专利名称：还原羰基化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种还原羰基化合物的方法。
背景技术：
在各种领域，羰基化合物的还原构成了一门十分重要的技术，例如在药的中间体的制备中。迄今为止，已知的还原羰基化合物的实践方法，会提到Meerwein-Ponndorf-Varley还原法(MPV还原法)和使用二异丁基氢化铝(DIBAH)的还原法。
MPV还原法是使用三烷氧基铝如Al(O-iPr)3作为还原剂或还原催化剂来还原羰基化合物的方法。由于所用的三烷氧基铝和醇如异丙醇价廉，故这种方法经常作为还原各种酮和醛的经济的方法[Organic Reactions(有机反应)，volume 2，第178页(1944)]。
然而，这种使用三烷氧基铝的MPV还原法存在着问题。在低的反应温度下，反应趋于很慢地进行，这主要是因为上述试剂的活性低。为了提高反应速率和产率，需要较高的反应温度，如不低于50℃。因此，上述还原法不适合于还原不稳定的羰基化合物，或者在羰基化合物显示低活性的情况下，该还原反应即使升高反应温度也几乎不能进行。
在其它方法中，使用DIBAH还原羰基化合物的方法是工业上十分有用的方法，因为其具有优良的活性且十分经济。这一方法用于，例如还原由亮氨酸得到的α-氨基氯酮衍生物。当在-78℃下用DIBAH还原上述α-氨基氯酮衍生物，可优先得到赤型产物，其非对映体过量(diastereomer excess)约为75％[Tetrahedron Letters(四面体通讯)，36，5453(1995)]。
此处所用的术语“赤型”指一种异构体，其中相邻氨基和羟基显示以下的相对构型
然而，这一还原法需要十分低的温度以控制活性。而且，当该方法用于还原上述α-氨基氯酮衍生物时，不可能得到立体选择性(以非对映体过量表示)高至90％或更多。
关于用二异丁基氢化铝还原羰基化合物的反应，文献指出二异丁基烷氧基铝(diisobutylaluminum alkoxides)可能形成反应的中间体部分参加还原反应[Journal of Organic Chemistry(有机化学杂志)，38，4232(1973)]。然而，从未有报道指出二烷基一烷氧基铝如二异丁基异丙氧基铝可能对羰基化合物的还原或立体选择性还原有效。同样地，从未有报道指出由二烷基氢化铝如二异丁基氢化铝和醇如异丙醇制备的还原剂可能对羰基化合物的还原或立体选择性还原有效。
鉴于以上所述，本发明的一个目的是提供一种在较温和的条件下把羰基化合物还原成相应的羟基化合物的简单方便的方法。另一个目的是提供一种用通常的三烷氧基铝几乎不能还原的某些羰基化合物的还原方法，尤其是一种立体选择性地还原α-氨基酮衍生物的方法。
发明的概述本发明的要点是针对羰基化合物的还原，其包括通式(1)的羰基化合物与通式(4)的有机铝化合物反应，得到相应的通式(5)的醇化合物。
其中，通式(1)中，假如R1和R2中的一个是取代或未取代的含1至30个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至30个碳原子的芳烷基或取代或未取代的含6至30个碳原子的芳基，则R1和R2各自表示取代或未取代的含1至30个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至30个碳原子的芳烷基、取代或未取代的含6至30个碳原子的芳基、氰基、氢原子、通式(2)的基团或通式(3)的基团；CHnX3-n(2)
通式(2)中，X表示卤素原子，n表示0至2的整数；通式(3)中，Y表示烷氧基、芳烷氧基、取代或未取代的氨基或烷硫基(alkylthio group)；通式(4)中，R3和R4各自表示取代或未取代的含1至10个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基或者取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基，R5表示取代或未取代的含1至20个碳原子的伯烷基、取代或未取代的含1至20个碳原子的仲烷基、取代或未取代的含7至30个碳原子的伯芳烷基或者取代或未取代的含7至30个碳原子的仲芳烷基；通式(5)中，R1和R2如上定义。
附图的简要说明
图1是实施例5得到的产物[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯的核磁共振谱图(NMR谱图)。
图2是实施例5得到的产物[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯的红外谱图(IR谱图)。
图3是实施例8得到的产物[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸甲酯的核磁共振谱图(NMR谱图)。
图4是实施例8得到的产物[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸甲酯的红外谱图(IR谱图)。
图5是实施例9得到的产物[1(R)-苯硫基甲基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸苄酯的核磁共振谱图(NMR谱图)。
图6是实施例9得到的产物[1(R)-苯硫基甲基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸苄酯的红外谱图(IR谱图)。
图7是实施例14得到的产物2(R，S)-羟基-3(S)-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁酸甲酯的核磁共振谱图(NMR谱图)。
图8是实施例14得到的产物2(R，S)-羟基-3(S)-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁酸甲酯的红外谱图(IR谱图)。
图9是实施例15得到的产物[1(S)-苄基-2(R，S)-羟基-3，3-二氯丙基]氨基甲酸乙酯的核磁共振谱图(NMR谱图)。
图10是实施例15得到的产物[1(S)-苄基-2(R，S)-羟基-3，3-二氯丙基]氨基甲酸乙酯的红外谱图(IR谱图)。
发明的详细描述关于以上通式(1)的羰基化合物，假如R1和R2中的一个是取代或未取代的含1至30个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至30个碳原子的芳烷基或者取代或未取代的含6至30个碳原子的芳基，则R1和R2各自表示取代或未取代的含1至30个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至30个碳原子的芳烷基、取代或未取代的含6至30个碳原子的芳基、氰基、氢原子、以上通式(2)的基团或以上通式(3)的基团。
作为取代基，会提到卤素原子、烷氧羰基、烷氧基、保护的氨基、氰基、硝基、亚硫酰基、磺酰基、烷硫基等。R1或R2表示的每一个基团均可含有两个或更多这样的取代基。
以上提到的取代或未取代的含1至30个碳原子的烷基不限于任何特定种类，但包括，例如甲基、乙基、丁基、异丙基、环己基等。优选的是含1至20个碳原子的基团。
以上提到的取代或未取代的含7至30个碳原子的芳烷基不限于任何特定种类，但包括，例如苄基、苯丙基、苯乙基、对甲氧苄基、1-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-苯基乙基、1-(N-苄氧羰基氨基)-2-苯基乙基等。优选的是含7至20个碳原子的基团。
以上提到的取代或未取代的含6至30个碳原子的芳基不限于任何特定种类，但包括，例如苯基、对氯苯基、对硝基苯基、萘基等。优选的是含6至20个碳原子的基团。
关于以上通式(2)表示的基团，X表示卤素原子，n表示0至2的整数。
上述卤素原子不限于任何特定种类，但包括氯原子、溴原子、碘原子或氟原子，最好的氯原子。
以上提到的通式(2)的基团不限于任何特定种类，但包括氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、碘甲基、二碘甲基、三碘甲基等。优选的是氯甲基、二氯甲基和三氯甲基。
关于以上提到的通式(3)的基团，Y表示烷氧基、芳烷氧基、取代或未取代的氨基或烷硫基。
上述烷氧基不限于任何特定种类，但包括，例如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。优选的是含1至10个碳原子的基团。
以上提到的芳烷氧基不限于任何特定种类，但包括苄氧基等。优选的是含6至20个碳原子的基团。
以上提到的取代或未取代的氨基不限于任何特定种类，但包括，例如氨基、二甲胺基等。
以上提到的烷硫基不限于任何特定种类，但包括甲硫基、苯硫基等。
以上提到的通式(3)的基团不限于任何特定种类，但包括甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基等。然而，优选的是甲氧羰基和乙氧羰基。
作为以上提到的通式(1)的羰基化合物，可提及例如醛如苯甲醛、异丁醛等；以及酮如苯乙酮、苯基乙基酮、环己酮、乙酰乙酸乙酯、苯甲酰甲酸甲酯、苯甲酰甲基氯、α-二氯苯乙酮、α-三氯苯乙酮、4-氯乙酰乙酸乙酯、苯甲酰氰、1(S)-苄基-2-氧代-3，3-二氯丙基氨基甲酸叔丁酯、1(S)-苄基-2-氧代-3，3，3-三氯丙基氨基甲酸叔丁酯、3(S)-(N-苄氧羰基氨基)-2-氧代-4-苯基乙酸甲酯等。
关于以上定义的符号R3和R4，取代或未取代的含1至10个碳原子的烷基不限于任何特定种类，但包括，例如甲基、乙基、正丁基、异丁基、异丙基、环己基、甲氧甲基等。上述基团较好的是含1至6个碳原子，更好的为异丁基。
还是关于符号R3和R4，含7至20个碳原子的芳烷基不限于任何特定种类，但包括，例如苄基、3-苯基-1-丙基、α-苯乙基、对甲氧苄基等。优选的是含7至15个碳原子的基团。
再关于符号R3和R4，含6至20个碳原子的芳基不限于任何特定种类，但包括，例如苯基、对羟苯基、对氯苯基、对硝基苯基、萘基等。优选的是含6至15个碳原子的基团。
关于以上定义的符号R5，取代或未取代的含1至20个碳原子的伯烷基或取代或未取代的含1至20个碳原子的仲烷基为，例如甲基、乙基、异丙基、环己基、2，4-二甲基-3-戊基等。较好的是含1至10个碳原子的基团。更好的是异丙基、环己基和2，4-二甲基-3-戊基。
关于符号R5，取代或未取代的含7至30个碳原子的伯芳烷基或取代或未取代的含7至30个碳原子的仲芳烷基为，例如二苯甲基、苄基、苯丙基、α-苯乙基、对甲氧苄基等。较好的是含7至15个碳原子的基团，更好的是二苯甲基。
作为以上通式(4)表示的有机铝化合物，可提到二异丁基异丙氧基铝、二异丁基二苯甲氧基铝、二异丁基乙氧基铝、二异丁基环己氧基铝、二异丁基2，4-二甲基-3-戊氧基铝、二乙基乙氧基铝等。其中，优选的是二异丁基异丙氧基铝和二异丁基二苯甲氧基铝。
以上通式(4)的有机铝化合物可以通过例如(1)二烷基氢化铝与醇反应，(2)三烷基铝与醇反应(德国专利说明书No.2507532)，(3)使用如羰基化合物如丙酮与DIBAH还原反应得到的反应混合物，(4)三烷基铝与三烷氧基铝反应(德国专利说明书No.2304617)，或(5)三烷基铝与硼酸三烷基酯反应(德国专利说明书No.2151176)来制备。
本发明的还原羰基化合物的方法可用于还原以下所示通式(6)的α-氨基酮衍生物和还原以下所示通式(7)的α-氨基卤代酮衍生物。本发明还原羰基化合物的方法使得从通式(6)的α-氨基酮衍生物制备如下所示通式(8)的α-氨基醇衍生物或者从通式(7)的α-氨基卤代酮衍生物制备如下所示通式(9)的α-氨基卤代醇衍生物成为可能。α-氨基醇衍生物和α-氨基卤代醇衍生物是有用的化合物，用作药用化合物的中间体。
制备以上提到的α-氨基醇衍生物的方法包括将通式(6)的α-氨基酮衍生物，特别是通式(7)的α-氨基卤代酮衍生物与以上通式(4)的有机铝化合物反应，得到相应的通式(8)的α-氨基醇衍生物，特别是相应的通式(9)的α-氨基卤代醇衍生物。其中，通式(6)中，R6表示取代或未取代的含1至20个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基、取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基或氢原子，R7表示以上通式(2)的基团或以上通式(3)的基团，P1和P2各自表示氢原子或氨基保护基团(amino-protecting group)，或者P1与P2结合起来表示邻苯二甲酰基团，但不包括P1和P2均为氢原子的情况；通式(7)中，X表示卤素原子，R6如上定义；通式(8)中，R6、R7、P1和P2如上定义；
通式(9)中，X、R6、P1和P2如上定义。
关于以上提到的通式(6)的α-氨基酮衍生物和通式(7)的α-氨基卤代酮衍生物，R6是常见的α-氨基酸的侧链或通过处理这种常见的α-氨基酸而得到的α-氨基酸衍生物的侧链，它表示取代或未取代的含1至20个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基、取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基或氢原子。
上述取代或未取代的含1至20个碳原子的烷基不限于任何特定种类，但包括，例如甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、羟甲基、1-羟乙基、巯甲基、甲硫基甲基等。优选的是含1至10个碳原子的基团。
上述取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基不限于任何特定种类，但包括，例如苄基、对羟苄基、对甲氧苄基、苯硫基甲基、α-苯乙基等。优选的是含7至15个碳原子的基团。
上述取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基不限于任何特定种类，但包括，例如苯基、对羟苯基、对甲氧苯基等。优选的是含6至15个碳原子的基团。
关于以上提到的通式(6)的α-氨基酮衍生物和以上提到的通式(7)的α-氨基卤代酮衍生物，P1和P2各自表示氢原子或氨基保护的基团，或者P1与P2结合起来表示邻苯二甲酰基团，但不包括P1和P2均为氢原子的情况。
上述氨基保护基团，只要它在所讨论的还原反应中能有效地保护氨基，不限于任何特定种类。因此，它包括Theodora W.Green所著的Protective Groupsin Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)第二版，John Wiley & Sons，1990，第309页至384页中记述的那些保护基团，例如乙氧羰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、二苄基、甲苯磺酰基、苯甲酰基、邻苯二甲酰基等。选择氨基保护基团最好考虑到还原反应的立体选择性。还原反应可以通过使用例如烷氧羰基如甲氧羰基、叔丁氧羰基或乙氧羰基，或者芳烷氧羰基如苄氧羰基来进行，并有很高的赤型选择性(erythroselectivity)。
关于以上提到的通式(6)的α-氨基酮衍生物，R7表示以上通式(2)的基团或以上通式(3)的基团。
关于以上提到的通式(7)的α-氨基卤代酮衍生物，X表示卤素原子。
上述卤素原子不限于任何特定种类，但可以是氯原子、溴原子、碘原子或氟原子。然而，优选的为氯原子。以上提到的通式(6)的α-氨基酮衍生物包括，但不限于光学活性的(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯，(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯，(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯，(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯，(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯，(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯，(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯，(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯，(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯，(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯，(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯，(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯，(S)-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代-4-苯基丁酸甲酯，(R)-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代-4-苯基丁酸甲酯，(S)-(甲氧羰基氨基)-2-氧代-4-苯基丁酸甲酯，(R)-(甲氧羰基氨基)-2-氧代-4-苯基丁酸甲酯，[1(S)-苄基-2-氧代-3，3，3-三氯丙基]氨基甲酸苄酯，[1(R)-苄基-2-氧代-3，3，3-三氯丙基]氨基甲酸苄酯，[1(S)-苄基-3，3-二氯-2-氧代丙基]氨基甲酸乙酯，[1(R)-苄基-3，3-二氯-2-氧代丙基]氨基甲酸乙酯等。以上提到的α-氨基卤代酮衍生物包括，但不限于光学活性的(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯，(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯，(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯，(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯，(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯，(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯，(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯，(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯，(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯，(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯，
(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯，(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯，(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯，(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯，(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯，(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯等。其中，优选的是(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯。
现在涉及本发明还原羰基化合物的方法，通式(1)的羰基化合物的还原通过下述方法进行将通式(1)的羰基化合物加入反应体系或将还原剂加入通式(1)的羰基化合物中，然后搅拌。还原反应较好在-10℃至60℃进行，更好在-10℃至30℃进行。
通式(4)的有机铝化合物的用量较好是1至5摩尔当量，更好是1.5至3摩尔当量，以通式(1)的羰基化合物计。
在本发明实践中使用的溶剂不限于任何特定种类，但包括分子式为R5OH的醇化合物，其中R5与以上所示通式(4)中的R5相同，还有甲苯、己烷、环己烷、庚烷、四氢呋喃、叔丁基甲基醚、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等。这些溶剂中(除了以上提到的醇以外)，优选的是甲苯、四氢呋喃和己烷。
虽然后处理的方法不限于任何特定方法，但是通式(5)的醇化合物产物可以在反应完全后，通过通常的后处理和分离方法来回收，例如通过用含水酸溶液水解反应混合物、萃取反应混合物，浓缩萃取物，然后对浓缩物用分离柱(column)、结晶、蒸馏和/或其它之类方法进行分离处理。
以上提到的通式(4)的化合物还可以通过下述反应来制备，如此制备得到的反应混合物可就此用来还原通式(1)、(6)或(7)的羰基化合物。
因此，通式(10)的有机铝化合物与通式(11)的醇化合物反应制备得到的产物可用来还原上述羰基化合物。
R5-OH (11)
其中，通式(10)中，R3和R4各自表示取代或未取代的含1至10个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基或者取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基；通式(11)中，R5为取代或未取代的含1至20个碳原子的伯烷基、取代或未取代的含1至20个碳原子的仲烷基、取代或未取代的含7至30个碳原子的伯芳烷基或者取代或未取代的含7至30个碳原子的仲芳烷基。
以上通式(10)的有机铝化合物是，例如二乙基氢化铝、二异丁基氢化铝等。其中优选的是二异丁基氢化铝。
以上通式(11)的醇化合物在其具有强的给予氢离子能力的情况下，不限于任何特定种类。例如，可提到异丙醇、二苯基甲醇、2，4-二甲基-3-戊醇、环己醇、2-甲氧基环己醇等。较好的是通式(12)的醇化合物
(其中，R8和R9各自表示取代或未取代的含1至10个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基或者取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基，或者R8与R9结合起来表示环烷基)。更好的是异丙醇和二苯基甲醇。
上述取代或未取代的含1至10个碳原子的烷基是，例如甲基、乙基、异丙基等。然而，优选的是甲基。
上述取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基是，例如苄基、苯丙基、α-苯乙基、对甲氧苄基等。
上述取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基是，例如苯基、对羟苯基、对氯苯基、对硝基苯基、萘基等。
上述环烷基是，例如环己基、环戊基等。
本发明的还原羰基化合物的方法可以用如下方法进行首先，通过通式(10)的有机铝化合物与通式(11)的醇化合物的反应制备还原剂。
上述通式(10)的有机铝化合物的用量在3摩尔当量以下，较好的是1至5摩尔当量，更好的是1.5至3摩尔当量，以通式(1)的羰基化合物计。
上述通式(11)的醇的用量在3摩尔当量以下，优选的为1至2摩尔当量，以通式(10)的有机铝化合物计。
上述通式(10)的有机铝化合物与上述通式(11)的醇化合物反应制备还原剂的过程可以如下进行例如，将通式(11)的醇化合物加入通式(10)的有机铝化合物的甲苯、四氢呋喃、己烷或类似物质的溶液中，然后搅拌混合物。加入醇化合物的条件并不苛刻，但较好在-10℃至60℃间加入，更好是在0℃至40℃间加入。搅拌条件并不苛刻，但最好在0至30℃搅拌1至10小时。也可以将通式(10)的有机铝化合物加入通式(11)的醇化合物中。
然后，将通式(1)的羰基化合物加入反应体系，或者将还原剂加入通式(1)的羰基化合物中，搅拌混合物以实现通式(1)的羰基化合物的的还原。还原温度较好在-10至60℃的范围内，更好在-10至30℃的范围内。
根据本发明，羰基化合物用烷基醇铝(alkylaluminum alkoxide)来还原，该烷基醇铝不同于从反应物羰基化合物生成的烷基醇铝。在这种情况下，根据从羰基化合物生成的作为中间体的醇盐基团来适当选择上述烷基醇铝的醇盐基团，就有可能得加快中间体的形成速率，在低温下进行反应以及控制还原产物醇的构型。可能在温和的条件下还原式(1)、(6)或(7)的羰基化合物，而且，可能立体选择性地还原某些羰基化合物，如α-酮酯衍生物，它们几乎不能被通常的三烷氧基铝所还原。
例如，通过适当地选择以上提到的氨基保护基团，就可能制得具有很高的立体选择性的赤型的通式(8)的α-氨基醇衍生物或通式(9)的α-氨基卤代醇衍生物。由此，例如还原光学活性的(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(它是苯丙氨酸的衍生物)，可以得到相应的光学活性氨基卤代醇，其非对映体过量(d.e.)不低于94％。例如，使用二苯基甲醇作为醇化合物，可以得到相应的光学活性氨基卤代醇，其非对映体过量惊人地高至98％。同样，在还原(S)-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代-4-苯基丁酸甲酯的例子中，可得到相应的光学活性α-羟基酯，其具有很高的赤型选择性。作为原料的通式(7)的α-氨基酮衍生物一般可以通过相应的α-氨基酸衍生物(如α-氨基酸酯)与α-氯乙酸的烯醇化镁(magnesiumenolate of α-chloroacetic acid)反应来制备(如日本专利申请平07-273547)。从上述光学活性氨基卤代醇容易得到HIV蛋白酶抑制剂(日本公开公告平08-99959)。
以下实施例是对本发明的进一步说明，但并不限制本发明的范围。实施例1制备[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯(I)
将0.76ml(10mmol)的2-丙醇加入1.0M用冰冷却的三异丁基铝的己烷溶液(10.5ml，10.5mmol)中，混合物在室温下搅拌30分钟。用10ml甲苯稀释混合物，然后加入0.759g(2.5mmol)的[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯，所得的混合物在室温下搅拌2小时。用1N盐酸水解，用乙酸乙酯萃取，浓缩后得到0.840g的淡黄色晶体。所得的晶体通过HPLC进行定量分析，测得产率和选择率。
产率[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯97.4％；[1(S)-苄基-2(R)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯2.6％。选择率(1S，2S)型/(1S，2R)型＝97.4/2.6。
实施例2制备[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯(I)将0.47g(2.5mmol)的三异丙氧基甲硼烷加入1.0M三异丁基铝的己烷溶液(10.5ml，10.5mmol)中，混合物在170℃下加热2小时。冷却至80℃后，减压至10mmHg以使过量的三异丁基甲硼烷蒸馏除去。冷却至室温后，用20ml甲苯稀释，然后加入0.744g(2.5mmol)的[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯，所得的混合物在室温下搅拌3小时。用1N盐酸水解，用乙酸乙酯萃取，浓缩得到0.995g淡黄色晶体。所得的晶体通过HPLC进行定量分析，测得产率和选择率。
产率[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯80.1％；[1(S)-苄基-2(R)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯3.4％。选择率(1S，2S)型/(1S，2R)型＝95.9/4.1。
实施例3制备[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯(I)用18ml甲苯稀释二乙基乙氧基铝的己烷溶液(约1M，10.4ml，10.4mmol)，然后加入1.489g(5mmol)[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯，混合物在室温下搅拌24小时。用1N盐酸淬火后，混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩萃取物得到2.560g淡黄色晶体。所得的晶体通过HPLC进行定量分析，测得产率和选择率。
产率[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯55.7％；[1(S)-苄基-2(R)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯8.3％。选择率(1S，2S)型/(1S，2R)型＝87/13。
实施例4制备[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯(I)在室温下将丙酮(581mg，10mmol)加入9.9ml(10mmol)的DIBAH的甲苯溶液(1.02M)中，混合物在室温下搅拌1小时。然后，加入1.489g(5mmol)[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯，所得混合物在室温下搅拌2小时。用1N盐酸水解后，反应混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩萃取物得到1.635g淡黄色晶体。所得的晶体通过HPLC进行定量分析，测得产率和选择率。
产率[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯82.6％；[1(S)-苄基-2(R)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯4.1％。选择率(1S，2S)型/(1S，2R)型＝95.2/4.8。
实施例5制备[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯(I)在室温下将2-丙醇(1.53ml，20mmol)加入9.8ml(10mmol)的DIBAH的甲苯溶液(1.02M)中，混合物在室温下搅拌1小时。再将1.489g(5.0mmol)[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯加入其中，所得混合物在室温下搅拌2小时，接着在冰冷却下用1N盐酸水解。用乙酸乙酯萃取，浓缩得到1.61g淡黄色晶体。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)提纯得到1.386g[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯(产率92.5％)和33mg[1(S)-苄基-2(R)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯(产率2.2％)。(1S，2S)型/(1S，2R)型＝97.7/2.3。
由此得到的产物[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯的NMR谱图如图1所示，其IR谱图如图2所示。
＝-3.44(c＝1.05，MeOH)熔点168.5至169.5℃。
实施例6制备[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯(I)在室温下将二苯基甲醇(3.68g，20mmol)加入9.9ml(10mmol)的DIBAH的甲苯溶液(1.02M)中，然后再加入20ml甲苯。混合物在室温下搅拌1小时后，加入1.489g(5mmol)[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯，所得混合物在室温下搅拌2小时。用1N盐酸水解后，反应混合物用乙酸乙酯萃取，得到的有机层通过HPLC进行定量分析，测得产率和选择率。
产率[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯99.1％；[1(S)-苄基-2(R)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯0.9％。选择率(1S，2S)型/(1S，2R)型＝99.1/0.9。
实施例7制备[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯(I)在室温下将环己醇(2.0g，20mmol)和10ml甲苯加入9.8ml(10mmol)DIBAH的甲苯溶液(1.02M)中，混合物在室温下搅拌1小时。再将1.489g(5.0mmol)[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯加入其中，所得混合物在室温下搅拌2小时，接着在冰冷却下用1N盐酸水解。用乙酸乙酯萃取，浓缩得到1.53g淡黄色晶体。所得的晶体通过HPLC进行定量分析，测得产率和选择率。
产率[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯93.4％；[1(S)-苄基-2(R)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯2.9％。选择率(1S，2S)型/(1S，2R)型＝97.0/3.0。
实施例8制备[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸甲酯(II)
遵循实施例1的方法进行，用1.28g(5mmol)[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸甲酯代替[1(S)-苄基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯，得到1.314g淡黄色晶体。从己烷/乙酸乙酯/乙醇中重结晶，得到1.063g[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸甲酯(产率78.0％)。对母液用HPLC分析，发现存在60.0mg[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸甲酯(产率4.5％)和36.1mg[1(S)-苄基-2(R)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸甲酯(产率2.8％)。总的反应产物的选择率(1S，2S)型/(1S，2R)型＝96.7/3.3。
由此得到的产物[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸甲酯的NMR谱图如图3所示，其IR谱图如图4所示。
实施例9制备[1(R)-苯硫基甲基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸苄酯(III)
在室温下将2-丙醇(26.44g，440mmol)加入216ml(220mmol)DIBAH的甲苯溶液(1.02M)中，混合物在室温下搅拌1小时。再将39.6g(108.9mmol)[1(R)-苯硫基甲基-2-氧代-3-氯丙基]氨基甲酸苄酯加入其中，所得混合物在室温下搅拌3小时，接着在冰冷却下用500ml的1N盐酸水解。用300ml乙酸乙酯萃取后，萃取物依次用500ml 2％的碳酸氢钠水溶液和200ml 2％的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩得到75.6g淡黄色固体。所得的固体用甲苯/己烷结晶，得到32.9g[1(R)-苯硫基甲基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸苄酯(产率82.7％)。对母液用HPLC分析，发现存在2.03g[1(R)-苯硫基甲基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸苄酯(产率5.1％)和1.753g[1(R)-苯硫基甲基-2(R)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸苄酯(产率4.4％)。总的反应产物的选择率(1R，2S)型/(1R，2R)型＝95.2/4.8。由此得到的产物[1(R)-苯硫基甲基-2(R)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸苄酯的NMR谱图如图5所示，其IR谱图如图6所示。
实施例10制备苄醇在室温下将2-丙醇(1.53ml，20mmol)加入9.8ml(10mmol)DIBAH的甲苯溶液(1.02M)中，混合物在室温下搅拌1小时。再将0.531g苯甲醛加入其中，所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在冰冷却下用1N盐酸水解。用乙酸乙酯萃取，浓缩得到615mg油状物形式的苄醇。用HPLC分析得到的油状物，发现转化率为99.9％，产率为78.0％。
实施例11制备1-苯基-2-氯乙醇遵循实施例10的方法，用0.773g(5mmol)苯甲酰甲基氯代替苯甲醛，得到809mg的油状物形式的1-苯基-2-氯乙醇。转化率97.5％；产率80.4％。
实施例12制备α-苯乙醇在室温下将2-丙醇(1.53ml，20mmol)加入9.9ml(10mmol)DIBAH的甲苯溶液(1.02M)中，混合物在室温下搅拌1小时。再将0.601g的苯乙酮加入其中，所得混合物在室温下搅拌6小时，接着在冰冷却下用1N盐酸水解。用乙酸乙酯萃取，浓缩得到1.001g油状物形式的α-苯乙醇。转化率为55％，产率为47.7％。
实施例13制备α-苯乙醇在室温下将二苯基甲醇(3.68g，20mmol)加入9.9ml(10mmol)DIBAH的甲苯溶液(1.02M)中，混合物在室温下搅拌1小时。再将0.601g(5mmol)的苯乙酮加入其中，所得混合物在室温下搅拌2小时，接着在冰冷却下用1N盐酸水解。用乙酸乙酯萃取，浓缩得到油状物，用HPLC进行定量分析。由此确认形成α-苯乙醇，产率为42.3％(转化率为53.3％)。
实施例14制备2(S)-羟基-3(S)-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁酸甲酯(IV)
在室温下将二苯基甲醇(0.737g，4mmol)加入2ml(2.04mmol)DIBAH的甲苯溶液(1.02M)中，混合物在室温下搅拌1小时。再将0.307g(1mmol)的3(S)-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代-4-苯基丁酸甲酯加入其中，所得混合物在室温下搅拌2小时，接着在冰冷却下用1N盐酸水解。用乙酸乙酯萃取，浓缩萃取物，所得的油状物用制备性薄层色谱法提纯，得到217mg 2(S)-羟基-3(S)-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁酸甲酯和2(R)-羟基-3(S)-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁酸甲酯的混合物。通过HPLC的分析，发现非对映体选择率为(2S，3S)/(2R，3S)＝94/6。
产率2(S)-羟基-3(S)-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁酸甲酯65.9％；2(R)-羟基-3(S)-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁酸甲酯4.2％。
由此得到的产物2(R，S)-羟基-3(S)-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁酸甲酯的NMR谱图如图7所示，其IR谱图如图8所示。
实施例15制备[1(S)-苄基-3，3-二氯-2(S)-羟基丙基]氨基甲酸乙酯(V)
在室温下将2-丙醇(920mg，1.5mmol)加入0.73ml(0.74mmol)DIBAH的甲苯溶液(1.01M)中，混合物在室温下搅拌1小时。再将100mg(0.33mmol)的[1(S)-苄基-3，3-二氯-2-氧代丙基]氨基甲酸乙酯加入其中，所得混合物在室温下搅拌3.5小时，然后在40℃下搅拌2小时，再于室温下搅拌15小时，接着在冰冷却下用1N盐酸水解。用乙酸乙酯萃取，浓缩萃取物得到油状物，用制备性薄层色谱法提纯，得到66.7mg(0.22mmol)的[1(S)-苄基-3，3-二氯-2(S)-羟基丙基]氨基甲酸乙酯和[1(S)-苄基-3，3-二氯-2(R)-羟基丙基]氨基甲酸乙酯的混合物。通过HPLC测得的非对映体选择率为(1S，2S)/(1S，2R)＝95/5。
产率[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3，3-二氯丙基]氨基甲酸乙酯62.7％；[1(S)-苄基-2(R)-羟基-3，3-二氯丙基]氨基甲酸乙酯33％。
由此得到的产物[1(S)-苄基-3，3-二氯-2(R，S)-羟基丙基]氨基甲酸乙酯的NMR谱图如图9所示，其IR谱图如图10所示。
比较实施例1制备[1(S)-苄基-2(S)，3-环氧丙基]氨基甲酸叔丁酯用实施例1得到的产物[1(S)-苄基-2(S)-羟基-3-氯丙基]氨基甲酸叔丁酯的一部分0.976g悬浮于8ml的丙酮中，然后加入2ml 10％的氢氧化钠，混合物在室温下搅拌1小时。分离水层，浓缩有机层至干，得到[1(S)-苄基-2(S)，3-环氧丙基]氨基甲酸叔丁酯。通过制备性薄层色谱法提纯后，用手性柱(chiralcolumn)证实光学纯度(optical purity)为99.8％ee。
比较实施例2制备α-苯乙醇苯乙酮(0.601g)溶解于15ml 2-丙醇中，加入2.04g三异丙氧基铝，所得混合物在25℃下搅拌4小时。用1N盐酸水解后，混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩得到0.564g油状物，用HPLC进行分析，转化率为0.6％，产率为0.4％。
比较实施例3用Al(O-iPr)3还原3(S)-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代-4-苯基丁酸甲酯将3(S)-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代-4-苯基丁酸甲酯(307mg)溶解于6ml 2-丙醇中，加入204mg(2mmol)的Al(O-iPr)3，混合物在室温下搅拌1小时，然后在50℃下再搅拌15小时。然而，几乎未发现形成还原产物2(R，S)-羟基-3(S)-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁酸甲酯。
工业适用性本发明由如上所述构成，它使得在较低温度下简单方便地将羰基化合物高立体选择性地还原为相应的羟基混合物成为可能。因此，本发明使得，例如在温和的条件下从氨基卤代酮的衍生物(来自苯丙氨酸等)以极高的立体选择性地制备氨基卤代醇的衍生物(它是制备有用的药用化合物的中间体)成为可能。
权利要求
1.一种还原羰基化合物的方法，包括将通式(1)的羰基化合物与通式(4)的有机铝化合物反应，得到相应的通式(5)的醇化合物，
其中，通式(1)中，假如R1和R2中的一个是取代或未取代的含1至30个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至30个碳原子的芳烷基或者取代或未取代的含6至30个碳原子的芳基，则R1和R2各自表示取代或未取代的含1至30个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至30个碳原子的芳烷基、取代或未取代的含6至30个碳原子的芳基、氰基、氢原子、通式(2)的基团或通式(3)的基团；CHnX3-n(2)
通式(2)中，X表示卤素原子，n表示0至2的整数；通式(3)中，Y表示烷氧基、芳烷氧基、取代或未取代的氨基或烷硫基；通式(4)中，R3和R4各自表示取代或未取代的含1至10个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基或者取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基，R5表示取代或未取代的含1至20个碳原子的伯烷基、取代或未取代的含1至20个碳原子的仲烷基、取代或未取代的含7至30个碳原子的伯芳烷基或者取代或未取代的含7至30个碳原子的仲芳烷基；通式(5)中，R1和R2如上定义。
2.如权利要求1所述的还原羰基化合物的方法，其特征在于通式(4)的有机铝化合物为二异丁基异丙氧基铝或二异丁基二苯甲氧基铝。
3.一种还原羰基化合物的方法，包括将通式(1)的羰基化合物与事先由通式(10)的有机铝化合物和通式(11)的醇化合物制备的化合物反应，得到相应的通式(5)的醇化合物，
R5-OH (11)
其中，通式(1)中，假如R1和R2中的一个是取代或未取代的含1至30个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至30个碳原子的芳烷基或者取代或未取代的含6至30个碳原子的芳基，则R1和R2各自表示取代或未取代的含1至30个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至30个碳原子的芳烷基、取代或未取代的含6至30个碳原子的芳基、氰基、氢原子、通式(2)的基团或通式(3)的基团；CHnX3-n(2)
通式(2)中，X表示卤素原子，n表示0至2的整数；通式(3)中，Y表示烷氧基、芳烷氧基、取代或未取代的氨基或烷硫基；通式(10)中，R3和R4各自表示取代或未取代的含1至10个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基或者取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基；通式(11)中，R5表示取代或未取代的含1至20个碳原子的伯烷基、取代或未取代的含1至20个碳原子的仲烷基、取代或未取代的含7至30个碳原子的伯芳烷基或者取代或未取代的含7至30个碳原子的仲芳烷基；通式(5)中，R1和R2如上定义。
4.如权利要求3所述的还原羰基化合物的方法，其特征在于通式(10)的有机铝化合物是二异丁基氢化铝。
5.如权利要求3或4所述的还原羰基化合物的方法，其特征在于通式(11)的醇化合物是通式(12)的醇化合物，
其中，R8和R9各自表示取代或未取代的含1至10个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基或者取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基，或者R8与R9结合起来表示环烷基。
6.如权利要求5所述的还原羰基化合物的方法，其特征在于通式(12)的醇化合物是异丙醇。
7.如权利要求5所述的还原羰基化合物的方法，其特征在于通式(12)的醇化合物是二苯基甲醇。
8.如权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的还原羰基化合物的方法，其特征在于还原反应在-10℃至30℃的温度下进行。
9.如权利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的还原羰基化合物的方法，其特征在于通式(1)的羰基化合物中，R1是取代或未取代的含1至30个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至30个碳原子的芳烷基或者取代或未取代的含6至30个碳原子的芳基；R2是通式(2)的基团或通式(3)的基团；CHnX3-n(2)
其中，通式(2)中，X表示卤素原子，n表示0至2的整数；通式(3)中，Y表示烷氧基、芳烷氧基、取代或未取代的氨基或烷硫基。
10.一种制备α-氨基醇衍生物的方法，包括将通式(6)的α-氨基酮衍生物与通式(4)的有机铝化合物反应，得到相应的通式(8)的化合物，
其中，通式(6)中，R6表示取代或未取代的含1至20个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基、取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基或氢原子，R7表示通式(2)的基团或通式(3)的基团，P1和P2各自表示氢原子或氨基保护基团，或者P1与P2结合起来表示邻苯二甲酰基团，但不包括P1和P2均为氢原子的情况；CHnX3-n(2)
其中，通式(2)中，X表示卤素原子，n表示0至2的整数；通式(3)中，Y表示烷氧基、芳烷氧基、取代或未取代的氨基或烷硫基；通式(4)中，R3和R4各自表示取代或未取代的含1至10个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基或者取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基，R5表示取代或未取代的含1至20个碳原子的伯烷基、取代或未取代的含1至20个碳原子的仲烷基、取代或未取代的含7至30个碳原子的伯芳烷基或者取代或未取代的含7至30个碳原子的仲芳烷基；通式(8)中，R6、R7、P1和P2如上定义。
11.如权利要求10所述的制备α-氨基醇衍生物的方法，其特征在于通式(4)的有机铝化合物是二异丁基异丙氧基铝或二异丁基二苯甲氧基铝。
12.一种制备α-氨基醇衍生物的方法，包括将通式(6)的α-氨基酮衍生物与由通式(10)的有机铝化合物和通式(11)的醇化合物事先制备的化合物反应，得到相应的通式(8)的化合物，
R5-OH (11)
其中，通式(6)中，R6表示取代或未取代的含1至20个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基、取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基或氢原子，R7表示通式(2)的基团或通式(3)的基团，P1和P2各自表示氢原子或氨基保护基团，或者P1与P2结合起来表示邻苯二甲酰基团，但不包括P1和P2均为氢原子的情况；CHnX3-n(2)
其中，通式(2)中，X表示卤素原子，n表示0至2的整数；通式(3)中，Y表示烷氧基、芳烷氧基、取代或未取代的氨基或烷硫基；通式(10)中，R3和R4各自表示取代或未取代的含1至10个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基或者取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基；通式(11)中，R5表示取代或未取代的含1至20个碳原子的伯烷基、取代或未取代的含1至20个碳原子的仲烷基、取代或未取代的含7至30个碳原子的伯芳烷基或者取代或未取代的含7至30个碳原子的仲芳烷基；通式(8)中，R6、R7、P1和P2如上定义。
13.如权利要求12所述的制备α-氨基醇衍生物的方法，其特征在于通式(10)的有机铝化合物是二异丁基氢化铝。
14.如权利要求12或13所述的制备α-氨基醇衍生物的方法，其特征在于通式(11)的醇化合物是通式(12)的醇化合物，
其中，R8和R9各自表示取代或未取代的含1至10个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基或者取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基，或者R8与R9结合起来表示环烷基。
15.如权利要求14所述的制备α-氨基醇衍生物的方法，其特征在于通式(12)的醇化合物是异丙醇。
16.如权利要求14所述的制备α-氨基醇衍生物的方法，其特征在于通式(12)的醇化合物是二苯基甲醇。
17.如权利要求10、11、12、13、14、15或16所述的制备α-氨基醇衍生物的方法，其特征在于还原反应在-10℃至30℃的温度下进行。
18.如权利要求10、11、12、13、14、15、16或17所述的制备α-氨基醇衍生物的方法，其特征在于通式(6)的α-氨基酮衍生物中，P1和P2中的一个是氢原子，另一个是保护氨基的烷氧羰基或芳烷氧羰基。
19.如权利要求10、11、12、13、14、15、16、17或18所述的制备α-氨基醇衍生物的方法，其特征在于所得的通式(11)的α-氨基醇衍生物是立体选择性的，为赤型。
20.如权利要求10、11、12、13、14、15、16、17、18或19所述的制备α-氨基醇衍生物的方法，其特征在于通式(6)的α-氨基酮衍生物是通式(7)的α-氨基卤代酮衍生物，
其中，X表示卤素原子，R6表示取代或未取代的含1至20个碳原子的烷基、取代或未取代的含7至20个碳原子的芳烷基、取代或未取代的含6至20个碳原子的芳基或氢原子，P1和P2各自表示氢原子或氨基保护基团，或者P1与P2结合起来表示邻苯二甲酰基团，但不包括P1和P2均为氢原子的情况；通式(8)的α-氨基醇衍生物是通式(9)的α-氨基卤代醇衍生物，
其中，X、R6、P1和P2如上定义。
21.如权利要求20所述的制备α-氨基醇衍生物的方法，其特征在于通式(7)的α-氨基卤代酮衍生物是光学活性的(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯，(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯，(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯，(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯，(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯，(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯，(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯，(R)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯，(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯，(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯，(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯，(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯，(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯，(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸甲酯，(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯或(R)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸乙酯。
22.如权利要求20所述的制备α-氨基醇衍生物的方法，其特征在于通式(7)的α-氨基卤代酮衍生物是(S)-(1-苄基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯或(S)-(1-苯硫基甲基-3-氯-2-氧代丙基)氨基甲酸苄酯，通式(4)的有机铝化合物是二异丁基氢化铝，通式(5)的醇化合物是异丙醇或二苯基甲醇。
23.如权利要求20、21或22所述的制备α-氨基醇衍生物的方法，其特征在于所得的通式(9)的α-氨基卤代醇衍生物是立体选择性的，为赤型。
全文摘要
本发明提供了一种在温和的条件下把羰基化合物还原成羟基化合物,尤其是立体选择性地还原α－氨基卤代酮衍生物的简单方便的方法,它包括将通式(1)的羰基化合物与通式(4)的有机铝化合物反应,得到相应的通式(5)的醇化合物。
文档编号C07C271/00GK1178517SQ9719004
公开日1998年4月8日 申请日期1997年1月29日 优先权日1997年1月29日
发明者菅河忠志, 诸岛忠, 井上健二, 菅和宪 申请人:钟渊化学工业株式会社