用于治疗结缔组织降解相关性疾病的新的异羟肟酸衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗结缔组织降解相关性疾病的新的异羟肟酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的异羟肟酸衍生物或其药物上可接受的盐，它们的制备，和含有它们的药物组合物。特别是，本发明涉及被一系列2-吡咯烷酮、乙内酰脲和吡唑烷酮取代的异羟肟酸衍生物，它们可用于治疗结缔组织降解相关性疾病。
背景技术：
结缔组织完整性的丧失发生于许多疾病过程中，这些疾病包括骨关节炎、类风湿关节炎、脓毒关节炎、骨质减少如骨质疏松、肿瘤转移(发病和生长)、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、皮肤溃疡、胃溃疡及与结缔组织退化有关的其它疾病。虽然在发达国家中这些疾病的发生率很高，但没有防止这种组织损伤发生的治疗措施。大量科学证据表明无控制结缔基质金属蛋白酶(MMPs)活性与损伤有关，因此这些酶的抑制已成为治疗所涉及的目标(见Matrisian,L.M.Bases,Vol.14,pp.445-463,(1992)；Emonard,H.等人，细胞和分子生物学，Vol.36,pp131-153,(1990)；Docherty,A.J.P.等人，风湿病年刊，Vol.49,pp469-470,(1990))。
本发明的化合物可抑制基质金属蛋白酶家族的各种酶，包括胶原酶、溶基质素和明胶酶，因此可用于治疗基质金属内蛋白酶疾病如骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、骨质减少如骨质疏松、肿瘤转移(发病和生长)、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、皮肤溃疡、骨溃疡及与结缔组织退化有关的其它疾病。这些化合物也可抑制细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNFα)的释放并因此也可用于治疗发炎、发烧、急性感染和休克。
信息公开国际公开WO95/09841公开了新的氨基酸酰胺化合物的异羟肟酸衍生物，其可用作TNF释放和基质金属蛋白酶抑制剂，例如，用于治疗发炎、发烧或关节炎。
国际公开WO95/04033-A1公开了可用作明胶酶和胶原酶抑制剂的新的琥珀酰亚胺衍生物。
国际公开WO93/21942公开了通过抑制癌细胞增殖和血管形成促进肿瘤退化，用于抑制动脉粥样硬化、卵巢癌、黑素瘤和肉瘤的基质金属蛋白酶抑制剂。
欧洲专利公开0,574,758A公开了可作为胶原酶抑制剂用于治疗关节炎、肿瘤、动脉粥样硬化等的新的异羟肟酸衍生物。
英国专利申请GB2,282,598A公开了可用于预防或治疗由金属蛋白酶和/或肿瘤坏死因子介导的疾病或症状的羟基琥珀酰羟胺。
发明概述本发明提供了式Ⅰ所示的新的异羟肟酸衍生物
或其药物上可接受的盐，其中X是a)-(CH2)-b)-NR5-，或c)-C(=O)-；Y是a)-(CH2)-，或b)-NR5-；条件是当X是-NR5-时，Y是-(CH2)-；R1是
a)H,b)C1-20，烷基，c)-(CH2)i-芳基，d)-(CH2)i-O-R5,e)-(CH2)i-Het,f)-(CH2)i-CO2R5,g)-(CH2)i-C(=O)NHR5,h)-(CH2)i-NR6R7,i)-(CH2)i-SO2-芳基，j)-(CH2)j-环烷基，或k)-(CH2)j-芳基-芳基；R2是a)H,b)C1-20烷基，c)-(CH2)j-R8,d)-(CH2)j-OR5,e)-CHCR5=CR5R5,f)-NHR5,g)-(CH2)jNR6R7,h)-NHSO2R5,i)-(CH2)j-C(=O)NR6R7,j)-(CH2)j-NR5C(=O)R5,k)-(CH2)j-NR5SO2R5，或l)-(CH2)j-N(COR5)2；R3是a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)j-芳基，d)-(CH2)j-Het,e)-(CH2)j-C3-6环烷基，或
f)-C(=O)NHR5；R4是a)H,b)-C(=O)NHR5,c)-C(=O)NR6R7,d)-C(=O)NH(CH2)kNR6R7,e)-C(=O)NH(CH2)j-芳基，f)-C(=O)NH(CH2)k-O-(CH2)kNR6R7,g)-C(=O)NH(CH2)k-S-(CH2)jNR6R7,h)-C(=O)NH(CH2)kNHSO2-芳基，i)C(=O)NH(CH2)k-NHSO2-NR6R7，或j)-NH
R5；R5是a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)j-芳基，d)-(CH2)j-芳基-芳基，e)-(CH2)j-芳基-(CH2)j-芳基，f)(CH2)j-Het，或g)-(CH2)j-环烷基R6和R7可以是相同的或不同的a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)j-芳基，d)Q，或e)R6和R7与相连的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、或吗啉基，可选择性地被一个或多个C1-4烷基取代；R8是a)-S-R5,b)-SO-R5,
c)-SO2-R5,d)-S-(CH2)j-Het,e)-NHCO2R5,f)哌啶基，
或
R9是a)卤素，b)C1-6烷基，c)-OR5,d)-NR5R5,e)-CONHR5,f)-SO2NHR5,g)-NHSO2R5,k)-NO2,i)-CO2R5,或j)-CF3；R10是a)H,b)OH,c)OR5,d)NHR5,或e)-(CH2)j-OR5；芳基是苯基，可被下列一个或多个基团选择性地取代a)卤素，b)C1-10烷基，c)-OR5,d)-NR5R5,e)-CONHR5,f)-SO2NHR5,g)-NHSO2R5,h)-NO2,i)-CO2R5,或j)-CF3；Het是具有一个或多个选自N,O,和S原子的5元或6元杂芳香部分；
Q是具有1-2个选自N,O,和S原子的5元或6元饱和杂环部分；i是1,2,3,4,5或6；j是0,1,2,3，或4；k是2,3，或4；n是0,1,2,3，或4；在以上各定义中的C1-6烷基，C1-10烷基或C1-20烷基可分别被1-3个卤素、羟基或氰基取代；并且条件是当R1是甲基丁基时，R4不是H。
本发明提供了可用作结缔组织退化相关性疾病的预防剂和治疗剂的新的异羟肟酸衍生物。
发明详述对于本发明来说，各种含烃部分的碳含量用一个标示该部分中最小和最大碳原子数的字头表明，即，字头Ci-j限定碳原子数为整数“i”至整数“j”,i和j包括在内。因此，C1-4烷基是指1-4个碳原子的烷基或甲基、乙基、丙基、丁基及其异构形式。
术语“C1-6烷基”，“C1-10烷基”或“C1-20烷基”是指甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等及其异构形式，优选的是具有1-6个碳原子的烷基基团。
C1-6烷基基团可被一个或多个选自卤原子、羟基、或-CN基团的取代基选择性地取代，如氟甲基、二氟甲基、氟乙基、氰基甲基等。
术语“C3-6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其异构形式，优选的是具有4-6个碳原子的环烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选的是氟和氯。
术语“Q”是指具有1-2个选自氮、氧和硫原子的5元或6元饱和杂环部分，可形成如二氧戊环、咪唑烷、二硫戊环、氧硫杂戊环、萮唑烷、哌啶基、哌嗪基、吗啉代和硫代吗啉代等基团。
术语“Het”是指具有一个或多个选自氮、氧和硫原子的5元或6元杂芳香部分，可形成如2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、2-呋喃基、3-呋喃基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基等基团。此定义内优选的杂芳环是2-噻吩基和吡啶基。
在术语“Het”和“Q”的定义中，形成杂环的氮原子可具有保护基如乙酰或羟基乙酰基团。
本发明的化合物可按照常规的方法转变成它们的盐。
术语“药物上可接受的盐”是指可有利于施用本发明化合物的盐，这些盐包括盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、2-羟乙基磺酸盐、富马酸盐等。这些盐可以为水合形式。某些本发明的化合物可形成金属盐如钠、钾、钙和镁盐，这些盐也包括在术语“药物上可接受的盐”中。
本发明的某些异羟肟酸衍生物是优选的，优选的R1取代基是甲基丙基，优选的R2取代基是H，甲基，2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-萘异吲哚-2-基)乙基，2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，2-(5,6-二氯-1,3,-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，2-(5-氨基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，2-(4-硝基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，2-(5-硝基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，2-(4-氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，2-(4,7-二氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，2-(5-氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H异吲哚-2-基)乙基，2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)丙基，2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基，2-(2-噻吩基硫代)丙基，或2-(2-噻吩基硫代)甲基。
优选的R3取代基是H,2-甲基丙基，环己基甲基，苄基或苯基。
优选的R4取代基是H或乙酰胺。
本发明所要求的化合物的优选的绝对构型如结构Ⅱ-Ⅶ所示，绝对构型是按照Cahn-Ingold-Prelog命名系统确定的。实施例中所描述的化合物除另外用表示其光学活性的R或S表明之外均为外消旋的。纯的对映体具有较高的抑制活性。外消旋混合物的使用方式和目的与纯的对映体相同；不同的是更外消旋的物质可用于产生相同的抑制作用。光学纯的物质可通过使用手性HPLC方法以提供相应的如实施例2,5和28所示的对映体而得到。光学纯的物质也可以用化学方法以提供所需的如实施例29-34所示的对映体而得到。
根据取代基，本发明的化合物可以几何形式、光学形式和其它异构形式存在并且本发明包括这些异构体或对映体。
本发明特别优选的化合物如下1a)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1b)(3S)-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1c)N-羟基-α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1d)α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1e)(3S)-(α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1f)α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-萘并异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1g)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，
1h)α-[2-(5,6-二氯-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1i)α-[2-(5-氨基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1j)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-α-[2-(4-硝基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1k)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-α[2-(5-硝基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1l)α-[2-(4-氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1m)α-[2-(4,7-二氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1n)α-[2-(5-氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1o)α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)丙基]-N-羟基-3-(2-甲基内基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1p)α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1q)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(2-噻吩硫代)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，1r)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(2-噻吩硫代)丙基]-3-吡咯烷乙酰胺，1s)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(2-噻吩硫代)甲基]-3-吡咯烷乙酰胺，1t)N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷乙酰胺，1u)N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷乙酰胺，1v)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酰胺，1w)α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酰胺，1x)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-α-[2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，1v)1(3-氟苯基)甲基)-α[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，1z)α3-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2a)N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α3-[2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷二乙酰胺，2b)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2c)[S,R-(R*,R*)]-α3-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
2d)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2e)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(2-苯乙基)-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2f)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-α1,3-二(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2g)[S-(R*,R*)]-α1-(环己基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2h)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-3-(3-甲基丁基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2i)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2i)N-羟基-3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺，2k)N-羟基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺，2l)N-羟基-4-(2-甲基丙基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酰胺一盐酸化物，2m)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2n)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1(2-吡啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2o)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺；2p)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
2q)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2r)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-哌啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2s)[S-(R*,R*)]-N3羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-哌啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2t)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基甲基)-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2u)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(2-苯基乙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2v)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基乙基)-N1-(2-苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2w)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-α1,3-二(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2x)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2y)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2z)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3a)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3b)[3S[1(R*),3R*(R*)]]-α3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
3c)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-N1-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3d)[S-(R*,R*)]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，3e)[1(S)-[1[R*(R*)],3α,5α]]-1-[2-(3,5-二甲基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，3f)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3g)[3S-[1(R*),3R*(R*)]-α3-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3h)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-环丙基甲基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3i)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3j)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3k)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-(5-丙氧基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，3l)[S-(R*,R*)]-5-氟-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，3m)α-[2-(5,6-二氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，
3n)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-(5-三氟甲基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，3o)α-[2-(1,3,4,5,6,7-六氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3p)α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3q)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，3r)α-[2-(邻磺酰苯酰亚胺)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3s)[4-(羟基氨基)-3-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-4-氧代丁基]亚氨二碳酸乙基苯甲基酯3t)[S-(R*,R*)]-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，3u)1,3-二氢-N-羟基-α-]3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，3v)[α-[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3w)[R-(R*,S*)]-α-[2-[(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3x)[α-[2-(4-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3y)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-α-[2-(3-硝基苯甲酰)氨基]乙基]-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3z)[α-[2-(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4a)[α-[2-(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，4b)[α[2-(4-二苯基羰基)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4c)N-羟基-α-[2-[[(4-甲基苯基)磺酰]氨基]乙基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4d)α-[2-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4e)N-羟基-α-[2-[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]乙基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4f)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-[(苯基磺酰]氨基]乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，4g)[R-(R*,S*)]-α-[2-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4h)5,6-二氟-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，4i)1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，4j)[R-(R*,S*)]-6-氟-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，4k)[R-(R*,S*)]-5-氟-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2-异吲哚-2-丁酰胺，4l)[R-(R*,S*)]-5,6-二氟-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，4m)N-羟基-α[[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αR-非对映体)，4n)N-羟基-α-[[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非对映体)，4o)α-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(R-非对映体)，4p)α-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非对映体)，4q)α-[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4r)α[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4s)[R-(R*,S*)]-α-[2-[(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4t)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
4u)[S-(R*,R*)]-N1-环丙基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4v)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4w)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4x)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4y)[S-(R*,R*)-α1-叔丁基-N1-环丙基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4z)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5a)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5b)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5c)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5d)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5e)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5f)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N1-环丙基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5g)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5h)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5i)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5j)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5k)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(环戊基甲基)-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5l)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5m)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(环戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5n)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5o)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5p)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-(环戊基甲基)-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5q)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5r)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-(环戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5s)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5t)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5u)[S-(R*,R*)]-N1-环丙基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5v)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5w)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5x)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5y)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-3-(3-甲基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5z)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-环己基-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6a)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6b)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6c)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6d)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6e)[S-(R*,R*)-α1-环己基-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6f)[S-(R*,R*)]-α2-N3-羟基-2-氧代-N1-环己基-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6g)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6h)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6i)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
6j)[S-(R*,R*)]-N1-环丙基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6k)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6l)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6m)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6n)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6α)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-环丙基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6p)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6q)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6r)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6s)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6t)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-环丙基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6u)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
6v)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6w)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6x)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6y)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N1-环丙基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6z)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7a)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7b)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7c)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7d)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7e)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7f)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
7g)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7h)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-环丙基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7i)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-环己基-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7j)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-环己基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7k)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-环己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7l)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-环己基-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7m)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7n)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-环丙基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7o)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7p)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1，3-吡咯烷二乙酰胺，7q)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
7r)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7s)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-环丙基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯二乙酰胺，7t)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7u)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7v)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7w)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7x)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-环丙基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7y)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7z)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8a)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，
8b)制备[S-(R*,R*)]-3-庚基-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8c)制备[S-(R*,R*)]-N1-环丙基-3-庚基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8d)制备[S-(R*,R*)]-3-庚基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8e)制备[S-(R*,R*)]-3-庚基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8f)制备[S-(R*,R*)]-3-庚基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8g)制备[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8h)制备[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-环丙基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8i)制备[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8j)制备[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8k)制备[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8l)制备[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-庚基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8m)制备[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-环丙基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8n)制备[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8o)制备[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-庚基-N1(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8p)制备[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺。
通式Ⅰ所示的化合物可用方案A-D中的反应方法制备。
如方案A-1所示，按照J.Am.Chem.Soc.Vol.75,3679(1953)中所述的方法，由结构1(商业上可得到的)可容易地制备结构2。结构2的烷基化需要连接于合适的离去基团上的烷基(R1)。烷基化在适宜的碱如二异丙基氨基锂(LDA)存在下，在-78℃至5℃范围的适宜温度下发生以提供结构3。通过在适宜的碱如LDA存在下，在适宜的溶剂如四氢呋喃(THF)中，在-78℃至0℃范围的适宜温度下用溴乙酸烷基(R’-C1-6烷基)酯使3烷基化引入结构4的酯侧链。用本领域的普通技术人员熟知的方法水解结构4得到结构5，然后通过结构5与盐酸羟胺和作为酸活化剂的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)在适宜的-20℃至20℃范围的温度下反应转变成异羟肟酸酯6，该反应在催化剂如1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和适宜的酸清除剂如N-甲基吗啉存在下在适宜的溶剂如DMF,CH2Cl2或其混合物中发生。另外，用本领域普通技术人员熟知的方法用卤化物Ⅰ-R2(Ⅰ是卤素，R2定义如上)使结构4烷基化得到结构7。例如，用烯丙基溴使4烷基化可在侧链的α-位上引入烯丙基，该反应是使用适宜的碱如LDA在适宜的溶剂如THF中在适宜的-78℃至25℃范围的温度下进行的。然后通过臭氧分解和用NaBH4还原或通过用9-BBN进行硼氢化反应使生成的烯丙基中间体转变成相应的醇。在许多情况下，通过Mitsunobu方案使醇转变成苯邻二甲酰亚胺。另外，可将醇转变成离去基团(如MS,TS)，随后用所需的亲核试剂如SR,NR2,OR等置换。使结构7变为结构9的其余的合成步骤与上述步骤相似。
如方案A-2所示用略微不同的方法制备16，其中加入了末端酰胺R4(R4除了不是氢之外如上所定义)。烷基化商业上可得到的10得到内酰胺11，依据的方法如Fisher,M.J和Overman,L.E.，有机化学杂志，Vol.55,pp1447-1459(1990)中所述。使内酰胺11与烯丙基溴反应得到12。此反应的产率一般相当高。用溴乙酸乙酯使12烷基化得到酯13。然后使结构13转为成相应的酰胺14。接着在溶剂混合物如四氯化碳，水和乙腈中在室温下用四氧化钌氧化得到吡咯烷乙酸15。使结构15变为结构16的步骤与上面方案A-1中所述的步骤相似。
方案A-3说明了制备式Ⅰ化合物的另一种方法。如方案A-3所示，在DMAP存在下结构10与二叔丁基二碳酸酯反应得到被保护的内酰胺17。在HMPA存在下用烷基卤或链烯基卤使17烷基化得到内酰胺18。如方案A-1所述通过用溴乙酸烷基酯使18烷基化引入结构19的酯侧链。然后按照Tetrahedron Lett.Vol.35,p847(1994)中所述的方法在适宜的溶剂中用甲醇镁将结构19去保护得到结构20。另外，用本领域的普通技术人员熟知的方法用卤化物Ⅰ-R2使19烷基化得到结构21。结构21去保护后得到结构22。在适宜的溶剂如THF或DMF中使用适宜的碱如氢化钠通过用所需的卤化物使20或22N-烷基化可直接引入R取代基，分别得到结构4或7。
如果需要，可用手性HPLC或化学方法解析内酰胺20和22以提供如实施例2和28所示的相应的对映体。如方案A-4所示每个对映体可转变成合适的手性类似物20a和22a。内酰胺20和22，作为外消旋物或单个对映体，可用于如方案A-3和A-4所述的烷基化步骤。如方案A-4所示，用三氟甲磺酸酯23使内酰胺20a或22a烷基化分别得到24和28。为了简明，只给出了20a或22a的单个对映体和三氟甲磺酸酯23。对于外消旋物或单个对映体都可实现此化学过程。三氟甲磺酸酯23可按照有机化学杂志Vol.58,pp2725-2737(1993)中所述的方法制备。提供24的优选方案包括在-20℃至15℃范围内的温度下在适宜的溶剂如THF中用适宜的碱如氢化钠将20a去质子化，随后加入三氟甲磺酸酯25。温热至室温得到所需的结构24。如果使用外消旋物20，则可在比阶段通过硅胶色谱或HPLC分离非对映体。用NaOH水溶液水解甲酯24提供25，然后用方案A-3所述的方法形成酰胺得到26，使结构26变为结构27的其余的合成步骤与方案A-1中所述的步骤相似。以相似的方式，制备结构31所示的化合物。
另外，如方案A-5所示可以使用对映特异性方法制备单个对映体。商业上可得到的化合物32的烷基化需要连接于离去基团上的烷基或烯丙基(R1)在适宜的碱如二异丙基氨基锂(LDA)存在下作为该环C-3位的非对映体混合物提供结构33。用烯丙基溴使该混合物烷基化以提供如A-5所示的光学纯形式的34。用TFA除去三苯甲基基团得到35，按照J.Chem.Soc.C.C.pp1119-1122(1989)中所述的方法将其转变成乳醇36。关键的环化步骤相当简单，是通过在氰基氢硼化钠存在下乳醇36与胺37反应，随后在甲苯中回流加热粗的未环化中间体以提供38的单个异构体。通过用本领域的普通技术人员熟知的方法使商业上可得到的L-，或D-氨基酸转变成相应的胺可制备胺37。按照方案A-2所述的化学方法，用四氧化钌氧化烯烃得到39，使其与O-苄基羟胺盐酸盐(CDI,THF)偶联，然后通过用钯/炭氢化去保护，得到41。
如方案B-E所示合成一系列其它环系统。方案B说明了制备2，5-二氧代吡咯烷的方法。在高碘酸钠存在下在适宜的溶剂如水/乙腈/四氯化碳中在室温下4的彻底的四氧化钌氧化提供42。以如A-1所述相似的方式，制备异羟肟酸酯43。
如方案C-1和C-2所示对于乙内酰脲类似物的合成发展了两个不同的合成途径。在方案C-1中，用2-溴乙基苯对1-甲基乙内酰脲44的N-烷基化是在适宜的碱如氢化钠存在下，在适宜的溶剂如DMF中，在-20℃至15℃范围的温度下发生的。在适宜的碱如LDA存在下在-78℃至15℃范围的温度下用卤化物进行C-烷基化后得到46。通过在适宜的碱如LDA存在下在-78℃至15℃范围的温度下用溴乙酸烷基酯的C-烷基化形成四元中心得到47。按照前面描述的方法进行47向异羟肟酸酯48的转化。对于48的未取代的(1-H)乙内酰脲类似物还有另一种方法。可按照Dellaria,J.F.，有机化学杂志Vol.53,p.5607(1988)所述的方法制备氨基酸49，按照Van der Veen,J.m.等人J.C.S.PerkinⅡpp653-658(1979)的一般性方法，使氨基酸49与合适的取代异氰酸酯反应，随后在酸性条件下环化得到乙内酰脲50。生成结构52的其余的合成步骤与前面所述的步骤相似。
方案D说明了生成吡唑烷酮环系统的方法。吡唑烷酮53用Perri,S.T.等人，有机化学杂志，Vol.55,pp6037-6047(1990)所述的步骤去保护得到54。如前所述进行N-烷基化和C-烷基化之后，得到结构57。将氢气氛置于57和Pearlman氏催化剂的混合物上方，在适宜的溶剂如MeOH中，在室温下得到所需的化合物58。
本发明的药物组合物可通过将本发明的式Ⅰ化合物与固体或液体药物上可接受的载体，和选择性地，与药物上可接受的佐剂和赋形剂组合使用标准的常规技术来制备。固体形式组合物包括粉剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊和栓剂。固体载体可以是至少一种同时也可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和封装剂的物质。惰性固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维素材料、低熔点蜡、可可脂等。液体形式组合物包括溶液、悬浮液和乳液。例如，本发明的化合物可溶于水、水-丙二醇和水-聚乙二醇系统形成溶液，该溶液可选择性地含有常规着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。
药物组合物使用常规技术提供、优选的是组合物以含有有效量的活性组分，即，本发明的式Ⅰ化合物的单位剂型存在。
活性组分，即本发明的式Ⅰ化合物在药物组合物和其单位剂型中的量可依据具体的施用方法，特定化合物的药效和所需的浓度而变化或广泛地调节。一般来说，活性组分的量应为组合物重量的0.5％至90％。
在治疗患有或易患与结缔组织退化有关的疾病的患者或抑制基质金属蛋白酶家族的各种酶，包括胶原酶、溶基质素和明胶酶的治疗应用中，化合物或其药物组合物应口服、非肠道和/或局部给药，其剂量，也就是说量或在血液中的含量在接受治疗的患者中应达到并维持活性组分可有效抑制该酶的浓度。一般来说，活性化合物的有效量应在大约0.1至大约100mg/kg的范围内，应该明确的是剂量可依据患者的需要、待治疗的结缔组织退化的严重性和所用的具体化合物而变化。还应明确的是初始给药剂量可增加至超过上述的上限以便迅速达到所需的血含量或者初始剂量可以小于最佳值并且可在治疗过程中根据具体的情况逐渐增加每日剂量。如果需要，也可将每日剂量分成多次给药剂量，例如每日两到四次。
本发明的化合物可抑制基质金属蛋白酶家族中的各种酶，包括胶原酶、溶基质素和明胶酶，因此可用于治疗基质金属内蛋白酶疾病如骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、骨质减少如骨质疏松、肿瘤转移(发病和生长)、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、皮肤溃疡、胃溃疡及与结缔组织退化有关的其它疾病。这样的疾病和症状是普通医师熟知和容易诊断的。
这些化合物也可抑制细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNFα)的释放，因此也可用于治疗炎症、发烧、急性感染和休克。一般来说，优选的给药方式是口服。
用于非肠道给药的药物组合物一般应含有药物上可接受量的式Ⅰ化合物的可溶性盐(酸加成盐或碱式盐)，溶于药物上可接受的液体载体如注射用水和pH约为3.5-6的适当缓冲的等渗溶液中。适宜的缓冲剂包括，例如，正磷酸三钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基葡糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸等。式Ⅰ的化合物一般应以足够的量溶于载体中以提供在大约1mg/ml至大约400mg/ml范围内的药物上可接受的注射浓度。所得到的液体药物组合物给药后应获得上述有效的抑制剂量。本发明的式Ⅰ化合物以固体和液体剂型口服给药是有利的。
抑制活性的评价是使用粒子浓缩荧光技术在体外的一种或多种MMP酶(溶基质素、明胶酶和胶原酶)中进行的。抑制剂与MMP酶结合可防止溶基质素、明胶酶或胶原酶的底物的降解。该底物与荧光素和生物素相连。然后完整的底物通过生物素部分与亲和素包被的粒子结合。一旦将该粒子洗涤并干燥，便产生荧光信号，因为荧光基团与粒子相连。没有抑制剂存在时，该底物被MMP酶降解，荧光素基团被除去，因此，不能检测荧光信号。将试验化合物溶于DMSO至所需的浓度，然后用MMP缓冲剂(50mM Tris-HCl,pH7.5；150mM NaCl；0.02％NaN3)将溶液稀释至1∶5，制备每种化合物的两倍系列稀释液。将浓缩的活化酶溶液转移到试验化合物的每个平板中，将混合物在室温下温育15分钟。然后将融化的MMP底物加到所有平板中，将平板在室温下在黑暗处温育1-3小时。此时，使底物混合物与0.1％亲和素包被的聚乙烯粒子反应。15分钟后，通过Ki测定来评价抑制活性。本发明化合物的抑制数据示于表1中。预计Ki值较低的化合物作为MMP抑制剂更有效。与任一种MMP对比，Ki小于15μM的化合物在结缔组织失调中会表现出治疗作用。
表1异羟肟酸衍生物的MMP抑制常数(Ki,μM)<
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表1(续)<
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表1(续)<
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表1(续)
表1(续)<t
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为了更充分地说明本发明的性质和实施本发明的方法，给出下列实验实施例，但这些实施例不应被认为是限制性的。
实施例1N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
第一步，1-(2-苯基乙基)-2-吡咯烷酮的制备按照Boekelheide和Godfrey(美国化学学会杂志1953,75,3679)的步骤，γ-丁内酯(50.0毫升，650毫摩尔)和苯乙基胺(85.0毫升，677毫摩尔)在一个封闭的反应容器中用不少于2.5小时从室温加热至200℃，在280-300℃保持2小时，并使其冷却至室温。将反应混合物蒸馏(1.5mm,130-144℃)产生107克标题化合物，该化合物静置后固化(熔点50.5-52.5℃)。
IR(矿物油)3334,3079,3022,1671,1634,1498,1493,1433,1425,1328,1280,1248,1156,759,707cm-1；1H NMR(300MHz.CDC13)δ7.10-7.35,3.53,3.25,2.84,2.35,1.8-2.0；MS(EI)m/z189,104,98,70。
第二步，3-(2-甲基丙基)-1-(2-苯基乙基)-2-吡咯烷酮的制备将1-(2-苯基乙基)-2-吡咯烷酮(500毫克，2.64毫摩尔)和四氢呋喃(6毫升)的溶液冷却至-78℃，产生一些沉淀并加入2毫升四氢呋喃。加入二异丙基氨基化锂的溶液(LDA,1.4毫升，2.8毫摩尔，2.0M庚烷/四氢呋喃/乙苯)并将混合物在-78℃搅拌40分钟，产生一种深棕色溶液。向该溶液中加入1-碘-2-甲基丙烷(0.37毫升，3.2毫摩尔)，用不少于2.5小时将该溶液从-78℃升温至5℃，用饱和氯化铵水溶液终止反应，水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和用柱色谱纯化(20％EtOAc/己烷)后产生642毫克(99％)的白色固体标题化合物(熔点69-71℃)。
IR(矿物油)3032,3002,1665,1632,1499,1441,1425,1303,1271,1168,772,745,704,619cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.40,3.40-3.65,3.10-3.20,2.84,2.35-2.45,2.05-2.2,1.45-1.80,1.10-1.25,0.93,0.89；MS(EI)m/z245,189,154,126,98,54。
第三步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯的制备在-78℃下将LDA(2.0M,11.5毫升，23.0毫摩尔)加入到3-(2-甲基丙基)-1-(2-苯基乙基)-2-吡咯烷酮(4.70克，19.2毫摩尔)和四氢呋喃(80毫升)的溶液中，将该溶液在-78℃搅拌45分钟，加入溴乙酸叔丁基酯(3.4毫升，23毫摩尔)，用不少于2小时将溶液升温至0℃并在室温搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液终止反应，水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和用柱色谱纯化(10％EtOAc/5％CH2Cl2/己烷)后得到4.67克(68％)无色油状标题化合物，从己烷中结晶出一个分析样品(熔点50℃)。
IR(1iq.)2957,2930,2870,1728,1688,1497,1455,1444,1429,1367,1347,1278,1258,1156,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.6-3.75,3.35-3.5,3.15-3.25,2.85,2.43,2.05-2.2,1.9-2.0,1.55-1.7,1.35-1.5,1.42,0.88,0.86；MS(EI)m/z359,303,286,268,247,212,184,166,156,138,105。
第四步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制备将3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(659毫克；1.83毫摩尔)、三氟乙酸(6.5毫升)和CH2Cl2(6.5毫升)在室温下搅拌1小时，将该溶液从CH2Cl2(3×50毫升)中浓缩，溶于IN NaOH(10毫升)，碱层用Et2O(2×25毫升)萃取。用6N HCl将碱层pH调整至pH1，酸层用CH2Cl2(2×25毫升)萃取，合并的CH2Cl2层用(MgSO4)干燥，过滤和浓缩得到511毫克(92％)无色油状的标题化合物。
IR(矿物油)3065,3029,1738,1647,1497,1440,1304,1213,1183,1171,1152,1112,756,733,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.35,3.50-3.70,3.15-3.35,2.89,2.55,2.05-2.15,1.60-1.85,1.57,1.36,0.91,0.87；MS(EI)m/z303,247,213,212,184,166,156,138,105,104。
第五步，N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备于0℃将固体的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC,451毫克，2.35毫摩尔)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(595毫克，1.96毫摩尔)，1-羟基苯并三唑水合物(HOBT,281毫克，2.08毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.26毫升，2.4毫摩尔)在CH2Cl2(19毫升)和二甲基甲酰胺(4毫升)中的溶液中，将该溶液在0℃搅拌1小时，然后加入羟基胺盐酸盐(204毫克，2.94毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.32毫升，2.9毫摩尔)在二甲基甲酰胺(2.7毫升)中的一种近似的溶液，在室温搅拌过夜后，将混合物在高真空下浓缩，并用柱色谱(3％MeOH/CH2Cl2)纯化，从Et2O/己烷中结晶得到193毫克(31％)白色固体标题化合物(熔点123-124℃)。
IR(矿物油)3205,3071,3026,1664,1638,1496,1353,1316,1296,1283,1271,1078,982,751,705cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.55,3.10-3.30,2.84,2.39,1.85-2.20,1.55-1.75,1.50,1.32,0.88,0.85；MS(EI)m/z318,227,211,193,182,166,154,138,110.105。
实施例2(3S)-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
拆分3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯。在由10％异丙醇的己烷溶液(v/v)组成的流动相中制成一个50毫克/毫升的外消旋的3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(实施例1，第3步)的溶液。将3.5毫升(175毫克)的等分试样注射到一个2.1×25厘米的Chiralpak AD柱(Chiral technologies,Inc.)上。该柱以10毫升/分的速度洗脱并在220纳米监测。用一个峰值识别程序收集两个对映体和将馏分适当地收集，以99％ee得到每个对映体。对映体的过剩量在一个0.46×25厘米的Chiralpak AD柱(Chiral Technologies,Inc.)上测定，用相同溶剂以0.5毫升/分的速度展开和检测器设在220纳米。在此保留时间为12.2和23.0分钟(α=2.61)。
按照在实施例1(第4-5步)中概述的一般步骤，并进行非关键性变化从3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(S)-叔丁基酯开始(上述较快洗脱的对映体)，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.35,3.40-3.70,3.10-3.30,2.75-2.95,2.38,1.15-2.20,0.75-1.00。
实施例3 N-羟基-α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
第1步α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯的制备在-78℃下将LDA(1.5毫升，3.0毫摩尔，2.0M庚烷/四氢呋喃/乙苯溶液)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(967毫克，2.69毫摩尔)和四氢呋喃(11.0毫升)的溶液中，该溶液在-78℃搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(0.19毫升，3.1毫摩尔)。将溶液在-78℃搅拌2小时，然后缓慢升温至室温过夜。水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和快速色谱纯化(1∶1己烷EtOAc)产生791毫克(79％)油状的标题化合物。
IR(liq.)2975,2956,2931,2869,1724,1686,1497,1455,1429,1367,1279,1257,1153,1114,700,cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.60-3.75,3.30-3.45,3.25,2.82,2.65,2.25-2.40,1.50-1.80,1.35-1.50,1.40,1.12,0.86,0.84；MS(EI)m/z373,317,300,282,261,227,226,152,105,104,57。
第2步，α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制备在0℃下将TFA(10.0毫升)加入到α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(780毫克，2.09毫摩尔)和CH2Cl2(10毫升)的溶液中，将溶液在0℃搅拌2.5小时和在室温搅拌1.5小时。浓缩后，剩余物分布在EtOAc和水间。有机层用10％NaOH萃取数次，将合并的碱层酸化(4NHCl)，酸层用CH2Cl2萃取数次。CH2Cl2层用(MgSO4)干燥，过滤和浓缩，产生79毫克(12％)白色固体的标题化合物(熔点94-95℃)。
IR(矿物油)2400,1731,1616,1505,1497,1488,1443,1354,1326,1289,1266,745,736,702,607,cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.65-3.85,3.45-3.60,3.20-3.40,2.90,2.59,1.50-2.10,1.06,0.89,0.85；MS(EI)m/z317,261,227,226,216,180,152,105,104,55。
第3步，N-苄氧基-α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备将CDI(39.7毫克，0.245毫摩尔)加入到α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(74.0毫克，0.233毫摩尔)和CH2Cl2(2.0毫升)的溶液中，溶液在室温搅拌1小时，向该溶液中加入邻-苄基羟胺·HCl(63.2毫克，0.396毫摩尔)和N-甲基吗啉(44微升，0.40毫摩尔)。产生的溶液在室温搅拌16小时。水溶液处理(CH2Cl2,MgSO4)和用快速色谱(2∶1EtOAc∶己烷)纯化产生88.1毫克(89％)的油状标题化合物。
IR(liq.)3230,3063,3029,2956,2936,2869,1664,1497,1454,1367,1310,1282,1029,748,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.16,7.10-7.45,4.87,3.35-3.60),3.10-3.30,2.81,2.42,2.10-2.30,1.75-1.90,1.35-1.70,1.05,0.85,0.79；MS(EI)m/z422,300,225,196,152,105,104,91,77,69,55。
第4步，N-羟基-α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备将氢气氛置于N-苄氧基-α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(80.0毫克，0.189毫摩尔)，MeOH(4.5毫升)和Pearlman’s催化剂(15毫克)的混合物上方。将混合物在室温下搅拌4小时，将混合物过滤，用MeOH(4×5毫升)淋洗固体，和滤液浓缩后产生55.9毫克的一种油状物。从己烷中结晶化得到46.9毫克(75％)的白色固体的标题化合物(熔点107-108℃)。
IR(矿物油)3227,3044,3026,1658,1641,1498,1436,1294,1262,1031,774,735,713,695,611cm-1；MS(FAB)m/z333,332,301,300,272,105,69,55,41。
实施例4 α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
第1步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯的制备在-78℃下将LDA(2.0M,7.7毫升，16毫摩尔)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(实施例1，第3步，4.62克，12.9毫摩尔)和四氢呋喃(45毫升)的溶液中，溶液在-78℃搅拌45分钟并加入烯丙基溴(1.3毫升，16毫摩尔)，用不少于2小时将溶液升温至0℃，并在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液硬化，水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和用柱色谱(2∶1∶17v/v,EtOAc∶CH2Cl2∶己烷)纯化后得到4.43克(86％)黄色油状标题化合物，该化合物放置后固化(熔点54.5-56℃)。
IR(矿物油)1712,1686,1641,1497,1432,1298,1281,1270,1250,1237,1205,1155,912,752,702,cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,5.65-5.8,4.95-5.1,3.55-3.7,3.3-3.45,3.15-3.25,2.82,2.53,2.2-2.5,1.7-1.85,1.5-1.65,1.35-1.45,1.40,0.87,0.83；MS(EI)m/z399,343,326,308,253,252,234,202,105,57。
第2步，α-(2-羟基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯的制备在-78℃下向3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(555毫克，1.39毫摩尔)和EtOH(12毫升)的溶液中通入臭氧5分钟，然后向溶液中通入氮气5分钟。加入硼氢化钠(79毫克，2.1毫摩尔)和将混合物缓慢升温并在室温搅拌过夜。将混合物浓缩近干，和水溶液处理(EtOAc,MgSO4)得到511毫克(91％)无色油状标题化合物。
IR(liq.)2957,2931,2870,1720,1672,1671,1497,1455,1392,1367,1282,1257,1152,1055,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.55-3.75,3.35-3.45,3.15-3.25,2.82,2.61,2.3-2.45,1.85-2.0,1.65-1.8,1.35-1.60,1.43,0.87,0.83；MS(EI)m/z403,347,330,291,270,256,238,227,202,181,105,104。
第3步，α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯的制备在室温下将偶氮二羧酸二乙基酯(182微升，1.16毫摩尔)加入到α-(2-羟基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸二乙基酯(468毫克，1.16毫摩尔)、三苯基膦(304毫克，1.16毫摩尔)、苯邻二甲酰亚胺(171毫克，1.16毫摩尔)和THF(10毫升)的混合物中，将混合物搅拌过夜并浓缩。用柱色谱(2个柱，5％丙酮/CH2Cl2和10％EtOAc/己烷)得到327毫克(51％)无色油状的标题化合物。
IR(liq.)2956,2932,1773,1716,1685,1467,1454,1438,1397,1368,1299,1255,1152,720,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.8-7.9,7.65-7.75,7.15-7.35,3.55-3.8,3.3-3.4,3.15-3.25,2.80,2.51,2.3-2.4,2.0-2.15,1.8-1.95,1.6-1.8,1.35-1.6,1.46,0.85,0.82；MS(EI)m/z532,476,459,441,420,385,339,311,245,202,160,105。
第4步，α-〔2-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制备在0℃下将三氟乙酸(2.0毫升)加入到α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(282毫克，0.507毫摩尔)在CH2Cl2(4.0毫升)的溶液中，将溶液在0℃搅拌1小时，加入第二份三氟乙酸(2.0毫升)，溶液在0℃搅拌30分钟和在室温搅拌30分钟。浓缩和水溶液处理(CH2Cl2,MgSO4)产生217毫克(90％)无色油状的标题化合物。
IR(矿物油)1711,1606,1509,1498,1485,1445,1403,1359,1295,1262,1244,1111,704cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85-7.9,7.7-7.8,7.15,6.9-7.0,3.7-3.9,3.55-3.65,3.35-3.5,3.25-3.35,2.75-2.95,2.49,2.0-2.1,1.80-1.95,1.65-1.75,1.5-1.65,1.2-1.45,0.91,0.84；MS(EI)m/z476,420,385,339,311,272,258,202,160,105。
第5步，N-苄氧基-α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备在室温下将CDI(82毫克，0.51毫摩尔)加入到α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(202毫克，0.424毫摩尔)和CH2Cl2(3.2毫升)的溶液中，和溶液在室温搅拌1小时。依次加入邻苄基羟胺盐酸盐(98毫克，0.614毫摩尔)和4-甲基吗啉(84微升，0.76毫摩尔)。溶液在室温搅拌过夜，水溶液处理(CH2Cl2,MgSO4)和用柱色谱(2％丙酮/CH2Cl2)纯化后产生120毫克(49％)无色油状标题化合物。
IR(矿物油)1773,1715,1683,1663,1662,1497,1398,1340,1301,1270,1038,1030,748,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.8-7.9,7.7-7.8,7.05-7.55,4.93,3.55-3.8,3.48,3.1-3.2,2.77,2.15-2.3,1.7-1.9,1.35-1.65,0.80,0.73；MS(FAB)m/z582,459,431,160,105,91。
第6步，α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备于室温在氢气氛下将N-苄氧基-α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(58毫克，0.10毫摩尔)和5％Pd/C(20毫克)的混合物搅拌1.5小时。加入吸附在碳上的氢氧化钯(10毫克)在氢气下于室温混合物搅拌6小时。将混合物过滤并将滤液浓缩。用柱色谱(5％MeOH/EtOAc)纯化得到39毫克油状物，将其从EtOAc/己烷中结晶得到29毫克(59％)白色固体标题化合物(熔点158-159℃)。
IR(矿物油)3212,3101,3087,3005,1773,1711,1659,1495,1444,1401,1310,1292,1040,706cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.19,7.8-7.9,7.7-7.8,7.05-7.35,6.9-7.0,3.3-3.8,3.19,2.79,2.39,2.1-2.3,1.75-2.0,1.35-1.7,0.83,0.76；
MS(EI)m/z491,459,435,419,400,375,355,327,262,261,245,202,160,105。
实施例5(3S)-α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
按照在实施例4中概述的一般步骤，并进行非关键性的变化，从(S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(实施例2，较快洗脱的对映体)开始，得到标题化合物(熔点102-105℃)。
IR(矿物油)3546,3172,3087,3064,3024,1770,1717,1665,1497,1434,1407,1303,746,725,703cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80-7.90,7.65-7.80,7.05-7.35,6.80,3.25-3.80,3.10-3.25,2.79,2.35-2.45,2.10-2.30,1.75-2.00,1.30-1.75,0.83,0.76；MS(EI)m/z491,459,435,431,327,262,261,244,160,105。
实施例6α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-萘异氮杂茚-2-基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
按照在实施例4中概述的一般步骤，并进行非关键性的变化，从α-(2-羟基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和2,3-萘二甲酰亚胺开始，得到标题化合物(熔点203-205℃)。
IR(矿物油) 3216,3061,3028,1767,1703,1662,1515,1497,1437,1394,1343,1131,769,765,616cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31,7.95-8.10,7.60-7.75,6.90-7.35,3.30-3.90,3.18,2.78,2.35-2.50,2.15-2.35,1.75-2.10,1.35-1.75,0.82,0.75；MS(EI)m/z541,485,262,261,245,210,202,180,154,105,56。
实施例7N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制备。
按照实施例4的一般步骤，并进行非关键性的改变，从α-(2-羟基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和四氟邻苯二甲酰亚胺开始，得到标题化合物(熔点172.5-173.5℃)。
IR(矿物油)3216,1724,1712,1664,1639,1514,1503,1418,1341,1301,1156,1038,948,940,754cm-1；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.89,7.47,6.95-7.35,3.35-3.80,3.10-3.35,2.79,2.38,1.30-2.30,0.85,0.80；MS(EI)m/z563,507,454,261,245,202,154,110,105,104,55。
实施例8α-〔2-(5,6-二氯-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
按照实施例4的一般步骤，并进行非关键性的改变，从α-(2-羟基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和4,5-二氯邻苯二甲酰亚胺开始，制得标题化合物(熔点207-208℃)IR(矿物油)3173,3070,1775,1709,1667,1630,1441,1434,1401,1330,1278,1033,749,706,601cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.18,8.91,7.89,7.42,7.00-7.40,3.35-3.80,3.05-3.35,2.78,2.38,2.05-2.30,1.30-2.05,0.83,0.78；MS(EI)m/z559,505,503,262,261,245,244,230,228,202,105。
实施例9α-〔2-(5-氨基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
按照实施例4的一般步骤，并进行非关键性的改进，从α-(2-羟基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和4-氨基邻苯二甲酰亚胺开始，制得标题化合物(熔点187-188℃)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56,7.10-7.35,7.01,6.83,3.30-3.70,3.15-3.30,2.80,2.35-2.50,2.15-2.30,1.70-1.95,1.20-1.60,0.83,0.75。
实施例10N-羟基-3-(2-甲基丙基)-α-〔2-(4-硝基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
按照实施例4的一般步骤，并进行非关键性的改进，从α-(2-羟基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和3-硝基邻苯二甲酰亚胺开始，制得标题化合物(熔点136-138℃)。
IR(矿物油)3189,3096,3069,1720,1695,1655,1545,1496,1429,1400,1347,1306,1043,749,707cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.05-8.15,7.85-7.95,7.05-7.35,3.35-3.85,3.10-3.25,2.79,2.35-2.50,2.10-2.25,1.75-2.05,1.35-1.70,0.85,0.79；MS(FAB)m/z537,536,523,521,505,504,476,105,104。
实施例11N-羟基-3-(2-甲基丙基)-α-〔2-(5-硝基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
按照实施例4的一般步骤，并进行非关键性的改进，从α-(2-羟基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和4-硝基邻苯二甲酰亚胺开始，制得标题化合物(熔点161-162℃)。
IR(矿物油)3158,3106,3060,3027,1707,1664,1543,1496,1434,1411,1344,1132,725,719,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.65,8.59,8.04,7.05-7.35,3.35-3.90,3.10-3.25,2.79,2.35-2.50,2.10-2.30,1.75-2.05,1.35-1.75,0.84,0.79；MS(FAB)m/z537,523,522,504,476,202,105。
实施例12,α-〔2-(4-氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
按照实施例4的基本步骤，并进行非关键性的改进，从α-(2-羟基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和3-氟邻苯二甲酰亚胺开始，制得标题化合物(熔点145-146℃)。
IR(矿物油)3205,3065,3028,1776,1717,1657,1611,1497,1483,1399,1349,1303,1255,746,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55-7.80,7.36,6.80-7.35,3.35-3.85,3.05-3.30,2.79,2.30-2.55,2.05-2.30,1.70-2.00,1.35-1.70,0.83,0.78；MS(EI)m/z509,477,453,449,345,262,261,178,105,104。
实施例13α-〔2-(4,7-二氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
按照实施例4的一般步骤，并进行非关键性的改进，从α-(2-羟基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和3,6-二氟邻苯二甲酰亚胺开始，制得标题化合物(熔点131-132℃)。
IR(矿物油)3196,3029,1779,1721,1657,1495,1421,1395,1359,1263,1256,911,908,753,697cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.45,6.94,3.35-3.80,3.15-3.30,2.79,2.30-2.50,2.00-2.30,1.75-2.00,1.35-1.75,0.85,0.79；MS(EI)m/z527,495,471,467,363,262,261,202,196,105,104。
实施例14α-〔2-(5-氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
按照实施例4的一般步骤，并进行非关键性的改进，从α-(2-羟基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯和4-氟邻苯二甲酰亚胺开始，制得标题化合物(熔点143-144℃)。
IR(矿物油)3218,3072,3006,1775,1713,1660,1612,1495,1483,1400,1293,1264,1040,747,707cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83,7.50,6.85-7.45,3.35-3.80,3.05-3.25,2.79,2.30-2.50,2.05-2.30,1.75-2.00,1.30-1.70,0.83,0.77；MS(EI)m/z509,477,453,449,345,262,261,178,105,104。
实施列15α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)丙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
按照实施例4的一般步骤，并进行非关键性的改进，从α-(3-羟基丙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(与实施例4，第2步所述相似地制备)和邻苯二甲酰亚胺开始，制得标题化合物(熔点113-114℃)。IR(矿物油)3241,3087,3058,3026,1773,1715,1663,1498,1399,1352,1320,1298,1067,718,604cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.66,7.75-7.85,7.60-7.55,6.95-7.45,3.35-3.80,3.10-3.25,2.80,2.44,2.10-2.30,1.85-2.00,1.30-1.85,0.85,0.79；MS(EI)m/z505,473,445,261,245,244,202,160,105,104。
实施例16α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)甲基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
第1步，α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯的制备在-78℃下将LDA(1.50毫升，3.0毫摩尔，2.0M的庚烷/四氢呋喃/乙苯溶液)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(实施例1，第3步；1.02克，2.84毫摩尔)，HMPA(0.51毫升，2.9毫摩尔)和四氢呋喃(10毫升)的溶液中，溶液在-78℃搅拌30分钟，然后加入N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺(0.887克，3.69毫摩尔)和四氢呋喃(4.0毫升)的溶液，溶液在-78℃搅拌1小时，然后缓慢升温至室温过夜。水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和用快速色谱(3∶1己烷∶EtOAc)纯化得到374毫克(25％)的白色固体标题化合物(熔点96-98℃)。
IR(矿物油)1772,1753,1724,1713,1668,1435,1403,1309,1234,1143,1094,737,725,714,697cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.90,7.15-7.35,4.07,3.86,3.55-3.70,3.35-3.50,3.25-3.35,3.11,2.84,2.50-2.65,1.75-1.90,1.60-1.75,1.20,0.85-0.95；MS(FAB)m/z519,464,463,445,159,105,57,41,29。
第2步，α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制备在0℃将TFA(5.0毫升)加入到α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(374毫克，0.721毫摩尔)和CH2Cl2(5.0毫升)的溶液中，将溶液在0℃搅拌2小时和在室温搅拌2小时。将溶液浓缩和从CH2Cl2(2×30毫升)中再浓缩两次。水溶液处理(CH2Cl2,MgSO4)得到291毫克(87％)油状标题化合物，粗品继续使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.95,7.05-7.35,3.90-4.05,3.64,3.35-3.55,3.12,2.80-3.05,2.83,2.10-2.40,1.50-1.80,0.90,0.86。
第3步，α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)甲基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备在0℃下将EDC(129毫克，0.672毫摩尔)加入到α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(270毫克，0.584毫摩尔)，CH2Cl2(5.7毫升)，二甲基甲酰胺(1.4毫升)，HOBT(78.9毫克，0.584毫摩尔)和N-甲基吗啉(74微升，0.67毫摩尔)的一个溶液中，溶液在0℃搅拌5分钟和在室温搅拌1小时。加入羟胺盐酸盐(80.9毫克，1.16毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.13毫升，1.2毫摩尔)并将混合物在室温下搅拌过夜。水溶液处理(CH2C12,MgSO4)和用快速色谱(EtOAc)纯化得到160毫克白色海绵状异羟肟酸酯，将其从乙醚/己烷中结晶得到129毫克(46％)白色晶状物质的标题化合物，它是一个4.25∶1的非对映体(熔点170-171℃)。
IR(矿物油)3194,3105,3050,3028,1773,1709,1665,1644,1496,1434,1409,1393,1309,721,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.97,7.65-7.90,7.10-7.35,3.65-3.90,3.20-3.55,1320,1298,1067,718,604cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.66,7.75-7.85,7.60-7.55,6.95-7.45,3.35-3.80,3.10-3.25,2.80,2.44,2.10-2.30,1.85-2.00,1.30-1.85,0.85,0.79；MS(EI)m/z505,473,445,261,245,244,202,160,105,104。
实施例16α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)甲基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
第1步，α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯的制备在-78℃下将LDA(1.50毫升，3.0毫摩尔，2.0M的庚烷/四氢呋喃/乙苯溶液)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(实施例1，第3步；1.02克，2.84毫摩尔)，HMPA(0.51毫升，2.9毫摩尔)和四氢呋喃(10毫升)的溶液中，溶液在-78℃搅拌30分钟，然后加入N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺(0.887克，3.69毫摩尔)和四氢呋喃(4.0毫升)的溶液，溶液在-78℃搅拌1小时，然后缓慢升温至室温过夜。水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和用快速色谱(3∶1己烷∶EtOAc)纯化得到374毫克(25％)的白色固体标题化合物(熔点96-98℃)。
IR(矿物油)1772,1753,1724,1713,1668,1435,1403,1309,1234,1143,1094,737,725,714,697cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.90,7.15-7.35,4.07,3.86,3.55-3.70,3.35-3.50,3.25-3.35,3.11,2.84,2.50-2.65,1.75-1.90,1.60-1.75,1.20,0.85-0.95；MS(FAB)m/z519,464,463,445,159,105,57,41,29。
IR(liq.)2956,2930,2868,1720,1685,1497,1454,1428,1367,1276,1258,1217,1147,847,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.40,7.10-7.15,6.90-7.00,3.55-3.65,3.30-3.45,3.15-3.25,2.75-2.90,2.60-2.75,2.58,2.25-2.40,1.80-2.00,1.65-1.80,1.35-1.65,1.39,0.84,0.80；MS(EI)m/z501,428,386,331,330,303,247,246,212,105,57。
第3步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(2-噻吩基硫代)乙基〕-3-吡咯烷乙酸的制备将3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(2-噻吩基硫代)乙基〕-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯(338毫克，0.674毫摩尔)，三氟乙酸(3毫升)，和CH2Cl2(3毫升)的溶液在0℃搅拌15分钟和在室温搅拌1.5小时，浓缩和水溶液处理(CH2C12,MgSO4)产生287毫克(96％)无色油状标题化合物。
IR(liq.)2958,2931,2870,1736,1683,1620,1498,1480,1465,1454,1444,1263,1216,746,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ13.75,7.35-7.40,7.05-7.35,6.95-7.05,3.70-3.85,3.35-3.50,3.15-3.35,2.80-2.95,2.55-2.80,2.00-2.15,1.35-1.90,0.91,0.84；MS(EI)m/z445,331,330,258,247,246,228,212,156,105,55。
第4步，N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(2-噻吩基硫代)乙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制备在室温将HOBT(83毫克，0.62毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.3毫升)中的溶液加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(2-噻吩基硫代)乙基〕-3-吡咯烷乙酸(259毫克，0.581毫摩尔)在CH2Cl2(6毫升)的溶液中。
将溶液冷却至0℃，向该溶液中加入4-甲基吗啉(77微升，0.70毫摩尔)和EDC(134毫克，0.697毫摩尔)，溶液在0℃搅拌1小时，然后加入羟胺盐酸盐(57毫克，0.87毫摩尔)，4-甲基吗啉(96微升，7.4毫摩尔)和二甲基甲酰胺(0.8毫升)的混合物。混合物在室温搅拌过夜并浓缩，剩余物用快速色谱(50％EtOAc/己烷)纯化和结晶化(乙醚/己烷)得到95毫克(36％)白色固体的标题化合物(熔点109-110℃)。
IR(矿物油)3202,3096,3081,3023,1652,1496,1441,1432,1314,1294,1280,1222,751,717,702cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.55,7.05-7.40,6.90-7.00,3.50-3.65,3.05-3.25,2.70-2.95,2.50-2.70,1.95-2.25,1.35-1.95,0.85,0.80；MS(EI)m/z460 345,284,262,261,228,105,81,79,55。
实施例18N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(2-噻吩基硫代)丙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制备
按照实施例17的一般步骤，并进行非关键性的改进，从α-(3-羟基丙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯开始，制得标题化合物(熔点104-105℃)。
IR(矿物油)3211,3101,3069,3028,1667,1653,1497,1428,1399,1310,1298,1293,1249,760,710cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.70-7.75,3.05-3.95,2.50-3.05,1.15-2.50,0.87,0.82；MS(EI)m/z474,442,386,359,326,298,244,202,105,55。
实施例19N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(2-噻吩基硫代)甲基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制备
按照实施例17的一般步骤，并进行非关键性的改进，从α-(1-羟基甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁基酯开始，制得标题化合物(熔点145-146℃)。
IR(矿物油)3177,3085,3027,1664,1641,1496,1408,1297,1274,1218,1029,1000,845,746,702cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68,7.15-7.40,6.90-7.15,3.35-3.70,2.55-3.30,2.05-2.25,1.65-1.70,1.25-1.60，较大的非对映体峰。0.80,0.71，较小的非对映体峰。0.75,0.61；MS(EI)m/z446,246,245,203,202,154,105。
实施例20N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
第1步，1-三甲基甲硅烷基-2-吡咯烷酮的制备在室温将氯代三甲基甲硅烷(TMSCl,56.0毫升，441毫摩尔)滴加到一个2-吡咯烷酮(30.4毫升，400毫摩尔)，三乙胺(70.0毫升，502毫摩尔)和甲苯(400毫升)的溶液中，在室温用一个机械搅拌器搅拌20分钟后，混合物在50℃加热4小时。冷却后，混合物用己烷(300毫升)稀释并在室温搅拌30分钟。将混合物过滤和滤液浓缩，剩余物蒸馏(1mm,68-74℃)得到50.0克(94％)油状的标题化合物。1H NMR(300MHz,d5-吡啶)δ3.17,2.26,1.70-1.85,0.32。
第2步，3-(2-甲基丙基)-2-吡咯烷酮的制备将LDA(2.0M,111毫升，222毫摩尔)和四氢呋喃(300毫升)的溶液冷却至-78℃并向其中加入1-三甲基甲硅烷基-2-吡咯烷酮(29.4克，221毫摩尔)在四氢呋喃(145毫升)中的溶液。在-78℃搅拌45分钟后，用不少于1小时通过导管将烯醇化物溶液加入到-78℃的一个1-碘代-2-甲基丙烷(42.7克，232亳摩尔)在四氢呋喃(200毫升)的溶液中，将溶液缓慢升温和在室温搅拌过夜。通过加入50毫升乙酸将反应终止。水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和用柱色谱(30-100％EtOAc/己烷)纯化得到12.8克油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.30,3.10-3.30,2.05-2.35,1.45-1.80,1.00-1.20,0.81,0.76。
第3步，3-(2-甲基丙基)-1-三甲基甲硅烷基-2-吡咯烷酮的制备在室温下将TMSCL(2.2毫升，18毫摩尔)滴加到3-(2-甲基丙基)-2-吡咯烷酮(2.25克，15.9毫摩尔)，三乙胺(2.7毫升，19毫摩尔)，和甲苯(16毫升)的溶液中，混合物在40℃加热3小时并用己烷(50毫升)稀释，在0℃搅拌10分钟后，将混合物过滤和将滤液浓缩，剩余物蒸馏(1mm,62-68℃)得到2.40克(71％)油状的标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.05-3.30,2.20-2.35,2.05-2.20,1.45-1.70,1.05-1.15,0.82,0.78,0.15。
第4步，3-(2-甲基丙基)-3-(丙烯-2-基)-2-吡咯烷酮的制备将3-(2-甲基丙基)-1-三甲基甲硅烷基-2-吡咯烷酮(10.2克，47.8毫摩尔)和四氢呋喃(153毫升)的溶液冷却至-78℃，加入LDA(2.0M,26.3毫升，52.6毫摩尔)，溶液在-78℃搅拌30分钟，然后加入烯丙基溴(5.0毫升，57毫摩尔)，用不少于2.5小时将溶液升温至5℃，然后在5℃搅拌1小时，用饱和氯化铵水溶液(25毫升)终止反应后，水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和用柱色谱(1∶9∶10v/vCH2Cl2∶EtOAc∶己烷)纯化后得到7.76克(90％)油状的标题化合物。
IR(liq.)3241,3077,2957,2929,2902,2873,1708,1693,1640,1440,1284,1277,1264,1251,842cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.43,5.65-5.85,5.00-5.15,3.15-3.35,2.00-2.40,1.65-1.85,1.40-1.60,0.92；MS(EI)m/z138,125,124,98,73,60,55,45,43,41。
第5步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酸乙酯的制备将二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾(0.5M甲苯溶液，16.4毫升，8.19毫摩尔)冷却至0℃，用不少于2分钟将3-(2-甲基丙基)-3-(丙烯-2-基)-2-吡咯烷酮(1.24克，6.82毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液滴加到上述溶液中，在0℃搅拌40分钟后，加入溴乙酸乙酯(0.91毫升，8.2毫摩尔)。反应混合物在0℃搅拌3小时和在室温搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(10毫升)终止反应后，水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和用柱色谱(1∶9∶10v/v,CH2Cl2∶EtOAc∶己烷)纯化后得到1.66克(91％)油状的标题化合物。
IR(liq.)2957,2930,2906,2872,1750,1692,1462,1440,1375,1296,1281,1252,1196,1028,916cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.50-5.75,4.90-5.05,4.00-4.15,3.93,3.15-3.30,2.15-2.30,2.00-2.15,1.80-2.00,1.55-1.75,1.30-1.50,1.16,0.82,0.77；MS(EI)m/z212,211,210,194,152,138,137,110。
第6步，N-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酰胺的制备在室温下将3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酸乙酯(500毫克，1.87毫摩尔)在饱和的甲基胺乙醇溶液(50毫升)中搅拌过夜。将溶液浓缩和用柱色谱(1∶12∶8v/vCH2Cl2∶EtOAc∶己烷)纯化得到401毫克(85％)油状的标题化合物。
IR(liq.)3308,2955,2928,2872,1662,1560,1495,1464,1443,1413,1279,1263,1252,915,842cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.32,5.50-5.75,4.90-5.10,3.79,3.28,2.67,2.17,1.85-2.10,1.55-1.75,1.30-1.55,0.84,0.77；MS(EI)m/z252,221,210,209,196,194,166,165,152,138,124,110,95,73。
第7步，1-(N-甲基乙酰胺)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸的制备在室温下将氧化钌(Ⅳ)水合物(15毫克，0.11毫摩尔)加入到高碘酸钠(944毫克，4.41毫摩尔)在乙腈(1.9毫升)、四氯化碳(0.9毫升)和水(2.0毫升)中的混合物中，搅拌10分钟后，加入碳酸氢钠(2.32克，27.6毫摩尔)，然后加入N-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酰胺(139毫克，0.552毫摩尔)在乙腈(2.0毫升)中的溶液，加入高碘酸钠(大约150毫克)直到黑色混合物变成浅绿色为止。5分钟后将混合物例入100毫升水中，用浓HCl将混合物的pH调整至pH2(pH试纸)，用CH2Cl2和EtOAc萃取酸性溶液。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到157毫克(100％)油状的标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.09,4.30-4.45,3.20-3.50,2.67,2.63,1.95-2.25,1.55-1.70,1.30-1.45,0.84,0.78。
第8步，N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备在0℃下将EDC(1.14克，5.95毫摩尔)加入到1-(N-甲基乙酰胺)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸(1.34克，4.96毫摩尔)，HOBT(710毫克，5.26毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.65毫升，5.9毫摩尔)在CH2Cl2(51毫升)和二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液中。溶液在0℃搅拌1小时，然后加入盐酸羟胺(517毫克，7.44毫摩尔)在二甲基甲酰胺(7毫升)中的混合物，再加入4-甲基吗啉(0.82毫升，7.4毫摩尔)。在室温下搅拌7天后，在高真空下将混合物浓缩和用柱色谱(3％MeOH/CH2Cl2)纯化。从Et2O/己烷中结晶得到211毫克(15％)白色固体的标题化合物(熔点145-147℃)。
IR(矿物油) 3259,3199,3097,3017,1662,1564,1522,1501,1412,1405,1313,1297,1275,750,724cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ4.25-4.45,3.05-3.50,2.74,2.32,1.90-2.20,1.55-1.75,1.30-1.50,0.87,0.79；MS(EI)m/z285,254,229,226,194,180,169,166,152,138,124,110,55。
实施例21,N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
第1步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(苯基甲基)-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酸乙酯的制备将3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酸乙酯(实施例20，第5步，1.63克，6.10毫摩尔)和四氢呋喃(15毫升)的溶液冷却至-78℃。加入LDA(2.0M,3.2毫升，6.4亳摩尔)，溶液在-78℃搅拌30分钟和然后加入苄基溴(0.80毫升，6.7毫摩尔)。用2小时以上将溶液升温至0℃，然后在0℃搅拌1小时。用氯化铵饱和水溶液(10毫升)终止反应后，水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和用柱色谱(10％EtOAc/己烷)纯化得到1.94克(89％)油状1∶1非对映体混合物的标题化合物。
IR(liq.)2975,2956,2930,2906,1739,1689,1499,1455,1425,1266,1207,1192,1032,915,698cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05-7.30,5.55-5.75,4.85-5.20,4.65-4.85,4.00-4.20,3.00-3.40,2.80-2.95,2.12,1.50-1.95,1.30-1.45,1.15-1.30,1.00-1.15,0.83,0.79,0.66,0.54；MS(EI)m/z357,301,238,228,284,282,267,266,210,200,176,164,125,102.91。
第2步，N-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(苯基甲基)-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酰胺的制备在室温下将甲胺气体通入3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(苯基甲基)-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酸乙酯(3.40克，9.51毫摩尔)在EtOH(120毫升)中的溶液30分钟，和溶液在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩和用快速色谱(1∶6∶11→1∶10∶9v/vCH2Cl2∶EtOAc∶己烷)纯化得到3.01克(92％)固体标题化合物(熔点91-92℃)，它是一个大约1∶1的非对映体混合物。
IR(矿物油)3315,1684,1654,1584,1562,1499,1442,1414,1296,1278,1264,1225,913,744,708cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.30,6.15-6.40,5.50-5.70,5.10-5.30,4.95-5.10,4.75-4.95,3.15-3.35,2.90-3.10,2.72,2.71,1.95-2.20,1.50-1.95,1.15-1.50,0.86,0.78,0.74,0.64；MS(EI)m/z342,300,284,267,251,242,200,162,132,105,91,81,73,67。
第3步，N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸的制备在室温下将氧化钌(Ⅳ)水合物(29毫克，0.22毫摩尔)加入到高碘酸钠(1.85克，8.65毫摩尔)在乙腈(3.8毫升)、四氯化碳(1.8毫升)和水(3.9毫升)的混合物中，搅拌10分钟后加入碳酸氢钠(4.55克，54.2毫摩尔)，然后加入N-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(苯基甲基)-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酰胺(371毫克，1.08毫摩尔)在乙腈(4.0毫升)中的溶液。加入高碘酸钠(大约300毫克)直到黑色混合物变成浅绿色为止。5分钟后，将混合物倒入100毫升水中，混合物用EtOAc(2×50毫升)萃取，用浓HCl将含水混合物的pH调整到pH2(pH试纸)，酸性混合物用CH2Cl2和EtOAc萃取，将这些层与原来的EtOAc萃取液合并，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩得到300毫克深褐色油状未纯化的酸。将该物溶于15％NaOH(10毫升)和用Et2O(3×20毫升)萃取，倒掉这些Et2O层，用浓HCl将含水层的pH调整到pH2(pH试纸)，酸性层用EtOAc(3×30毫升)萃取，将合并的EtOAc层干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩得到230毫克(59％)油状的1∶1非对映体混合物的标题化合物。
IR(矿物油)3358,3087,3064,3029,1721,1649,1550,1498,1441,1413,1297,1272,1233,1192,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05-7.40,6.55-6.70,5.10,4.56,3.64,3.20-3.55,2.70-3.05,2.30-2.70,1.75-2.20,1.55-1.75,1.49,1.05-1.40,0.80-1.00,0.90,0.83,0.69,0.66；MS(EI)m/z360,336,303,302,284,269,256,246,228,200,162,161,132,105,91。
第4步，N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备。
在0℃下将EDC(1.08克，5.66毫摩尔)加入到N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸(1.70克，4.72毫摩尔)，HOBT(676毫克，5.00毫摩尔)和4-甲基吗啉(0.52毫升，4.7毫摩尔)在CH2Cl2(49毫升)和二甲基甲酰胺(10毫升)的溶液中，溶液在0℃搅拌1小时和然后加入盐酸羟胺(491毫克，7.08毫摩尔)在二甲基甲酰胺(7毫升)中的混合物，接着加入4-甲基吗啉(0.79毫升，7.1毫摩尔)。混合物在室温搅拌过夜和在高真空下浓缩，剩余物溶于15％NaOH(13毫升)中并用EtOAc(3×20毫升)萃取，倒掉这些EtOAc层，用6N HCl将水层的pH调整到pH2(pH试纸)，酸性层用CH2Cl2(3×30毫升)萃取，将合并的CH2Cl2层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，用柱色谱(5％MeOH/CH2Cl2)纯化和从Et2O/己烷中结晶得到255毫克(14％)白色固体标题化合物(熔点166-168℃)，它是非对映体的一个混合物。
IR(矿物油)3373,3199,3087,3064,3027,1686,1667,1634,1546,1498,1404,1356,1303,742,697cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)major diastereomer,key peaks:δ4.48,2.76,0.89,0.81.Minor diastereomer,key peaks:δ5.05,2.82,0.69,0.62；MS(EI)m/z375,344,317,316,285,284,256,132,91。
实施例22,α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
第1步，N-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮的制备。
用不少于10分钟将二碳酸二叔丁基酯(28.2克，129毫摩尔)在无水CH2Cl2(80毫升)中的溶液加入到搅拌着的2-吡咯烷酮(10.0克，117毫摩尔)和DMAP(200毫克，催化量)在无水CH2Cl2(230毫升)中的溶液，16小时后，溶液用水(150毫升)稀释并用EtOAc(4×100毫升)萃取，将有机层合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，和减压下浓缩得到一个红色油状物，该油状物用硅胶色谱(200克SG,40％EtOAc/己烷)纯化，得到20.1克(93％)金色油状标题化合物。
IR(liq.)2980,1786,1752,1714,1459,1394,1368,1315,1256,1228,1154,1045,1018,858,778cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.74,2.50,1.90-2.05,1.52；MS(FAB)m/z186,131,130,112,86,57,41。
第2步，N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙烯-2-基)-2-吡咯烷酮的制备将N-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷酮(10.0克，54.0毫摩尔)和HMPA(9.40毫升，54.0毫摩尔)在无水四氢呋喃(200毫升)中的溶液冷却至-78℃和用不少于6.5分钟滴加二异丙基氨基化锂(LDA,29.7毫升，59.4毫摩尔，2M庚烷/四氢呋喃/乙苯溶液)处理，在-78℃30分钟后，加入3-溴-2-甲基丙烷(6.53毫升，64.8毫摩尔)，溶液在氮气氛下在-78℃保持6小时，和然后用饱和NH4Cl(100毫升)终止反应，溶液升温至0℃并用水(300毫升)稀释，未纯化的烯烃用EtOAc(3×200毫升)萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，和减压下浓缩产生一种油状物，该油状物用硅胶色谱(350克凝胶20％EtOAc/己烷)纯化产生7.75克(60％)金色油状的标题化合物。
IR(liq.)2980,2934,2909,1785,1749,1716,1457,1394,1368,1322,1295,1251,1227,1155,779cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.79,4.71,3.70-3.80,3.50-3.65,2.60-2.75,1.95-2.20,1.72,1.55-1.75,1.52；MS(EI)m/z239,183,166,165,139,57。
第3步，N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙烯-2-基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备将N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙烯-2-基)-2-吡咯烷酮(7.39克，30.8毫摩尔)在无水四氢呋喃(125毫升)中的溶液冷却至-78℃，并滴加LDA(17.0毫升，33.9毫摩尔)处理，在-78℃30分钟后，加入溴乙酸叔丁酯(5.46毫升，37.0毫摩尔)，溶液在-78℃保持6小时，然后用饱和NH4Cl(50毫升)终止反应，溶液升温至0℃并用水(50毫升)稀释，未纯化的酯萃取到EtOAc(3×100毫升)中，用无水Na2SO4干燥，过滤，和减压下浓缩产生桔黄色油状物，该物用硅胶色谱(2个柱250克，100克SG,10％EtOAc/己烷)纯化后产生7.69克(71％)金黄色油状标题化合物。
IR(liq.)2980,2934,2918,1786,1748,1718,1457,1394,1369,1315,1258,1208,1155,965,853cm-1；
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.90,4.78,3.50-3.75,2.53,2.30,2.05-2.20,1.72,1.51,1.42；MS(EI)m/z353,297,280,241,224,223,196,180,57。
第4步，N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备在室温下将N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙烯-2-基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(7.90克，22.4毫摩尔)在EtOH(150毫升)中的溶液用10％吸附在炭上的钯(1.98克，25％重量)处理并在Parr烧瓶中于45psi氢化16小时，混合物经硅藻土过滤，剩余的滤饼用EtOH(2×100毫升)洗，MeOH(2×100毫升)洗和CH2Cl2(100毫升)洗，滤液在减压下浓缩产生7.86克(99％)粘稠，混浊的油状标题化合物。
IR(liq.)2978,2934,1786,1749,1717,1476,1458,1393,1369,1317,1258,1207,1155,1117,969cm-1；1H NNR(300MHz,CDCl3)δ3.55-3.80,2.53,2.05-2.20,1.90-2.05,1.60-1.80,1.40-1.60,1.52,1.42,0.91,0.90；MS(FAB)m/z356,300,244,226,200,182,154,57。
第5步，N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备将N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(3.65克，10.3毫摩尔)在无水四氢呋喃(45毫升)中的溶液冷却至-78℃并滴加LDA(5.70毫升，11.3毫摩尔)处理，在-78℃30分钟后，加入烯丙基溴(1.10毫升，12.4毫摩尔)，溶液在-78℃保持3小时，然后在N2下缓慢升温至室温，12小时后，用饱和NH4Cl(10毫升)使反应溶液骤冷，用水(50毫升)稀释，将未纯化的内酰胺萃取至EtOAc(3×100毫升)中，有机萃取液合并，用盐水(50毫升)洗，无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，产生4.72克金黄色油状物，该油状物用硅胶色谱(300克SG,5％EtOAc/己烷)纯化产生2.98克(73％)清亮、浅金黄色非对映体混合物的标题化合物。
IR(liq.)2979,2961,2934,1785,1748,1719,1457,1393,1369,1315,1257,1207,1156,1125,851cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3,主要非对映体的关键峰)δ5.60-5.85,4.95-5.15,3.55-3.75,2.64,2.20-2.50,1.35-1.90,1.52,1.42,0.91,0.88；MS(FAB)m/z396,340,285,284,266,222,57,41,29。
第6步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备将N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(5.40克，13.7毫摩尔)在MeOH(70毫升)中的溶液用甲醇镁(74.7毫升，68.5毫摩尔，10.3重量％甲醇溶液)处理，产生的溶液于室温在N2下搅拌16小时，反应溶液用1∶1冰乙酸/水(100毫升)骤冷，减压下将溶液减小到最小体积，并将未保护的内酰胺萃取到CH2Cl2(3×100毫升)中，将有机层合并，用饱和NH4Cl(100毫升)洗，盐水(100毫升)洗，无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩得到4.75克金黄色油状物，该油状物用硅胶色谱(100克SG,25％EtOAc/己烷)纯化得到3.85克(96％)灰白色，低熔点固体标题化合物。
IR(矿物油)3206,3105,1720,1701,1352,1299,1268,1255,1231,1162,1153,1125,923cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.28,5.65-5.85,4.90-5.15,3.20-3.40,2.60,2.20-2.60,1.85-2.00,1.65-1.80,1.35-1.65,1.41,0.93,0.91；MS(FAB)m/z296,240,222,194,57。
第7步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备将冷却的(0℃)3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(1.11克，3.76毫摩尔)在无水四氢呋喃(25毫升)中的溶液用一份NaH(60％分散在矿物油中，226毫克，5.64毫摩尔)处理，30分钟后，加入苄基溴(537微升，4.51毫摩尔)，将溶液缓慢升温至室温，在N2下搅拌过夜，混合物用水(25毫升)骤冷和用EtOAc(3×25毫升)萃取，将有机萃取液合并，用盐水(25毫升)洗，无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩，产生1.70克黄色油状物，该油状物用硅胶色谱(30克SG,10％EtOAc/己烷)纯化得到1.37克(94％)清亮，无色油状标题化合物。
IR(liq.)2977,2957,2930,2870,1721,1687,1496,1454,1440,1367,1287,1260,1238,1153,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20-7.35,5.65-5.85,4.95-5.15,4.41,3.05-3.30,2.62,2.20-2.55,1.50-1.85,1.41,0.89,0.87；MS(EI)m/z385,329,312,232,231,188,91,57。
第8步，α-(2-羟基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备将臭氧通入到一个冷却的(-78℃)3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(1.32克，3.42毫摩尔)在EtOH(30毫升)中的溶液中，用N2清洗后，加入一份硼氢化钠(195毫克，5.14毫摩尔)(在-78℃下)。将溶液缓慢升温至室温在N2下过夜。将反应混合物浓缩至一个白色固体，用H2O(10毫升)稀释并用EtOAc(3×25毫升)萃取，把有机萃取液合并，用盐水(25毫升)洗，无水Na2SO4干燥，过滤，和在减压下浓缩，产生1.37克清亮，无色油状物，该油状物用硅胶色谱(50克SG,20％EtOAc/己烷)纯化得到850毫克(64％)清亮、无色油状的标题化合物，它是单一的非对映体。
IR(liq.)2956,2930,2870,1771,1720,1684,1497,1464,1454,1441,1367,1286,1261,1154,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20-7.40 4.42,3.55-3.80,3.10-3.30,2.70,2.35-2.50,1.90-2.05,1.50-1.90,1.44,0.88,0.87；MS(EI)m/z389,333,287,259,258,232,230,140,119,91。
第9步，α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备α-(2-羟基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(435毫克,1.12毫摩尔)在无水四氢呋喃(10毫升)中的溶液用三苯基膦(323毫克，1.23毫摩尔)，二乙基偶氮二羧酸酯(194微升，1.23毫摩尔)，和邻苯二甲酰亚胺(181毫克，1.23毫摩尔)处理，将溶液在室温于N2下搅拌过夜，将反应混合物浓缩并用硅胶色谱(25克SG,20％EtOAc/己烷)纯化，产生518毫克(89％)灰白色无定形固体标题化合物。
IR(矿物油)1773,1754,1744,1722,1713,1671,1433,1398,1309,1264,1164,1116,706cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80-7.90,7.65-7.80,7.20-7.35,4.41,3.60-3.85,3.05-3.25,2.59,2.30-2.50,2.00-2.20,1.75-1.95,1.40-1.75,1.48,0.87；MS(FAB)m/z519,464,463,445,417,230,91,57。
第10步，α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备将冷却的(0℃)α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(500毫克，0.964毫摩尔)在无水CH2Cl2(2毫升)中的溶液用TFA(2毫升)处理和在0℃保持1小时，然后在室温保持1小时。真空除去溶剂得到定量产率的α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸凝胶状固体。
IR(liq.)2962,1775,1755,1716,1617,1469,1455,1441,1402,1377,1309,721,702cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80-7.90,7.70-7.80,7.10-7.30,4.44,3.60-3.90,3.32,2.68,1.80-2.25,1.55-1.75,0.91,0.84；MS(EI)m/z462,406,302,244,232,230,188,160,91。
将冷却的(0℃)α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸(559毫克)在CH2Cl2/DMF(8毫升/2毫升)中的溶液用1-羟基苯并三唑(158毫克，1.17毫摩尔)、4-甲基吗啉(129微升，1.17毫摩尔)和EDC(224毫克，1.17毫摩尔)处理。1小时后，加入额外的4-甲基吗啉(159微升，1.45毫摩尔)和盐酸羟胺(101毫克，1.45毫摩尔)，将溶液缓慢升温至室温，在N2下搅拌过夜。反应混合物用H2O(25毫升)稀释并萃取到CH2Cl2(3×50毫升)中，有机萃取液用无水Na2SO4干燥，过滤，减压下浓缩和在EtOAc(50毫升)中重新构成。EtOAc层用更多的水(3×25毫升)洗，盐水(25毫升)洗。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和减压下浓缩产生416毫克白色泡沫。该泡沫用硅胶色谱(50克SG,2％MeOH/CHCl3)纯化产生220毫克白色泡沫，将该泡沫用Et2O研制得到181毫克(39％)白色固体标题化合物(熔点162-164℃)。
IR(矿物油)3167,3059,3033,3022,1776,1710,1666,1653,1498,1396,1265,706,696cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80-7.90,7.65-7.80,7.05-7.40,4.20-4.60,3.60-4.00,3.05-3.35,1.40-2.75,0.75-0.95；MS(EI)m/z477,445,421,417,248,247,188,160,91。
实施例23 N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
按照实施例22中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，从N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸叔丁酯开始(实施例22，第4步)，制得标题化合物(熔点119-120℃)。
IR(矿物油)3265,3164,3065,3029,3016,1658,1519,1494,1305,1291,1260,1063,701,651,617cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.13,7.60-8.30,7.10-7.40,4.44,3.10-3.30,2.48,2.15-2.30,1.95-2.10,1.35-1.85,0.88,0.87；
MS(EI)m/z304,272,248,215,188,187,186,92,91,65。
实施例24N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-α-〔2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制备
按照实施例22中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，从α-(2-羟乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(实施例22，第8步)开始，制得标题化合物(熔点183-185℃)。
IR(矿物油)3221,1724,1713,1694,1672,1629,1513,1503,1418,1262,1155,1033,954,941,754cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,4.25-4.55,3.60-4.00,3.10-3.35,2.40-2.55,1.40-1.35,1.80-1.95；MS(FAB)m/z550,534,517,489,230,91。
实施例251-(3-氟苯基甲基)-α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺的制备
按照实施例22中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，从3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(实施例22，第6步)开始，制得标题化合物(熔点162-163℃)。
IR(矿物油) 3169,3058,3048,1776,1709,1667,1653,1614,1590,1487,1397,1292,1267cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75-7.90,7.65-7.75,7.15-7.35,6.80-7.00,4.40,3.60-3.85,3.10-3.30,2.30-2.65,1.40-2.25,0.85,0.79；MS(EI)m/z495,463,435,379,322,288,248,206,160,138,109。
实施例26α3-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
按照实施例22中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，从3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(实施例22，第6步)开始，制得标题化合物(熔点120℃，分解)。
IR(矿物油)3296,3100,3060,1773,1714,1668,1547,1496,1400,1340,1299,1272,1171,1038cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80-7.90,7.65-7.80,6.85,4.33,3.60-3.95,3.25-3.55,2.81,2.65-2.85,2.20-2.40,1.70-2.20,1.15-1.70,0.75-0.95,0.81, 0.68；MS(EI)m/z458,402,340,339,229,212,185,169,160,138。
实施例27N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α3-〔2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
按照实施例22中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，从3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(实施例22，第6步)开始，制得标题化合物(熔点130℃，分解)。
IR(矿物油)3293,1785,1723,1668,1550,1514,1500,1410,1314,1273,1158,1035,944,754cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.55,4.30,3.60-4.00,3.20-3.55,2.55-2.90,1.30-1.40,1.10-1.30,0.89,0.78；MS(EI)m/z530,498,474,411,232,212,180,169,154,152,138。
实施例28〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
第1步，N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的拆分将20毫克/毫升的外消旋的N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(实施例22，第4步)的2％异丙醇在己烷(v/v)中的溶液制成流动相，使用一台SepTech 140HPLC(EM Separations,Inc.,Wakefield,RI 02880)仪器在自动峰修整和循环方式下将53毫升(1.06克)等分试样注入到一个5.1×50厘米Chiralcel OD柱(Chiral Technologies,Inc.,Exton,PA19341)上，流速为60毫升/分钟和检测器设置在213纳米。在四个峰流经柱后经适当的峰修整，以接近100％的产率得到两个峰，对于早期洗脱的对映体(对映体1)为＞99％ee和对稍后洗脱的对映体(对映体2)为96.4％ee。在一个0.46×25厘米Chiral OD-H柱上(Chiral Technologies,Inc.)用5％异丙醇在己烷(v/v)中的溶液以0.5毫升/分钟用设置在210纳米处的检测器来测定对映体过量。对映体1洗脱时间为88分钟和对映体2洗脱时间为10.2分钟(α=1.42)。
第2步，3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸(S)叔丁酯的制备将N-叔丁氧基羰基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸(S)叔丁酯(193毫克，0.543毫摩尔)、甲醇镁(3.0毫升，6-10重量％甲醇溶液)和甲醇(2.7毫升)的溶液在室温搅拌16小时，将溶液倒入水(15毫升)中并用乙酸将混合物酸化。混合物用CH2Cl2萃取数次，将合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到124毫克(89％)油状的标题化合物。
IR(矿物油)3209,3100,3001,1728,1691,1496,1318,1302,1281,1261,1208,1163,1132,1079,969cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.77,3.25-3.40,2.49,2.20-2.40,2.05-2.20,1.65-1.85,1.35-1.60,1.44,1.42,0.85-1.00；MS(FAB)m/z256,201,200,182,154,57,41。
第3步，D-苯基乳酸甲酯的制备将D-苯基乳酸(4.79克，28.8毫摩尔)，碘甲烷(1.80毫升，28.9毫摩尔)，K2CO3(4.07克，毫摩尔)和二甲基甲酰胺(80毫升)的混合物在室温搅拌16小时，溶液用500毫升乙醚稀释，混合物用水(3×150毫升)洗，盐水(150毫升)洗，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩产生3.89克(75％)白色固体的标题化合物。
第4步，D-苯基乳酸甲酯三氟甲磺酸盐的制备在0℃下将三氟甲磺酸酐(1.37毫升，8.14毫摩尔)加入到D-苯基乳酸甲酯(1.20克，6.66毫摩尔)，CCl4(8.6毫升)和吡啶(0.70毫升，8.7毫摩尔)的溶液中，混合物在0℃搅拌1小时和然后用戊烷(35毫升)稀释，将混合物升温至室温并过滤，固体用戊烷(35毫升)洗和将合并的滤液浓缩，用快速色谱(4∶1己烷∶EtOAc)纯化得到1.39克(55％)油状的标题化合物。
第5步，〔S-(R*,R*)〕-N3-叔丁基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酸酯的制备在0℃下将氢化钠(21.4毫克，0.535毫摩尔，60％矿物油分散液)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酸(S)叔丁酯(124毫克，0.486毫摩尔)和四氢呋喃(1.65毫升)的溶液中，溶液在0℃搅拌15分钟和然后加入三氟甲磺酸盐(166毫克，0.532毫摩尔)在0.5毫升戊烷的溶液，溶液在0℃搅拌2小时和在室温搅拌1小时，水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和纯化(4∶1己烷∶EtOAc)得到88.3毫克(44％)油状标题化合物。
IR(liq.)2956,2933,1744,1731,1693,1455,1435,1393,1368,1352,1269,1209,1156,1155,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,5.14,3.70,3.20-3.45,3.00,1.95-2.10,2.08,1.60-1.80,1.45-1.55,1.35-1.45,1.40,0.89,0.86；MS(EI)m/z417,361,344,305,302,271,270,214,162,132,57。
第6步,〔S-(R*,R*)〕-3-(叔丁基乙酰氧基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1-吡咯烷乙酸的制备将〔S-(R*,R*)〕-N3-叔丁基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酸酯(254毫克，0.608毫摩尔)，甲醇(12毫升)，水(3.0毫升)和氢氧化钠(98.4毫克，2.46毫摩尔)的混合物在室温搅拌16小时和然后浓缩。剩余物用水稀释，酸化(10％HCl)和水层用CH2Cl2萃取数次。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩产生233毫克(95％)油状标题化合物。
IR(liq.)2958,2933,2872,1730,1693,1651,1456,1443,1393,1368,1273,1258,1207,1155,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20-7.35,4.67,3.40,3.20-3.35,3.00-3.10,2.29,1.95-2.10,1.80-1.95,1.60-1.75,1.52,1.41,1.31,0.91,0.87；MS(EI)m/z403,347,330,303,302,291,256,200,132,57,55。
第7步，N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸〔S-(R*,R*)〕叔丁酯的制备将CDI(94.3毫克，0.582毫摩尔)加入到〔S-(R*,R*)〕-3-(叔丁基乙酰氧基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1-吡咯烷乙酸(224毫克，0.555毫摩尔)和四氢呋喃(2.5毫升)的溶液中，溶液在室温搅拌1小时和然后加入0.27毫升40％甲胺水溶液。将溶液在室温搅拌16小时，水溶液处理(EtOAc,3％HCl,10％NaOH和盐水洗，MgSO4)产生259毫克粗产物，将其用快速色谱(1∶1己烷∶EtOAc)纯化得到198毫克(86％)油状标题化合物。
IR(矿物油.)3395,1719,1682,1656,1545,1442,1351,1306,1274,1248,1210,1150,1117,747,703cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.30,6.90-7.05,4.25,3.41,3.20-3.35,2.95-3.10,2.82,2.43,1.95-2.10,1.75-1.90,1.50-1.70,1.43,1.08,0.88,0.81；MS(EI)m/z416(M+)360,358,343,303,302,284,269,161,132,57。
第8步，〔S-(R*,R*)〕-N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸的制备在0℃下将TFA(3.0毫升)加入到N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸〔S-(R*,R*)〕叔丁基酯(192毫克，0.461毫摩尔)和CH2Cl2(3.0毫升)的溶液中，溶液在0℃搅拌1小时和在室温搅拌3小时，将溶液浓缩，并从CH2Cl2(2×30毫升)重复两遍，水溶液处理(CH2Cl2,MgSO4)得到158毫克(95％)油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,6.10-6.25,4.66,3.25-3.50,3.17,2.76,2.38,2.00-2.10,1.60-1.85,1.53,1.25-1.40,0.90,0.84；MS(EI)m/z 360,303,302,284,269,161,149,132,69,57,55。
第9步，〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备在0℃下将EDC(92.2毫克，0.481毫摩尔)加入到〔S-(R*,R*)〕N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸(151毫克，0.419毫摩尔)，CH2Cl2(4.1毫升)，二甲基甲酰胺(1.0毫升)，HOBT(56.4毫克，0.417毫摩尔)和N-甲基吗啉(50微升，0.46毫摩尔)的溶液中，溶液在0℃搅拌5分钟和在室温搅拌1小时，加入盐酸羟胺(57.8毫克，0.832毫摩尔)和N-甲基吗啉(90微升，0.82毫摩尔)并将混合物在室温下搅拌过夜。水溶液处理(CH2Cl2,MgSO4)和用快速色谱(20∶1CH2Cl2∶甲醇)纯化产生74毫克油状的异羟肟酸酯，将其从乙醚/EtOAc/己烷中结晶化得到50毫克(32％)白色晶体物质的标题化合物(熔点159-164℃):〔α〕25D-84°(C0.49,CHCl3)。
IR(矿物油)3372,3196,3028,1687,1669,1635,1605,1543,1441,1404,1355,1302,1287,747,703cm-1；MS(EI)m/z375,317,316,302,299,284,200,132,91,58,55。
实施例29〔R,R-(R*,R*)〕-α3-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
第1步，(R)叔丁基甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-α3-(丙烯-2-基)-1,3-吡咯烷二乙酸酯的制备在0℃将氢化钠(129毫克，3.23毫摩尔，60％矿物油分散液)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(实施例22，第6步，862毫克，2.92毫摩尔)和四氢呋喃(10毫升)的溶液中，溶液在0℃搅拌20分钟，然后加入三氟甲磺酸盐(实施例28，第4步；1.01克，3.23毫摩尔)在2.0毫升戊烷中的溶液，将溶液在0℃搅拌2小时和在室温搅拌1.5小时，水溶液处理(EtoAc,MgSO4)并纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到922毫克(69％)油状的标题化合物，它是非对映体的一个混合物。
IR(liq.)2975,2956,2934,1745,1724,1690,1455,1435,1425,1368,1288,1267,1237,1210,1153,cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)major peaks onlyδ3.71,3.70,1.40,1.38,0.89,0.83,0.69,0.56；MS(EI)m/z457,401,342,310,304,303,260,200,162,91,57。
第2步，(R)-3-(叔丁基乙酰氧基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-α3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酸的制备将(R)叔丁基甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-α3-(丙烯-2-基)-1,3-吡咯烷二乙酸酯(913毫克，2.00毫摩尔)，MeOH(32毫升)，水(8.0毫升)和氢氧化钠(362毫克，9.05毫摩尔)的混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。剩余物用水稀释，酸化(10％HCl)和水层用CH2Cl2萃取数次，有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩得到829毫克(93％)油状的标题化合物。
IR(liq.)3003,2974,2959,2932,1725,1692,1652,1643,1455,1368,1284,1272,1255,1206,1153cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)major peaks onlyδ3.57,2.99,2.69,1.40,1.38,0.89,0.85,0.61,0.59；MS(EI)m/z443,387,342,296,290,289,252,246,200,91,57。
第3步，N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-α3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸〔R,R-(R*,R*)〕和〔S,R-(S*,S*)〕叔丁基酯的制备。
将CDI(314毫克，1.94毫摩尔)加入到(R)3-(叔丁基乙酰氧基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-α3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酸(821毫克，1.85毫摩尔)和四氢呋喃(8.0毫升)的溶液中，溶液在室温搅拌1小时，然后加入1.1毫升的40％的甲胺水溶液，溶液在室温搅拌16小时，水溶液处理(EtOAc.3％HCl,10％NaOH和盐水洗，MgSO4)产生921毫克的粗产物，将其用快速色谱(1∶1己烷∶EtOAc)纯化产生126毫克非对映体A，进一步洗脱得到污染有非对映体A和两种较少量非对映体的非对映体B，用快速色谱(2个柱，1∶1己烷∶EtOAc)将混合物再纯化，得到额外的174毫克非对映体A(总量为300毫克，36％)油状物。
IR(矿物油)3376,1702,1685,1667,1538,1501,1443,1433,1277,1267,1249,1232,1156,742,697cm-1；MS(EI)m/z456,400,399,398,343,342,324,309,200,132,57。
进一步洗脱得到209毫克(25％)不纯的非对映体BIR(liq.)3328,2975,2957,2934,1724,1663,1554,1498,1455,1438,1368,1292,1266,1152,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.30,6.25-6.35,5.50-5.70,4.90-5.10,4.64,3.30-3.45,3.08,2.80,2.71,2.10-2.40,1.70-1.90,1.30-1.65,0.86,0.79；MS(EI)m/z456,400,398,343,342,324,309,259,200,132,57。
第4步，α3-(2-羟基乙基)-N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸〔R,R-(R*,R*)〕-叔丁酯的制备在-78℃下将臭氧通入N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-α3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸〔R,R-(R*,R*)〕叔丁酯(实施例29，第3步，非对映体B；203毫克，0.445毫摩尔)和EtOH(4.4毫升)的溶液中4分钟，用氧气清洗后，加入硼氢化钠(27毫克，0.71毫摩尔)，混合物在-78℃搅拌1小时，然后用不少于14小时缓慢升温至室温，在室温1小时后，加入硼氢化钠(14毫克，0.37毫摩尔)，混合物于室温再搅拌2小时，浓缩和水溶液处理(EtOAc,MgSO4)得到198毫克(97％)油状标题化合物，将其不纯化继续使用。
IR(liq.)3320,2957,2934,1722,1659,1455,1437,1414,1392,1368,1260,1152,1057,734,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.35,6.15-6.25,4.64,2.70,1.44,0.86,0.79；MS(EI)m/z460,346,328,132,105,91,81,69,58,57,55。
第5步,α3-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸〔R,R-(R*,R*)〕-叔丁酯的制备将DEAD(73.4微升，0.446毫摩尔)加入到α3-(2-羟基乙基)-N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸〔R,R-(R*,R*)〕-叔丁基酯(195毫克，0.423毫摩尔)，三苯基膦(122毫克，0.465毫摩尔)，邻苯二甲酰亚胺(68.1毫克，0.463毫摩尔)和四氢呋喃(5.0毫升)的溶液中，溶液在室温搅拌16小时，浓缩和用快速色谱(2个柱，1∶1己烷∶EtOAc)纯化产生144毫克(58％)油状标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)主峰δ7.78-7.90,7.65-7.75,7.10-7.35,6.30-6.40,4.59,2.71,1.49,0.83,0.78。
第6步，〔R,R-(R*,R*)〕-α3-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备在0℃将TFA(2.0毫升)加入到α3-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸〔R,R-(R*,R*)〕叔丁基酯(144毫克，0.244毫摩尔)和CH2Cl2(2.0毫升)的溶液中，将溶液在0℃搅拌0.5小时和在室温搅拌1.5小时，将溶液浓缩，并从CH2Cl2(2×40毫升)中重复两次。水溶液处理(CH2Cl2,MgSO4)得到127毫克(97％)油状酸中间体。
在0℃将EDC(52.7毫克，0.275毫摩尔)加入到粗酸(127毫克，0.238毫摩尔)，CH2Cl2(2.4毫升)，二甲基甲酰胺(0.6毫升)，HOBT(32.2毫克，0.238毫摩尔)和N-甲基吗啉(28.5微升，0.259毫摩尔)的溶液中，溶液在0℃搅拌5分钟和在室温搅拌1小时，加入盐酸羟胺(33.2毫克，0.478毫摩尔)和N-甲基吗啉(51微升，0.46毫摩尔)，混合物在室温下搅拌过夜，水溶液处理(CH2Cl2,MgSO4)并用快速色谱(40∶1EtOAc∶MeOH)纯化产生65.9毫克油状标题化合物，将其从乙醚/己烷中结晶产生45毫克(34％)白色粉状物质的产物(熔点176-180℃)。
IR(矿物油)1714,1672,1634,1401cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.90,7.05-7.35,6.85-7.00,6.10-6.20,4.68,3.35-3.75,3.41,3.23,2.90-3.10,2.70,2.32,2.10-2.35,1.30-1.95,0.82,0.73；MS(EI)m/z548,430,429,302,259,244,200,185,160,130,56。
实施例30〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
第1步，(γS)-α-(2-甲基丙烯-2-基)-γ-三苯甲氧基甲基-γ-丁内酯的制备在-78℃将二异丙基氨基化锂(10.6毫升，21.2毫摩尔，2.0M,庚烷/四氢呋喃/乙苯)加入到S-(+)-γ-三苯甲氧基甲基-γ-丁内酯(6.36克，17.6毫摩尔)，四氢呋喃(51毫升)和HMPA(3.8毫升)的溶液中，在-78℃搅拌30分钟后，加入3-溴-2-甲基丙烯(1.96毫升，19.4毫摩尔)和四氢呋喃(10.0毫升)的溶液，将溶液在-78℃搅拌4小时，然后加入氯化铵水溶液(50毫升)终止反应，升温至室温后，水溶液处理(EtOAc,MgSO4)产生一个油状物，将其从己烷/EtOAc(4∶1)中结晶得到3.89克白色固体的标题化合物(熔点134-135.5℃)。将滤液浓缩并用快速色谱(4∶1己烷∶EtOAc)纯化产生额外的标题化合物(6.11克总量，84％)。
IR(矿物油)1764,1489,1216,1179,1151,1102,1041,1029,962,902,771,749,707,694,636cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.50,4.81,4.72,4.50-4.65,3.45,3.13,2.95-3.15,2.60-2.70,1.85-2.25,1.73；MS(EI)m/z412,335,259,258,244,243,165,105,93,77,55。
第2步，(γS)-α-(2-甲基丙基)-γ-三苯甲氧基甲基-γ-丁内酯的制备于室温下在一个Parr烧瓶中将(γS)-α-(2-甲基丙烯-2-基)-α-三苯甲氧基甲基-γ-丁内酯(6.10克，14.8毫摩尔)，10％Pd/C(800毫克)和EtOAc(250毫升)的混合物氢化(42psi)18小时，将混合物过滤和剩余物用EtOAc洗，CH2Cl2洗和EtOAc洗，滤液干燥(MgSO4)，过滤和浓缩产生5.67克(92％)油状标题化合物，它是非对映体的一个混合物。
IR(liq.)2956,2930,2871,1773,1490,1449,1227,1172,1093,1033,974,767,747,706,633cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.50,4.50-4.65,3.44,3.12,2.80-2.95,2.15-2.30,1.85-2.00,1.60-1.85,1.20-1.40,0.95,0.91；MS(EI)m/z414,337,259,258,244,243,165,109,105,77,69。
第3步，〔S-(R*,R*)〕-α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-三苯甲氧基甲基-γ-丁内酯的制备在-78℃下，将二异丙基氨基化锂(8.3毫升，16.6毫摩尔，2.0M，庚烷/四氢呋喃/乙苯)加入到(γS)-α-(2-甲基丙基)-γ-三苯甲氧基甲基-γ-丁内酯(5.67克，13.7亳摩尔)，四氢呋喃(50毫升)和HMPA(2.9毫升)的溶液中，在-78℃搅拌30分钟后，加入烯丙基溴(1.46毫升，16.9毫摩尔)和四氢呋喃(8.0毫升)的溶液，将溶液在-78℃搅拌4小时，然后用氯化铵水溶液(50毫升)终止反应，升温至室温后，水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和用快速色谱(6∶1己烷∶EtOAc)纯化产生5.12克白色粉末标题化合物(82％)(熔点84-85℃)。
IR(矿物油)1770,1489,1184,1119,1089,1070,1034,1027,1002,991,775,754,704,632cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.50,5.65-5.85,5.10-5.20,4.40-4.55,3.15-3.35,2.20-2.40,1.90-2.15,1.45-1.80,0.92,0.85；MS(EI)m/z454,377,259,258,244,243,165,109,105,77,55。
第4步，〔S-(R*,R*)〕-α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羟基甲基-γ-丁内酯的制备在0℃下将TFA(15.0毫升)加入到〔S-(R*,R*)〕-α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-三苯甲基氧基甲基-γ-丁内酯(2.09克，4.60毫摩尔)和CH2Cl2(30.0毫升)的溶液中，将溶液在0℃搅拌75分钟和浓缩，水溶液处理(CH2Cl2,MgSO4)和用快速色谱(1∶1己烷∶EtOAc)纯化产生684毫克(70％)油状标题化合物。
IR(liq.)3434,2958,2932,2872,1767,1368,1191,1140,1101,1075,1058,1034,998,923,622cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.70-5.90,5.10-5.25,4.45-4.55,3.89,3.60,2.00-2.50,1.60-1.90,1.52,0.96,0.89；MS(EI)m/z212,156,111,109,93,81,69,67,55,43,41。
第5步，〔(R*,R*)〕α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羟基-γ-丁内酯的制备将〔S-(R*,R*)〕-α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羟基甲基-γ-丁内酯(682毫克，3.21毫摩尔)，NaOH(350毫克，8.75毫摩尔)，四氢呋喃(40毫升)和水(10毫升)的混合物在室温搅拌19小时，16小时后再加入NaOH(114毫克，2.85亳摩尔)，将混合物浓缩和剩余物提取到MeOH(43毫升)中，加入高碘酸钠(862毫克，4.03毫摩尔)和水(4.3毫升)的溶液和混合物在室温搅拌3小时，浓缩后，将含水剩余物酸化(HCl)并用CH2Cl2(3×40毫升)萃取，有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩产生625毫克(98％)半固体的标题化合物。
IR(liq.)3389,2959,2933,2873,1769,1747,1746,1369,1186,1170,1129,988,963,944,926cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.60-5.90,5.10-5.25,3.30-3.50,1.45-2.55,0.85-1.00；MS(EI)m/z142,113,97,95,67,57,55,43,41,39。
第6步，L-苯丙氨酸甲酰胺的制备。
将CDI(545毫克，3.36毫摩尔)加入到CBZ-L-苯丙氨酸(1.00克，3.34毫摩尔)和四氢呋喃(12.5毫升)的溶液中，溶液在室温搅拌1小时，然后加入40％甲胺水溶液(1.5毫升)，将溶液在室温搅拌16小时，溶液用EtOAc稀释并用NaHCO3洗，10％HCl洗，NaHCO3洗和盐水洗，有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩产生983毫克(94％)白色固体的氨基甲酸酯中间体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,5.50-5.65,5.25-5.40,5.07,4.33,2.95-3.20,2.70。
将甲酸铵(644毫克，10.2毫摩尔)加入到氨基甲酸酯(980毫克，3.14毫摩尔)，MeOH(21毫升)和10％Pd/C(104毫克)的混合物中，将混合物在室温搅拌1小时并过滤，剩余物用MeOH洗，CH2Cl2洗并浓缩，剩余物用30∶1CH2Cl2∶MeOH(30毫升)稀释，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩产生504毫克(90％)泡沫状标题化合物，将其不进行纯化继续使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12,7.15-7.40,4.07,3.72,3.26,2.65-2.85,2.78。
第7步，〔S-(R*,R*)〕甲基-3-2(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(苯基甲基)-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酰胺的制备将L-苯丙氨酸甲酰胺(实施倒30，第6步；210毫克，1.18毫摩尔)和MeOH(8.5毫升)的溶液加入到〔R*,R*〕α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羟基-γ-丁内酯(实施例30，第5步；200毫克，1.01亳摩尔)中，加入氰基硼氢化钠(85.0毫克，1.35毫摩尔)和将溶液在室温搅拌16小时，浓缩和水溶液处理(20∶1CHCl3∶MeOH,MgSO4)产生397毫克油状未环化的中间体，将剩余粗产物、甲苯(24毫升)，甲醇(8.0毫升)和硅胶(800毫克)的混合物缓慢加热至回流蒸出MeOH，然后将混合物保持回流3小时并冷却至室温，将混合物过滤，固体用20∶1CH2Cl2∶MeOH(3×40毫升)洗，将滤液浓缩，用快速色谱(EtOAc)纯化产生218毫克(63％)油状标题化合物。
IR(liq.)3314,2955,2929,2871,1661,1660,1558,1498,1455,1439,1413,1296,1267,741,698cm-1；1H MR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,6.15-6.30,5.10-5.35,4.75-5.00,3.15-3.40,3.07,2.74,2.00-2.15,1.55-2.00,1.35-1.55,0.90,0.81；MS(EI)m/z342,311,299,285,284,162,132,105,91,81,67,58,55。
第8步，〔S-(R*,R*)〕N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸的制备将氧化钌(Ⅳ)水合物(17.3毫克，0.130毫摩尔)加入到高碘酸钠(1.07克，5.00毫摩尔)，H2O(14.0毫升)，CH3CN(14.0毫升)和CCl4(14.0毫升)的混合物中，混合物在室温下搅拌20分钟和然后加入NaHCO3(1.32克，15.7毫摩尔)和水(7.0毫升)，再搅拌5分钟后，加入〔S-(R*,R*)〕-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α-(苯基甲基)-3-(丙烯-2-基)-1-吡咯烷乙酰胺(215毫克，0.628毫摩尔)和CH3CN(6.0毫升)的溶液，在室温搅拌8分钟后，剩余物倒入H2O(40毫升)和EtOAc(100毫升)的混合物中，除去水层和有机层用10％NaOH(2×15毫升)萃取，将合并的碱层酸化(4NHCl)，用CH2Cl2(3×50毫升)萃取，将CH2Cl2层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩产生109毫克(48％)油状标题化合物。
IR(liq.)3347,3029,2957,2872,1724,1657,1552,1498,1455,1440,1413,1296,1271,1193,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,6.81,4.54,3.15-3.50,2.73,2.45,1.80-2.05,1.55-1.75,1.40-1.55,1.24,0.89,0.82；MS(EI)m/z360,303,302,284,269,244,200,161,132,91,55。
第9步，〔S-(R*,R*)〕-N3-苄氧基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备将CDI(59.0毫克，0.364毫摩尔)加入到〔S-(R*,R*)〕N1-甲基乙酰胺-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酸(109毫克，0.302毫摩尔)和CH2Cl2(2.3毫升)的溶液中，溶液在室温搅拌1小时，然后加入邻-苄基羟胺盐酸盐(70.0毫克，0.439毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.06毫升，5.5毫摩尔)，溶液在室温搅拌16小时，水溶液处理(CH2Cl2,MgSO4)和用快速色谱(EtOAc)纯化产生82.4毫克(59％)油状标题化合物。
IR(liq.)3213,3031,2957,2872,1662,1545,1498,1455,1441,1412,1368,1295,1280,750,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.85-9.00,7.10-7.50,6.40-6.55,4.75-5.00,4.40-4.55,3.10-3.45,2.75,2.15-2.30,1.80-2.15,1.40-1.65,1.10-1.30,0.87,0.79；MS(EI)m/z465,407,284,132,105,92,91,77,69,58,55。
第10步，〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备将氢气氛置于〔S-(R*,R*)〕-N3-苄氧基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺(79.2毫克，0.170毫摩尔)，MeOH(4.0毫升)和10％Pd/C(15毫克)的混合物上方，在室温搅拌4小时后，将混合物过滤，固体用MeOH(4×5毫升)洗和CH2Cl2(5毫升)洗，合并的滤液浓缩得到41毫克油状的所需产物。研制(乙醚/己烷)得到39.4毫克(62％)白色粉末状标题化合物(熔点162-165℃)〔α〕25D-96°(c0.26,CHCl3)。
IR(矿物油)3372,3195,3028,1687,1669,1636,1605,1542,1441,1405,1355,1302,1287,747,704cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.40,6.50-6.65,4.50-4.65,3.10-3.50,2.78,2.32,1.90-2.15,1.45-1.80,1.20-1.35,0.90,0.83；MS(EI)m/z 375,317,302,301,299,284,244,200,132,91,55。
实施例31〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(2-苯乙基)-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
按照实施例30中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，从〔R*,R*〕α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羟基-γ-丁内酯(实施例30，第5步)和L-苯丙氨酸苯乙酰胺(与在实施例30，第6步中所述的相似制得)开始，制得标题化合物(熔点158-159℃)。
〔α〕D25-83°(c0.35,CHCl3)；IR(矿物油)3219,3087,3063,3029,1668,1644,1558,1498,1354,1311,1297,1283,749,743,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.63,7.00-7.40,6.31,4.59,3.30-3.60,3.00-3.20,2.65-2.85,2.14,1.85-2.10,1.40-1.75,1.25,0.87,0.80；MS(EI)m/z465,318,317,316,284,200,132,105,91,55。
实施例32〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-N1-甲基-α1,3-二(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
按照实施例30中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，从〔R*,R*〕α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羟基-γ-丁内酯(实施例30，第5步)和L-亮氨酸甲酰胺(与在实施例30，第6步中所述的相似制得)开始，制得标题化合物(熔点138-139℃)。
〔α〕D25+117°(c0.28,CHCl3)；IR(矿物油)3376,3198,3023,1689,1676,1639,1543,1493,1406,1355,1304,1281,1195,1166cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.91,6.31,4.35-4.50,3.30-3.55,2.76,2.44,2.20-2.40,2.00-2.15,1.35-1.90,0.75-1.00；MS(EI)m/z341,310,284,283,282,251,250,222,98,86,55。
实施例33〔S-(R*,R*)〕-α1-(环已基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-l,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
按照实施例30中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，从〔R*,R*〕α-(2-甲基丙基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羟基-γ-丁内酯(实施例30，第5步)和β-环己基-L-丙氨酸甲酰胺(与在实施例30，第6步中所述的相似制得)开始，制得标题化合物(熔点150-152℃)。
IR(矿物油)3253,3194,3058,1678,1643,1544,1502,1409,1285,1268,1259,1228,1048,738,647cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.52,4.42,3.30-3.55,2.77,2.44,2.20-2.35,1.95-2.15,1.98,1.35-1.90,0.75-1.35,0.92,0.86；MS(EI)m/z381,324,323,322,290,208,86,67。
实施例34〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-N1-甲基-3-(3-甲基丁基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
按照实施例30中所述的一般步骤，并进行非关键的改进，从〔R*,R*〕α-(3-甲基丁基)-α-(丙烯-2-基)-γ-羟基-γ-丁内酯(与在实施例30，第1-5步中所述的相似制得)和L-苯丙氨酸甲酰胺(实施例30，第6步)开始，制得标题化合物(熔点167-168℃)。
〔α〕25D-104°(c0.43,CHCl3)；m(矿物油)3372,3195,3064,3029,1687,1670,1635,1545,1497,1443,1405,1297,1287,745,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.50-9.80,7.10-7.40,6.92,4.40-4.50,3.10-3.45,2.79,2.23,1.90-2.20,1.70-1.90,1.05-1.55,0.75-1.00；MS(FAB)m/z390,389,374,357,331,298,132。
实施例35 N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
第1步，3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸乙酯的制备将氧化钌(Ⅳ)水合物(27毫克，0.20毫摩尔)在室温下加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸乙酯(与在实施例1，第1-3步中所述的相似制得；900毫克，2.71毫摩尔)，高碘酸钠(2.71克，12.7毫摩尔)，水(27毫升)和CCl4(27毫升)的混合物中。室温下搅拌过夜后，水溶液处理(CH2Cl2,MgSO4)并用柱色谱(20％EtOAc/己烷)纯化得到611毫克无色油状的标题化合物(65％)。
IR(liq.)2959,1775,1733,1704,1455,1438,1403,1368,1346,1255,1218,1193,1165,1030,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,4.09,3.65-3.85,2.50-3.00,1.35-1.80,1.22,0.91,0.85；MS(EI)m/z 345,300,289,259,203,105,104。
第2步，3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制备将氢氧化钠(283毫克，7.08毫摩尔)加入到3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸乙酯(611毫克，1.77毫摩尔)，甲醇(10毫升)和水(5毫升)的混合物中，混合物在室温下搅拌过夜。混合物用10毫升水和10毫升Et2O分配。层分离和用1.2NHCl将水层的pH调整到pH2(pH计)。水层用EtOAc(2×10毫升)萃取，CH2Cl2(2×10毫升)萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩产生500毫克(89％)白色泡沫状标题化合物，不需纯化将其继续使用。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,3.30-3.85,2.50-2.95,1.10-1.85,0.75-1.00。
第3步，N-苄氧基-3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备在室温下将CDI(153毫克，0.945毫摩尔)加入到3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(300毫克，0.945毫摩尔)和CH2Cl2(7.5毫升)的混合物中。在室温搅拌1小时后，向溶液中加入邻苄基羟基胺盐酸盐(181毫克，1.13毫摩尔)和4-甲基吗啉(124微升，1.13毫摩尔)，混合物在室温搅拌过夜，碱处理(CH2Cl2,NaHCO3，MgSO4)并用柱色谱(1.5％MeOH/CHCl3)纯化产生70毫克(18％)白色固体标题化合物(熔点115-117℃)。
IR(矿物油)3195,1705,1677,1659,1409,1357,1182,1169,1018,773,752,707,700,693,627cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.53,8.10-8.30,7.10-7.45,4.70-4.90,3.60-3.80,2.65-2.95,2.10-2.65,1.25-1.60,0.86,0.79；MS(EI)m/z422,389,366,300,260,229,194,179,125,105,104,91。
第4步，N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备将N-苄氧基-3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(80毫克，0.19毫摩尔)，Pd/C(10％，5毫克)，甲酸铵(59毫克，0.95毫摩尔)和EtOH(2.5毫升)的混合物在室温下搅拌，2小时后，再加入一份甲酸铵(35毫克，0.56毫摩尔)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，滤饼用MeOH(3×15毫升)洗和CHCl3(3×15毫升)洗，滤液浓缩，在100毫升的5％MeOH/CHCl3中重新构成，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩至油状。从CH2Cl2/Et2O/己烷中结晶产生19毫克(31％)白色固体的标题化合物(熔点136-137℃)。
IR(矿物油)3316,3087,3065,3027,1702,1634,1563,1498,1420,1229,1213,1164,1083,1048,698cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,5.63,3.50,2.65-2.90,2.71,2.54,1.45-1.90,0.92,0.87；MS(EI)m/z332,300,276,259,241,212,196,184,142,109,105,104,103,91。
实施例36N-羟基-3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺的制备
第1步，3-甲基-1-(2-苯基乙基)乙内酰脲的制备在0℃将氢化钠(921毫克，23.0毫摩尔，60％矿物油分散液)加入到1-甲基乙内酰脲(2.19克，19.2毫摩尔)和二甲基甲酰胺(40毫升)的溶液中，混合物搅拌1小时，然后加入(2-溴乙基)苯(3.14毫升，23.0毫摩尔)。将混合物在0℃搅拌1小时和在室温搅拌16小时。水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和用乙醚研制得到2.21克(53％)白色固体标题化合物(熔点113-114℃)。
IR(矿物油)1768,1758,1748,1713,1488,1441,1403,1340,1290,1243,1134,995,989,748,704cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.82,3.70-3.80,2.99,2.85-3.00；MS(EI)m/z218,105,104,99,91,78,65,57,56,51。
第2步，3-甲基-4-(2-甲基丙基)-1-(2-苯基乙基)乙内酰脲的制备在-78℃将二异丙基氨基化锂(3.45毫升，6.90毫摩尔，2.0M，庚烷/四氢呋喃/乙苯)加入到3-甲基-1-(2-苯基乙基)乙内酰脲(1.50克，6.87毫摩尔)和四氢呋喃(27毫升)的混合物中，在-78℃搅拌30分钟后，加入1-碘代-2-甲基丙烷(0.93毫升，8.08毫摩尔)。将混合物在-78℃搅拌30分钟并逐渐升温至室温，在室温搅拌1小时后，水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和用快速色谱(1∶1己烷∶EtOAc)纯化产生467毫克油状的标题化合物(25％)。进一步洗脱产生704毫克回收的起始反应物(按回收的起始反应物计47％的产物)。标题化合物的光谱数据
IR(liq.)2958,2936,2871,1771,1712,1498,1454,1429,1412,1389,1368,1142,1030,753,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.65-3.85,2.85-3.00,2.93,1.50-1.90,0.91；MS(EI)m/z274,218,127,114,105,104,91,43,41。
第3步，3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酸的制备在-78℃将二异丙基氨基化锂(0.84毫升，1.7毫摩尔，2.0M，庚烷/四氢呋喃/乙苯)加入到3-甲基-4-(2-甲基丙基)-1-(2-苯基乙基)乙内酰脲(464毫克，1.69毫摩尔)和四氢呋喃(7.0毫升)的溶液中，在-78℃将部分溶液搅拌30分钟后，加入溴乙酸乙酯(0.23毫升，2.1毫摩尔)。将混合物在-78℃搅拌1小时，然后升温至室温。在室温搅拌1小时后，水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和用快速色谱(3∶1己烷∶EtOAc)纯化产生407毫克1.25∶1的起始物料和酯中间体的一个混合物。混合物不能用色谱纯化将粗品继续使用。酯中间体的主要光谱特性为1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.00-4.15,2.84,1.19,0.81。
将粗品酯(407毫克)，MeOH(12毫升)，H2O(2.5毫升)和NaOH(213毫克，5.33毫摩尔)的混合物在室温下搅拌16小时并浓缩。剩余物分配在EtOAc和10％NaOH中。有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩产生250毫克起始物料。碱层酸化(10％,HCl)并用CH2Cl2萃取数次。CH2Cl2层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩产生117毫克(21％，按回收的起始物料计45％)白色固体标题化合物(熔点64-67℃)。
IR(矿物油)3505,3374,1761,1699,1499,1414,1404,1336,1325,1230,1136,1036,1031,736,697cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.70-3.80,2.80-3.00,2.85,2.78,1.73,1.55,1.20-1.40,0.84,0.78；MS(EI)m/z332,276,275,273,241,231,105,104,91,56。
第4步，N-苄氧基-3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苄基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺的制备将CDI(57.0毫克，0.352毫摩尔)加入到3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酸(113毫克，0.340毫摩尔)和CH2Cl2(2.5毫升)的溶液中，溶液在室温搅拌1小时，然后加入邻苄基羟基胺盐酸盐(67.0毫克，0.420毫摩尔)和N-甲基吗啉(46微升，0.42毫摩尔)，溶液在室温搅拌60小时。碱处理(CH2Cl2,NaHCO3,MgSO4)并用快速色谱(1∶1己烷∶EtOAc)纯化得到94.8毫克(64％)白色固体标题化合物。
IR(矿物油)3198,3012,1771,1713,1681,1653,1522,1498,1432,1414,1394,1359,758,738,696cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35-8.55,7.15-7.50,4.70-4.90,3.74,2.96,2.84,2.60-2.90,2.38,1.69,1.45-1.65,1.20-1.40,0.80,0.65-0.85；MS(EI)m/z437,363,273,231,169,105,104,92,91,56。
第5步，N-羟基-3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺的制备将甲酸铵(59.0毫克，0.936毫摩尔)加入到N-苄氧基-3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺(91.0毫克，0.208毫摩尔)，EtOH(2.5毫升)和10％Pd/C(15毫克)的混合物中，将混合物在室温搅拌5.5小时，2.5小时后再加入额外的甲酸铵(35.0毫克，0.555毫摩尔)，混合物过滤，固体用MeOH(3×15毫升)洗和CHCl3(3×15毫升)洗，并将滤液浓缩，剩余物提取到CHCl3(40毫升)中，干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩产生64.7毫克(90％)油状标题化合物，从乙醚/己烷中结晶得到46.4毫克(64％)白色粉末标题化合物(熔点127-129℃)。
IR(矿物油)3223,3025,1771,1701,1690,1661,1497,1416,1394,1359,1136,1027,742,737,698cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.55,7.10-7.30,3.60-3.85,2.92,2.81,2.55,1.45-1.75,1.15-1.35,0.76,0.73；MS(EI)m/z347,274,273,231,169,105,104,56实施例37 N-羟基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺的制备
第1步，4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酸的制备将氢氧化钠(300毫克，7.50毫摩尔)加入到用有机化学学报(J.Org,Chem.),1988，第53卷，第5607页中所述的方法制备的2-(2-甲基丙基)-2-(丙烯-2-基)甘氨酸三氟乙酸(856毫克，3.00毫摩尔)和水(10毫升)的溶液中，5分钟后加入异氰酸苯乙酯(541毫克，3.00毫摩尔)，混合物于室温在N2下搅拌1小时，溶液用更多的水(5毫升)稀释和用6N HCl酸化，形成的溶液加热回流2小时，冷却至室温后，将所需要的产物萃取到CH2Cl2(3×50毫升)和EtOAc(2×50毫升)中，合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩产生619毫克金黄色油状物。油状物用硅胶色谱(50克SG，用0-40％EtOAc/己烷装柱和梯度洗脱)得到162毫克(18％)油状乙内酰胺中间体。产物纯度足够继续使用1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90-8.60,7.20-7.40,5.75-5.95,5.25-5.40,31.5-3.30,3.05-3.15,2.60-2.90,1.80-2.00,0.90-1.05。
将高碘酸钠(NaIO4,883毫克，4.13毫摩尔)加入到H2O/CH3CN/CCl4(3/3/2毫升，相应地)的混合物中并用氧化钌一水合物(14毫克，20摩尔％)处理。黑色溶液变绿后，加入NaHCO3(2.17克，25.8毫摩尔)，接着进一步添加NaIO4直至溶液再变成绿色，向绿色混合物中加入乙内酰胺中间体(155毫克，0.516毫摩尔)在3毫升CH3CN中的溶液，5分钟后，用H2O使反应混合物骤冷和用EtOAc萃取数次，水层用6N HCl酸化和然后用CH2Cl2(2x)萃取两次，用EtOAc(2x)萃取两次，将有机层合并，用盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩产生79毫克固体标题化合物。将原来的EtOAc萃取液用10％NaOH洗，用6N HCl酸化水溶液和用CH2Cl2(3x)再萃取回收额外的标题化合物，也将这些萃取液合并，再用盐水洗，无水Na2S04干燥，过滤和在减压下浓缩产生额外的64毫克标题化合物。将两个产物溶于CH2Cl2，合并，经细玻璃料过滤和减压下浓缩产生143毫克(87％)固体标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.35,3.70-3.80,2.95,2.66,1.65-1.80,1.40-1.55,0.88,0.80。
第2步，N-苄氧基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺的制备将4-(2-甲基丙基)-2，5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酸(126毫克，0.379毫摩尔)在无水四氢呋喃(5毫升)中的溶液用CDI(74.0毫克，0.455毫摩尔)处理。1小时后，加入4-甲基吗啉(417微升，3.79毫摩尔)和邻苄基羟基胺盐酸盐(91.0毫克，0.569毫摩尔)，混合物在室温搅拌12小时，用EtOAc稀释，溶液用饱和NaHCO3洗，1NHCl洗，饱和NaHCO3洗和盐水洗，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤和减压下浓缩产生156毫克黑色油状物，该油状物用硅胶色谱(25克SG，用己烷装柱和用50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，产生47毫克(28％)无定形白色固体的标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.89,7.15-7.45,6.67,4.70-5.00,3.60-3.90,2.95,2.15-2.40,1.50-1.70,1.35-1.50,0.84,0.75；MS(FAB)m/z424,334,318,259,105,91。
第3步，N-羟基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺的制备将N-苄氧基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺(85.0毫克，0.201毫摩)在25％MeOH/EtOAc中的溶液用N2清洗，用吸附在碳上的氢氧化钯(17毫克，20％重量)处理，并置于H2气氛(气球)下。2.5小时后，将反应混合物经硅藻土过滤和在减压下浓缩产生70毫克浅白色泡沫。将此物从热的EtOAc/己烷中重结晶产生36毫克(54％)白色粉末状固体标题化合物(熔点145-147℃)。
IR(矿物油)3284,3227,1762,1719,1707,1662,1655,1424,1365,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84,7.15-7.40,3.60-3.85,2.65-3.10,2.35-2.55,1.45-1.75,0.90,0.83；MS(EI)m/z333,277,259,243,229,217,155,105,104,91。
实施例38 N-羟基-4-(2-甲基丙基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡咯烷乙酰胺单盐酸盐的制备
第1步，1-(苄氧基羰基)-2-(2-苯基乙基)吡唑烷-3-酮的制备在0℃下将氢化钠(562毫克，14.1毫摩尔，60％矿物油分散液)加入到1-(苄氧基羰基)吡唑烷-3-酮(2.81克，12.8毫摩尔，与J.Org.Chem.1990,55,6037中所述相似制得)和二甲基甲酰胺(37毫升)的溶液中，将溶液搅拌30分钟，然后加入(2-溴乙基)苯(1.90毫升，13.9毫摩尔)，溶液在0℃搅拌1小时和在室温搅拌16小时，水溶液处理(EtOAc，盐水，MgSO4)和用快速色谱(2∶1→1∶1己烷∶EtOAc)纯化得到1.58克(38％)油状物的标题化合物。
IR(liq.)3029,2954,1709,1498,1455,1412,1378,1314,1214,1184,1110,1086,1027,748,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38,7.10-7.30,5.23,4.02,3.80,2.87,2.44；MS(EI)m/z324,190,189,106,105,104,92,91,79,77,65。
第2步，1-(苄氧基羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-2-(2-苯基乙基)吡唑烷-3-酮的制备在-78℃下将二异丙基氨基化锂(2.92毫升，5.84毫摩尔，2.0M，庚烷/四氢呋喃/乙苯)加入到1-(苄氧基羰基)-2-(2-苯基乙基)吡唑烷-3-酮(1.58克，4.87毫摩尔)，四氢呋喃(15毫升)和HMPA(1.04毫升)的溶液中，在-78℃搅拌35分钟后，加入3-溴-2-甲基丙烯(0.54毫升，5.4毫摩尔)和四氢呋喃(2.6毫升)的溶液，将溶液在-78℃搅拌6小时，然后用氯化铵水溶液(25毫升)终止反应，升温至室温后，水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和用快速色谱(3∶1己烷∶EtOAc)纯化产生1.21克油状的标题化合物(66％)。进一步洗脱产生201毫克回收的起始物料(按回收的起始物料计75％的产物)。标题化合物的光谱数据为IR(liq.)2945,1710,1498,1455,1416,1377,1318,1232,1206,1172,1121,1028,897,748,698cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38,7.10-7.40,5.23,4.71,4.53,4.10-4.30,4.01,3.80-3.95,3.09,2.75-2.95,2.60-2.80,2.35-2.45,1.63,1.53；MS(EI)m/z378,244,243,105,104,92,91,79,77,65。
第3步，2-(苄氧基羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酸叔丁酯的制备在-78℃下将二异丙基氨基化锂(1.70毫升，3.40毫摩尔，2.0M，庚烷/四氢呋喃/乙苯)加入到1-(苄氧基羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-2-(2-苯基乙基)吡唑烷-3-酮(1.20克，3.17毫摩尔)，四氢呋喃(15.6毫升)和HMPA(0.69毫升)的溶液中，在-78℃搅拌30分钟后，加入溴乙酸叔丁酯(0.57毫升，3.5毫摩尔)和四氢呋喃(1.5毫升)的溶液，将溶液在-78℃搅拌6小时，然后用氯化铵水溶液(25毫升)终止反应。升温至室温后，水溶液处理(EtOAc,MgSO4)和用快速色谱(4∶1→3∶1己烷∶EtOAc)纯化产生410毫克油状标题化合物(26％)。进一步洗脱得到624亳克回收的起始物料(按回收的起始物料计55％产物)。标题化合物的光谱数据为IR(neat)1723,1696,1320,1286,1263,1242,1201,1186,1165,1123,906,764,749,697,604cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.45,7.10-7.30,5.19,4.74,4.68,4.15-4.30,3.88,3.75-3.95,2.80-2.95,2.19,2.17,1.62,1.41；MS(EI)m/z492,302,301,283,255,105,92,91,57。
第4步，2-(苄氧羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酸的制备在0℃下将TFA(8.0毫升)加入到2-(苄氧基羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酸叔丁酯(546毫克，1.11毫摩尔)和CH2Cl2(20毫升)的溶液中，溶液在0℃搅拌1.5小时并浓缩，水溶液处理(CH2Cl2,MgSO4)得到456毫克(94％)可以油状物分离的标题化合物。
IR(矿物油)3069,3061,3031,1719,1651,1422,1405,1329,1238,1207,1134,1027,905,755,699,cm-1；1H NMR(300MHz,CDC13)δ7.39,7.10-7.30,5.19,4.75,4.68,4.20-4.35,3.80-3.95,3.77,2.75-3.00,2.10-2.40,1.61；MS(EI)m/z436,301,255,105,104,92,91,79,77,65,57。
第5步，N-苄氧基-2-(苄氧基羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺的制备将CDI(204毫克，1.26毫摩尔)加入到2-(苄氧基羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酸(453毫克，1.04毫摩尔)和CH2Cl2(10毫升)的溶液中，将溶液在室温搅拌1小时，然后加入邻-苄基羟基胺盐酸盐(293毫克，1.84毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.23毫升，2.1毫摩尔)，溶液在室温搅拌60小时，水溶液处理(CH2Cl2,MgSO4)和用快速色谱(1∶1己烷∶EtOAc)纯化得到468毫克(83％)油状的标题化合物。
IR(liq.)3031,1724,1701,1498,1455,1379,1320,1217,1182,1134,1044,1028,749,698,cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.72,7.05-7.45,5.18,4.88,4.73,4.66,4.05-4.30,3.80-3.95,3.57,2.75-2.95,1.95-2.20,1.78,1.57；MS(EI)m/z541,407,406,106,105,104,92,91,79,77,65。
第6步，N-羟基-4-(2-甲基丙基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酰胺单盐酸盐的制备将氢气氛置于N-苄氧基-2-(苄氧基羰基)-4-(2-甲基丙烯-2-基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酰胺(462毫克，0.853毫摩尔)，MeOH(34毫升)和Pearlman’s催化剂(85毫克)的混合物上方，在室温搅拌8小时后，将混合物过滤，固体用MeOH(3×10毫升)洗，CH2Cl2(10毫升)洗，滤液浓缩得到220毫克(81％)油状的标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.3-10.5,7.10-7.40,3.45-3.80,3.37,2.80-3.00,2.35,1.45-1.90,1.10-1.30,0.88,0.82。
形成盐酸盐(EtOAc/MeOH)和用乙醚研制产生一种固体的标题化合物的盐酸盐(熔点51-54℃)。
IR(矿物油)3172,3061,3028,2724,1714,1655,1604,1585,1556,1498,1414,1282,1227,750,701cm-1；MS(EI)m/z319,263,245,228,172,105,104,91,57,55。
按照实施例28,29中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，制得下列化合物。
实施例39〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点169-172℃；〔α〕D25-43°(c0.54,MeOH)；IR(mull)3246,3193,3135,3059,3029,1658,1600,1547,1493,1444,1358,1322,1311,759,698cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48,7.10-7.35,7.06,4.74,3.30-3.55,3.05-3.25,1.90-2.40,1.40-1.65.1.20-1.35.0.83,0.75；MS(EI)m/e364,321,273,244,228,200,132。
实施例40〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(2-吡啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点68-71℃；IR(mull)3244,3062,3027,1658,1598,1572,1540,1497,1439,1354,1296,1271,751,701,620cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40-8.55,7.90-8.00,7.75,7.50,7.05-7.35,4.35-4.70,4.10-4.25,3.25-3.50,2.75-2.90,2.15-2.40,1.75-1.90,1.40-1.65,1.00-1.15,0.86,0.81；MS(EI)m/z436,379,336,301,244,200,147,135,92。
实施例41〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点121-123℃；IR(mull)3240,3178,3086,3064,3028,1664,1593,1512,1498,1422,1331,1294,1210,749,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.98,8.25,7.65-7.85,7.15-7.35,4.15-4.25,3.25-3.65,2.65-2.85,2.37,1.70-1.85,1.45-1.70,1.10-1.20,0.90,0.84；MS(EI)m/z438(M+)317,316,301,284,200,132,105,95,91,55。
实施例42〔S-(R*,R*)〕-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点181-182.5℃；IR(mull)3254,3154,3066,1658,1614,1552,1511,1499,1409,1309,1299,1230,1213,836,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20-8.50,7.46,7.15-7.40,6.90-7.05,4.65-4.80,3.15-3.50,1.90-2.45,1.40-1.70,1.20-1.35,0.87,0.79；MS(EI)m/z455(M+)345,344,317,316,284,200,132,131,91,55。
实施例43〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-〔1-(苯基甲基)-4-哌啶基〕-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点108-110℃；IR(mull)3276,3107,3085,3062,3027,2764,1658,1540,1496,1296,1271,744,721,700cm-1；MS(FAB)m/z535(MH+),534,533,519,172,91,82。
实施例44〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-哌啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点160-165℃；IR(mull)3283,3085,3062,3028,1661,1584,1544,1497,1311,1297,1271,1213,1154,748,700cm-1；MS(EI)m/z444(M+),302,301,284,132,91,84,83,82,56,55。
实施例45〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-吡啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点140.5-142℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.49,8.35,7.95-8.10,7.10-7.35,4.50-4.60,4.20-4.45.3.25-3.55,2.80-3.10,2.15-2.60,1.95-2.10,1.75-1.90,1.40-1.70,1.05-1.35,0.89,0.83；MS(FAB)m/z453(MH+),452,437,284,132,105,93,91。
实施例46〔S-(R*,R*)〕-N1-(4-氟苯基甲基)-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点64-66；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05-7.35,6.90-7.05,4.50-4.70,4.20-4.45,3.10-3.45,2.29,1.80-2.10,1.40-1.70,1.10-1.30,0.86,0.80。
实施例47〔S-(R*,R1)〕-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(2-苯基乙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点148-148.5℃；〔α]D25-31°(c0.68,MeOH)；IR(mull)3227,3092,3084,3024,1678,1667,1658,1644,1569,1503,1496,1297,1282,1206,703cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.35,6.29,4.30,3.35-3.50,2.75,2.45-2.65,2.35,2.00-2.30,1.60-1.80,1.35-1.60,0.91,0.86；MS(EI)m/e316,273,258,91,44。
实施例48〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(2-苯基乙基)-N1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点59-61℃；〔α〕D25-57°(c0.39,CHCl3)；IR(mull)3234,3086,3062,3027,1652,1605,1585,1540,1497,1295,1269,1213,1030,739,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,6.40-6.55,4.25-4.50,3.25-3.50,2.00-2.70,1.25-1.75,0.87,0.83；MS(EI)m/z465(M+)361,332,331,330,316,298,182,117,91。
实施例49〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-α1-3-二(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点73-75℃；IR(mull)3203,2728,1663,1600,1579,1532,1494,1435,1298,1279,1181,1152,780,741cm-1；1H NMB(300MHz,CDCl3)δ8.10-8.35,7.72,7.05,4.25-4.40,3.30-3.65,2.35-2.60,2.00-2.20,1.35-1.95,1.20-1.35,0.75-1.10；MS(EI)m/z404(M+),284,283,267,250,208,149,98,56,55。
实施例50〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点199-200℃；IR(mull)3310,3232,3105,1647,1565,1536,1498,1415,1297,1277,1258,1236,1223,1047,722cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.15-6.35,4.01,3.30-3.60,2.76,2.44,2.20-2.40,1.90-2.15,1.10-1.80,0.90,0.83；MS(EI)m/z367(M+)336,310,309,308,277,276,154,95,58,55。
实施例51〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点119-121℃；IR(mull)3254,1665,1596,1579,1532,1497,1434,1301,1279,1270,1186,1172,1151,779,740cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25-8.35,8.17,7.65-7.80,7.00-7.15,4.20-4.35,3.35-3.60,2.00-2.75,0.70-1.85；MS(EI)m/z430(M+),309,294,293,276,218,154,95,78,67,55。
实施例52〔S-(R*,R*)〕-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点180-181.5℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,4.41,3.10-3.45,2.75,2.70-3.05,2.00-2.35,1.85-2.00,1.30-1.85,0.85-1.15；MS(EI)m/z401,343,342,328,310,200,132,91,58。
实施例53〔3S-〔1(R*),3R*(R*)〕〕-α3-〔2-(苄酰氨基)乙基〕-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.85,7.35-7.55,7.05-7.35,6.40,4.80-5.00,3.10-3.50,2.76,2.20-2.40,1.20-2.00,0.70-1.00,0.30-0.45；MS(FAB)m/z523(MH+),522,391,371,129,105,71,57,43。
实施例54〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-N1-〔2-(4-吗啉基)乙基〕-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点66℃；〔α〕D=-56°(c,0.58；CHCl3)；IR(mull)3223,3086,3063,3027,1653,1547,1497,1297,1271,1239,1146,1118,1071,748,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.15,3.80-3.60,3.50-3.00,2.70-2.00,1.95-1.80,1.75-1.45,1.35-1.15,0.88；MS(EI)m/z474(M+),418,358,345,244,200,113,100。
实施例55〔S-(R*,R*)〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-1-〔2-(4-吗啉基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基〕-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺的制备
熔点52-56℃,〔α]D=-82°(c,0.70；CHCl3)；IR(mull)3237,3085,3061,3025,1648,1494,1299,1268,1239,1213,1115,1039,1029,751,702cm-1；MS(EI)m/z431(M+),399,375,357,344,340,317,284,114,91；1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.15,5.30,3.70-3.10,3.10-2.90,2.40-1.95,1.85-1.15,0.86；HRMS(EI)431.2436。
实施例56〔1(1S)-〔1〔R*(R*)〕,3α,5α〕〕-1-〔2-(3,5-二甲基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺的制备
熔点106℃；〔α]D=-77°(c,0.6082；CHCl3)；IR(mull)3252,3087,3062,3027,1649,1493,1323,1263,1193,1157,1110,1084,1033,751,702cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35-7.10,5.40-5.25,4.50-4.35,3.95-3.65,3.55-3.30,3.30-2.95,2.75-0.75；MS(EI)m/z458(M+),402,317,113,84。
实施例57〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点171-174℃；[α]D=-14°(c,0.67；CHCl3)；IR(mull)3057,3030,3010,1706,1661,1642,1614,1586,1558,1315,1282,1205,786,753,704cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40-8.30,8.25-8.15,7.85-7.75,7.40-7.20,7.20-7.05,4.26,3.60-3.35,2.80-2.65,2.55-2.25,1.90-1.40,1.10-1.95,0.87；MS(EI)m/z438(M+),406,382,364,347,317,284,226,200,132,91。
实施例58〔3S-〔1(R*),3R*(R*)〕〕-α3-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.95,7.10-7.40,6.20,4.55-4.70,3.05-3.75,2.67,1.15-2.30,0.77,0.68；MS(FAB)m/z549(MH+),550,549,517,516,429,160,69,57,55,43。
实施例59〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-N1-环丙基甲基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点140-144℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.40,3.97,3.50-3.65,3.30-3.45,2.50-2.70,2.20-2.40,1.90-2.15,1.10-1.90,0.65-1.00,0.40-0.60。
实施例60〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备。
熔点132-135℃；1H NME(300MHz,CDCl3)δ8.47,7.40-7.50,6.99,4.15,3.35-3.65,2.57,2.30-2.45,2.00-2.20,0.95-1.85,0.86,0.77。
按照在实施例30-34中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，制得下列化合物。
实施例61〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
熔点108-110℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.80-6.00,4.23,4.15-4.35,2.70-2.80,2.45-2.70,2.30-2.45,1.85-2.30,1.35-1.85,1.05,0.75-1.00；MS(ESI)340(MH-)。
按照在实施例4-14中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，制得下列化合物。
实施例62N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(5-丙氧基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制备
熔点137-138℃；IR(矿物油)3211,3085,3028,1772,1712,1660,1620,1491,1400,1346,1292,1249,1234,749,705cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72,7.05-7.40,4.02,3.35-3.80,3.10-3.25,2.78,2.30-2.45,2.05-2.30,1.75-2.00,1.35-1.70,1.06,0.83,0.76；MS(EI)m/z549(M+),493,489,262,261,245,244,218,202,176,105。
实施例63〔R-(R*,S*)〕-5-氟-1,3-二氢-N-羟基-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-丁酰胺的制备
IR(mull)3205,3063,3027,1775,1717,1664,1616,1497,1481,1399,1302,1263,1229,747,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92,7.83,7.50,7.00-7.45,3.35-3.80,3.25-3.35,3.10-3.25,2.79,2.55-2.70,2.30-2.50,2.10-2.30,1.70-2.00,1.35-1.65,0.70-1.00；MS(EI)m/z509(M+),477,453,449,345,262,261,178,105,104。
实施例64α-〔2-(5,6-二氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
IR(mull)3340,3187,3062,3028,1777,1720,1678,1654,1505,1406,1354,1277,1261,746,704cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55-7.70,7.40-7.55,7.05-7.40,3.35-3.80,3.10-3.35,2.70-2.85,2.55-2.70,2.30-2.55,2.05-2.30,1.70-2.05,1.35-1.70,0.85,0.79；MS(EI)m/z 527(M+),471,467,363,262,261,202,196,105,104。
实施例65N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-(5-三氟甲基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制备
熔点137-138℃；IR(mull)1715,1659,1494,1444,1398,1348,1323,1307,1295,1266,1184,1140,1101,750,694cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.91,8.05-8.15,7.90-8.05,7.37,7.05-7.35,3.35-3.85,3.25-3.35,3.10-3.25,2.79,2.55-2.70,2.35-2.55,2.10-2.35,1.75-2.05,1.30-1.70,0.84,0.78；MS(EI)m/z559(M+),527,503,499,395,262,261,228,105,104。
实施例66α-〔2-(1,3,4,5,6,7-六氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
熔点118-119℃；IR(mull)3167,3088,3065,3028,1703,1668,1497,1443,1393,1346,1331,1306,1296,1279,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80,7.45,7.10-7.40,3.35-3.65,3.10-3.35,2.70-2.95,2.50-2.70,2.10-2.50,1.25-2.10,0.85,0.79；MS(EI)m/z 497(M+),465,441,437,262,261,244,105,104,81。
实施例67α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
熔点163-165℃；IR(矿物油)3231,3107,3088,3051,3034,1771,1712,1683,1663,1499,1442,1400,1298cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75-7.90,7.65-7.75,7.10-7.30,3.60-3.85,3.10-3.40,2.56,1.35-2.45,0.87,0.80；MS(EI)m/z505(M+),387,386,276,259,258,216,185,130,91,56。
实施例68 1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-α-〔2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺的制备。
熔点142.5-144℃；IR(矿物油)3212,3067,1773,1712,1673,1657,1510,1495,1438,1398,1341,1301,1219,1034cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.95,7.05-7.25,6.85-7.05,3.20-3.85,3.10-3.25,2.76,1.30-2.50,1.21,0.82,0.75；MS(EI)m/z 509(M+),477,453,449,400,220,160,123。
实施例69α-〔2-(邻-苯甲酰磺酰亚胺)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
熔点144-144.5℃；IR(mull)3257,1739,1656,1492,1334,1326,1298,1279,1264,1181,1178,1163,1126,752,674cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75-8.15,7.00-7.40,3.35-4.05,3.10-3.30,2.70-2.90,2.40-2.60,1.20-2.35,0.65-1.00；MS(EI)m/z527(M+)495,471,261,245,244,202,105,104,81,56。
实施例70〔4-(羟基氨基)-3-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-4-氧代丁基〕亚氨基二碳酸乙基苯甲基酯的制备
MS(EI)m/e568。
按照在实施例4-14中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，从α-(2-羟基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的非对映体(实施例4，第2步)开始，制得下列化合物。
实施例71〔S-(R*,R*)〕-1,3-二氢-N-羟基-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-丁酰胺的制备
IR(mull)1716,1660,1644,1401cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.84,7.80-7.90,7.65-7.80,7.15-7.35,3.70-3.80,3.35-3.70,3.05-3.25,2.80,2.40-2.55,2.34,1.85-2.10,1.30-1.65,0.79,0.71；MS(EI)m/e491,459,373,245,202,185,105。
实施例72 1,3-二氢-N-羟基-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-3-吡咯烷基〕-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-丁酰胺的制备
IR(mull)3223,1716,1675,1648,1510,1444,1397,1367,1218,722cm-1；MS(EI)m/e509,477,453,449,400,262,220,160,123。
实施例73α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制备
第1步，α-(2-氨基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备将DEAD(1.18毫升)加入到α-(2-羟基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(实施例4，第2步，2.74克，6.79毫摩尔)，亚氨基二羧酸二苄基酯(2.14克)，三苯基膦(1.96克)和四氢呋喃(43毫升)的溶液中，混合物在室温搅拌16小时，将溶液浓缩和用快速色谱(3∶1已烷∶EtOAc)纯化产生3.09克(68％)油状的酰亚胺IR(neat)2957,1799,1751,1723,1686,1498,1455,1387,1367,1335,1331,1287,1213,1188,1153,1108,1092,698cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.40,5.23,3.55-3.90,3.25-3.40,3.19,2.79,2.47,2.30-2.45,1.75-1.95,1.50-1.70,1.39,0.82,0.79；MS(FAB)m/z671(MH+),616,572,420,419,105,92,91,57。
酰亚胺(1.01克，1.51毫摩尔)，EtOH(100毫升)，和10％Pd/C(250毫克)的混合物在32psi下氢化16小时，将混合物过滤，固体用EtOH(20毫升)洗，CH2Cl2(20毫升)洗和EtOH(20毫升)洗，合并的滤液浓缩产生549毫克(91％)油状的标题化合物1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.55-3.70,3.30-3.45,3.15-3.30,2.30-2.90,1.92,1.35-1.85,0.87,0.83。
第2步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备在0℃向α-(2-氨基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(549毫克，1.36毫摩尔)，CH2Cl2(8.4毫升)和二异丙基乙基胺(0.29毫升，1.6毫摩尔)的溶液中加入3,4-二氟苯甲酰氯(0.21毫升，1.6毫摩尔)，溶液在0℃搅拌1小时和在室温搅拌16小时，碱处理(CH2Cl2,NaHCO3,MgSO4)和用快速色谱(1∶1己烷∶EtOAc)纯化得到477毫克(64％)白色固体的标题化合物(熔点147-148℃)IR(mull)3365,1717,1657,1606,1549,1509,1497,1519,1295,1282,1229,1199,1152,832,774cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.80,7.50-7.60,7.15-7.40,6.55-6.70,3.55-3.70,3.20-3.50,2.81,2.50-2.60,2.10-2.40,1.75-1.90,1.40-1.65,1.43,0.85,0.79；MS(EI)m/z542(M+)486,396,395,260,245,202,141,105,104,57。
第3步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制备将α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(473毫克，0.872毫摩尔)，CH2Cl2(5.0毫升)和TFA(5.0毫升)的溶液在0℃搅拌1小时，在室温搅拌2小时，将溶液浓缩和剩余物再悬浮在CH2Cl2中再额外浓缩二次(2×20毫升)，水溶液处理(CH2Cl2,MgSO4)得到420毫克(99％)油状的标题化合物IR(liq.)2959,1728,1661,1618,1607,1553,1510,1467,1454,1443,1442,1314,1297,1283,1203cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.75,7.50-7.60,7.15-7.40,6.75-6.90,3.70-3.90,3.60-3.70,3.40-3.55,3.20-3.40,2.80-3.00,2.52,1.95-2.10,1.50-1.90,1.15-1.35,0.91,0.83；MS(EI)m/z486(M+),395,272,259,258,247,141,113,105,104。
第4步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备在0℃下将EDC(193毫克)加入到α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(411毫克，0.865毫摩尔)，CH2Cl2(8.7毫升)，二甲基甲酰胺(2.1毫升)，HOBT(118毫克)和4-甲基吗啉(0.11毫升)的溶液中，将溶液在0℃搅拌5分钟和在室温搅拌50分钟，加入盐酸羟胺(121毫克)和4-甲基吗啉(0.19毫升)，溶液在室温搅拌16小时，用20毫升水将溶液稀释和用1N HCl将混合物酸化至pH5，用CH2Cl2(3×20毫升)萃取混合物数次，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，剩余物用快速色谱(10∶1 CH2Cl2∶MeOH)纯化产生273毫克油状物，将其从EtOAc/己烷中结晶得到164毫克(38％)白色粉末标题化合物(熔点132.5-134℃)IR(mull)3264,1674,1666,1649,1512,1497cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.80,7.50-7.60,7.05-7.35,3.15-3.65,2.81,2.48,1.85-2.20,1.40-1.75,0.85,0.79；MS(EI)m/e 501,469,262,245,202,141,105。
按照实施例73中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，制得下列化合物。
实施例74〔R-(R*,S*)-α-〔2-〔(3-氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
熔点144-145℃；[α]D25+13°(c0.75,CHCl3)；IR(mull)3290,3216,3062,3029,1673,1662,1643,1585,1555,1496,1486,1323,1301,1227,698cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.60,7.10-7.45,6.97,3.35-3.70,3.15-3.30,2.83,2.40-2.55,1.80-2.05,1.40-1.70,0.87,0.80；MS(EI)m/z483(M+),451,262,245,202,154,123,105,104,95,56。
实施例75α-〔2-〔(4-氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
IR(mull)2950,2932,1718,1661,1604,1547,1504,1466,1454,1234cm-1。
实施例76N-羟基-3-(2-甲基丙基)-α-〔2-〔(3-硝基苯甲酰基)氨基〕乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
IR(mull)3270,1664,1633,1556,1532,1454,1447,1351,1310,698cm-1；MS(EI)m/e510。
实施例77α-〔2-〔(3-氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
熔点157-159 ℃；IR(mull)2954,2925,2868,2855,1645,1624,1586,1552,1465,1455cm-1；MS(EI)m/e403。
实施例78α-〔2-〔(3-氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-1-〔2-(4-氟苯基)乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺的制备
IR(mull)2954,2924,2855,1662,1586,1544,1510,1484,1462,1224cm-1。
实施例79α-〔2-〔(4-联苯基羰基)氨基〕乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
MS(E/I)m/e MH+542。
实施例80N-羟基-α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
第1步，α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备·在0℃下将甲苯磺酰氯(372毫克)加入到α-(2-氨基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(实施例73，第1步；654毫克，1.62毫摩尔)，CH2Cl2(10.0毫升)和二异丙基乙基胺(0.34毫升)的溶液中，溶液在0℃搅拌1小时和在室温搅拌16小时，碱处理(CH2Cl2,NaHCO3,MgSO4)并用快速色谱纯化产生634毫克(70％)白色固体的标题化合物(熔点136-138℃)IR(矿物油)1710,1674,1366,1329,1303,1156,1101cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73,7.15-7.35,4.45-4.55,3.50-3.70,3.30-3.45,3.15-3.30,2.75-3.10,2.42,2.20-2.35,1.80-1.95,1.60-1.80,1.30-1.60,1.38,0.84,0.79；MS(FAB)m/z557(MH+),503,502,501,484,483,105,91,57。
第2步，α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制备在0℃下将TFA(7.0毫升)加入到α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(616毫克，1.11毫摩尔)和CH2Cl2(7.0毫升)的溶液中，溶液在0℃搅拌1小时和在室温搅拌2小时，将溶液浓缩，再从CH2Cl2(2×20毫升)中重复两次，水溶液处理(CH2Cl2,MgSO4)得到463毫克(84％)白色泡沫状标题化合物IR(矿物油)1733,1615,1503,1498,1481,1330,1305,1288,1160,1094,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.80,7.15-7.40,4.80-5.00,3.70-3.90,3.20-3.50,2.65-3.10,2.50-2.65,2.42,1.95-2.10,1.80-1.95,1.50-1.80,1.00-1.20,0.92,0.85；MS(EI)m/z500(M+),426,392,391,334,327,244,155,105,104,91。
第3步，N-苄氧基-α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备将CDI(162毫克)加入到α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(453毫克)和CH2Cl2(5.0毫升)的溶液中，溶液在室温搅拌1小时，然后加入邻苄基羟基胺盐酸盐(192毫克)和4-甲基吗啉(0.13毫升)，将溶液在室温搅拌16小时，溶液用60毫升的EtOAc稀释，用10％HCl洗，盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，用快速色谱(1∶1己烷∶EtOAc)纯化得到内酰胺中间体，基本不含有邻苄基羟基胺1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86,7.15-7.45,3.85-4.00,3.45-3.70,3.18,2.85,2.60-2.80,2.43,1.80-2.15,1.35-1.55,0.70-0.95。
将二内酰胺中间体(317毫克，0.657毫摩尔)，邻苄基羟基胺(500毫克)和四氢呋喃(4.0毫升)的溶液在回流下加热72小时，然后冷却至室温，剩余物用EtOAc稀释，将其用10％HCl(2×10毫升)洗和盐水洗(10毫升)，有机层干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，用快速色谱(1∶1己烷∶EtOAc)纯化和从乙醚中结晶得到139毫克(35％)白色结晶物质的标题化合物(熔点155-157℃)IR(mull)3162,1664,1650,1332,1154,704cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71,7.15-7.40,4.97,4.81,3.35-3.65,3.17,2.75-3.00,2.55-2.75,2.30-2.45,2.39,1.80-2.05,1.35-1.70,0.84,0.77；MS(EI)m/e605,483,433,327,245,202。
第4步，N-羟基-α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备N-苄氧基-α-〔2-〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(133毫克，0.220毫摩尔)，MeOH(8.0毫升)和Pearlman’s催化剂(25毫克)的混合物在室温下氢化(l大气压)8小时，将混合物过滤，固体用MeOH(2×5毫升)洗、CH2Cl2(5毫升)洗和MeOH(5毫升)洗。将合并的滤液浓缩和剩余物从EtOAc/己烷中结晶得到84毫克(74％)白色固体的标题化合物(熔点166.5-167℃)IR(mull)3278,3202,3028,1659,1636,1496,1329,1298,1291,1160,1093,1061,816,702,656cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72,7.30-7.60,7.15-7.35,5.82,3.40-3.70,3.15-3.35,2.95-3.10,2.70-2.95,2.81,2.57,2.40,2.10-2.25,1.80-2.00,1.30-1.75,0.86,0.80；MS(EI)m/z515(M+),483,391,343,245,244,202,155,105,104,91。
按照在实施例80中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，制得下列化合物。
实施例81α-〔2-〔〔(4-氟苯基)磺酰基〕氨基〕乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
IR(mull)3195,3026,1661,1634,1593,1496,1333,1259,1238,1166,1157,1095,1060,844,702cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.79,7.75-7.90,7.50-7.70,7.43,7.10-7.30,3.10-3.50,2.68,2.40-2.75,2.05-2.20,1.85-2.00,1.50-1.70,1.30-1.50,1.15-1.30,0.75,0.66；MS(EI)m/z519(M+),395,245,202,159,154,110,105,104,95,56。
实施例82N-羟基-α-〔2-〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
MS(EI)m/e532(MH+)实施例83 N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-〔2-〔(苯基磺酰基)氨基〕乙基〕-3-吡咯烷乙酰胺的制备
实施例84〔R-(R*,S*)〕-α-〔2-〔〔(4-氟苯基)磺酰基〕氨基〕乙基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
熔点67-70℃；IR(mull)3196,3107,3065,3027,1662,1592,1495,1332,1292,1237,1166,1154,1093,839,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80-7.95,7.40-7.70,7.10-7.40,5.90,3.10-3.70,3.00-3.15,2.70-3.00,2.55,2.05-2.20,1.80-2.00,1.20-1.80,0.85,0.80；MS(FAB)m/z520(MH+),519,504,488,487,343,202,105。
实施例85 5,6-二氟-1,3-二氢-N-羟基-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-丁酰胺的制备
第1步，α-〔2-(3-乙酰氧基-5,6-二氟-1,3-二氢-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备在室温下将硼氢化钠(26毫克，0.68毫摩尔)加入到α-〔2-(5,6-二氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(实施例64；384毫克，0.675毫摩尔)和甲醇(2.4毫升)的溶液中，溶液在室温搅拌过夜，水溶液处理(EtOAc,MgSO4)得到386毫克(100％)白色泡沫状非对映体混合物。将固体4-二甲基氨基吡啶(14毫克，0.12毫摩尔)加入到粗醇(336毫克，0.590毫摩尔)，三乙胺(0.49毫升，3.5毫摩尔)，乙酸酐(0.28毫升，3.0毫摩尔)和CH2Cl2(6.0毫升)的溶液中，溶液在室温搅拌2小时，反应混合物用乙醚稀释和乙醚溶液用10％HCl洗，饱和NaHCO3洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。柱色谱(20→50％EtOAc/己烷)产生273毫克(76％)油状非对映体混合物的标题化合物MS(EI)m/z612(M+)497,496,440,406,405,245,236,202,105,57。
第2步，5,6-二氟-1,3-二氢-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-丁酸叔丁酯的制备将α-〔2-(3-乙酰氧基-5,6-二氟-1,3-二氢-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-基)乙基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(236毫克，0.386亳摩尔)，吸附在碳上的钯(10％,60毫克)和乙腈(30毫升)的混合物在35psi下氢化2小时。混合物过滤并浓缩，水溶液处理(EtOAc,MgSO4)得到200毫克(93％)油状标题化合物MS(EI)m/z554(M+)499,498,481,408,407,247,202,182,105,57。
第3步，按照在实施例1，第4和5步中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，从5,6-二氟-1,3-二氢-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-丁酸叔丁基酯开始，制得标题化合物(熔点175-176℃)IR(mull)3186,3060,3022,1702,1659,1511,1436,1307,1290,1265,1219,762,757,707,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.80,7.45-7.60,7.05-7.35,4.30-4.60,3.05-3.75,2.60-2.80,1.30-2.60,0.87,0.78；MS(EI)m/z513(M+)514,513,480,423,262,244,236,202,182,105。
按照在实施例85中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，制得下列化合物。
实施例86 1,3-二氢-N-羟基-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-丁酰胺的制备
熔点140-144℃；IR(mull)3165,3085,3058,3020,1683,1669,1653,1616,1487,1424,1349,1335,1295,738,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80,7.35-7.55,7.00-7.35,4.30-4.55,3.10-3.85,2.60-2.80,1.90-2.40,1.45-1.85,0.87,0.76；MS(EI)m/z477(M+),202,200,189,146,134,105,104,91,56。
实施例87〔R-(R*,S*)〕-6-氟-1,3-二氢-N-羟基-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷〕-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-丁酰胺的制备
熔点167-170℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48,7.35-7.45,7.05-7.35,4.30-4.50,3.10-3.80,2.55-2.95,1.15-2.55,0.87,0.77；MS(ESI)496(MH+)。
实施例88〔R-(R*,S*)〕-5-氟-1,3-二氢-N-羟基-α-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-丁酰胺的制备
熔点135-136℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.85,7.44,7.00-7.35,4.30-4.55,3.05-3.80；2.55-2.80,2.35-2.55,1.85-2.35,0.87,0.76；MS(ESI)496(MH+)。
实施例89〔R-(R*,S*)〕-5,6-二氟-1,3-二氢-N-羟基-α〔-〔3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基〕-1-氧代-2H-异氮杂茚-2-丁酰胺的制备
熔点153.5-155℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.98,7.50-7.65,7.43,7.00-7.35,4.50,3.10-3.75,2.60-2.80,2.45-2.60,2.25-2.45,1.85-2.25,1.40-1.85,0.87,0.79；MS(ESI)514(MH+)。
实施例90 N-羟基-α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αR-非对映体)的制备
第1步，α-(1-羟甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(αS-非对映体)的制备滴加LDA(3.20毫升，6.40毫摩尔，2.0N)来处理一个冷的(-78℃)3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(实施例1，第3步，2.00克，5.56毫摩尔)在无水四氢呋喃(20毫升)中的溶液，溶液在-78℃保持30分钟然后升温至-30℃，将气态甲醛(通过将834毫克的多聚甲醛在160℃加热产生大约28毫摩尔)通入烯醇化物溶液中，溶液在-30℃保持1小时，然后用饱和NH4Cl水溶液(5毫升)终止反应和用H2O(20毫升)稀释，产物萃取至EtOAc(3×50毫升)中，用无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩得到2.52克黄色固体，将其用硅胶色谱(100克SG；25％EtOAc/己烷)纯化产生1.43克(83％)金黄色油状的标题化合物。也回收了含有375毫克两种非对映体的一个混合物的另一馏分。标题化合物的光谱数据IR(liq.)3417,2957,2931,2869,1722,1669,1497,1465,1455,1392,1368,1274,1252,1155,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.40,3.90-4.05,3.70-3.80,3.55-3.70,3.40-3.55,3.20-3.30,2.85,2.75,2.69,2.00-2.20,1.90-2.00,1.65-1.70,1.50-1.60,1.44,0.90,0.84；MS(EI),m/z389(M+),333,316,298,277,243,242,202,105,104,57。
第2步α-(1-羟甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(αR-非对映体)的制备将一个冷的(-78℃)草酰氯(1.02毫升，11.7毫摩尔)在无水CH2Cl2(30毫升)中的溶液用DMSO(1.66毫升，23.4毫摩尔，在5毫升CH2Cl2中的溶液)处理，5分钟后，加入α-(1-羟甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(S-异构体)(3.80克，9.76毫摩尔)，溶液再额外搅拌15分钟，然后用三乙胺(6.8毫升，48.8毫摩尔)终止反应。溶液在-78℃保持30分钟和在N2下升温至室温。2.5小时后，溶液用H2O(5O毫升)稀释和萃取到EtOAc(3×100毫升)中。萃取液合并，用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩产生定量产率的所需的醛，它是约1∶2的R非对映体占优的混合物。粗混合物的NMR的主要峰1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.75,9.48。
将醛混合物(1.68克，4.34毫摩尔)在甲醇(30毫升)中的一个冷的(0℃)溶液用硼氢化钠(246毫克，6.51毫摩尔)处理。溶液在0℃保持1小时，然后升温至室温，3小时后，将溶液浓缩至黄色泡沫，将泡沫用H2O(25毫升)稀释和用EtOAc(3×50毫升)萃取，萃取液合并，用无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩，将1.69克产物用硅胶色谱(100克SG；20％EtOAc/己烷)纯化产生562毫克(33％)标题化合物，467毫克(28％)S非对映体和331毫克未还原的醛。标题化合物的光谱数据IR(矿物油)3542,3006,1704,1672,1499,1396,1313,1265,1160,1124,1066,1059,1036,738,697cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.95,3.75,3.60-3.75,3.40-3.65,3.24,2.87,2.69,1.80-2.15,1.40-1.70,1.45,0.89,0.87；MS(FAB)m/z390(MH+),335,334,332,316,298,242,105,57。
第3步，α-(1-叠氮基甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备将甲磺酰氯(0.058毫升，0.751毫摩尔)滴加到α-(1-羟基甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(αR-非对映体)(225毫克，0.578毫摩尔)和三乙胺(105毫升，0.751毫摩尔)在无水CH2Cl2(3毫升)的溶液中，溶液于室温在N2下搅拌过夜，用CH2Cl2(20毫升)稀释后，溶液用饱和NaHCO3(5毫升)洗，水(5毫升)洗和盐水(5毫升)洗，有机层用无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩产生289毫克金黄色油状物。该油状物用硅胶色谱(10克SG；20％EtOAc/己烷)纯化，产生243毫克(90％)油状的甲磺酸酯1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.40,4.47,4.17,3.35-3.70,3.05-3.30,2.90-3.05,2.97,2.84,2.10-2.30,1.75-1.95,1.30-1.70,1.46,0.88,0.86。
将甲磺酸酯(795毫克，1.70毫摩尔)和叠氮化钠(166毫克，2.55毫摩尔)在二甲基亚砜(6毫升)中的溶液在60℃加热24小时，然在氮气氛下冷却至室温，溶液用Et2O(40毫升)稀释和用水(3×15毫升)洗和盐水(15毫升)洗，有机层用无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩产生679毫克(96％)清亮、无色油状的标题化合物IR(liq.)2958,2932,2870,2101,1725,1682,1498,1455,1393,1368,1276,1152,1122,748,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.10-3.80,3.00,2.70-2.95,2.15-2.30,1.30-1.90,1.47,0.85；MS(EI)m/z414(M+),358,268,267,246,224,212,105,104,57。
第4步，α-(1-氨基甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备将α-(1-叠氮基甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(648毫克，1.56毫摩尔)和10％吸附在炭上的钯(163毫克)在乙醇(25毫升)中的混合物在30psi下于一个Parr烧瓶中氢化16小时，将混合物过滤，剩余物用MeOH和CH2Cl2漂洗，滤液浓缩和用硅胶色谱(15克SG；EtOAc,15％MeOH/EtOAc)纯化得到356毫克(57％)部分结晶的固体标题化合物IR(mull)3004,1718,1672,1498,1394,1311,1296,1263,1223,1156,1149,852,738,697,620cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,3.35-3.70,3.05-3.30,2.70-2.95,2.60-2.70,2.45-2.60,2.20-2.40,1.25-2.00,1.46,0.85MS(FAB)m/z389(MH+),359,334,333,316,202,105,57。
第5步，α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备将α-(1-氨基甲基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(337毫克，0.867毫摩尔)在无水CH2Cl2(3毫升)中的冷的(0℃)溶液用二异丙基乙基胺(240微升，1.30毫摩尔)和4-甲氧基苯磺酰氯(215毫克，1.30毫摩尔)处理，将溶液缓慢升温至室温，在N2下搅拌过夜，用CH2Cl2(25毫升)稀释后，溶液用稀NaHCO3(10毫升)，水(10毫升)和盐水(10毫升)洗，有机层用无水MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩产生460毫克黄色油状物，该油状物用硅胶色谱(20克SG；25％EtOAc/己烷)纯化产生383毫克(79％)白色无定形的所需要的化合物IR(liq.)2958,2932,1725,1668,1598,1499,1455,1444,1368,1334,1304,1279,1260,1160,1097cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79,7.10-7.35,6.95,5.45-5.60,3.81,3.30-3.65,2.95-3.30,2.60-2.90,2.00-2.20,1.70-1.90,1.20-1.70,1.43,0.80；MS(EI)m/z558(M+),411,387,287,246,245,202,171,107,105,57。
第6步，α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制备将α〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(374毫克，0.669毫摩尔)在CH2Cl2(2毫升)中的冷的(0℃)溶液用TFA(2毫升)处理，溶液在0℃保持40分钟，然后在N2下升温至室温，1.5小时后，用CH2Cl2稀释并汽提(5x)，剩余的泡沫用H2O(5毫升)稀释和萃取至CH2Cl2(3×20毫升)中，萃取液合并，用无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩得到301毫克(90％)白色无定形固体的标题化合物IR(mull)3062,3026,1713,1647,1597,1580,1498,1332,1304,1261,1180,1158,1096,834,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.80,7.15-7.35,6.90-7.00,5.45-5.55,3.86,3.45-3.75,3.00-3.40,2.89,2.67,1.95-2.25,1.35-1.60,0.84,0.78；MS(EI)m/z502(M+),411,287,246,245,244,202,171,107,105,77。
第7步，N-苄氧基-α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(290毫克，0.577毫摩尔)在无水CH2Cl2(5毫升)中的溶液用CDI(112毫克，0.692毫摩尔)处理，1小时后，加入4-甲基吗啉(0.095毫升，0.866毫摩尔)处理，1小时后，加入4-甲基吗啉(0.095毫升，0.866毫摩尔)和邻苄基羟基胺盐酸盐(138毫克，0.866毫摩尔)，溶液在N2下于室温搅拌65小时，蒸发掉溶剂，剩余的凝胶体用EtOAc(25毫升)稀释，溶液用1N HCl(10毫升)洗，1N NaOH(10毫升)洗和盐水(10毫升)洗，有机层用无水MgSO4干燥，过滤和减压下浓缩，产生380毫克油状物，将此油状物用硅胶色谱(30克SG；50％EtOAc/己烷)纯化得到249毫克(71％)油状标题化合物IR(mull)3205,3028,1658,1597,1498,1331,1304,1287,1261,1157,1096,1027,834,749,699cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.85,7.10-7.45,6.85-7.00,5.70-5.80,4.86,3.76,3.40-3.55,3.00-3.25,2.60-3.00,2.30-2.50,1.80-2.00,1.30-1.60,0.82,0.75；MS(FAB)m/z608(MH+),485,298,286,244,171,107,105,91。
第8步，N-羟基-α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备将N-苄氧基-α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(218毫克，0.359毫摩尔)在EtOH(7毫升)中的溶液用吸附在炭上的氢氧化钯(55毫克)处理并通过一个气球置于H2气氛下，6.5小时后，将混合物过滤，用MeOH和CHCl3漂洗剩余物，滤液浓缩产生182毫克白色固体，将其从热的带有痕量MeOH的EtOAc中结晶，最后用己烷稀释，得到136毫克固体标题化合物(熔点195-196℃)IR(mull)3317,3095,1658,1620,1597,1496,1335,1304,1257,1163,1097,833,829,805,751cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78,7.05-7.35,6.91,6.20-6.35,3.75,3.35-3.60,3.05-3.35,2.60-2.90,2.25-2.50,1.80-2.00,1.15-1.70,0.83,0.77；MS(EI)m/z 517(M+),261,245,244,202,171,154,107,105。
实施例91N-羟基-α-〔〔〔(4-甲氧基苯基)磺酰基〕氨基〕甲基〕-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非对映体)的制备
熔点60-64℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70-7.90,7.10-7.40,6.85-7.05,5.40-5.60,3.86,3.40-3.60,2.95-3.30,2.70-2.85,2.05-2.25,1.30-1.90,0.65-0.90。
实施例92α-〔〔(4-氟苯基)磺酰基〕氨基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(R-非对映体)的制备
第1步，α-叠氮基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(αR-非对映体)的制备在-78℃下将二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾(0.5M甲苯溶液，19.9毫升，9.93毫摩尔)加入到3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(实施例1，第3步；1.70克，4.73毫摩尔)和四氢呋喃(57毫升)的溶液中，溶液在-78℃搅拌25分钟，用不少于5分钟滴加trisylazide(3.66克，11.8毫摩尔)在四氢呋喃(34.5毫升)中的溶液，溶液再搅拌2分钟后加入乙酸(1.2毫升)，将溶液缓慢升温和在室温下搅拌过夜，水溶液处理(EtOAc,NaHCO3洗，盐水洗，MgSO4)和柱色谱(7.5％EtOAc/己烷)得到1.34克(71％)黄色油状标题化合物1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,4.23,4.12,3.65-3.80,3.50-3.65,3.15-3.40,2.75-2.90,2.35-2.50,2.10-2.30,1.15-1.85,0.75-0.95；MS(ESI)401(MH+)。
第2步，α-氨基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(αR-非对映体)的制备将α-叠氮基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(159毫克，0.397毫摩尔)，吸附在炭上的钯(10％，40毫克)和EtOH(2.0毫升)的混合物在30psi下氢化过夜，将混合物过滤和浓缩产生145毫克(97％)油状的标题化合物1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.39,3.55-3.75,3.15-3.35,2.84,2.15-2.30,1.85-1.95,1.30-1.80,1.46,0.89,0.84；MS(ESI)375(MH+)。
按照在实施例90(第5-8步)中所述的步骤，并进行非关键性的改进，从α-氨基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(αR-非对映体)开始，制得标题化合物(熔点111-113℃)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.05,7.80-7.90,7.05-7.35,6.85,5.25-5.50,4.50-4.60,3.80-3.90,3.60-3.75,3.05-3.60,2.70-2.85,2.10-2.35,1.40-1.90,1.55,0.70-0.90；MS(ESI)492(MH+)。
按照在实施例92中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，制得下列化合物。
实施例93α-〔〔(4-氟苯基)磺酰基〕氨基〕-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非对映体)的制备
熔点99-102℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.75-7.85,7.10-7.35,5.06,3.45-3.60,3.15-3.35,2.85,2.35-2.50,1.95-2.10,1.15-1.60,0.78,0.74；MS(ESI)492(MH+)。
实施例94α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-羟基-3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
第1步，α-(2-氯乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备将2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(与在实施例1，第3步中所述相似制得；5.52克，16.1毫摩尔)在无水四氢呋喃(100毫升)中的冷的(-78℃)溶液通过滴加LAD(9.66毫升，19.3毫摩尔，2.0N)来处理，溶液搅拌30分钟，然后滴加1-溴-2-氯乙烷(1.61毫升，19.3毫摩尔)来处理，溶液在-78℃保持5小时，然后在N2下缓慢升温至室温过夜，用饱和NH4Cl(10毫升)使反应溶液骤冷并用H2O(25毫升)稀释，产物用EtOAc(3×100毫升)萃取，无水MgSO4干燥，过滤和浓缩产生6.6克褐色油状物，将该油状物用硅胶色谱(275克SG；10％EtOAc/己烷)纯化得到5.07克(78％)清亮黄色油状的标题化合物IR(liq.)2977,2931,1721,1685,1496,1455,1440,1393,1367,1282,1257,1149,917,748,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,5.45-5.65,4.95-5.15,3.25-3.80,3.05-3.25,2.81,2.71,1.90-2.45,1.65-1.85,1.43；MS(EI)m/z405(M+),370,351,349,332,314,260,259,258,105,104,57。
第2步，α-(2-叠氮基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备用叠氮化钠(504毫克，7.74毫摩尔)处理α-(2-氯乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(2.10克，5.17毫摩尔)在二甲基亚砜(15毫升)中的溶液，混合物在60℃(油浴)加热17小时，产生的溶液冷却至室温，用Et2O(100毫升)稀释，H2O(3×50毫升)洗和盐水(50毫升)洗，有机层用无水MgSO4干燥，过滤和减压下浓缩得到定量产率的黄色油状标题化合物1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,5.40-5.65,4.95-5.15,3.60-3.80,3.05-3.40,2.81,2.60,2.10-2.40,1.65-2.05,1.43。
第3步，α-(2-氨基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备将α-(2-叠氮基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(2.12克，5.14毫摩尔)和三苯基膦(1.48克，5.65毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的溶液在N2下搅拌7小时，加入水(1毫升)和溶液在N2下于室温搅拌过夜，将溶液浓缩和用硅胶色谱(75克SG；EtOAc,20％MeOH/EtOAc)纯化得到1.94克(97％)黄色油状的标题化合物1H NME(300MHz,CDCl3)δ7.15-7.35,5.45-5.65,4.95-5.15,3.60-3.80,3.05-3.40,2.80,2.50-2.80,2.10-2.45,1.60-1.90,1.42。
第4步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备将α-(2-氨基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(1.93克，4.99毫摩尔)在无水CH2Cl2(20毫升)中的冷的(0℃)溶液用二异丙基乙基胺(1.04毫升，5.99毫摩尔)和3,4-二氟苯甲酰氯(691微升，5.49毫摩尔)处理，溶液升温至室温，在N2下搅拌过夜，将溶液用EtOAc(100毫升)稀释并用1N HCl(25毫升)洗，1N HaOH(25毫升)洗和盐水(25毫升)洗，有机层用无水MgSO4干燥，过滤和减压下浓缩得到3.60克褐色油状物，将该油状物用硅胶色谱(50克SG；25％EtOAc/己烷)纯化得到2.10克(80％)黄色无定形固体的标题化合物IR(矿物油)3360,1717,1660,1606,1550,1509,1497,1436,1315,1295,1281,1199,1154,831,775cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.75,7.50-7.60,7.15-7.35,6.70,5.45-5.65,4.90-5.10,3.55-3.85,3.10-3.45,2.70-2.90,2.62,2.10-2.35,1.65-1.90,1.43；MS(ESI)m/z549(MNa+)。
第5步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯的制备将α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(1.62克，3.07毫摩尔)在无水四氢呋喃(10毫升)中的冷的(0℃)溶液用一氯甲硼烷二甲硫复合物(640微升，6.14毫摩尔)处理，除去冰浴，4.5小时后，滴加入3N NaOH(7.4毫升，22.1毫摩尔)，再加入30％H2O2(2.5毫升)，溶液在室温搅拌1小时和然后在50℃搅拌1小时，冷却至室温后用饱和NH4Cl(5毫升)和H2O(15毫升)稀释，将产物萃取至EtOAc(3×50毫升)中，萃取液合并，用无水MgSO4干燥，过滤和减压下浓缩产生1.6克黄色凝胶体，将该物用硅胶色谱(75克SG；75％EtOAc/己烷)纯化得到713毫克(43％)白色无定形固体的标题化合物IR(liq.)3335,2934,1721,1666,1606,1554,1511,1455,1368,1316,1296,1283,1250,1204,1153cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65-7.75,7.45-7.60,7.15-7.35,6.60-6.75,3.75-3.95,3.10-3.70,2.70-2.90,2.65,2.20-2.40,2.00-2.20,1.42,1.05-1.90；MS(ESI)m/z567(MNa+)。
第6步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸的制备将α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(655毫克，1.20毫摩尔)在CH2Cl2(3毫升)中的冷(0℃)溶液用TFA(2毫升)处理并在0℃保持30分钟，除去冰浴，2小时后，溶液用CH2Cl2稀释和浓缩(3x)，剩余的油状物用H2O(10毫升)稀释和萃取至CH2Cl2(3×50毫升)中，萃取液合并，用无水MgSO4干燥，过滤和减压下浓缩，得到定量产率的白色无定形固体标题化合物IR(liq.)1785,1724,1644,1619,1605,1557,1511,1455,1442,1322,1297,1284,1207,1171,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.75,7.50-7.60,7.15-7.40,6.85-7.00,4.10-4.35,3.50-3.80,3.20-3.45,2.80-3.00,2.54,1.20-2.00；MS(EI)m/z488,470,397,379,260,246,141,113。
第7步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-苄氧基-3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备将α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酸(586毫克，1.20毫摩尔)在2∶1CH2Cl2/二甲基甲酰胺(7.5毫升)中的冷(0℃)溶液用HOBT(195毫克，1.44毫摩尔)，EDC(276毫克，1.44毫摩尔)和4-甲基吗啉(158微升，1.44毫摩尔)处理，除去冰浴，和1小时后，加入邻苄基羟基胺盐酸盐(287毫克，1.80毫摩尔)和第二份4-甲基吗啉(198微升，1.80毫摩尔)，溶液在N2下于室温搅拌过夜，溶液用H2O(25毫升)稀释和萃取到CH2Cl2(3×50毫升)中，萃取液合并，用无水MgSO4干燥，过滤和减压下浓缩得到一种油状物，剩余的油状物在EtOAc(50毫升)中重新构成并用1N HCl(10毫升)洗，1N NaOH(10毫升)洗，H2O(10毫升)洗和盐水(10毫升)洗，有机层用无水MgSO4干燥，过滤和在减压下浓缩，产生603毫克白色泡沫，将其用硅胶色谱(25克SG；EtOAc)纯化得到433毫克(62％)白色无定形固体标题化合物IR(liq.)3328,2941,1664,1619,1605,1554,1511,1454,1438,1319,1298,1283,1205,750,700cm-1；1H NME(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.75,7.45-7.60,7.10-7.45,6.75-6.85,4.86,3.35-3.70,3.10-3.30,2.75-2.90,2.30-2.45,1.10-2.15；MS(FAB)m/z594(MH+),593,592,531,489,472,471,453,313,57。
第8步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-羟基-3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备将α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-苄氧基-3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(215毫克，0.368毫摩尔)溶于EtOH(5毫升)中的溶液用N2清洗，加入Pearlman’s催化剂(22毫克)并用H2置换N2气氛，7小时后，混合物经硅藻土过滤，剩余固体用MeOH洗、EtOH洗和CH2Cl2洗。滤液浓缩产生171毫克微褐色泡沫，该物从热的EtOAc(用己烷稀释)中结晶，将产物分离和在真空烘箱(45℃)中干燥过夜得到117毫克(63％)奶油色的粉状固体标题化合物(熔点118℃，分解)IR(矿物油)3274,3225,3064,3027,1656,1620,1606,1559,1512,1359,1319,1290,1282,1060,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.80,7.10-7.40,3.10-3.75,2.70-2.90,2.40-2.60,1.15-2.25；MS(FAB)m/z504(MH+),503,502,488,471,313,246,141,105。
实施例95α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备
第1步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸的制备将α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸叔丁酯(实施例94，第4步；505毫克，0.959毫摩尔)在CH2Cl2(2毫升)中的冷的(0℃)溶液用TFA(2毫升)处理和在0℃保持30分钟，除去冰浴，1小时后，溶液用CH2Cl2稀释和浓缩(3x)，剩余的油状物用H2O(10毫升)稀释并萃取到CH2Cl2(3×25毫升)中，萃取液合并，用无水MgSO4干燥，过滤，和减压下浓缩得到430毫克(95％)浅黄色无定形固体标题化合物IR(liq.)1727,1662,1641,1619,1606,1554,1510,1454,1441,1316,1298,1283,1203,775,700cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.75,7.50-7.60,7.15-7.40,6.75-6.90,5.45-5.65,5.10-5.20,3.50-3.75,3.15-3.35,2.88,2.52,2.34,1.70-2.05,1.20-1.45；MS(ESI)m/z 469(M-)。
第2步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-苄氧基-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备将α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酸(427毫克，0.908毫摩尔)在2∶1CH2Cl2/二甲基甲酰胺(6毫升)中的冷(0℃)溶液用HOBT(147毫克，1.09毫摩尔)，EDC(209毫克，1.09毫摩尔)和4-甲基吗啉(120微升，1.09毫摩尔)处理，除去冰浴，1小时后，加入第二份4-甲基吗啉(150微升，1.36毫摩尔)和邻苄基羟基胺盐酸盐(217毫克，1.36毫摩尔)，溶液在N2下于室温搅拌过夜，溶液用EtOAc(25毫升)稀释和用1N HCl(10毫升)洗，1N NaOH(10毫升)洗，H2O(2×10毫升)洗和盐水(10毫升)洗，有机层用无水MgSO4干燥，过滤和减压下浓缩产生530毫克黄色固体，该固体用硅胶色谱(30克SG；50％EOAc/己烷)纯化得到373毫克(71％)白色无定形固体标题化合物IR(矿物油)3336,3193,1679,1669,1641,1608,1544,1509,1495,1442,1311,1296,1275,747,696cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.05-7.75,6.65-6.85,5.40-5.60,4.80-5.15,3.35-3.70,3.05-3.30,2.81,1.35-2.45；MS(ESI)m/z574(M-)。
第3步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-苄氧基-3-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备将α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-苄氧基-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-(丙烯-2-基)-3-吡咯烷乙酰胺(365毫克，0.634毫摩尔)溶于温的EtOH(10毫升)中并冷却至-78℃，溶液用臭氧处理3.5分钟，然后用N2清洗15分钟，用NaBH4(36毫克，0.951毫摩尔)使臭氧化物骤冷和在N2下缓慢升温至室温，5小时后，再加入NaBH4(36毫克，0.951毫摩尔)和混合物搅拌过夜，将混合物浓缩，用H2O(20毫升)稀释和萃取到EtOAc(3×50毫升)中，萃取液用无水MgSO44干燥，过滤，和在减压下浓缩得到306毫克白色泡沫，该泡沫用硅胶色谱(25克SG；EtOAc)纯化，得到123毫克(34％)白色无定形固体标题化合物IR(矿物油)3321,1664,1619,1605,1554,1510,1318,1297,1283,1205,1028,776,750,699,626cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.10-7.75,6.65-6.75,4.85,3.10-3.70,2.70-2.90,2.45-2.60,2.10-2.30,1.50-1.95；MS(ESI)m/z580(M+),578(M-)。
第4步，α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备将α-〔2-〔(3,4-二氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-苄氧基-3-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(117毫克，0.202毫摩尔)溶于EtOH(3毫升)和用N2清洗，加入Pearlman’s催化剂(10毫克)和用H2置换N2气氛，6小时后将混合物经硅藻土过滤，剩余的固体用MeOH,EtOH和CH2Cl2洗，滤液浓缩和再经同样步骤重复一次，回收的物质(99毫克)经硅胶色谱(8克SG；5,10％MeOH/CHCl3)纯化得45毫克白色无定形固体，将其与Et2O/己烷一起研制，过滤和干燥，得到39毫克(40％)白色粉末状固体标题化合物(熔点135-137℃)IR(矿物油)3202,3089,3063,3029,1670,1648,1633,1601,1564,1515,1499,1435,1331,1320,1299cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.77,8.40-8.55,7.80-7.90,7.65-7.75,7.45-7.60,7.10-7.30,4.30-4.40,3.00-3.50,2.60-2.75,2.10-2.45,1.50-1.90；MS(FAB)m/z490(MH+),489,474,457,439,299,246,141,105。
实施例96，〔R-(R*,S*)〕-α-〔2-〔(3-氟苯甲酰基)氨基〕乙基〕-N-羟基-3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺的制备 D25=+13°(c0.71,CHCl3)；IR(矿物油)3233,3085,3064,3026,1662,1586,1547,1497,1484,1319,1299,1271,1225,751,701cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45-7.60,7.05-7.45,3.10-3.65,2.70-2.90,2.45-2.60,1.15-2.25；MS(EI)m/z485(M+),248,247,202,178,156,123,105,104,95,56。
按照实施例28-29或30-34中所述的一般步骤，并进行非关键性的改进，可以制得下列化合物。
实施例97〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例98〔S-(R*,R*)〕-N1-环丙基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例99〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例100〔S-(R*,R*)〕-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例101〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例102〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-环丙基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例103〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例104〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例105〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例106〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例107〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例108〔S-(R*,R*)〕-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例109〔S-(R*,R*)〕-3-(环戊基甲基)-N1-环丙基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例110〔S-(R*,R*)〕-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例111〔S-(R*,R*)〕-3-(环戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例112〔S-(R*,R*)〕-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例113〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例114〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-(环戊基甲基)-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例115〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例116〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-(环戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例117〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例118〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例119〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-3-(环戊基甲基)-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例120〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例121〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-3-(环戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例122〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例123〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例124〔S-(R*,R*)〕-N1-环丙基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例125〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例126〔S-(R*,R*)〕-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例127〔S-(R*,R*)〕-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-( 3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例128〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例129〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例130〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例131〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例132〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例133〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例134〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例135〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例136〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例137〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例138〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例139〔S-(R*,R*)〕-N1-环丙基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例140〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例141〔S-(R*,R*)〕-N1-(4-氟苯基)-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例142〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例143〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例144〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-环丙基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例145〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例146〔 S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例147〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例148〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例149〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-N1-环丙基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例150〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例151〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-N1-(4-氟苯基)-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例152〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-3-〔3-(4-氟苯基)丙基〕-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例153〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(联苯-4-基)丙基〕-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例154〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(联苯-4-基)丙基〕-N1-环丙基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例155〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(联苯-4-基)丙基〕-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例156〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(联苯-4-基)丙基〕-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例157〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(联苯-4-基)丙基〕-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例158〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(联苯-4-基)丙基〕-α1-叔丁基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例159〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(联苯-4-基)丙基〕-α1-叔丁基-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例160〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(联苯-4-基)丙基〕-α1-叔丁基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例161〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(联苯-4-基)丙基〕-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例162〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(联苯-4-基)丙基〕-α1-叔丁基-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例163〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(联苯-4-基)丙基〕-α1-环己基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例164〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(联苯-4-基)丙基〕-α1-环己基-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例165〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(联苯-4-基)丙基〕-α1-环己基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例166〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(联苯-4-基)丙基〕-α1-环己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例167〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(联苯-4-基)丙基〕-α1-环己基-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例168〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4’-氟联苯-4-基)丙基〕-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例169〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4’-氟联苯-4-基)丙基〕-N1-环丙基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例170〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4’-氟联苯-4-基)丙基〕-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例171〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4’-氟联苯-4-基)丙基〕-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例172〔S-(R*,R*)〕-3-〔3-(4’-氟联苯-4-基)丙基〕-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例173〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-〔3-(4’-氟联苯-4-基)丙基〕-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例174〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-环丙基-3-〔3-(4’-氟联苯-4-基)丙基〕-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例175〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-〔3-(4’-氟联苯-4-基)丙基〕-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例176〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-〔3-(4’-氟联苯-4-基)丙基〕-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例177〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-〔3-(4’-氟联苯-4-基)丙基〕-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例178〔S-(R*,R*)〕-α-环己基-3-〔3-(4’-氟联苯-4-基)丙基〕-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例179〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-N1-环丙基-3-〔3-(4’-氟联苯-4-基)丙基〕-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例180〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-3-〔3-(4’-氟联苯-4-基)丙基〕-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例181〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-3-〔3-(4’-氟联苯-4-基)丙基〕-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例182〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-3-〔3-(4’-氟联苯-4-基)丙基〕-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例183〔S-(R*,R*)〕-3-庚基-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例184〔S-(R*,R*)〕-N1-环丙基-3-庚基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例185〔S-(R*,R*)〕-3-庚基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备。
实施例186〔S-(R*,R*)〕-3-庚基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例187〔S-(R*,R*)〕-3-庚基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例188〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例189〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-环丙基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例190〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例191〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例192〔S-(R*,R*)〕-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例193〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-3-庚基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例194〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-N1-环丙基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例195〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例196〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-3-庚基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
实施例197〔S-(R*,R*)〕-α1-环己基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺的制备
方案A-1
方案A-2
方案A-3
方案A-4
方案A-5
方案B
方案C-1
方案C-2
方案D
权利要求
1．式Ⅰ的化合物
或其药物上可接受的盐，其中X是a)-(CH2)-b)-NR5-，或c)-C(=O)-；Y是a)-(CH2)-，或b)-NR5-；条件是当X是-NR5-时，Y是-(CH2)-；R1是a)H,b)C1-20，烷基，c)-(CH2)i-芳基，d)-(CH2)i-O-R5,e)-(CH2)i-Het,f)-(CH2)i-CO2R5,g)-(CH2)i-C(=O)NHR5,h)-(CH2)i-NR6R7,i)-(CH2)i-SO2-芳基，j)-(CH2)j-环烷基，或k)-(CH2)j-芳基-芳基；R2是a)H,b)C1-20烷基，c)-(CH2)j-R8,d)-(CH2)j-OR5,e)-CHCR5=CR5R5,f)-NHR5,g)-(CH2)jNR6R7,h)-NHSO2R5,i)-(CH2)j-C(=O)NR6R7,j)-(CH2)j-NR5C(=O)R5,k)-(CH2)j-NR5SO2R5,或l)-(CH2)j-N(COR5)2；R3是a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)j-芳基，d)-(CH2)j-Het,e)-(CH2)j-C3-6环烷基，或f)-C(=O)NHR5；R4是a)H,b)-C(=O)NHR5,c)-C(=O)NR6R7,d)-C(=O)NH(CH2)kNR6R7,e)-C(=O)NH(CH2)j-芳基，f)-C(=O)NH(CH2)k-O-(CH2)kNR6R7,g)-C(=O)NH(CH2)k-S-(CH2)jNR6R7,h)-C(=O)NH(CH2)kNHSO2-芳基，i)C(=O)NH(CH2)k-NHSO2-NR6R7，或j)-NH
R5；R5是a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)j-芳基，d)-(CH2)j-芳基-芳基，e)-(CH2)j-芳基-(CH2)j-芳基，f)(CH2)j-Het，或g)-(CH2)j-环烷基R6和R7可以是相同的或不同的a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)j-芳基，d)Q，或e)R6和R7与相连的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、或吗啉基，可选择性地被一个或多个C1-4烷基取代；R8是a)-S-R5,b)-SO-R5,c)-SO2-R5,d)-S-(CH2)j-Het,e)-NHCO2R5,f)哌啶基，
或
R9是a)卤素，b)C1-6烷基，c)-OR5,d)-NR5R5,e)-CONHR5,f)-SO2NHR5,g)-NHSO2R5,h)-NO2,i)-CO2R5，或j)-CF3；R10是a)H,b)OH,c)OR5,d)NHR5,或e)-(CH2)j-OR5；芳基是苯基，可被下列一个或多个基团选择性地取代a)卤素，b)C1-10烷基，c)-OR5,d)-NR5R5,e)-CONHR5,f)-SO2NHR5,g)-NHSO2R5,h)-NO2,i)-CO2R5，或j)-CF3；Het是具有一个或多个选自N,O，和S原子的5元或6元杂芳香部分；Q是具有1-2个选自N,O，和S原子的5元或6元饱和杂环部分；i是1,2,3,4,5或6；j是0,1,2,3，或4；k是2,3，或4；n是0,1,2,3，或4；在以上各定义中的C1-6烷基，C1-10烷基或C1-20烷基可分别被1-3个卤素、羟基或氰基取代；并且条件是当R1是甲基丁基时，R4不是H。
2．根据权利要求1的式Ⅰ化合物，该化合物是具有结构Ⅱ的光学纯对映体。
3．根据权利要求1的式Ⅰ化合物，该化合物是具有结构Ⅲ的光学纯对映体。
4．根据权利要求1的式Ⅰ化合物，该化合物是具有结构Ⅳ的光学纯对映体。
5．根据权利要求1的式Ⅰ化合物，该化合物是具有结构Ⅴ的光学纯对映体。
6．根据权利要求1的式Ⅰ化合物，该化合物是具有结构Ⅵ的光学纯对映体。
7．根据权利要求1的式Ⅰ化合物，该化合物是具有结构Ⅶ的光学纯对映体。
8．权利要求1的化合物，其中R1是2-甲基丙基或3-甲基丁基。
9．权利要求1的化合物，其中R2选自H，甲基，2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-萘异吲哚-2-基)乙基，2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，2-(5,6-二氯-1,3,-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，2-(5-氨基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，2-(4-硝基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，2-(5-硝基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，2-(4-氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异引哚-2-基)乙基，2-(4,7-二氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基，2-(5-氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H异吲哚-2-基)乙基，2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)丙基，2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基，2-(2-噻吩基硫代)丙基，或2-(2-噻吩基硫代)甲基。
10．权利要求1的化合物，其中R3选自H,2-甲基丙基，环己基甲基，苄基和苯基。
11．权利要求1的化合物，其中R4是H或乙酰胺。
12．权利要求1的化合物，其中所说的式Ⅰ化合物是1a)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1b)(3S)-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1c)N-羟基-α-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1d)α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1e)(3S)-α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1f)α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-萘并异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1g)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，1h)α-[2-(5,6-二氯-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1i)α-[2-(5-氨基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1j)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-α-[2-(4-硝基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1k)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-α[2-(5-硝基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1l)α-[2-(4-氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1m)α-[2-(4,7-二氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1n)α-[2-(5-氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1o)α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)丙基]-N-羟基-3-(2-甲基内基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1p)α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1q)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(2-噻吩硫代)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，1r)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(2-噻吩硫代)丙基]-3-吡咯烷乙酰胺，1s)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-α-[2-(2-噻吩硫代)甲基]-3-吡咯烷乙酰胺，1t)N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷乙酰胺，1u)N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷乙酰胺，1v)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酰胺，1w)α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷乙酰胺，1x)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(苯基甲基)-α-[2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，1y)1(3-氟苯基)甲基)-α[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，1z)α3-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2a)N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α3-[2-(4,5,6,7-四氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷二乙酰胺，2b)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2c)[S,R-(R*,R*)]-α3-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2d)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2e)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(2-苯乙基)-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2f)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-α1,3-二(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2g)[S-(R*,R*)]-α1-(环己基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2h)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-3-(3-甲基丁基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2i)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2j)N-羟基-3-甲基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺，2k)N-羟基-4-(2-甲基丙基)-2,5-二氧代-1-(2-苯基乙基)-4-咪唑烷乙酰胺，2l)N-羟基-4-(2-甲基丙基)-5-氧代-1-(2-苯基乙基)-4-吡唑烷乙酰胺一盐酸化物，2m)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2n)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1(2-吡啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2o)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺；2p)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2q)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2r)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-哌啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2s)[S-(R*,R*)]-N3羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-哌啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2t)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基甲基)-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2u)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(2-苯基乙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2v)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基乙基)-N1-(2-苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2w)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-α1,3-二(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2x)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2y)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2z)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3a)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3b)[3S[1(R*),3R*(R*)]]-α3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3c)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-N1-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3d)[S-(R*,R*)]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺,3e)[1(S)-[1[R*(R*)],3α,5α]]-1-[2-(3,5-二甲基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，3f)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3g)[3S-[1(R*),3R*(R*)]-α3-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3h)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-环丙基甲基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3i)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，3j)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺,3k)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-(5-丙氧基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，3l)[S-(R*,R*)]-5-氟-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，3m)α-[2-(5,6-二氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3n)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-(5-三氟甲基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，3o)α-[2-(1,3,4,5,6,7-六氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3p)α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3q)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，3r)α-[2-(邻磺酰苯酰亚胺)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺,3s)[4-(羟基氨基)-3-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-4-氧代丁基]亚氨二碳酸乙基苯甲基酯3t)[S-(R*,R*)]-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，3u)1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，3v)[α-[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3w)[R-(R*,S*)]-α-[2-[(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3x)[α-[2-(4-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3y)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-α-[2-(3-硝基苯甲酰)氨基]乙基]-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3z)[α-[2-(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4a)[α-[2-(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，4b)[α-[2-(4-二苯基羰基)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4c)N-羟基-α-[2-[[(4-甲基苯基)磺酰]氨基]乙基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4d)α-[2-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4e)N-羟基-α-[2-[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]乙基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4f)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-[(苯基磺酰]氨基]乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，4g)[R-(R*,S*)]-α-[2-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4h)5,6-二氟-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，4i)1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，4j)[R-(R*,S*)]-6-氟-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，4k)[R-(R*,S*)]-5-氟-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2-异吲哚-2-丁酰胺，4l)[R-(R*,S*)]-5,6-二氟-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，4m)N-羟基-α[[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αR-非对映体)，4n)N-羟基-α-[[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非对映体)，4o)α-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(R-非对映体)，4p)α-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非对映体)，4q)α-[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4r)α[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，4s)[R-(R*,S*)]-α-[2-[(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺,4t)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4u)[S-(R*,R*)]-N1-环丙基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰4v)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4w)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4x)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4y)[S-(R*,R*)-α1-叔丁基-N1-环丙基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，4z)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5a)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5b)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5c)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5d)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5e)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5f)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N1-环丙基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5g)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5h)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5i)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5j)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5k)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(环戊基甲基)-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5l)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5m)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(环戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5n[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5o)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5p)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-(环戊基甲基)-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5q)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5r)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-(环戊基甲基)-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5s)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5t)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5u)[S-(R*,R*)]-N1-环丙基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5v)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5w)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5x)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5y)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-3-(3-甲基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，5z)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-环己基-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6a)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6b)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6c)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6d)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6e)[S-(R*,R*)-α1-环己基-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6f)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6g)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6h)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N3-羟基-2-氧代-3-(3-苯基丙基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6i)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6j)[S-(R*,R*)]-N1-环丙基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6k)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6l)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6m)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6n)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6o)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-环丙基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6p)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6q)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)丙基[-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6r)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6s)[S-(R*,R*)]-α1-环已基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6t)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-环丙基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6u)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6v)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6w)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-[3-(4-氟苯基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6x)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6y)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N1-环丙基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，6z)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7a)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7b)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7c)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7d)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7e)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7f)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7g)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-叔丁基-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7h)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-环丙基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7i)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1环己基-N1-环丙基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7j)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-环己基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7k)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-环已基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7l)[S-(R*,R*)]-3-[3-(二苯-4-基)丙基]-α1-环己基-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7m)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7n)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-环丙基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7o)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7p)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7q)[S-(R*,R*)]-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7r)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7s)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-环丙基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7t)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7u)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7v)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7w)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7x)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-环丙基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7y)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，7z)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8a)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-[3-(4’-氟二苯-4-基)丙基]-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8b)制备[S-(R*,R*)]-3-庚基-N3-羟基-N1-甲基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8c)制备[S-(R*,R*)]-N1-环丙基-3-庚基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8d)制备[S-(R*,R*)]-3-庚基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8e)制备[S-(R*,R*)]-3-庚基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8f)制备[S-(R*,R*)]-3-庚基-N3-羟基-α1-(1-甲基乙基)-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8g)制备[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8h)制备[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-环丙基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8i)制备[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8j)制备[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N1-(4-氟苯基)-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8k)制备[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，81)制备[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-庚基-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8m)制备[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-环丙基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8n)制备[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-N1-苯基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8o)制备[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-庚基-N1(4-氟苯基)-N3-羟基-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，8p)制备[S-(R*,R*)]-α1-环己基-3-庚基-N3-羟基-2-氧代-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺。
13．权利要求12的化合物，该化合物是1a)(3S)-α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，1b)[S,S-(R*,R*)]-α3-[2-(1,3-二氢，-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1c)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-(2-苯乙基)-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1d)[S-(R*,R*)]-α1-(环己基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1e)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1f)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-苯基-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1g)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(2-吡啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1h)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-吡啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺；1i)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1j)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1k)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-哌啶基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1l)[S-(R*,R*)]-N3羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-(4-哌啶基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1m)[S-(R*,R*)]-N1-(4-氟苯基甲基)-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1n)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(2-苯基乙基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1o)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基乙基)-N1-(2-苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1p)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-α1,3-二(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1q)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1r)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1s)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1t)[S-(R*,R*)]-3-(环戊基甲基)-N3-羟基-N1-甲基-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺,1u)[3S[1(R*),3R*(R*)]]-α3-[2-(苯甲酰氨基)乙基]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1v)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-N1-[2-(4-吗啉基)乙基]-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1w)[S-(R*,R*)]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-1-[2-(4-吗啉基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，1x)[1(S)-[1[R*(R*)],3α,5α]]-1-[2-(3,5-二甲基-1-哌嗪基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，1y)[S-(R*,R*)]-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-N1-2-吡啶基-1,3-吡咯烷二乙酰胺，1z)[3S-[1(R*),3R*(R*)]-α3-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-α1-(苯基甲基)-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2a)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-环丙基甲基-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2b)[S-(R*,R*)]-α1-环己基-N1-(4-氟苯基)-N3-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2c)[S-(R*,R*)]-α1-叔丁基-N3-羟基-N1-甲基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1,3-吡咯烷二乙酰胺，2d)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-(5-丙氧基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，2e)[S-(R*,R*)]-5-氟-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，2f)α-[2-(5,6-二氟-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2g)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-(5-三氟甲基-1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，2h)α-[2-(1,3,4,5,6,7-六氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2i)α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2j)1-[2-(4-氟苯基)乙基]-α-[2-(1,3-二氢-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，2k)α-[2-(邻磺酰苯酰亚胺)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2l)[4-(羟基氨基)-3-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-4-氧代丁基]亚氨二碳酸乙基苯甲基酯2m)[S-(R*,R*)]-1,3-二氢-N-羟基-α[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，2n)1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-3-吡咯烷基]-1,3-二氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，2o)[α-[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2p)[R-(R*,S*)]-α-[2-[(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2q)[α-[2-(4-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2r)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-α-[2-(3-硝基苯甲酰)氨基]乙基]-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2s)[α-[2-(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2t)[α-[2-(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-3-吡咯烷乙酰胺，2u)[α-[2-(4-二苯基羰基)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2v)N-羟基-α-[2-[[(4-甲基苯基)磺酰]氨基]乙基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2w)α-[2-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2x)N-羟基-α-[2-[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]乙基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，2y)N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-α-[2-[(苯基磺酰]氨基]乙基]-3-吡咯烷乙酰胺，2z)[R-(R*,S*)]-α-[2-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3a)5,6-二氟-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，3b)1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，3c)[R-(R*,S*)]-6-氟-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，3d)[R-(R*,S*)]-5-氟-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2-异吲哚-2-丁酰胺，3e)[R-(R*,S*)]-5,6-二氟-1,3-二氢-N-羟基-α-[3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]-1-氧代-2H-异吲哚-2-丁酰胺，3f)N-羟基-α[[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αR-非对映体)，3g)N-羟基-α-[[[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基]甲基]-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非对映体)，3h)α-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(R-非对映体)，3i)α-[[(4-氟苯基)磺酰]氨基]-N-羟基-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺(αS-非对映体)，3j)α-[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，3k)α[2-(3,4-二氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(2-羟基乙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺，或3l)[R-(R*,S*)]-(α-[2-[(3-氟苯甲酰)氨基]乙基]-N-羟基-3-(3-羟基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷乙酰胺。
14．一种抑制过量基质金属蛋白酶的方法，该方法包括给患者服用有效量的权利要求1的化合物。
15．权利要求14的方法，其中基质金属蛋白酶包括胶原酶、溶基质素或明胶酶。
16．一种治疗患有或易患与结缔组织退化有关的疾病患者的方法，该方法包括给患者服用有效量的权利要求1的化合物。
17．权利要求16的方法，其中与结缔组织退化有关的疾病是骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、骨质减少如骨质疏松、肿瘤转移(发病和生长)、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、皮肤溃疡或骨溃疡。
18．一种药物组合物，该组合物包括抑制过量基质金属蛋白酶有效量的权利要求1的化合物和药物上可接受的载体。
19．权利要求14的方法，其中有效抑制量的权利要求1的化合物以药物组合物形式口服、非肠道或局部给药。
20．权利要求16的方法，其中有效抑制量的权利要求1的化合物以药物组合物形式口服、非肠道或局部给药。
21．权利要求14或16的方法，其中所说的化合物的给药量为每天每公斤体重大约0.1至大约100mg。
全文摘要
本发明提供了由式Ⅰ的化合物表示的新的异羟肟酸衍生物或其药物上可接受的盐,其中本发明的化合物可抑制基质金属蛋白酶家族的各种酶,包括胶原酶、溶基质素和明胶酶,因此可用于治疗基质金属内蛋白酶疾病如骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、骨质减少如骨质疏松、肿瘤转移(发病和生长)、牙周炎、龈炎、角膜溃疡、皮肤溃疡、骨溃疡及结缔组织退化有关的其它疾病。
文档编号C07D417/12GK1210517SQ97192171
公开日1999年3月10日 申请日期1997年3月3日 优先权日1996年3月8日
发明者E·J·扎克布森 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司