1)-(5)的相同方式，处理3，4-二乙氧基-6-(2-氯异烟酰基)苯甲醛，产生4-(3-羟甲基-6，7-二乙氧基异喹啉-1-基)-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶盐酸盐。
熔点＞250℃(分解)实施例15-17按实施例7-(4)-(5)相同的方式，处理2-肼基-4-(3-羟甲基-6，7-二乙氧基异喹啉-1-基)吡啶和相应的式(V)羧酸化合物，产生表3所列的化合物。
表3
实施例18按实施例7-(4)的相同方式，处理2-肼基-4-(3-羟甲基-6，7-二乙氧基异喹啉-1-基)吡啶和2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-硫代苯甲酸，产生4-(3-羟甲基-6，7-二乙氧基异喹啉-1-基)-2-[7-(3，4，5-三甲氧基苯基)噻吩并[2，3-d]哒嗪-4(5H)-酮-5-基]吡啶。
熔点250-251℃实施例19(1)将4-(1-氯-6，7-二甲氧基-3-甲氧基羰基异喹啉-4-基)吡啶(6.11g)、乙酸钠(1.4g)和10％钯-碳(2.5g)加入乙酸(80ml)中，混合物于50℃下加压(2.7atm)氢化19小时。通过过滤除去钯-碳，将滤液浓缩，产生4-(6，7-二甲氧基-3-甲氧基羰基异喹啉-4-基)吡啶(4.84g)。
熔点168-170℃(分解)(2)于0℃下，将间氯过苯甲酸(5.1g)加入上述(1)中获得的化合物(4.4g)的二氯甲烷(40ml)溶液中，混合物于0℃下搅拌2小时，于室温下搅拌40小时。将硫代硫酸钠水溶液加入反应混合物中，用氯仿萃取混合物。将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化，产生4-(6，7-二甲氧基-3-甲氧基羰基异喹啉-4-基)吡啶-N-氧化物(2.12g)。
熔点220-224℃(分解)(3)将三氯氧化磷(20ml)加入上述(2)中获得的化合物(2.07g)中，混合物回流1小时。将反应混合物浓缩，将氯仿加入残留物中。将碳酸氢钠水溶液加入该混合物中，用氯仿萃取混合物。将萃取液洗涤、干燥并浓缩，残留物通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，产生2-氯-4-(6，7-二甲氧基-3-甲氧基羰基异喹啉-4-基)吡啶(1.05g)。
熔点164-168℃(分解)(4)按实施例7-(2)-(5)的相同方式，处理上述(3)中获得的化合物，产生4-(6，7-二甲氧基-3-羟甲基异喹啉-4-基)-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶盐酸盐(145mg)。
熔点 231-233℃(分解)实施例20(1)将三氯氧化磷(0.29ml)加入(2S)-1-乙酰氧基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]异烟酰胺基}丙烷(150mg)的乙腈(5ml)溶液中，将混合物回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用碳酸氢钠水溶液中和。用氯仿萃取混合物，将萃取液洗涤、干燥并浓缩。将残留物从乙酸乙酯中结晶，产生(3S)-4-(3-乙酰氧甲基-3，4-二氢-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶(136mg)黄色晶体。
熔点 177-179℃(2)将上述(1)中获得的化合物(200mg)加入4M氯化氢的二噁烷(0.09ml)溶液中，产生(3S)-4-(3-乙酰氧甲基-3，4-二氢-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶盐酸盐(200mg)。
熔点 178-181℃(分解)实施例21-32按实施例20-(1)和-(2)或实施例20-(1)的相同方式，处理相应的化合物(IV)，产生表4-6中所列的化合物。
表4
表5
表6
实施例33(1)将(3S)-4-(3-乙酰氧甲基-3，4-二氢-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶(400mg)悬浮于甲醇(20ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中，在冰冷却下，滴加1M氢氧化锂水溶液(1.43ml)。混合物在冰冷却下搅拌15分钟，然后混合物于室温下反应3小时。将反应混合物浓缩，将水加入残留物中。用二氯甲烷萃取混合物，将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，产生(3S)-4-(3，4-二氢-3-羟甲基-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶(230mg)。
熔点235-238℃(2)将上述(1)中获得的化合物(200mg)与4 M氯化氢的二噁烷(0.1ml)溶液反应，产生(3S)-4-(3，4-二氢-3-羟甲基-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶盐酸盐(200mg)。
熔点225-228℃(分解)实施例34-45按实施例33-(1)和-(2)的相同方式，处理4-(3-乙酰氧甲基-3，4-二氢-6，7-二低级烷氧基异喹啉-1-基)-2-取代吡啶化合物，产生表7-9中所列的化合物。
表7
表8
表9
实施例46按实施例20-(1)和-(2)的相同方式，处理1-乙酰氧基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-{2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]异烟酰胺基}丙烷，产生4-(3-乙酰氧甲基-3，4-二氢-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶盐酸盐。
熔点183-186℃(分解)实施例47按实施例33-(1)和-(2)的相同方式，处理4-(3-乙酰氧甲基-3，4-二氢-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶，产生4-(3，4-二氢-3-羟甲基-6，7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶盐酸盐。
熔点236-238℃(分解)实施例48将2-羟甲基-4-(4-吡啶基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸内酯(14g)悬浮于四氢呋喃(50ml)中，于-10℃下，在30分钟内滴加氢化双(甲氧基乙氧基)铝钠(20.3ml，70％甲苯溶液)的四氢呋喃(10ml)混合物。混合物于-10℃下搅拌1.5小时，于0℃下搅拌6小时。将甲醇加入该混合物中，然后于0℃下再加入2M氢氧化钠水溶液(100ml)。蒸发该混合物，以除去四氢呋喃，残留物用二氯甲烷萃取。将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化，产生4-[2，3-双(羟甲基)-6，7-二甲氧基喹啉-4-基]吡啶(5.12g)。
熔点197-200℃实施例49按实施例7-(3)的相同方式，处理2-氯-4-[2，3-双(羟甲基)-6，7-二甲氧基喹啉-4-基]吡啶，产生2-肼基-4-[2，3-双(羟甲基)-6，7-二甲氧基喹啉-4-基]吡啶。
熔点225-227℃实施例50按实施例7-(4)和-(5)的相同方式，处理2-肼基-4-[2，3-双(羟甲基)-6，7-二甲氧基喹啉-4-基]吡啶，产生4-[2，3-双(羟甲基)-6，7-二甲氧基喹啉-4-基]-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶盐酸盐。
熔点216-219℃(分解)实施例51(1)将3，4-二甲氧基-6-(2-氯异烟酰基)苯胺(2.93g)、乙酰乙酸甲酯(2.16ml)、浓盐酸(0.1ml)和乙酸(30ml)的混合物回流加热2小时。将反应混合物冷却至室温，加入碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化，产生2-氯-4-(6，7-二甲氧基-3-甲氧基羰基-2-甲基喹啉-4-基]吡啶(3.0g)。
熔点145-147℃(2)按实施例7-(2)-(5)的相同方式，处理2-氯-4-(6，7-二甲氧基-3-甲氧基羰基-2-甲基喹啉-4-基]吡啶，产生4-(3-羟甲基-6，7-二甲氧基-2-甲基喹啉-4-基)-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶盐酸盐。
熔点＞250℃实施例52(1)按实施例7-(3)的相同方式，处理2-氯-4-(3-羟甲基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基)吡啶，产生2-肼基-4-(3-羟甲基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基)吡啶。
熔点217-220℃(2)按实施例7-(4)和-(5)的相同方式，处理上述(1)中获得的化合物，产生4-(3-羟甲基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基)-2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]吡啶盐酸盐。
熔点＞250℃参考例1
在-50℃以下，将正丁基锂(1.6M己烷溶液，46.8ml)溶液在氮气氛围下滴加到2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛二甲基缩醛(2.18g)的四氢呋喃(80ml)溶液中，将混合物搅拌20分钟。在-60℃以下，将所得的溶液滴加到2-溴-N，N-二甲基异烟酰胺(18.1g)的四氢呋喃(80ml)溶液中，将混合物搅拌30分钟。将乙酸(4.5ml)加入反应混合物中，将混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤、干燥并浓缩，残留物通过硅胶柱色谱(溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，产生3，4-二甲氧基-6-(2-溴异烟酰基)苯甲醛二甲基缩醛(13.9g)油性产物。参考例2将3，4-二甲氧基-6-(2-溴异烟酰基)苯甲醛二甲基缩醛(13.9g)和2M盐酸(1ml)加入丙酮(30ml)和水(5ml)的混合物中，混合物在室温下搅拌2小时。蒸发该混合物，以除去丙酮，残留的水层用氯仿萃取。将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，产生3，4-二甲氧基-6-(2-溴异烟酰基)苯甲醛(8.65g)。
熔点133-134℃参考例3于室温下，将间苯二酚(3.25g)的乙酸盐缓冲液(pH3.8，60ml)的溶液滴加到3，4-二甲氧基-6-(2-溴异烟酰基)苯甲醛(8.61g)的二噁烷(120ml)溶液中。逐渐将次氯酸钠(3.1g)的水(30ml)溶液滴加入该混合物中，混合物于室温下搅拌2小时。用浓盐酸将反应混合物的pH值调至大约pH1，然后用氯仿萃取。将萃取液洗涤、干燥并浓缩，产生3，4-二甲氧基-6-(2-溴异烟酰基)苯甲酸(8.07g)。
熔点199-200℃参考例4将3，4-二甲氧基-6-(2-溴异烟酰基)苯甲酸(15.2g)和单水合肼(15ml)加入乙醇(30ml)中，混合物回流加热1小时。用冰冷却反应混合物，通过过滤收集沉淀，产生2-溴-4-(6，7-二甲氧基-2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-4-基)吡啶(14.1g)。
熔点＞230℃参考例5将2-溴-4-(6，7-二甲氧基2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-4-基)吡啶(362mg)、盐酸4-皮考基氯(180mg)和碳酸钾(359mg)加入二甲基甲酰胺(10ml)中，于80℃下，将混合物在氮气氛围下搅拌加热3小时。将水加入反应混合物中，混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液洗涤、干燥并浓缩，产生2-溴-4-[6，7-二甲氧基-2-(4-吡啶基)甲基2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-4-基]吡啶(355mg)。
熔点182-184℃参考例6-8按参考例5的相同方式，处理2-溴-4-(6，7-二甲氧基2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-4-基)吡啶和相应的卤代化合物，产生表10所列的化合物。
表10
参考例9在氮气氛围下，将氢化钠(48mg，在油中为62.4％)加入2-溴-4-(6，7-二甲氧基2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-4-基)吡啶(362mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，同时用冰冷却，混合物于室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，将溴乙酸甲酯(0.11ml)加入该混合物中，将混合物搅拌15分钟。将水加入混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。将萃取液洗涤、干燥并浓缩，产生2-溴-4-(6，7-二甲氧基-2-甲氧基羰基甲基2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-4-基)吡啶(390mg)。
熔点200-201℃参考例10将硼氢化钠(0.76g)加入2-溴-4-(6，7-二甲氧基-2-甲氧基羰基甲基-2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-4-基)吡啶(4.34g)的四氢呋喃(20ml)溶液中，再在1小时内回流加热下，滴加甲醇(3.2ml)和四氢呋喃(5ml)的混合物。让反应混合物静置冷却，在冰冷却下加入水。混合物用氯仿萃取，将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物从异丙醚中重结晶，产生2-溴-4-(6，7-二甲氧基-2-羟乙基2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-4-基)吡啶(3.08g)。
熔点208-210℃参考例11将单水合肼(0.8ml)滴加到3，4-二二甲氧基-6-(2-溴异烟酰基)苯甲醛(4.5g)的甲醇(70ml)溶液中。用冰冷却反应混合物，通过过滤收集沉淀，从甲醇中重结晶，产生2-溴-4-(6，7-二甲氧基-2，3-二氮杂萘-1-基)吡啶(4.01g)黄色晶体。
熔点157-159℃参考例12按参考例1的相同方式，处理2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛二甲基缩醛和2-氯-N，N-二甲基异烟碱酰胺，产生3，4-二甲氧基-6-(2-氯异烟酰基)苯甲醛二甲基缩醛油性产物。参考例13按参考例1和2的相同方式，处理2-溴-4，5-二乙氧基苯甲醛二甲基缩醛和2-氯-N，N-二甲基异烟碱酰胺，产生3，4-二乙氧基-6-(2-氯异烟酰基)苯甲醛。
熔点153-154℃参考例14按参考例1和2的相同方式，处理2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛二甲基缩醛和N，N-二甲基异烟碱酰胺，产生3，4-二甲氧基-6-(2-异烟酰基)苯甲醛。
熔点128-130℃参考例15按参考例3的相同方式，处理3，4-二甲氧基-6-(2-异烟酰基)苯甲醛，产生3，4-二甲氧基-6-(2-溴异烟酰基)苯甲酸。
熔点258-260℃(分解)参考例16(1)将碳酸钾(24g)加入3，4-二甲氧基-6-(2-异烟酰基)苯甲酸(50.8g)和溴代丙二酸二乙酯(30ml)的二甲基甲酰胺(500ml)溶液中，混合物于室温下搅拌4小时。将混合物减压浓缩，以除去溶剂，将水注入残留物中。混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物从乙醚中结晶。将所得的晶体加入乙酸(300ml)和浓盐酸(300ml)的混合物中。将混合物回流加热5小时并浓缩。残留物从四氢呋喃中结晶，产生3-羧基-4-(4-吡啶基)-6，7-二甲氧基异香豆素(23.4g)。
熔点＞250℃(2)将3-羧基-4-(4-吡啶基)-6，7-二甲氧基异香豆素(1.86g)加入含2.6M氨的甲醇(100ml)中，让混合物于室温下在耐压瓶中静置5天。浓缩反应混合物，然后加入水。用1M盐酸将混合物的pH值调至大约pH5并浓缩。将含4M氯化氢的乙酸乙酯加入残留物中，将混合物于室温下搅拌20小时。浓缩反应混合物，将残留物溶于甲醇和氯仿(3∶2)的混合物中，混合物用饱和氯化钠溶液洗涤、干燥并浓缩。将残留物从甲醇-乙酸乙酯中重结晶，产生3-羧基-4-(4-吡啶基)-6，7-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐(1.3g)。
熔点＞250℃(3)将3-羧基-4-(4-吡啶基)-6，7-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮盐酸盐(12.6g)加入三氯氧化磷(200mg)中，混合物于50℃下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，加入甲苯(200ml)，再加入甲醇(100ml)。再于0℃下将三乙胺(15ml)加入混合物中，混合物于室温下搅拌30分钟。将反应溶液浓缩，将水加入残留物中。混合物用氯仿萃取，将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，产生3-甲氧基羰基-4-(4-吡啶基)-6，7-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(6.55g)。
熔点243-245℃(分解)(4)将3-甲氧基羰基-4-(4-吡啶基)-6，7-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(6g)加入三氯氧化磷(100ml)中，将混合物回流加热2.5小时。将反应混合物浓缩，加入氯仿。再将饱和碳酸氢钠水溶液逐渐加入混合物中，将混合物搅拌20分钟。收集有机层、干燥并浓缩，残留物通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，产生1-氯-3-甲氧基羰基-4-(4-吡啶基)-6，7-二甲氧基异喹啉(5.17g)。
熔点220-222℃(分解)参考例17(1)将3-(3，4-二甲氧基-苯基)-L-丙氨酸甲酯(12.2g)的四氢呋喃(100ml)溶液，于0℃下逐渐滴加到氢化锂铝(7.75g)的四氢呋喃(200ml)悬浮液中。反应混合物于0℃下搅拌30分钟，然后滴加水(7.7ml)、10％氢氧化钠水溶液(7.7ml)和水(23.1ml)。反应混合物于室温下搅拌过夜，通过铈硅石垫过滤。将滤液浓缩，产生(2S)-2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇(10.8g)褐色油性产物。
(2)将(2S)-2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇(2g)、2-溴-异烟酸(4.2g)、单水合1-羟基苯并三唑(3.16g)和，13-二环己基碳化二亚胺(4.26g)加入二氯甲烷(20ml)中，混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，加入乙醚。通过过滤除去不溶性物质，将滤液浓缩，产生(2S)-1-(2-溴-异烟酰氧基)-2-(2-溴-异烟酰胺基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙烷(5g)。
(3)将1M氢氧化锂(8.1ml)加入(2S)-1-(2-溴异烟酰氧基)-2-(2-溴-异烟酰胺基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷(4.68g)的甲醇(100ml)悬浮液中，将混合物搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，以除去甲醇，残留物用二氯甲烷萃取。将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶丙酮＝5∶1)纯化，产生(2S)-2-(2-溴-异烟酰胺基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇(1.2g)。
熔点151-153℃(4)在氮气氛围下，将碳酸钾(0.88g)和碘化铜(I)(0.61g)于室温下加入(2S)-2-(2-溴异烟酰胺基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇(1.2g)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。混合物于120℃搅拌加热30分钟。将4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮(1.42g)加入反应混合物中，将混合物于130℃下搅拌加热2小时。将反应混合物冷却至室温，加入氨水。混合物用氯仿萃取，将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶丙酮＝1∶1)纯化，产生(2S)-2-{2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]异烟酰胺基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇(330mg)。
熔点135-137℃(5)在冰冷却下，将乙酸酐(50μl)、三乙胺(80μl)和催化量的二甲氨基吡啶加入(2S)-2-{2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]异烟酰胺基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇(200mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，混合物于室温下搅拌2小时。在冰冷却下，将甲醇和饱和氯化钠溶液加入反应混合物中，混合物用氯仿萃取。将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物从乙醚中结晶，产生(2S)-2-{2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]异烟酰胺基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙酰氧基丙烷(200mg)。
熔点118-120℃参考例18(1)将3-(3，4-二甲氧基苯基)丙氨酸乙酯(12.4 g)、2-溴异烟酸(10.9g)、单水合]-羟基苯并三唑(8.23g)和1，3-二环己基碳化二亚胺(11.1g)加入二氯甲烷(120ml)中，混合物于室温下搅拌过夜。通过过滤除去不溶性物质，将滤液浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶丙酮＝10∶1)纯化，产生N-(2-溴异烟酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙氨酸乙酯(13.9g)油性产物。
(2)将硼氢化钠(3.3g)加入N-(2-溴异烟酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙氨酸乙酯(12.8g)的四氢呋喃(100ml)溶液中，在3小时内，滴加甲醇(15ml)，同时回流加热。反应混合物用冰冷却，加入水。混合物用氯仿萃取。将萃取液洗涤、干燥并浓缩，产生2-(2-溴异烟酰胺基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇(10.2g)。
(3)按参考例17-(4)的相同方式，处理2-(2-溴异烟酰胺基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇，产生2-{2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]异烟酰胺基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇。
熔点147-148℃(4)按参考例17-(5)的相同方式，处理2-{2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]异烟酰胺基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇，产生2-{2-[4-(3-吡啶基)2，3-二氮杂萘-1(2H)-酮-2-基]异烟酰胺基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-乙酰氧基丙烷。
熔点85-87℃参考例19(1)将3-(3，4-二甲氧基苯基)-L-丙氨酸乙酯盐酸盐(66g)、三乙胺(33.3ml)、2-溴异烟酸(50.6g)、单水合1-羟基苯并三唑(38.4g)和1，3-二环己基碳化二亚胺(51.7g)加入二氯甲烷(660ml)中，混合物于室温下搅拌4小时。将混合物洗涤、干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶丙酮＝10∶1)纯化，产生N-(2-溴异烟酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-L-丙氨酸乙酯(93.5g)。
熔点108-109℃(2)按参考例18-(2)的相同方式，处理N-(2-溴异烟酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-L-丙氨酸乙酯，产生(2S)-2-(2-溴异烟酰胺基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇。
熔点136-138℃参考例20-27按参考例17-(4)的相同方式，处理(2S)-2-(2-溴异烟酰胺基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-丙醇和相应的式(III-a)杂环化合物，产生表11和表12所列的化合物。
表11
表12
参考例28-35按参考例17-(5)的相同方式，处理式(XLVIII)吡啶衍生物，产生表13和表14所列的化合物。
表13
表14
参考例36(1)将3，4-二乙氧基苯甲醛(234.4g)、N-乙酰甘氨酸(95.4g)和乙酸钠(49.5g)加入乙酸酐(193ml)中，混合物回流加热1小时，让反应混合物静置冷却。再让反应混合物在冰箱中静置过夜，然后加入水。混合物用氯仿萃取，将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物从乙醇中结晶，产生4-(3，4-二乙氧基亚苄基)-2-甲基噁唑-5(4H)-酮(100.9g)。
熔点117-119℃(2)将4-(3，4-二乙氧基亚苄基)-2-甲基噁唑-5(4H)-酮(100g)加入丙酮(200ml)和水(400ml)中，将混合物回流加热3.5小时。蒸发混合物，以除去丙酮，冷却至室温。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，产生N-乙酰基-3-(3，4-二乙氧基苯基)脱氢丙氨酸(99g)。
熔点190-193℃(3)将10％的钯-碳(4g)加入N-乙酰基-3-(3，4-二乙氧基苯基)脱氢丙氨酸(100.2g)的乙酸(1000ml)悬浮液中，使混合物于40℃、3atms氢气下氢化7小时。通过过滤除去催化剂，将滤液浓缩。残留物从乙醚中结晶，产生N-乙酰基-3-(3，4-二乙氧基苯基)丙氨酸(70.1g)。
熔点149-151℃(4)将N-乙酰基-3-(3，4-二乙氧基苯基)丙氨酸(70g)加入1M盐酸(600ml)中，将混合物回流加热过夜。将反应混合物浓缩至干，将残留物悬浮于乙醇(900ml)中，然后于-10℃下滴加乙酰氯(200ml)。加入后，将混合物逐渐温至室温，混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将碳酸钾水溶液加入残留物中，混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤、干燥，然后加入4M氯化氢的乙酸乙酯(60ml)，将混合物浓缩。残留物从乙醚中结晶，产生3-(3，4-二乙氧基苯基)丙氨酸乙酯盐酸盐(63.4g)。
熔点151-152℃(5)按参考例19-(1)和-(2)的相同方式，处理3-(3，4-二乙氧基苯基)丙氨酸乙酯盐酸盐，产生2-(2-溴异烟酰胺基)-3-(3，4-二乙氧基苯基)-1-丙醇。
熔点97-99℃参考例37-40按参考例17-(4)的相同方式，处理2-(2-溴异烟酰胺基)-3-(3，4-二乙氧基苯基)-1-丙醇和相应的式(III-a)杂环化合物，产生表15所列的化合物。
表15
参考例41-44按参考例17-(5)的相同方式，处理式(XLVIII)吡啶衍生物，产生表16所列的化合物。
表16
参考例45(1)按参考例1、2和3的相同方式，处理2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛二甲基缩醛和2-氯-N，N-二乙基异烟碱酰胺，产生3，4-二甲氧基-6-(2-氯异烟酰基)苯甲酸。
熔点201-203℃(2)将三乙胺(45.5ml)于室温及氮气环境下加入3，4-二甲氧基-6-(2-氯异烟酰基)苯甲酸(70g)的四氢呋喃(1800ml)溶液中，于-20℃以下滴加氯甲酸乙酯(25ml)，混合物于-20℃下搅拌10分钟。将1.38M叠氮化钠水溶液(500ml)加入反应混合物中，混合物于室温下搅拌1.5小时，用乙酸乙酯萃取。将萃取液洗涤、干燥并浓缩。将残留物溶于甲苯(1300ml)中，将混合物回流加热1小时。在冰冷却下将浓盐酸(450ml)加入反应混合物中，将混合物于80℃下搅拌加热1小时。将冰水加入反应混合物中，混合物用氯仿萃取。将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物从乙醚中结晶，产生3，4-二甲氧基-6-(2-氯异烟酰基)苯胺(50.3g)。
熔点132-134℃参考例46在冰冷却下，将氯化硼(25g)加入1，2-二氯乙烷(150ml)中，将混合物搅拌15分钟。将3，4-二甲氧基苯胺(36.3g)的1，2-二氯乙烷(150ml)溶液滴加到反应混合物中，然后加入4-氰基吡啶(27.1g)。将反应混合物回流加热过夜，然后加入2M盐酸(160ml)。将混合物于80℃下搅拌加热2小时，然后在冰冷却下加入2M氢氧化钠水溶液(450ml)。分离混合物，收集1，2-二氯乙烷层，水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并、干燥并浓缩。残留物从乙醚中结晶，产生3，4-二甲氧基-6-异烟酰基苯胺(13.1g)。
熔点155-158℃参考例47按参考例46的相同方式，处理3，4-二甲氧基苯胺和4-氰基吡啶-N-氧化物，产生3，4-二甲氧基-6-异烟酰基苯胺-N-氧化物。
熔点192-194℃参考例48将特窗酸(5.6g)和单水合对甲苯磺酸(9.66g)加入3，4-二甲氧基-6-异烟酰基苯胺(13.1g)的甲苯(100ml)悬浮液中。反应混合物回流加热10小时，同时用Dean-Stark装置除去产生的水。通过过滤收集不溶性物质，然后加入水。用碳酸钾水溶液将混合物的pH调至pH9，通过过滤收集沉淀的粗晶体。所得的粗晶体从二噁烷中重结晶，产生2-羟甲基-4-(4-吡啶基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸内酯(14.1g)熔点＞220℃参考例49按参考例48的相同方式，处理3，4-二甲氧基-6-异烟酰基苯胺-N-氧化物，产生2-羟甲基-4-(4-吡啶基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸内酯·N-氧化物。
熔点＞220℃参考例50将2-羟甲基-4-(4-吡啶基)-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸内酯-N-氧化物(677mg)和2-氯喹啉(1.3g)加入二甲苯(3ml)中，将混合物回流加热16小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水。混合物用二氯甲烷萃取，将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(溶剂；氯仿∶丙酮＝2∶1)纯化，产生2-羟甲基-4-{4-[2-(喹啉-2(1H)-酮-1-基]吡啶基}-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸内酯(340mg)。
熔点＞220℃参考例51将3，4-二甲氧基-6-(2-氯异烟酰基)苯胺(10g)和特窗酸(3.76g)加入甲苯(20ml)和三氟乙酸(15ml)的混合物中，混合物用Dean-Stark装置回流加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用碳酸钾水溶液将其pH调至pH9，混合物用二氯甲烷萃取。将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物从甲醇中重结晶，产生2-羟甲基-4-[4-(2-氯吡啶基)]-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸内酯(8.26g)。
熔点245-246℃参考例52按参考例48的相同方式，处理2-羟甲基-4-[4-(2-氯吡啶基)]-6，7-二甲氧基-3-喹啉羧酸内酯，产生2-氯-4-[2，3-双(羟甲基)-6，7-二甲氧基喹啉-4-基)]吡啶。
熔点196-199℃参考例53将3，4-二甲氧基-6-(2-氯异烟酰基)苯胺(10g)和乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(8.2ml)于120-130℃下搅拌加热2小时。将乙醚加入反应混合物中，通过过滤收集沉淀的晶体。将所得的晶体(15.1g)和氯化锂(6.9g)加入二甲基甲酰胺(150ml)中，将混合物在氮气氛围下回流加热45分钟。将反应混合物冷却至室温，然后加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取液洗涤、干燥并浓缩。残留物从甲醇-二氯甲烷混合物中重结晶，产生2-氯-4-(3-乙氧基羰基喹啉-6，7-二甲氧基-4-基)吡啶(4.83g)。
熔点191-193℃参考例54按实施例7-(2)的相同方式，处理2-氯-4-(3-乙氧基羰基喹啉-6，7-二甲氧基-4-基)吡啶，产生2-氯-4-(3-羟甲基-6，7-二甲氧基喹啉-4-基)吡定。
熔点183-185℃本发明的所需化合物(I)及其药学上可接受的盐表现出出色的支气管缩小抑制活性和/或气道抗炎活性，可用于哮喘的预防或治疗。也就是说，本发明的所需化合物(I)可以有效地抑制由诸如组胺之类的各种致痉物或由抗原诱导的支气管缩小。
此外，本发明的所需化合物(I)及其药学上可接受的盐几乎不表现出对心脏的副作用，而选择性地表现出支气管缩小抑制活性和低毒性，因此，它们有利地表现出作为药物的安全性。尽管茶碱表现出对心脏严重的副作用，诸如高血压和cardioplamus等，但本发明的所需化合物(I)及其药学上可接受的盐基本上不表现出这类副作用，而只表现出出色的平喘活性。
权利要求
1.式(I)的吡啶衍生物或药学上可接受的盐
其中A为选自下式的基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为氢原子、或被保护或未被保护羟基，R31为被保护和未被保护羟甲基，R32为氢原子、低级烷基、或被保护或未被保护羟甲基，R33为取代或未取代低级烷基，R41为被保护和未被保护羟甲基，R42为被保护和未被保护羟甲基，而虚线是指存在或不存在双键)，R5和R6相同或不同，每个为氢原子，或被保护或未被保护氨基，或两者可以在它们的末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起，形成取代或未取代杂环基。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1和R2相同或不同，每个为氢原子、羟基或低级烷氧基，R31为羟甲基，可以可选地被低级烷羰基取代，R32为氢原子、低级烷基或羟甲基，R33为低级烷基，被选自吡啶基、低级环烷基和羟基的基团取代，R41为羟甲基，R42为羟甲基。
3.按照权利要求1和2中任何一项的化合物，其中通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的杂环基为杂单环基、杂双环基或杂三环基，它们除具有所述的相邻的氮原子外，还可选地具有选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。
4.按照权利要求3的化合物，其中通过在R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的杂环基为吡啶基、喹啉基、异喹啉基、环戊二烯并[b]吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、吡啶并[2，3-d]噻唑基、吡啶并[2，3-d]噁唑基、1，5-二氮杂萘基、喹喔唑啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、吲哚基、哒嗪基、噻吩并[2，3-d]哒嗪基、吖庚因基、氮杂环丁基、异吲哚基、吡咯基、苯并吖庚因基、菲啶基、苯并噻啶基、苯并咪唑基、吡嗪基或吗啉代，这些杂环基可选地部分氢化或全部氢化。
5.按照权利要求1-4中任何一项的化合物，其中通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的杂环基的取代基为一个或两个相同或不同的基团，选自(1)低级链烯基；(2)低级链炔基；(3)低级硫代烷基；(4)环烷基；(5)三氟甲基；(6)氰基；(7)四唑基；(8)甲酰基；(9)氨基；(10)单或二低级烷氨基，其中低级烷基部分可以可选地被选自吗啉代基、单环烷基取代的氨基、吡啶基、咪唑基、哌啶基和吡咯烷基的基团取代；(11)吡啶基；(12)吗啉代基；(13)低级烷基取代的三唑基；(14)双(羟基-低级烷基)氨基羰基；(15)双(三低级烷基甲硅烷氧基-低级烷基)氨基羰基；(16)吗啉代羰基；(17)低级烷基取代的哌嗪基羰基；(18)羟基-低级烷基取代的哌嗪基羰基；(19)三低级烷基甲硅烷氧基-低级烷基取代的哌嗪基羰基；(20)低级烷氧基羰基；(21)羧基；(22)低级烷基，可以可选地被吗啉代基或吡啶基取代；(23)低级烷氧基，可以可选地被选自哌啶基、吡啶基、羟基和低级烷氧基的基团取代；(24)桥氧基；(25)羟基；(26)嘧啶基；(27)苯基，可以可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代；(28)卤素原子；(29)硝基；(30)咪唑基；(31)低级亚烷二氧基；(32)噻唑基；(33)噻吩基。
6.按照权利要求5的化合物，其中通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的杂环基为选自(1)氧代的二氢喹啉基，可以可选地被吡啶基取代，(2)氧代的二氢异喹啉基，可以可选地被选自吗啉代取代的低级烷氧基和吡啶基取代的低级烷氧基取代，(3)氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，可以可选地被选自以下的基团取代可选地被吡啶基取代的低级烷基、嘧啶基、低级烷氧基、卤素原子、吡啶基、噻唑基、可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代的苯基、以及噻吩基，(4)氧代的二氢吡啶基，可以可选地被吡啶基取代，(5)氧代的二氢1，5-二氮杂萘基，(6)二氧代的二氢喹唑啉基，可以可选地被低级烷基取代，和(7)氧代的噻吩并哒嗪基，可以可选地被三低级烷氧基取代的苯基取代的基团。
7.按照权利要求1的化合物，其中A为选自下式的基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为低级烷氧基，R31为羟甲基，可以可选地被低级烷羰基取代，R32为氢原子或羟甲基，R33为甲基，被选自低级环烷基和羟基的基团取代，R41为羟甲基，R42为羟甲基)，而通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的杂环基选自(1)氧代的二氢异喹啉基，被选自吗啉代取代的低级烷氧基和吡啶基取代的低级烷氧基的基团取代，(2)氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，可以可选地被选自以下的基团取代可选地被吡啶基取代的低级烷基、嘧啶基、低级烷氧基、卤素原子、吡啶基、噻唑基、可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代的苯基、以及噻吩基，(3)氧代的二氢1，5-二氮杂萘基，(4)二氧代的二氢喹唑啉基，和(5)氧代的噻吩并哒嗪基，被三低级烷氧基取代的苯基取代。
8.按照权利要求1的化合物，其中A为选自下式的基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为低级烷氧基，R31为羟甲基，可以可选地被低级烷羰基取代，R32为氢原子或羟甲基，而R42为羟甲基)，而通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的杂环基为选自以下的基团(1)氧代的二氢异喹啉基，被选自吗啉代取代的低级烷氧基和吡啶基取代的低级烷氧基的基团取代，(2)氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，可以可选地被选自以下的基团取代低级烷基、嘧啶基、低级烷氧基、吡啶基、噻唑基、苯基和噻吩基。
9.按照权利要求1的化合物，其中A为选自下式基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为低级烷氧基，R31为羟甲基，可以可选地被低级烷羰基取代)，而通过R5和R6在其末端与它们所连接的相邻的氮原子结合在一起而形成的杂环基为选自以下的基团(1)氧代的二氢异喹啉基，被吗啉代取代的低级烷氧基取代，(2)氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，可以可选地被选自低级烷基、嘧啶基和噻吩基的基团取代。
10.按照权利要求1的化合物，其中A为下式基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为低级烷氧基，R31为羟甲基，可以可选地被低级烷羰基取代)，通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的杂环基为选自以下的基团(1)氧代的二氢异喹啉基，被选自吗啉代取代的低级烷氧基和吡啶基取代的低级烷氧基的基团取代，(2)氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，被选自以下的基团取代低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、吡啶基、噻唑基、苯基(可以可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代)和噻吩基，(3)氧代的噻吩并哒嗪基，被三低级烷氧基取代的苯基取代。
11.按照权利要求1的化合物，其中A为选自下式基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为低级烷氧基，R31为羟甲基)，通过R5和R6在其末端与它们所连接的相邻的氮原子结合在一起而形成的杂环基为选自以下的基团(1)氧代的二氢异喹啉基，被选自吗啉代取代的低级烷氧基和吡啶基取代的低级烷氧基的基团取代，(2)氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，可选地被选自以下的基团取代低级烷氧基、卤素原子、吡啶基、噻唑基、苯基(可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代)和噻吩基，以及(3)氧代的噻吩并哒嗪基，被三低级烷氧基取代的苯基取代。
12.按照权利要求1的化合物，其中A为选自下式基闭
(其中R1和R2相同或不同，每个为低级烷氧基，R31为羟甲基)，通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的杂环基为选自以下的基团(1)氧代的二氢异喹啉基，被吗啉代取代的低级烷氧基取代，(2)氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，被选自吡啶基和噻唑基的基团取代。
13.按照权利要求1的化合物，其中A为选自下式基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为低级烷氧基，R31为羟甲基)，通过R5和R6在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起而形成的杂环基为氧代的二氢2，3-二氮杂萘基，它可以可选地被选自以下的基团取代低级烷基(可选地被吡啶基取代)、嘧啶基、低级烷氧基、卤素原子、吡啶基、噻唑基、苯基(可选地被二低级烷氨基或卤素原子取代)和噻吩基。
14.式(I-a)吡啶衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法
其中A1为选自下式的基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为氢原子、或被保护或未被保护羟基，R31为被保护和未被保护羟甲基，R32为氢原子、低级烷基、或被保护或来被保护羟甲基，R33为取代或未取代低级烷基，R41为被保护和未被保护羟甲基，R42为被保护和未被保护羟甲基)，R5和R6相同或不同，每个为氢原子，或被保护或未被保护氨基，或两者可以在它们的末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起，形成取代或未取代杂环基，该方法包括将式(II)化合物与式(III)含氮化合物反应
其中A2为选自下式的基团
(其中R11和R21相同或不同，每个为氢原子、或被保护或未被保护羟基，R34为被保护和未被保护羟甲基，R35为氢原子、低级烷基、或被保护或未被保护羟甲基，R36为取代或未取代低级烷基，R43为被保护和未被保护羟甲基，而R44为被保护和未被保护羟甲基)，X为卤素原子，
其中R5和R6与上述定义的相同，当产物具有羟基和/或羟甲基时，那么必要时在产物的羟基部分上引入保护基团，或当产物具有被保护羟基和/或被保护羟甲基时，那么必要时从产物除去保护基团，此外必要时，接着将产物转化为其药学上可接受的盐。
15.式(I-b)吡啶衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法
其中R1和R2相同或不同，每个为氢原子、或被保护或未被保护羟基，R31为被保护和未被保护羟甲基，R51和R61在它们的末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起，形成至少被桥氧基取代的杂环基，该方法包括使式(IV)化合物经过分子内环化反应
其中其中R11和R21相同或不同，每个为氢原子、或被保护或未被保护羟基，R37为被保护羟甲基，R51和R61与上述定义相同，当产物具有羟基时，那么必要时在产物的羟基上引入保护基团，或当产物具有被保护羟基和/或被保护羟甲基时，那么必要时从产物除去保护基团，此外必要时，接着将产物转化为其药学上可接受的盐。
16.式(I-c)吡啶衍生物或式(I-d)嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法
其中A1为选自下式的基团
(其中R1和R2相同或不同，每个为氢原子、或被保护或未被保护羟基，R31为被保护和未被保护羟甲基，R32为氢原子、低级烷基、或被保护或未被保护羟甲基，R33为取代或未取代低级烷基，R41为被保护和未被保护羟甲基，R42为被保护和未被保护羟甲基)，R91、R92和R93相同或不同，每个为氢原子、噻吩基、卤素原子、低级烷氧基、低级烷基(可选地被吡啶基取代)、苯基(可选地被选自二低级烷氨基、低级烷氧基和卤素原子的基团取代)、吡啶基、嘧啶基或噻唑基，
其中A1与上述定义相同，而R94、R95和R96相同或不同，每个为氢原子、噻吩基、卤素原子、低级烷氧基、低级烷基(可选地被吡啶基取代)、苯基(可选地被选自二低级烷氨基、低级烷氧基和卤素原子的基团取代)、吡啶基、嘧啶基或噻唑基，该方法包括将式(I-e)化合物或其盐与式(V)羧酸衍生物或其盐、或式(VI)羧酸衍生物或其盐反应来制备
其中A2为选自下式的基团，
(其中R11和R21相同或不同，每个为氢原子、或被保护或未被保护羟基，R34为被保护和未被保护羟甲基，R35为氢原子、低级烷基、或被保护或未被保护羟甲基，R36为取代或未取代低级烷基，R43为被保护和未被保护羟甲基，而R44为被保护和未被保护羟甲基)，
其中R91、R92和R93与上述定义相同，
其中R94、R95和R96与上述定义相同，当产物具有羟基和/或羟甲基时，那么必要时在产物的羟基部分上引入保护基团，或当产物具有被保护羟基和/或被保护羟甲基时，那么必要时从产物除去保护基团，此外必要时，接着将产物转化为其药学上可接受的盐。
17.式(II)化合物
其中A2为选自下式的基团
(其中R11和R21相同或不同，每个为氢原子、或被保护或未被保护羟基，R34为被保护和未被保护羟甲基，R35为氢原子、低级烷基、或被保护或未被保护羟甲基，R36为取代或未取代低级烷基，R43为被保护和未被保护羟甲基，而R44为被保护和未被保护羟甲基)，X为卤素原子。
18.式(IV)化合物或其盐
其中其中R11和R21相同或不同，每个为氢原子、或被保护或未被保护羟基，R37为被保护羟甲基，R51和R61在其末端与它们连接的相邻氮原子结合在一起，形成至少被桥氧基取代的杂环基。
19.药物组合物，包含与常规药学上可接受的载体或吸收剂的混合物形式的权利要求1-13中任何一项提出的有效治疗量的吡啶衍生物。
20.权利要求1-13中任何一项提出的吡啶衍生物在哮喘的预防或治疗中的用途。
全文摘要
本发明涉及显示对磷酸二酯酶Ⅳ选择性抑制活性和对支气管缩小的有效抑制活性和/或气道抗炎活性的新吡啶衍生物,涉及制备新吡啶衍生物的方法及其中间体。
文档编号C07D401/14GK1184813SQ9712549
公开日1998年6月17日 申请日期1997年12月12日 优先权日1996年12月13日
发明者浮田辰三, 菅原正克, 池沢一郎, 吉川日出雄, 内藤一秋 申请人:田边制药株式会社