在c－25上有碳环或杂环取代基的新的维生素d－衍生物、制备其的方法、中间产物及其在...的制作方法

专利名称：在c－25上有碳环或杂环取代基的新的维生素d－衍生物、制备其的方法、中间产物及其在 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ的在C-25上有取代基的维生素D-衍生物，其制备方法，制备过程中的中间产物及其在制备药品中的应用，
式中，Y1表示氢原子、羟基、1至12个碳原子的链烷酰氧基或者芳酰氧基，Y2表示氢原子或1至12个碳原子的链烷酰基或者芳酰基，R1和R2各表示氢原子或者共同表示一个环外亚甲基，R3和R4相互独立地表示氢原子、氯或氟原子、1至4个碳原子的烷基，共同表示一个亚甲基或者与季碳原子20共同表示一个3-7元饱和或不饱和的碳环，Q 表示最多10个碳原子的直链或支链的碳单元，该单元可以在任意位置具有可以醚化或酯化的羟基(α或β-位)、酮基、氨基或者卤素原子，R5和R6同时各表示氢原子、氯或氟原子、三氟甲基、最多4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烃基，或者R5和R6与碳原子25共同表示一个3-7元饱和或不饱和的碳环，和Z表示一个5或6元碳环或杂环，该环可以是饱和、不饱和或者芳族的，并在任意位置一或多个烷基链，其中所述烷基链可以是直链或支链、饱和或不饱和的，并且可以在任意位置由氧杂、硫杂或氮杂官能团(取代或未取代的)或者亚砜或砜基所间断或可带有取代基(羟基、卤素原子)。
可能作为取代基Y1和Y2的1至12个碳原子的链烷酰基或链烷酰氧基特别是由饱和的羧酸衍生。该取代基可以是环状的、非环的、碳环的或杂环的。优选的取代基由C1-至C9-，特别是C2-至C5-链烷羧酸例如乙酰基(氧基)、丙酰基(氧基)、丁酰基(氧基)衍生。
优选苯甲酰基(氧基)和取代的苯甲酰基(氧基)作为芳酰基(氧基)。
R3和R4优选以下组合R3=H,R4=甲基或者R3=甲基，R4=H；R3=F,R4=甲基或者R3=甲基，R4=F；R3、R4=甲基；R3和R4共同形成一个亚甲基或者与叔碳原子20共同形成一个环丙基。
Q优选如下Q是一个未取代的、未支化的1,2或3个碳原子的烷基单元，Q是一个羟基亚甲基(α-或β-位羟基)或者Q=-CH(OH)-CH2-或-CH(OH)-CH2-CH2-(α-或β-位羟基)，对所有描述的C-24a上的变化可以有取代基，优选烷基。
R5和R6优选以下组合R5=R6=甲基或乙基，R5和R6与碳原子C-25共同形成一个环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
特别优选的情况是R5=R6=甲基以及R5和R6与碳原子C-25共同形成一个环丙基环。
Z的优选方案如下对于五元环的情况为呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、三唑、噁二唑或噻二唑环，其优选可以在任意位置具有一或多个1至12个碳原子的烷基链。该烷基链可以是直链或带支链的，饱和或不饱和的，并可以是由杂原子(O、S、N，也可以是取代的)所间断。它们也可以含有其它取代基(羟基、卤素原子)。
对于六元环的情况优选为苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌啶或四氢吡喃环，它们和五元环一样可以由提到的烷基链一或多次取代。
特别优选的是咪唑、噁唑、噻唑、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、吡唑、三唑、吡啶、嘧啶和苯基环，它们可以各含有一个直链饱和的C1至C12-烷基链。
本发明特别优选下面的化合物(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基咪唑-2-基)-26,27-环-9,1 0-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基味唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基吡咯-2-基)-26,27-环-9,1 0-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-环--9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基-1,3,4-噁二唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-苯基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-苯基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-乙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-乙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-丙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-丙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R24S)-25-(3-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-戊基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-戊基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-[3-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-[3-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-甲基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-甲基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-乙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-乙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-丙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-丙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,1 0-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-丁基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-丁基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5,5-二乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5,5-二乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,1 0(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇天然的维生素D2和D3(参见通式的维生素D)本身是非生物活性的，仅在肝中在碳原子25上和在肾中在碳原子1上羟基化后才转化成生物活性的代谢物[1α,25-二-羟基维生素D3(钙三醇)或D2]。活性代谢物的作用在于调节血清中的钙和磷酸盐浓度；它们通过提高大肠中钙的吸收来抵消血清中钙的浓度的降低，并在某些情况下促进骨骼中钙的代谢。
麦角钙化醇Ra=Rb=H,Rc=CH3维生素D2双键C22/23胆钙化醇Ra=Rb=Rc=H 维生素D325-羟基胆钙化醇Ra=Rc=H,Rb=OH1α-羟基胆钙化醇Ra=OH,Rb=Rc=H1α,25-二羟基胆钙化醇Ra=Rb=OH,Rc=H钙三醇除了对钙和磷酸盐物质代谢具有突出的作用以外，维生素D2和D3的活性代谢产物及其合成的衍生物对肿瘤细胞和正常的细胞例如皮肤细胞也具有抑制增生和刺激分化的作用。另外还发现了对于免疫系统细胞的突出的作用(抑制淋巴细胞的增生和白介素2-合成，提高单核细胞在活体外的细胞毒性作用和吞筮作用)，其表现为免疫调节作用，最后，由于其对形成骨骼的细胞具有促进作用，在正常和骨质疏松的鼠身上发现了增多的骨骼形成[R.Bouillon等，“1,25(OH)2D3刺激成骨细胞而非破骨细胞的短期过程”，国际骨组织学(“Short term course of 1,25(OH)2D3stimulates osteoblasts but not osteoclasts”.Calc.Tissue Int.)49,168(1991)]。
所有作用都通过结合在维生素D受体上来介导。由该结合来调节特异性基因的活性。
使用维生素D2和D3的生物活性代谢物时，引起对钙代谢的毒性作用(血钙过多)。
通过控制侧链的结构，可以将治疗上有用的效果与不希望的血钙过多的活性分开。一种合适的结构就是本发明的24-羟基衍生物。
24-位羟基化的1α-胆钙化醇已由DE 2526981所公开。其毒性低于未羟基化的相应的1α-胆钙化醇。另外，24-羟基衍生物也描述在下列专利申请中DE3933034、DE4003854、DE4034730、EP0421561、EP0441467、WO91/12238。
WO94/07853公开了在C24上羟基化的钙三醇的25-羧酸衍生物，其具有比钙三醇更有利的作用特性。虽然其引起高钙血的能力明显弱化，但保留了抑制增生和促进分化的作用。
与该结构相近的化合物相比，本发明的一些化合物的特征在于，它们对细胞分化具有更强的作用，但对钙平衡的作用没有增加。与此相反，本发明的其它化合物具有拮抗作用特性，从而可能具有新的应用。
本发明物质的维生素D活性借助于钙三醇受体试验测定。使用由小猪肠得到的一种特异性的受体蛋白进行该试验。
在没有和有试验物质存在的条件下，在一个0.270ml的反应体积中，用3H-钙三醇(5×10-10mol/l)将含有受体的结合蛋白在4℃下于一个试管内培育2小时。为了将游离的钙三醇与和受体结合的钙三醇分离开，进行活性炭-葡聚糖吸附。为此，将250μl活性炭-葡聚糖悬浮液倒入每个试管内，在4℃培育20分钟。接着在4℃下在10000×g的条件下对样品离心分离5分钟。滗析出上层澄清液，在Picofluor15TM中平衡1小时后，用一个β-计数器测定。
将在标准物质(3H_钙三醇)浓度不变的条件下用不同浓度的试验物质以及参照物质(未作标记的钙三醇)得到的竞争曲线相互关联，计算出一个竞争系数(KF)。
该系数定义为50％竞争(Competition)时试验物质与参照物质的浓度的商值
本发明化合物的共同点是，它们全都具有对钙三醇受体的突出的亲合性。
为了确定各种钙三醇衍生物的急性高钙血作用，进行了如下所述的试验在每组10只健康的雄性大鼠(140-170g)一次性皮下施用后试验对照(溶液基础)、参照物质(1,25(OH)2-D3=钙三醇)和试验物质的作用。在试验期间，鼠被关在特殊的笼子里，以便测定水和矿物质的排泄。尿收集成2个部份(0-16小时和16-22小时)。在16小时时口服钙(0.1mM钙，在6.5％α-羟基丙基纤维素中，5ml/动物)以替代因不喂养饲料而缺乏的钙吸收。试验结束时通过去头杀死这些动物，放血测定血清的钙值。对于活体内初级筛选试验，测定单个标准剂量(200μg/kg)。对于选定的物质，通过确立剂量-作用关系来保证结果。
与对照组相比，高钙血作用表现为血清钙浓度值提高。
用合适的统计学方法保证物质组与对照组之间以及试验物质与参照物质之间出现的差别的显著性。结果作为剂量比DR(DR=试验物质剂量/参照物质剂量，对于类似的作用)给出。
钙三醇类似物刺激分化的作用同样可以定量得到。文献已经报道[Mangelsdorf,D.J.等，细胞生物学杂志(J.Cell.Biol.)98,391(1984)]，在体外用钙三醇处理人类白血病细胞(前髓细胞细胞腺HL 60)会诱发细胞分化成为巨噬细胞。
在37℃和含5％CO2的空气气氛中于组织培养基中(RPMI10％的胎牛血清)培育HL60-细胞。
进行物质试验时，离心分离该细胞，将其放入不合苯酚红的组织培育基中(2.0×105细胞/ml)。将试验物质溶解在乙醇中，用不含苯酚红的组织培育基稀释到所需的浓度。稀释液与细胞悬浮液以1∶10的比例混合，将该混合有试验物质的细胞悬浮液滴入到一个96孔板的凹槽中各100μl。为进行对照，使细胞悬浮液类似地与溶剂混合。
在37℃于含5％CO2的空气中培育96小时后，向96孔板每个凹槽的细胞悬浮液中移入100μl NBT-TPA溶液(硝基兰四唑鎓(NBT)，在物料中的最终浓度为1mg/ml，十四烷酰佛波醇肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(TPA)，在物料中的最终浓度为2×10-7mol/l)。
通过在37℃和含5％的空气中培育2小时，由于TPA刺激的细胞内的氧自由基释放到待分化成巨噬细胞的细胞中，NBT还原成为不溶解的甲(Formazan)。
反应结束时，抽吸96孔板的凹槽，通过添加甲醇将细胞固定在板底上，固定后干燥。为了溶解形成的细胞内的甲晶体，在每个凹槽中移入100μl氢氧化钾(2mol/l)和100μl二甲基亚砜，并用超声波处理1分钟。甲的浓度用分光光度计在650nm测定。
形成的甲的浓度是衡量HL60-细胞诱发分化(Differenzierungsinduktion)成巨噬细胞的标准。结果作为剂量比(DR=可比较的半最大作用时试验物质剂量/参照物质剂量)给出。
钙三醇受体试验以及HL60-细胞诱发分化的剂量比和对于高钙血的剂量比的测定结果概括如下试验物质(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇14(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇15(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇16(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇17对比化合物钙三醇化合物 受体结合的竞争系数 HL60-细胞中诱发分化的剂量比KF14 2 1.915 2 3.416 3 1.317 4 ＞100钙三醇1 1所列出的化合物除了具有与钙三醇相当的对维生素D受体的亲合性以外，其中部分化合物还具有同样相当的细胞分化活性。
与此相反，对高钙血的诱发在比钙三醇高得多的剂量下(14的剂量比=300；钙三醇DR=1)才进行。
由于降低的诱发高钙血的性质，本发明的化合物特别适合用于制备治疗以过度增生和缺乏细胞分化为特征的疾病的药品。这里包括例如皮肤的过度增生疾病(牛皮癣、毛发红糠疹(Pituriasis subia pilasis)、痤疮、鱼鳞癣)以及肿瘤疾病和癌前期状态(例如肠肿瘤、乳房癌、肺肿瘤、前列腺癌、白血病、T-细胞-淋巴瘤、黑素瘤、Batazell Larzin、鳞状上及细胞癌、光化性角化病、子宫颈发育不良、各种转移性肿瘤)。
本发明的物质也适合用于治疗和预防由于免疫系统平衡紊乱所引起的疾病。这里包括湿疹和特异反应性Formonkreises疾病以及自身免疫疾病，例如多发性硬化、Ⅰ型糖尿病、重症肌无力、红斑狼疮、硬皮病、大泡皮肤病(天疱疮、类天疱疮)、其它自体的、同种异体的或者异种移植的排斥反应以及AIDS。对于所有这些疾病，通式Ⅰ的新的化合物可以与其它起免疫抑制作用的物质如环孢菌素A、FK 506、雷怕霉素和抗-CD 4-抗体有利地相结合。
由于钙三醇具有降低甲状旁腺激素合成的作用，这些物质同样适合用于治疗继发的甲状旁腺机能亢进和肾病性骨营养不良。
由于维生素D受体存在于胰腺中产生胰岛素的细胞中，这些物质适合用于通过提高胰岛素分泌来治疗Ⅱ型糖尿病。
另外，本发明还出乎意料地发现，通过在小鼠、大鼠和豚鼠皮肤上局部施用本发明的化合物，可以诱发皮肤发红增多和表皮厚度增加。皮肤发红增多借助于用一个测定颜色的仪器定量地测定的皮肤表面红度值的提高来确定。在以24小时的间隔施用三次该物质(剂量0.003％)后，红度值通常提高了1.5倍。表皮厚度的增加在组织学制备中定量测定。其通常提高2.5倍。增生的表皮细胞(在细胞周期的S阶段的细胞)的数目由流过血细胞计数来确定，其通常提高6倍。
在维生素D系列中的本发明衍生物的这些性质可以使其适合用于治疗萎缩性皮肤，例如由于光照增多产生的自然皮肤老化或者用糖肾上腺皮质激素治疗时药物引发的皮肤萎缩。
还可以确认，通过局部施用本发明的新化合物也可以促进伤口愈合。
在对毛发生长和毛发周期调节起决定作用的毛发卵泡的细胞种群中可以检测到维生素D3-受体蛋白[Stumpf,W.E.等，细胞组织研究(CellTissue Res.)238,489(1984)；Milde,P.等，皮肤学研究杂志(J.Invest.Dermatol，)97,230(1991)]。另外，在体外对分离的毛发卵泡角蛋白细胞的检验中，显示了1,25-(OH)2-D3抑制增生和刺激分化的影响。
临床观察得知，耐维生素D3的佝偻病常常伴随着在童年就出现的脱发发生。实验发现表明，VDR的维生素D3结合位置在该疾病中发生突变，也即形成缺陷[Kristjansson K等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)92,12(1993)]。由这种病人毛发卵泡中分离的角蛋白细胞在体外对添加1,25-(OH)2-D3没有任何反应[Arase,S.等，皮肤科学杂志(J.Dermatol.Science)2,353(1991)]。
由于这一发现，使得1,25-(OH)2-D3对调节毛发生长产生了重要的作用。
因此，该类似物特别适合用于制备治疗伴随有毛发生长紊乱的疾病(雄性激素脱发、簇状/完全脱发、化学治疗引发的脱发)，或者用于支持生理毛发生长。
老年和经绝后的骨质疏松症的特征是骨骼基础代谢提高，但总体是负平衡。由于特别是小梁骨骼的骨消失，越来越容易发生骨折。由于钙三醇对骨骼新形成细胞(成骨细胞)的数目和合成量具有促进作用，本发明的物质适合用于治疗和预防老年和经绝后的骨质疏松症(EP0634173A1)、类固醇引发的骨质疏松症以及用于促进关节成形术的治疗。对于治疗各种形式的骨质疏松症，有利的是将其与雌二醇或者雌激素的其它衍生物结合使用。
最后可以看到，钙三醇提高神经细胞生长物质(神经生长因子)的合成[M.S.Saporito等，脑研究(Brain Res.)633,189(1994)]。因此，本发明的化合物也适合用于治疗外周神经和中枢神经系统的变性疾病，例如阿耳茨海默氐病和肌萎缩性侧索硬化。
另外发现，通式Ⅰ的某些化合物在HL60-细胞中出乎意料地拮抗钙三醇的作用。在25-噁唑-衍生物系列中，在保持良好的受体亲合性的同时，随着杂环上链的增长，化合物在HL60-细胞(表1)中刺激分化的增效活性明显变弱。化合物16和17对HL60-细胞中的钙三醇的作用具有拮抗作用。该性质随着通式Ⅰ中取代基Z的链长而继续。
拮抗钙三醇作用的那些化合物可以用于治疗高钙血，例如治疗维生素D过多或者钙三醇和钙三醇类活性物质中毒，或者治疗肉芽肿疾病的肾外钙三醇合成提高(类肉瘤病、结核病)。也可以治疗副肿瘤性的高钙血(例如伴随甲状旁腺激素相关的肽合成提高的溶骨性转移和肿瘤)以及甲状旁腺机能亢进时的高钙血。
另外，钙三醇拮抗药也可以用于控制生育力。在雌性和雄性动物的生殖道中维生素D受体被表达。已知缺乏维生素D的雌性和雄性动物的生育力降低。通过短期替代钙三醇可以提高繁殖能力。因此，钙三醇拮抗药能够影响雌性和雄性生育力。
由于钙三醇在特定条件下具有免疫抑制作用，因此，钙三醇受体拮抗药也可以例如在感染防御能力降低时用作免疫兴奋剂。
已知钙三醇可以调节毛发生长。因此，钙三醇拮抗药可以用于治疗不希望的毛发生长，例如多毛症。
维生素D对于动脉硬化斑的形成具有促进作用早已公知。在那些血管损伤的情况下发现了控制钙三醇的蛋白Osteopontin增多，其已知在血管钙化中起作用[R.Eisenstein等，病理学文献(Arch.Path.)77,27(1964),L.A.Fitzpatrick等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)94,1597(1994)]。因此，钙三醇拮抗药适合用于治疗和预防动脉硬化症的所有症状形成。
最后，由于钙三醇具有提高单核细胞非特异性免疫反应的性质，因此钙三醇拮抗药适合用于治疗炎症，特别是慢性炎症，例如类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎和肉芽肿疾病如类肉瘤病和其它异物反应。
因此，本发明涉及一种药物制剂，其含有通式Ⅰ的至少一种化合物和药学可接受的载体。
该化合物可以在药学可接受的溶剂中配置成溶液、在合适的药学溶剂或载体中配置成乳液、悬浮液或分散液或者以已知的方式配置成含有固体载体的丸剂、片剂或胶囊。对于局部应用，化合物应当有利地配置成乳油或软膏或者配置成适合于局部应用的类似药剂形式。每种这样的制剂也可以含有其它药学可接受和无毒的助剂，例如稳定剂、抗氧化剂、粘合剂、色素、乳化剂或调味剂。本发明的化合物优选通过适于注射或静脉内输注的无菌溶液或者作为口服剂量通过食道或者以乳油、软膏、洗液或合适的透皮橡皮膏形式局部施用，如EP-A0387077所述。
日剂量为0.1μg/病人/天-1000μg(1mg)/病人/天，优选1.0μg/病人/天-500μg/病人/天。
专利申请WO97/00242(Schering AG)已经描述了在C-25上带有取代基的维生素D衍生物。但在所有情况下，取代基通过一个羰基、羟甲基或者双键连接到碳原子25上。无论如何，碳原子25都没有直接连接到碳环或杂环上。所述的合成路线不允许形成这种取代模式，因此不得不开发新的方法。
本发明通式Ⅰ的维生素D衍生物由通式Ⅱ的化合物制备，
式中Y’1表示氢原子或一个受保护的羟基，Y’2表示一个羟基保护基团，Z’与Z的区别在于，可能存在的羟基以被保护的形式存在。
保护基团优选为烷基、芳基或者烷基芳基混合取代的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)或三异丙基甲硅烷基(TIPS)，或者其它常见的羟基保护基团(甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙基、四氢呋喃基-四氢吡喃基或者参见T.W.Greene,P.G.M.Wuts有机合成中的保护基团(“Protective Groups in OrganicSynthesis”)，第二版，John wiley&Sons,1991)。
通过同时或依次断开羟基保护基团并在必要时通过部分、连续或完全酯化自由的羟基，将Ⅱ转化成通式Ⅰ的化合物。
在甲硅烷基保护基团或者三甲基甲硅烷基乙氧基甲基的情况下，使用四丁基氟化铵、氢氟酸或氢氟酸/吡啶使其断开；在醚基(甲氧基甲基-、甲氧基乙氧基甲基-、乙氧基乙基、四氢吡喃基醚)的情况下，在酸例如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓盐、醋酸、盐酸、磷酸或者一种酸性离子交换剂的催化作用下使其断开。
自由羟基的酯化可以按照常见的方法用相应的羧酰氯、羧酰溴或羧酸酐进行。
通式Ⅱ原料化合物的制备根据最终所需要的10和20位上的取代模式由不同的起始化合物为原料。
制备R1和R2共同表示一个环外亚甲基的通式Ⅱ的化合物时，以已知的醛Ⅲ为原料[M.Calverley四面体(Tetrahedron)43,4609(1987),WO87/00834]。
Y’1和Y’2含义同上。不同于文献中所述的保护基可以通过类似的方式使用相应的改性甲硅烷基氯(例如叔丁基二苯基甲硅烷基氯而非叔丁基二甲基甲硅烷基氯)得到。通过放弃1α-羟基化的相应步骤，可以得到Y’1=H的衍生物。
通式Ⅲ的化合物可以以类似于已知的方式转化成通式Ⅳ的醛[EP647219,WO94/07853,M.J.Calverley,L.Binderup生物有机药物化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)3,1845-1848(1993)]。
R3和R4含义同上。
既可使用通式Ⅲ的化合物也可使用通式Ⅳ的化合物来构成侧链。
类似于设立的序列(WO94/07853)可以产生通式Ⅴ的羧酰胺，
式中Y’1、Y’2、R3和R4的含义同上。
为了建立天然的维生素D三烯体系，要对通式Ⅴ的化合物进行光化学异构化。即在所谓的三重态敏化剂(Triplettsensibilisator)存在下用紫外线照射。本发明对此使用蒽。通过断开5,6-双键的π键，将A环绕5,6-单键旋转180°，再建立5,6-双键，来转换5,6-双键的立体异构体，由此形成通式Ⅵ的化合物，
式中Y’1、Y’2、R3和R4的含义同上。在低温(-60℃至-100℃)下于一种溶剂如四氢呋喃或一种其它的醚中用一种还原剂(例如氢化铝锂或二异丁基氢化铝)将通式Ⅵ化合物中的酰胺官能团还原成醛，其中形成通式Ⅶ的化合物，
式中Y’1、Y’2、R3和R4的含义同上。
在通式Ⅶ的化合物上继续建立侧链。为举例说明，下面使用通式Ⅶ的醛，其中R3=H,R4=甲基。然而相应地，下面的反应可能性也适用于R3和R4所有其它的定义。
合成带有26,27-环改性且在C-25上具有噁唑取代基的钙三醇衍生物时，可以按照以下的合成路线。合适的侧链片断可以由1-溴环丙烷甲酸Ⅷ为原料制备[H.M.R.Hoffmann等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)54,6096(1989)]。
首先在缩合条件下(例如N,N’-二环己基碳化二亚胺、三乙胺)与通式Ⅸ的氨基酮或其氢氯化物反应[M.Jackson等，美国化学协会会志(J.Am.Chem.Soc.)70,2884(1948),J.D.Hepworth有机合成(Org.Synth.)45,1(1965)]，
式中R7和R’7相互独立地表示氢原子、最多12个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，其可在任意位置由氧杂、硫杂或氮杂官能团(取代或未取代的)或者亚砜或砜基团所间断，或者可以带有其它取代基(自由或受保护的羟基、卤素原子)。这样形成通式Ⅹ的化合物。
也可以使氨基醇或受保护的氨基羰基化合物与羧酸Ⅷ反应。然后通过氧化或断开保护基团形成通式Ⅹ的化合物。
现在噁唑环的形成可以在酸(例如硫酸、磷酸、多磷酸)的作用下进行，其中形成通式Ⅺ的化合物。尤其对于R7=H的情况，优选使用更温和的形成噁唑的方法[例如PPh3、NEt3、I2或C2Cl6,C.J.Moody等，Synlett 825(1996),W.Steglich等，Lieb.Ann.1916(1978)]。
现在通过使由Ⅺ进行溴-金属交换产生的环丙基金属化合物与维生素D-C-24-醛Ⅶ反应来构成侧链。这里优选在-100℃至-50℃的温度下于己烷、二乙醚、四氢呋喃或这些溶剂的混合物中使用正丁基锂或叔丁基锂。由此得到通式Ⅻ的衍生物。
这可以看成是通式Ⅱ的特殊情况，其进一步的反应已经描述过，这里Q表示一个羟基亚甲基，R1和R2共同形成一个亚甲基，R5和R6与碳原子C-25共同形成一个环丙基环，Z’表示带有取代基R7或R’7的噁唑，其中R7或R’7的含义如前所述。
与碳原子C-24有关的非对映异构体可以在该步骤或者在以后的步骤通过色谱法分离。
类似的合成路线可以产生在C-25上带有噻唑取代基的钙三醇衍生物。通式Ⅹ的衍生物必须在一种硫试剂如五硫化二磷的存在下反应，其中形成通式ⅩⅢ的噻唑衍生物。
也可以通过使与羧酸Ⅷ相应的酰胺Ⅷ’[H.M.R.Hoffmann等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)54,6096(1989)]
与1-溴酮(BrCH2-CO-R’7)在一种硫试剂如五硫化二磷的存在下反应得到R7=H和R’7具有前述含义的通式ⅩⅢ的衍生物[RKurkjy等，美国化学协会会志(J.Am.Chem.Soc.)74,5778(1952),G.Schwarz有机合成汇编(Org.Synth.Coll.)Vol.Ⅲ,332]。
但在合成R7具有前述含义和R’7=H的通式ⅩⅢ的衍生物时，必须使酰胺Ⅷ’与2-溴醛(OHC-CHBr-R7)在五硫化二磷存在下反应。
合成在C-25上带有咪唑取代基的钙三醇衍生物时，可使通式Ⅹ的衍生物在R8NH2类型的伯胺存在下反应，形成通式ⅩⅣ的咪唑衍生物。
取代基R8可以是氢原子或者一个最多12个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基。
另外，也可以由与羧酸Ⅷ相应的脒类Ⅷ’
与1-溴酮(Br-CH2-CO-R7)或2-溴醛(OHC-CHBr-R’7)构成咪唑体系。
噻唑或咪唑片断的连接可以如对噁唑所述那样进行，其中形成通式ⅩⅤ的衍生物。在多个酸性氢原子的情况下，或者使用一种合适的保护基团技术，或者通过使溴环丙烷的选择性卤素/锂交换在深冷温度下(-130至-100℃)进行。
在通式ⅩⅤ中，X表示硫原子或前面定义的N-R8单元。通式ⅩⅤ衍生物的所有其它取代基和进一步的处理如前所述。
以Ⅷ的羧酸或其衍生物(酯、酰胺、酰氯)为原料，在标准反应条件下[使用官能化的金属有机试剂，参见例如M.Yus等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)56,3825(1991),J.Barluenga等，J.Chem.Soc.Perk)13113(1988)，接着如例如断开缩酮那样处理官能化基团]产生通式ⅩⅥ的1,4-二酮。
利用对通式Ⅹ的衍生物已经使用的反应条件(在酸、五硫化二磷等或R8NH2类的伯胺作用下)，可以得到通式ⅩⅦ的呋喃、噻吩或吡咯衍生物，
式中W表示氧原子、硫原子或基团N-R8。
与维生素D体系的连接类似于前面所述的情况进行，其中形成通式ⅩⅧ的衍生物。
进一步的反应及取代基如前所述。
羧酸Ⅷ也可以转换成其它合适的结构。可以通过还原羧酸或其衍生物(酰氯、酯、酰胺特别是N-甲氧基-N-甲基酰胺)并在必要时重新氧化产生醛ⅨⅩ。
通过与Seyferth-试剂[S.Schreiber等，J.Am.Chem.Soe.112,5583(1990)]或者在Corey-Fuchs条件下[P.Ma等，合成通讯(Synth.Comm.)25,3641(1995)]得到乙炔衍生物ⅩⅩ。
通过用氧化腈(R7-C=N-O-)、重氮化合物(R7-CH--N=N+)或者烷基叠氮化物(R7-N--N=N+)进行1,3-二极环加成可以制备通式ⅩⅪa和ⅩⅪb(异噁唑)、ⅩⅫa和ⅩⅫb(吡唑)以及ⅩⅩⅢa和ⅩⅩⅢb(三唑)的杂环。
类似于前面所述的合成可以使这些杂环-必要时在保护官能化基团后-与维生素D-醛Ⅶ连接，形成带有相应的杂环取代基Z’的通式Ⅱ的衍生物。
如果在一个维悌希反应中将醛ⅨⅩ转化成相应的乙烯基化合物，同样可以进行1,3-二极环加成，然后提供相应的异噁唑啉、吡唑啉或三唑啉。其后处理类似于杂芳族衍生物进行。
也可以将羧酸Ⅷ或其相应的衍生物(酯、酰胺、酰氯)在标准条件下(例如克莱森缩合)转化成通式ⅩⅩⅣ的1,3-二酮。
在羟胺存在下可以形成通式ⅩⅩⅤ的异噁唑以及使用R8-NH-MH2的肼可形成通式ⅩⅩⅥ的吡唑。
类似于前面所述的合成，可以使这些杂环-必要时在保护官能化基团后-与维生素D-醛Ⅶ连接，形成带有相应的杂环取代基的通式Ⅱ的衍生物。
为合成1,2,4-噁二唑，使羧酸衍生物Ⅷ(酰氯、酯、原酸酯)与通式ⅩⅩⅦ的酰胺肟
反应，且热转化成(有时添加三氟乙酸酐)通式ⅩⅩⅧ的1,2,4-噁二唑[L.B.Clapp杂环化学进展(Adv.Heterocycl.Chem.)20,65(1976)]。同样可以在碱性条件下(例如甲醇钠)形成1,2,4-噁二唑。
类似于前面所述的合成，可以使通式ⅩⅩⅧ的杂环-必要时在保护官能化基团后-与维生素D-醛Ⅷ连接，形成带有相应的杂环取代基的通式Ⅱ的衍生物。
也可以使已经具有钙三醇骨架(DE4234382)的羧酸衍生物(例如酯)直接转化成相应的1,2,4-噁二唑。
为合成1,3,4-噁二唑，可以使羧酸衍生物Ⅷ转化成通式ⅩⅩⅨ的1,2-二酰基肼，
其进行热反应或者在酸催化剂作用下(例如醋酸、盐酸等)反应成通式ⅩⅩⅩ的1,3,4-噁唑啉[DE2808842]。
类似于前面所述的合成，可以使通式ⅩⅩⅩ的杂环-必要时在保护官能化基团后-与维生素D-醛Ⅶ连接，形成带有相应的杂环取代基的通式Ⅱ的衍生物。
在C-25上带有6元环的化合物的制备可以非常类似地进行。所需的通式ⅩⅩⅪ的试剂必须用已知的方法合成产生6元杂环结构(R.M.Acheson杂环化合物化学导论(“An Introduction to the Chemistrvof Heterocyclic Compounds”)，第3次出版，John Wiley & Sons,NewYork,1976,A.R.Katritzky,J.M.Lagowsky杂环化学原理(“ThePrinciple of Heterocyclic Chemistry”),Chapman & Hall,London,1971)。
Z''表示吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌啶、四氢吡喃环，其可以如5元环那样由R7类型的取代基一或多次取代。
另一种导入侧链的通用方法使用通式ⅩⅩⅫ的醛，
该化合物可以通过光化学异构化醛Ⅲ(条件类似于Ⅴ反应成Ⅵ)得到。相应地该异构化以及进一步的反应也对通式Ⅳ的醛有效。但仅仅示例性地对ⅩⅩⅫ进行了进一步处理。
侧链的导入在这里是通过与通式ⅩⅩⅩⅢ的主结构单元反应进行的，
式中Z'''可以具有对Z、Z'和Z''提到的所有定义。相应的结构单元的合成按照标准方法进行。与醛ⅩⅩⅫ的连接通过在一种醇醛缩合反应中用一种碱(例如二异丙基氨化锂、六甲基二硅叠氮化(hexamethyldisilazide)锂、-钠、-钾等)使酮ⅩⅩⅩⅢ脱质子化进行，其中形成通式ⅩⅩⅩⅣ的衍生物。
将自由的羟基转化成一个离去基团(例如乙酸酯、三氟乙酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)并在碱性条件下(例如二氮杂双环十一烷、二氮杂双环壬烷、三乙胺等)消去，得到通式ⅩⅩⅩⅤ的烯酮衍生物。
用一种还原剂(例如硼氢化钠、硼氢化钠/三氯化铈、氢化铝锂、二异丁基氢化铝等)还原酮基，生成通式Ⅱ的衍生物，其中Q表示一个羟基亚甲基，Z'''=Z'，其如所述那样进一步反应。
R1和R2表示氢原子的通式Ⅰ的化合物如下制备在类似于对式Ⅱ反应所述的条件下处理通式Ⅱ’的化合物，
式中，Y’2、R3、R4、R5、R6、Q和Z’具有已提及的含义。
通式Ⅱ’化合物的制备以一种收敛(convergent)的合成路线进行，其中CD和A环片断分别形成。合成CD片断时使用文献已知的醛ⅩⅩⅩⅥ[H.H.Inhoffen等，化学通讯(Chem.Ber.)91,780(1958),Chem.Ber.92,1772(1959),W.G.Dauben四面体通讯(Tetrahedron Lett.)30,677(1989)],
式中P表示一个酰基、烷基或芳基取代的甲硅烷基或四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基甲基、乙氧基乙基或酰基(例如乙酰基、苯甲酰基)或者一个其它的醇保护基团(参见T.W.Greene,P.G.M.Wuts有机合成中的保护基(“Protective Groups in Organic Synthesis”),2nd Edition,JohnWiley & Sons Inc.1991)。
按照已经对正常顺序所描述的已知方法(参见前面所述及WO94/07853)，也可以在CD片断上构建相应的侧链，形成通式ⅩⅩⅩⅦ的化合物。
其取代基如前所述。保护基团P现在通过合适的试剂断开。对于甲硅烷基保护基团使用四丁基氟化铵、氢氟酸或氢氟酸/吡啶。对于另外的醚基团使用酸(例如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、醋酸、草酸、盐酸、磷酸、酸性离子交换剂)。酰基在碱性条件下断开(碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂在醇、水、THF或相应的混合溶剂中)，其中形成通式ⅩⅩⅩⅧ的衍生物。
现在用氧化剂(重铬酸吡啶鎓、氯铬酸吡啶鎓、锰酸钡、Swern条件、Dess-Martin试剂)将自由羟基基团转化成通式ⅩⅩⅩⅨ的酮。
通式ⅩⅩⅩⅨ的化合物通过与由一种碱如正丁基锂或二异丙基氨化锂产生的通式ⅩL的文献已知的氧化膦的阴离子[H.F.Deluca等，四面体通讯(Tetrahedron Lett.)32,7663(1991)]反应而转化成通式Ⅱ’的化合物。
26,27位环改性并在C-25上具有吡啶基取代基的通式Ⅱ钙三醇衍生物的合成可以按照以下的合成路线进行。
在N,N’-二环己基碳化二亚胺存在下用吡啶硫醇将羧酸Ⅷ转化成硫酯ⅩLⅠ，
其与ⅩLⅡ类型的格利雅试剂[例如D.Wenkert等有机化学杂志(J.Org.Chem.)50,4114(1985)；S.Borelly,L.A.Paquette美国化学协会会志(J.Am.Chem.Soc.)118,727(1996)；T.E.Bellas四面体(Tetrahedron)25,5149(1969)]
反应成为通式ⅩLⅢ的酮。其中R''7的定义与R7和R'7相同。
现在可以在标准条件下(例如醋酸、羟胺氢氯化物)环化成为通式ⅩLⅣ的吡啶衍生物[G.Chelucci合成通讯(Synth.Comm.)15,808(1985)]。
然后可以如噁唑衍生物那样通过由溴金属交换产生的环丙基金属化合物与维生素D-C-24-醛Ⅶ反应构建侧链，形成通式ⅩLⅤ的衍生物。
这可以看成通式Ⅱ的特殊情况，其进一步的反应已经描述。
26,27位环改性并在C-25上具有噁唑啉取代基的钙三醇衍生物的合成可以按照以下的合成路线进行。
将羧酸Ⅷ转化成通式ⅩLⅥ的酰氯。
使羧酸现在与通式ⅩLⅦ的氨基醇反应，
其中R9、R’9、R10和R’10相互独立地表示一个氢原子、一个直链或支链、饱和或不饱和也可以是环状(芳族、脂族)的最多12个碳原子的烷基，其在任意位置可以通过氧杂、硫杂或氮杂官能团(取代或未取代的)或通过亚砜或砜基所间断，或者可带有其它的取代基(自由或受保护的羟基、卤素原子)。
其中形成通式ⅩLⅧ的酰胺，
其在标准条件下(例如三氯氧化磷)转化成通式ⅩLⅨ的噁唑啉[N.Langlois等，杂环(Heterocycles)42,635(1996)]。
然后可以如噁唑衍生物那样通过由溴金属交换产生的环丙基金属化合物与维生素D-C-24-醛Ⅶ反应构建侧链，形成通式L的衍生物。
这可以看成通式Ⅱ的特殊情况，其进一步的反应已经描述。
本发明还包括在制备本发明维生素D衍生物过程中出现的通式Ⅺ、Ⅻ和ⅩLⅣ的中间产物，
式中R7、R'7和R''7相互独立地表示一个氢原子、一个直链或支链、饱和或不饱和的最多12个碳原子的烷基，其在任意位置可以通过氧杂、硫杂或氮杂官能团(取代或未取代的)或通过亚砜或砜基所间断，或者可带有其它的取代基(自由或受保护的羟基、卤素原子)。
下面用实施例详细说明本发明。
合成5-烷基噁唑系列的原料(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醛3a)将1.40g(5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-N-甲基-N-甲氧基-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酰胺1(WO 94/07853)溶解在200ml甲苯中，添加232mg蒽和4滴三乙胺后，在氮气气氛下用一个高压水银灯(Heraeus TQ 150)穿过派热克斯玻璃照射12分钟。此后过滤并浓缩。多次(11次)进行该程序后，得到11.4g黄色油状的(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-N-甲基-N-甲氧基-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酰胺2。
b)将7.8g酰胺2溶解在39.15ml THF中，在-78℃滴入49.62ml二异丁基氢化铝(1.2M在甲苯中)。70分钟后在-78℃加入2.84ml甲醇，此后将混合物搅拌加入冰冷的酒石酸钠溶液中，并与370ml二乙醚一起良好搅拌1.5小时。浓缩醚相，在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到5.44g作为黄色树脂状物料的标题化合物3。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,08ppm(s,12H)；0,58(s,3H)；0,88(s,18H)；1,17(d,3H)；4,20(m,1H)；4,38(m,1H)；4,85(brs,1H)；5,18(brs,1H)；6,02(d,1H)；6,08(dd,1H)；6,23(d,1H)；6,72(dd,1H)；9,48(d,1H)2-(1-溴环丙基)-5-丙基噁唑7a)在室温下和2.46ml三乙胺存在下，使由2.57g 1-溴环丙烷甲酸4[H.M.R.Hoffmann等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)54,6096(1989)]、2.22g 1-氨基-2-戊酮氢氯化物5[M.Jackman等,J.Am.Chem.Soc.70,2884(1948)]和3.36g N,N’-二环己基碳化二亚胺在234ml二氯甲烷中形成的混合物搅拌一夜。此后过滤，浓缩滤液，残留物在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离。得到2.74g正在结晶的油状1-溴-N-(2-氧代戊基)-环丙烷-1-甲酰胺(carbamide)6。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,92 ppm(t,3H)；1,32(m,2H)；1,68(m,4H)；2,45(t,2H)；4,12(d,2H)；7,58(brs,1H)用相似方法得到由1-氨基-2-丙酮氢氯化物[J.D.Hepworth有机合成(Org.Synth.)45,1(1965)]得到1-溴-N-(2-氧代丙基)-环丙烷-1-甲酰胺由1-氨基-2-丁酮氢氯化物[M.Jackman等，J.Am.Chem.Soc.70,2884(1948)]得到1-溴-N-(2-氧代丁基)-环丙烷-1-甲酰胺由1-氨基-2-庚酮氢氯化物[M.Jackman等，J.Am.Chem.Soc.70,2884(1948)]得到1-溴-N-(2-氧代庚基)-环丙烷-1-甲酰胺b)将2.14g 6和6.42g多磷酸在140℃保持3.5小时。此后将反应混合物与冰/碳酸钠溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥后在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离。得到1.47g黄色油状的标题化合物7。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,98ppm(t,3H)；1,50(m,2H)；1,60(m,4H)；2,59(t,2H)；6,65(s,1H)2-(1-溴环丙基)-5-甲基噁唑8将4.62g 1-溴-N-(2-氧代丙基)-环丙烷-1-甲酰胺在35.47ml浓硫酸中于60℃下保持30分钟。在冰水中搅拌加入冷却后的反应混合物，并用碳酸钠十水合物逐渐调节到碱性。接着用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。油状残留物在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到2.79g黄色油状的标题化合物8。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,50ppm(m,2H)；1,60(m,2H)；2,30(s,3H)；6,65(s,1H)用相似方法得到由1-溴-N-(2-氧代丁基)-环丙烷-1-甲酰胺得到2-(1-溴代环丙基)-5-乙基噁唑91H-NMR(300MHz,CDCl3)δ=1,24ppm(t,3H)；1,50(m,2H)；1,60(m,2H)；2,65(q,2H)；6,65(s,1H)
由1-溴-N-(2-氧代庚基)-环丙烷-1-甲酰胺得到2-(1-溴代环丙基)-5-戊基噁唑101H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,90ppm(t,3H)；1,33(m,4H)；1,50(m,2H)；2,60(t,2H)；6,65(s,1H)实施例1(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇12a(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇12b在-78℃将1.0g 2-(1-溴代环丙基)-5-丙基噁唑7在2.0ml二乙醚中形成的溶液滴加到4.78ml叔丁基锂(1.7M在戊烷中)在13.6ml二乙醚中形成的溶液。5分钟后滴入869mg 3在5.44ml二乙醚中形成的溶液。10分钟后使反应混合物升温到0℃，然后搅拌加入到饱和的氯化铵溶液中。用二乙醚萃取和经硫酸钠干燥后，得到1.58g黄色的油。通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，按洗脱液顺序得到420mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇11a和380mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇11b油。
使410mg 11a在15.9mgTHF中与841mg四丁基氟化铵(三水合物)在室温下放置一夜。然后加入420mg四丁基氟化铵(三水合物)，并搅拌5小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液后，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥后浓缩，在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离后，得到110mg无色油状的标题化合物12a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；1,00(m,8H)；1,15(m,2H)；2,55(t,2H)；4,12(d,2H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,58(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,58(s,1H)
类似地由11b与四丁基氟化铵(三水合物)得到无色泡沫状的标题化合物12b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；1,00(m,8H)；1,15(m,2H)；2,55(t,2H)；4,12(d,2H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,53(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,58(s,1H)实施例2(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇13b类似于实施例1由醛3与2-(1-溴代环丙基)-5-甲基噁唑8得到无色泡沫状的标题化合物13b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,97(m,2H)；1,05(m,3H)；1,15(m,2H)；2,24(s,2H)；4,10(d,2H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,53(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,58(s,1H)实施例3(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇14b类似于实施例1由醛3与2-(1-溴代环丙基)-5-乙基噁唑9得到无色泡沫状的标题化合物14b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,97(m,2H)；1,05(m,3H)；1,20(m,5H)；2,60(q,3H)；4,12(d,2H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,53(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,58(s,1H)实施例4(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇15b类似于实施例1由醛3与2-(1-溴代环丙基)-5-戊基噁唑10得到无色泡沫状的标题化合物15b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,90(t,3H)；1,05(m,3H)；1,15(m,2H)；2,55(s,3H)；4,12(d,2H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,53(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,60(s,1H)
合成4-烷基噻唑系列的原料2-(1-溴环丙基)-4-乙基噻唑17在室温下和氮气气氛下,使10.0g 1-溴代丙烷甲酸4在173ml二氯甲烷中与8.36g N-羟基丁二酰亚胺一起搅拌10分钟。在0℃加入15.0g N,N-二环己基碳化二亚胺，并在0℃搅拌3小时。接着加入10.0ml 33％的氨水溶液，并在0℃再搅拌3小时。过滤反应混合物，浓缩滤液，残留物(14.12g无色固体)在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离。得到9.01g无色固体1-溴环丙烷甲酰胺16(熔点104-107℃)。
使4.64g 16在2.0ml甲苯中与1.11g五硫化二磷和4.17g 1-溴-2-丁酮(在甲醇存在下由2-丁酮和溴得到)一起在50℃搅拌13分钟。冷却的反应混合物与冰和100ml饱和的碳酸氢钠溶液混合。接着用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥。脱除溶剂后用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上对残留物进行色谱分离，得到810mg黄色油状的标题化合物17。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,25ppm(t,3H)；1,60(m,2H)；1,75(m,2H)；2,72(q,2H)；6,78(s,1H)用相似方法得到由氯丙酮在100℃和30分钟反应时间后得到2-(1-溴代环丙基)-4-甲基噻唑18。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,60ppm(m,2H)；1,75(m,2H)；2,38(s,3H)；6,78(s,1H)由1-溴戊酮在50℃和20分钟反应时间后得到2-(1-溴代环丙基)-4-丙基噻唑19。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,95ppm(t,3H)；1,60(m,2H)；1,69(m,2H)；1,75(m,2H)；2,65(t,2H)；6,78(s,lH)由1-溴-2-己酮在100℃和2分钟反应时间后得到2-(1-溴代环丙基)-4-丁基噻唑20。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,95ppm(t,3H)；1,38(m,2H)；1,60(m,2H)；1,75(m,2H)；2,68(t,2H)；6,78(s,1H)
实施例5(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇22a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇22b在-20℃和氮气气氛下将2.94ml叔丁基锂(1.7M在戊烷中)加入到8mlTrapp混合物(THF，醚，戊烷=4∶1∶1)中，并冷却到-116℃(醚，液氮)。此后添加580mg溶解在1mlTrapp混合物中的17，并在-116℃搅拌1小时。此后添加950mg溶解在1mlTrapp混合物中的醛3。在该温度下搅拌30分钟后，添加饱和氯化铵溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并浓缩溶剂后，得到890mg黄色油状的残留物。通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，按洗脱液顺序得到210mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇21a和200mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基1氧基]-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇21b作为黄色的油。
使210mg 21a在7mgTHF中与420mg四丁基氟化铵(三水合物)在室温和氮气气氛下放置一夜。将其倒入饱和的氯化钠和饱和的碳酸氢钠混合溶液(50∶1)后，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥后浓缩，在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离后，得到56mg无色泡沫状的标题化合物22a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,50ppm(s,3H)；0,98(d,3H)；1,05(m,4H),1,25(t,3H)；2,74(q,2H)；3,97(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,56(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,65(s,1H)类似地由21b与四丁基氟化铵(三水合物)得到无色泡沫状的标题化合物22b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,98(d,3H)；1,05(m,4H)；1,25(t,3H)；2,74(q,2H)；3,98(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,38(dd,1H)；5,51(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,65(s,1H)
实施例6(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇23b类似于实施例5由醛3与2-(1-溴代环丙基)-4-甲基噻唑18得到无色泡沫状的标题化合物23b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；1,00(d,3H)；1,05(m,4H)；2,40(s,3H)；3,98(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,38(dd,1H)；5,51(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,65(s,1H)实施例7(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇24b类似于实施例5由醛3与2-(1-溴代环丙基(-4-丙基噻唑19得到无色泡沫状的标题化合物24b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,98(m,7H)；1,05(m,4H)；2,68(t,2H)；3,98(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,38(dd,1H)；5,50(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,65(s,1H)实施例8(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇25b类似于实施例5由醛3与2-(1-溴代环丙基)-4-丁基噻唑20得到无色泡沫状的标题化合物25b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,92(t,3H)；0,98(d,3H)；1,05(m,4H)；2,69(t,2H)；3,98(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,38(dd,1H)；5,50(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,65(s,1H)合成苯基系列的原料1-(苯基环丙烷-1-基)-1-乙酮28在室温下和氮气气氛下，使4.5g 1-苯基-1-环丙烷甲酸26在80ml二氯甲烷中与3.83g N-羟基丁二酰亚胺一起搅拌10分钟。在0℃加入6.84gN,N’-二环己基碳化二亚胺，并继续搅拌1.5小时。接着加入7.74ml二甲胺水溶液，并在0℃再搅拌30分钟，在室温下搅拌12小时。浓缩并对残留物在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到4.34g作为结晶油的1-苯基-1-环丙烷甲酸二甲基酰胺27。
使4.34g 27溶解在189mlTHF中，冷却到-10℃，在氮气气氛下滴入21.5ml甲基锂溶液(1.6M在二乙醚中)。在该温度下搅拌2小时，并将反应混合物倒入饱和的氯化铵溶液中。用乙酸乙酯萃取后，有机相经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上对残留物进行色谱分离，得到3.7g黄色油状的标题化合物28。
(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-9,10-断孕-5,7,10(19)-三烯-20-甲醛(carbaldehyd)30使7.5g(5E,7E)-(1S,3R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-9,10-断孕-5,7,10(19)-三烯-20-甲醛(carbaldehyd)29[M.J.Calverley四面体(Tetrahedron)43,4609(1987)]溶解在200ml甲苯中，添加2g蒽和0.5ml三乙胺，在贯通氮气的条件下在一个Pyrex装置中用一个高压水银灯照射30分钟。接着过滤，浓缩并对残留物在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到无色泡沫状的标题化合物30。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,05ppm(s,12H)；0,55(s,3H)；0,88(s,1 8H)；1,11(d,3H)；2,37(m,1H)；4,18(m,1H)；4,37(m,1H)；4,84(brs,1H)；5,17(brs,1H)；6,00(d,1H)；6,22(d,1H)实施例9(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-苯基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇35a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R0-25-苯基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇35b在0℃和氮气气氛下将17.4ml正丁基锂溶液(1.6M在己烷中)滴入到3.86ml溶解在20.7mlTHF中的二异丙胺中。在该温度下搅拌20分钟，冷却到-78℃，此后滴入4.42g溶解在6.2mlTHF中的酮28。在-78℃搅拌1小时后，添加2.3g溶解在18.8mlTHF中的醛30，并继续搅拌1小时。接着将反应混合物搅拌加入冰冷的氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥后脱除溶剂，并通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，得到1.57g无色泡沫状的(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-22-羟基-25-苯基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮31。
使1.57g 31溶解在6.3ml吡啶中，与2.08ml乙酸酐混合，在室温和氮气气氛下搅拌一夜。此后使反应混合物与含水草酸(5％)混合，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥后，在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，得到1.44g无色泡沫状的(5Z,7E)-(1S,3R)-22-(乙酰基氧基)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-苯基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮32。
使1.44g 32溶解在40ml甲苯中，与8.13ml1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)一起在40℃和氮气气氛下搅拌30分钟。用150ml乙酸乙酯稀释反应混合物，搅拌加入到600ml 0.01N的盐酸中。用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并脱除溶剂，得到1.31g无色油状的(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-苯基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酮33。
使1.31g烯酮33溶解在3.1mlTHF和7.2ml甲醇中，在0℃和氮气气氛下与7.2ml 0.4摩尔浓度的三氯化铈(Certrichlorid)-七水合物甲醇溶液混合。接着分份加入200mg硼氢化钠，并在0℃搅拌40分钟。加入冰水，用乙酸乙酯萃取并经硫酸钠干燥。在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，按洗脱液顺序得到133mg无色泡沫状的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-苯基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇34a和374mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-双[[二甲基(1,l-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-苯基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇34b。
使133mg 34a在5.6mlTHF中与295mg四丁基氟化铵(三水合物)一起在室温和氮气气氛下放置一夜。反应混合物搅拌加入到冰冷的碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，得到38mg无色泡沫状的标题化合物35a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,85(m,4H)；1,05(d,3H)；3,78(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,30(dd,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；7,30(m,5H)类似于34a,由34b得到无色泡沫状的标题化合物35b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,85(m,4H)；1,00(d,3H)；3,70(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,30(dd,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；7,30(m,5H)合成4-烷基苯基系列的原料4-甲基苯乙醛37在氮气气氛下将28.5g甲氧基甲基三苯基氯化磷鎓放置在350ml二乙醚中。在0℃滴入39.95ml正丁基锂溶液(1.6M在己烷中)，并在室温下搅拌1小时。添加10g溶解在50ml二乙醚中的4-甲基苯甲醛，并搅拌1小时。向反应混合物加入氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。对残留物在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到7.8g无色油状的1-甲氧基-2-(4-甲基苯基)-乙烯36(E,Z-混合物)。使其溶解在200ml丙酮中，在氮气气氛下与10ml 2N的盐酸搅拌一夜。加入氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。对残留物在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到4.5g无色油状的标题化合物37。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2,38ppm(s,3H)；3,68(d,2H)；7,12(d,2H)；7,22(d,2H)；9,74(t,1H)2-(4-甲基苯基)-2-丙烯醛38将2.57g醛37在氮气气氛下放置在300ml二氯甲烷中，在0℃添加6.5ml三乙胺和7.1gEschenmoser盐。在0℃2.5小时后加入饱和的氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取，用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上对残留物进行色谱分离，得到1.94g无色油状的标题化合物38。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2,39ppm(s,3H)；6,17(s,1H)；6,62(s,1H)；7,22(d,2H), 7,39(d,2H)；9,82(s,1H)3-(4-甲基苯基)-3-丁烯-2-醇39将2.34g醛38溶解在150ml二乙醚中，在氮气气氛下冷却到-78℃。添加20ml甲基锂溶液(1.6M在二乙醚中)。在该温度下1.5小时后用饱和的氯化铵溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取，用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并脱除溶剂。用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上对残留物进行色谱分离，除237mg起始物料外，得到1.06g无色油状的标题化合物39。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2,38ppm(s,3H)；1,35(d,3H)；4,82(q,1H)；5,28(s,1H)；5,34(s,1H)；7,1 8(d,2H)；7,32(d,2H)3-(4-甲基苯基)-3-丁烯-2-酮40将2.91g醇39溶解在300ml二氯甲烷中，在氮气气氛下添加43.5g二氧化锰。在室温下搅拌一夜，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上对残留物进行色谱分离，除1.06g起始物料外得到850mg无色油状的标题化合物40。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=2,45ppm(s,3H)；2,60(s,3H)；5,94(s,1H)；6,12(s,1H)；7,28(d,2H)；7,88(d,2H)1-[1-(4-甲基苯基)环丙基]乙酮41将507mg氢化钠(55％在石蜡油中)在0℃和氮气气氛下放置在20ml二甲基甲酰胺中，并添加1.36g三甲基碘化锍。在该温度下30分钟后加入845mg溶解在4ml二甲基甲酰胺中的酮40。在0℃搅拌一小时，用氯化钠溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上对残留物进行色谱分离，得到447mg无色油状的标题化合物41。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,14ppm(m,2H)；1,59(m,2H)；2,01(s,3H)；2,38(s,3H)；7,28(d,2H)；7,88(d,2H)4-(1-甲基乙基)苯乙醛43
在氮气气氛下将27.7g甲氧基甲基三苯基氯化磷鎓放置在350ml二乙醚中。在0℃下添加38.8ml正丁基锂溶液(1.6M在己烷中)，并在室温下搅拌1小时。添加12g溶解在50ml二乙醚中的4-异丙基苯甲醛，再搅拌1小时。向反应混合物添加氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上对残留物进行色谱分离，得到8.1g无色油状的1-甲氧基-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-乙烯42(E,Z-混合物)，将其溶解在200ml丙酮中，并在氮气气氛下与10ml 2N的盐酸一起搅拌一夜。添加氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到5.1g无色油状的标题化合物43。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,28ppm(d,6H)；2,92(hept,1H)；3,68(d,2H)；7,16(d,2H)；7,24(d,2H)；9,73(t,1H)2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯醛44在氮气气氛下将4.65g醛43放置在300ml二氯甲烷中，在0℃添加7.9ml三乙胺和6.9gEschenmoser盐。在0℃2.5小时后加入饱和的氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取，用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上对残留物进行色谱分离，得到3.84g无色油状的标题化合物44。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,28ppm(d,6H)；2,93(hept,1H)；6,15(s,1H)；6,62(s,1H)；7,26(d,2H)；7,41(d,2H)；9,81(s,1H)3-[4-(1-甲基乙基)苯基]-3-丁烯-2-醇45将6.1g醛44溶解在250ml二乙醚中，在氮气气氛下冷却到-78℃。添加35.8ml甲基锂溶液(1.6M在二乙醚中)。在该温度下1.5小时后用饱和的氯化铵溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取，用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上对残留物进行色谱分离，得到2.8g无色油状的标题化合物45。1H-NM:R(300MHz,CDCl3):δ=1,27ppm(d,6H)；2,92(hept,1H)；1,33(d,3H)；4,83(q,1H)；5,29(s,1H)；5,34(s,1H)；7,20(d,2H)；7,34(d,2H)3-[4-(1-甲基乙基)苯基]-3-丁烯-2-酮46
将2.75g醇45溶解在300ml二氯甲烷中，在氮气气氛下添加25.1g二氧化锰。在室温下搅拌一夜，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上对残留物进行色谱分离，除了635mg原料外，得到937mg无色油状的标题化合物46。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,28ppm(d,6H)；2,46(s,3H)；2,93(hept,1H)；5,97(s,1H)；6,14(s,1H)；7,33(d,2H)；7,98(d,2H)1-[1-[4-(1-甲基乙基)苯基]环丙基]乙酮47将474mg氢化钠(55％在石蜡油中)在0℃和氮气气氛下放置在20ml二甲基甲酰胺中，并添加1.29g三甲基碘化锍。在该温度下30分钟后加入930mg溶解在4ml二甲基甲酰胺中的酮46。在0℃搅拌一小时，用氯化钠溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上对残留物进行色谱分离，得到447mg无色油状的标题化合物47。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,18ppm(m,2H)；1,28(d,6H)；1,60(m,2H)；2,92(hept,1H)；2,02(s,3H)；7,20(d,2H)；7,30(d,2H)4-丁基苯乙醛49在氮气气氛下将21.1g甲氧基甲基三苯基氯化磷鎓放置在280ml二乙醚中。在0℃下添加29.6ml正丁基锂溶液(1.6M在己烷中)，并在室温下搅拌1小时。添加10g溶解在40ml二乙醚中的4-丁基苯甲醛，再搅拌1小时。向反应混合物添加氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上对残留物进行色谱分离，得到6.7g无色油状的2-(4-丁基苯基)-1-甲氧基乙烯48(E,Z-混合物)，将其溶解在200ml丙酮中，并在氮气气氛下与10ml 2N的盐酸一起搅拌一夜。添加氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到3.9g无色油状的标题化合物49。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,95ppm(t,3H)；1,37(m,2H)；1,62(m,2H)；3,68(d,2H)；7,14(d,2H)；7,20(d,2H)；9,74(t,1H)3-(4-丁基苯基)-3-丁烯-2-醇51
在氮气气氛下将3.86g醛43放置在300ml二氯甲烷中，在0℃添加6.0ml三乙胺和5.3gEschenmoser盐。在0℃2.5小时后加入饱和的氯化铵溶液，用二氯甲烷萃取，用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上对残留物进行色谱分离，得到3.24g无色油状的2-(4-丁基苯基)-2-丙烯-1-醛50，将其溶解在200ml二乙醚中，并在氮气气氛下冷却到-78℃。现在添加27.4ml甲基锂溶液(1.6M在二乙醚中)。在该温度下1.5小时后，用饱和的氯化铵溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取，用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到1.8g无色油状的标题化合物51。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,97ppm(t,3H)；1,35(d,3H)；1,61(m,4H)；2,62(t,2H)；4,83(q,1H)；5,29(s,1H)；5,34(s,1H)；7,18(d,2H)；7,33(d,2H)3-(4-丁基苯基)-3-丁烯-2-酮52将1.07g醇51溶解在100ml二氯甲烷中，在氮气气氛下添加9.1g二氧化锰。在室温下搅拌一夜，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上对残留物进行色谱分离，除了395mg原料外，得到301mg无色油状的标题化合物52。1H-NMR(300MHz,CDCl3):,δ=0,95ppm(t,3H)；1,37(m,2H)；1,60(m,2H)；2,43(s,3H)；2,65(t,2H)；5,94(s,1H)；6,12(s,1H)；7,18(d,2H)；7,22(d,2H)1-[1-(4-丁基苯基)环丙基]乙酮53将507mg氢化钠(55％在石蜡油中)在0℃和氮气气氛下放置在20ml二甲基甲酰胺中，并添加1.38g三甲基碘化锍。在该温度下30分钟后加入1.06g溶解在4ml二甲基甲酰胺中的酮52。在0℃搅拌一小时，用氯化钠溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上对残留物进行色谱分离，得到702mg无色油状的标题化合物53。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,96ppm(m,2H)；1,17(m,2H)；1,37(hex,2)；1,59(m,2H)；1,60(m,2H)；2,64(t,2H)；2,02(s,3H)；7,17(d,2H)；7,29(d,2H)实施例10(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),20(22)四烯-1,3,24-三醇59b、(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇60a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇60b在0℃和氮气气氛下将1.01ml正丁基锂(1.6M在己烷中)滴入到0.33ml溶解在10mlTHF中的二异丙胺中。在该温度下搅拌20分钟，冷却到-78℃，此后滴入440mg溶解在2mlTHF中的酮41。在-78℃搅拌1小时后，添加500mg溶解在10mlTHF中的醛30，并继续搅拌1小时。接着将反应混合物搅拌加入冰冷的氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥后脱除溶剂，并通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，得到529mg无色泡沫状的(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-22-羟基-25-(4-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮54。
使529mg 54溶解在20ml甲苯中，与0.34ml乙酸酐、0.49ml三乙胺以及一刮铲尖二甲基氨基吡啶(DMAP)混合，在室温和氮气气氛下搅拌一夜。此后用碳酸氢钠溶液处理反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥后，在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，得到439mg无色泡沫状的(5Z,7E)-(1S,3R)-22-(乙酰基氧基)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮55,使其溶解在20ml甲苯中，与3ml1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)一起在40℃和氮气气氛下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用0.01N的盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并脱除溶剂，得到395mg无色油状的(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酮56。56:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,05ppm(s,δH)；0,49(s,3H)；0,89(s,1 8H)；0,97(d,3H)；1,11(m,4H)；2,38(s,3H)；4,19(m,1H)；4,38(m,1H)；4,86(s,1H)；5,18(s,1H)；5,99(d,1H)；6,01(d,1H)；6,22(d,1H)；6,63(d,1H)；7,15(d,2H)；7,22(d,2H)使395mg烯酮56溶解在2mlTHF和4ml甲醇中，在0℃和氮气气氛下用217mg三氯化铈(七水合物)处理。接着加入18mg硼氢化钠，并在0℃搅拌2小时。加入冰水，用乙酸乙酯萃取并经硫酸钠干燥。在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，按洗脱液顺序得到115mg无色泡沫状的(5Z,7E)-(18,3R,24R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),20(22)-四烯-24-醇57b、50mg(5Z,7E,22E)-(18,3R,24S)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇58a和30mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇58b。
使115mg 57b溶解在15mlTHF中，与468mg四丁基氟化铵(三水合物)一起在室温和氮气气氛下搅拌一夜。反应混合物搅拌加入到饱和的碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，得到31mg无色泡沫状的标题化合物59b。1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,41ppm(s,3H)；1,56(s,3H)；2,30(s,3H)；3,17(m,1H)；4,18(m,1H)；4,38(m,1H)；4,96(s,1H)；5,22(t,1H),5,28(s,1H)；6,01(d,1H)；6,34(d,1H)；7,08(d,2H)；7,22(d,2H)类似于59b，由58a和58b得到无色泡沫状的标题化合物60a和60b。60a:1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,52ppm(s,3H)；0,99(d,3H)；2,28(s,3H)；3,67(m,1H)；4,18(m,1H)；4,38(m,1H)；4,96(s,1H)；5,28(dd,1H)；5,29(s,1H)；5,39(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,36(d,1H)；7,08(d,1H)；7,19(d,1H)60b:1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,53ppm(s,3H)；0,98(d,3H)；3,28(s,3H)；3,70(m,1H)；4,18(m,1H)；4,38(m,1H)；4,96(s,1H)；5,27(dd,1H)；5,29(s,1H)；5,37(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,36(d,1H)；7,09(d,1H)；7,20(d,1H)实施例11(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),20(22)-四烯-1,3,24-三醇66b、(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇67a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇67b在0℃和氮气气氛下将1.11ml正丁基锂溶液(1.6M在己烷中)滴入到0.36ml溶解在10mlTHF中的二异丙胺中。在该温度下搅拌20分钟，冷却到-78℃，此后滴入560mg溶解在2mlTHF中的酮47。在-78℃1小时后，添加500mg溶解在10mlTHF中的醛30，并继续搅拌1小时。接着将反应混合物用氯化铵溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥后脱除溶剂，并通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离,得到497mg无色泡沫状的(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-22-羟基-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮61。
使490mg 61溶解在20ml甲苯中，与0.30ml乙酸酐、0.44ml三乙胺以及一刮铲尖二甲基氨基吡啶(DMAP)混合，在室温和氮气气氛下搅拌一夜。此后用碳酸氢钠溶液处理反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥后，在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，得到379mg无色泡沫状的(5Z,7E)-(1S,3R)-22-(乙酰基氧基)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮62，使其溶解在20ml甲苯中，与3ml1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)一起在40℃和氮气气氛下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用0.01N的盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并脱除溶剂，得到355mg无色油状的(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酮63。63:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,06ppm(s,6H)；0,48(s,3H)；0,90(s,1 8H)；0,98(d,3H)；1,29(d,6H)；2,92(hept,1H)；4,18(m,1H)；4,37(m,1H)；4,85(s,1H)；5,18(s,1H)；5,95(d,1H)；6,00(d,1H)；6,22(d,1H)；6,60(d,1H)；7,20(d,2H)；7,23(d,2H)使350mg烯酮63溶解在2mlTHF和4ml甲醇中，在0℃和氮气气氛下用190mg三氯化铈(七水合物)处理。接着加入16mg硼氢化钠，并在0℃搅拌2小时。加入冰水，用乙酸乙酯萃取并经硫酸钠干燥。在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，按洗脱液顺序得到27mg无色泡沫状的(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),20(22)-四烯-24-醇64b、40mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇65a和48mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇65b。
使27mg 64b溶解在5mlTHF中，与112mg四丁基氟化铵(三水合物)一起在室温和氮气气氛下搅拌一夜。反应混合物搅拌加入到饱和的碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，得到12mg无色泡沫状的标题化合物66b。1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,45ppm(s,3H)；1,23(d,6H)；1,56(s,3H)；2,86(hept,1H)；3,18(m,1H)；4,17(m,1H)；4,37(m,1H)；4,96(s,1H)；5,18(s,1H)；5,25(t,1H)；6,00(d,1H)；6,36(d,1H)；7,14(d,2H)；7,27(d,2H)类似于66b，由65a和65b得到无色泡沫状的标题化合物67a和67b。67a:1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,52ppm(s,3H)；0,98(d,3H)；1,20(d,6H)；2,86(hept,1H)；3,71(m,1H)；4,17(m,1H)；4,37(m,1H)；4,95(s,1H)；5,28(s,1H)；5,30(dd,1H)；5,39(dd,1H)；5,99(d,1H)；6,34(d,1H)；7,10(d,1H)；7,22(d,1H)67b:1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,53ppm(s,3H)；0,99(d,3H)；1,21(d,6H)；2,86(hept,1H)；3,67(m,1H)；4,17(m,1H)；4,37(m,1H)；4,96(s,1H)；5,28(s,1H)；5,29(dd,1H)；5,38(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,37(d,1H)；7,13(d,1H)；7,25(d,1H)实施例12(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),20(22)-四烯-1,3,24-三醇73b、(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇74a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇74b在0℃和氮气气氛下将1.28ml正丁基锂(1.6M在己烷中)滴入到0.42ml溶解在10mlTHF中的二异丙胺中。在该温度下搅拌20分钟，冷却到-78℃，此后滴入692mg溶解在4mlTHF中的酮53。在-78℃搅拌1小时后，添加484mg溶解在10mlTHF中的醛30，并继续搅拌1小时。接着将反应混合物用氯化铵溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥后脱除溶剂，并通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，得到456mg无色泡沫状的(5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-丁基苯基)-22-羟基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮68。
使450mg 68溶解在18ml甲苯中，与0.27ml乙酸酐、0.40ml三乙胺以及一刮铲尖二甲基氨基吡啶(DMAP)混合，在室温和氮气气氛下搅拌一夜。此后用碳酸氢钠溶液处理反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥后，在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，得到399mg无色泡沫状的(5Z,7E)-(1S,3R)-22-(乙酰基氧基)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19)-三烯-24-酮69，使其溶解在18ml甲苯中，与2.7ml1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)一起在40℃和氮气气氛下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用0.01N的盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并脱除溶剂，得到357mg无色油状的(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酮70。70:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,08ppm(s,6H)；0,48(s,3H)；0,89(s,18H)；0,93(t,3H)；0,95(d,3H)；2,62(t,2H)；4,19(m,1H)；4,38(m,1H)；4,86(s,1H)；5,18(s,1H)；5,97(d,1H)；6,00(d,1H)；6,22(d,1H)；6,63(d,1H)；7,16(d,2H)；7,22(d,2H)使350mg烯酮70溶解在2mlTHF和4ml甲醇中，在0℃和氮气气氛下用186mg三氯化铈(七水合物)处理。接着加入16mg硼氢化钠，并在0℃搅拌2小时。加入冰水，用乙酸乙酯萃取并经硫酸钠干燥。在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，按洗脱液顺序得到24mg无色泡沫状的(5Z,7E)-(1S,3R,24R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),20(22)-四烯-24-醇71b、40mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),20(22)-四烯-24-醇72a和51mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-双[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇72b。
使24mg 71b溶解在5mlTHF中，与97mg四丁基氟化铵(三水合物)一起在室温和氮气气氛下搅拌一夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，得到13mg无色泡沫状的标题化合物73b。1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,42ppm(s,3H)；0,91(t,3H)；1,68(s,3H)；2,58(t,2H)；3,18(m,1H)；4,17(m,1H)；4,38(m,1H)；4,98(s,1n)；5,25(t,1H)；5,30(s,1H),6,02(d,1H)；6,36(d,1H)；7,09(d,2H)；7,27(d,2H)类似于73b，由72a和72b得到无色泡沫状的标题化合物74a和74b。74a:1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,55ppm(s,3H)；0,92(t,3H)；0,98(d,3H)；2,58(t,2H)；3,71(m,1H)；4,16(m,1H)；4,37(m,1H)；4,97(s,1H)；5,29(s,1H)；5,31(dd,1H)；5,39(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,36(d,1H)；7,08(d,1H)；7,23(d,1H)74b:1H-NMR(300MHz,CD2Cl2):δ=0,56ppm(s,3H)；0,93(t,3H)；0,98(d,3H)；2,58(t,2H)；3,68(m,1H)；4,17(m,1H)；4,38(m,1H)；4,98(s,1H)；5,28(dd,1H)；5,29(s,1H)；5,38(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,37(d,1H),7,08(d,1H)；7,22(d,1H)合成4-烷基噁唑系列的原料2-(1-溴环丙基)-4-甲基噁唑77在0℃和氮气气氛下将7.45gN,N’-二环己基碳化二亚胺添加到一种由5.0g 1-溴代环丙烷甲酸4和4.18gN-羟基琥珀酰亚胺在87ml二氯甲烷中形成的溶液中，并继续搅拌1个半小时。接着添加9.40g 2-氨基丙醛缩二甲醇，并在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释后过滤并浓缩。对残留物在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到6.18g无色浑浊油状的1-溴-N-[(2,2-二甲氧基-1-甲基)乙基]-环丙烷-1-甲酰胺75，使其溶解在247ml乙腈中，在室温下与12.4ml 2N的盐酸搅拌7小时。。加入氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并脱除溶剂。对残留物在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到3.83g 1-溴-N-[(1-甲酰基)乙基]环丙基-1-甲酰胺76。
将3.43g酰胺76、5.54g六氯乙烷和7.62ml三乙胺溶解在47ml乙腈中，并冷却到-25℃。添加6.14g三苯基膦，并在室温下搅拌4.5小时。过滤、浓缩并对残留物在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到2.06g黄色油状的标题化合物77。1H-N-MR(300MHz,CDCl3):δ=1,50ppm(m,2H)；1,65(m,2H)；2,13(s,3H)；7,32(s,1H)2-(1-溴代环丙基)-4-乙基噁唑80在0℃和氮气气氛下将7.45gN,N’-二环己基碳化二亚胺添加到一种由5.0g 1-溴代环丙烷甲酸4和4.18gN-羟基琥珀酰亚胺在87ml二氯甲烷中形成的溶液中，并继续搅拌1.5小时。接着添加7.46g 2-氨基-1-丁醇，并在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释后过滤并浓缩。对残留物在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到5.44g黄色油状的1-溴-N-[(1-羟基甲基)丙基]-环丙烷-1-甲酰胺78。
使2.23ml草酰基氯溶解在102ml二氯甲烷中，在-78℃和氮气气氛下滴入3.6ml溶解在41ml二氯甲烷中的二甲基亚砜。接着滴入5.43g溶解在41ml二氯甲烷中的酰胺醇78，15分钟后在-78℃滴入14.3ml三乙胺。30分钟后加入氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。对残留物在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到3.4g黄色油状的1-溴-N-[(1-甲酰基)丙基]环丙基-1-甲酰胺79，类似于酰胺76的反应，将其转化成标题化合物80。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,19ppm(t,3H)；1,50(m,2H)；1,62(m,2H)；2,50(q,2H)；7,29(s,1H)
2-(1-溴代环丙基)-4-丙基噁唑81类似于噁唑80的合成，使用2-氨基戊醇得到了标题化合物81。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,92ppm(t,3H)；1,50(m,2H)；1,62(m,4H)；2,45(t,2H)；7,30(s,1H)实施例13(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇83a和(5Z,7E,22E)-(1S,3E,24R)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇83b在-20℃和氮气气氛下将2.75ml叔丁基锂(1.7M在戊烷中)放置在8ml二乙醚中，冷却到-78℃，并滴入505mg溶解在1.15ml二乙醚中的2-(1-溴代环丙基)-4-甲基噁唑77。5分钟后滴入溶解在3ml二乙醚中的醛3。在-78℃搅拌10分钟，然后使其在1.5小时内回到0℃。接着加入氯化铵溶液，并用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。并通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，按洗脱液顺序得到180mg无色油状的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇82a和180mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇82b。
使180mg二甲硅烷基醚82a溶解在7.3mlTHF中，与384mg四丁基氟化铵(三水合物)在室温和氮气气氛下搅拌一夜。此后添加一种氯化钠和碳酸氢钠溶液的混合物，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并脱除溶剂。在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，得到63mg无色泡沫状的标题化合物83a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；1,00(d,3H)；1,05(m,4H)；2,11(s,3H)；4,10(m,2H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,58(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；7,18(s,1H)用相似方法由二甲硅烷基醚82b得到了无色泡沫状的标题化合物83b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,98(d,3H)；1,05(m,4H)；2,08(s,3H)；4,08(m,1H)；4,21(m,1H)；4,40(m,1H)；4,48(brs,1H)；5,30(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,51(dd,1H)；5,98(d,1H)；6,35(d,1H)；7,18(s,1H)实施例14(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇84b类似于实施例13，由醛3和噁唑80得到了无色泡沫状的标题化合物84b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,98(d,3H)；1,08(t,3H)；2,48(q,2H)；4,09(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；4,47(brs,1H)；5,30(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,52(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,36(d,1H)；7,15(s,1H)实施例15(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇85b类似于实施例13，由醛3和噁唑81得到了无色泡沫状的标题化合物85b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,50ppm(s,3H)；0,91(t,3H)；0,98(d,3H)；1,20(m,4H)；2,40(t,2H)；4,08(d,1H)；4,20(m,1H)；4,40(m,1H)；4,45(brs,1H)；5,28(brs,1H)；5,38(dd,1H)；5,50(dd,1H)；5,95(d,1H)；6,45(d,1H)；7,15(s,1H)实施例16(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇88b类似于酰胺6，得到1-溴-N-(2-氧代己基)-环丙烷-1-甲酰胺86，并如对化合物8所述转化成2-(1-溴代环丙基)-5-丁基噁唑87。87:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,92ppm(t,3H)；1,40(m,2H)；1,50(m,2H)；1,60(m,4H)；2,60(t,2H)；6,65(s,1H)类似于实施例1，由醛3和噁唑87得到了无色泡沫状的标题化合物88b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,90(t,3H)；0,97(m,2H)；1,05(d,3H)；1,15(m,2H)；2,58(m,3H)；4,12(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,53(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,58(s,1H)合成5-烷基噻唑系列的原料2-(1-溴代环丙基)-5-丁基噻唑89将500mg酰胺86和212mg五硫化二磷在2ml二噁烷中在100℃加热25分钟，冷却后倒入稀释的氢氧化钠溶液中。用乙酸乙酯萃取后，经硫酸钠干燥并浓缩。对油状残留物在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到240mg无色油状的标题化合物89。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,92ppm(t,3H)；1,48(m,2H)；1,65(m,6H)；2,75(t,2H)；7,32(s,1H)2-(1-溴代环丙基)-5-乙基噻唑90类似于噻唑89的制备，由酰胺9得到了无色油状的标题化合物90。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,28ppm(t,3H)；1,58(m,2H)；1,70(m,2H)；2,80(q,2H)；7,32(s,1H)实施例17(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇92a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇92b在-78℃和氮气气氛下将5.9ml叔丁基锂(1.7M在戊烷中)加入到16mlTapp混合物(THF/二乙醚/戊烷4∶1∶1)中。在-116℃滴入1.3g溶解在2.4mlTrapp混合物中的噻唑89。1小时后加入1.0g溶解在6.4mlTrapp混合物中的醛3。在-116℃搅拌1小时，并在-78℃搅拌1小时。然后用氯化铵溶液骤冷，并用二乙醚萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，按洗脱液顺序得到470mg黄色油状的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇91a和440mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇91b。
使460mg二甲硅烷基醚91a溶解在17mlTHF中，在氮气气氛下用900mg四丁基氟化铵(三水合物)处理。搅拌一夜并添加一种氯化钠和碳酸氢钠溶液的混合物。接着用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱对残留物进行色谱分离，得到139mg无色泡沫状的标题化合物92a。92a:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,92(t,3H)；0,98(d,3H)；1,08(m,4H)；2,75(t,2H)；4,00(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1 H)；5,32(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,55(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；7,25(s,1H)用相似方法由二甲硅烷基醚91b得到了无色泡沫状的标题化合物92b。92b:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,92(t,3H)；0,98(d,3H)；1,08(m,4H)；2,75(t,2H)；4,00(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,55(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；7,25(s,1H)实施例18(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇93b类似于实施例17，由醛3和噻唑90得到了无色泡沫状的标题化合物。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,98(d,3H)；1,08(m,4H)；1,28(t,3H)；2,80(q,2H)；4,01(d,1H)；4,23(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,52(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,37(d,1H)；7,28(s,1H)实施例19(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇95a使28mg钠溶解在0.8ml甲醇中,在氮气气氛下将200mg溶解在0.8ml甲醇中的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-24-羟基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-25-甲酸甲酯94a(其制备参见DE 4234382)和55mg戊酰胺肟[K.P.Flora等，癌症研究(Cancer Res.)1291(1978)]加入，并沸腾加热9.25小时。将反应混合物倒入氯化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤。经硫酸钠干燥并浓缩后，油状残留物通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，得到40mg无色泡沫状的标题化合物95a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,95(t,3H)；1,02(d,3H)；1,20(m,4H)；2,68(t,2H)；4,23(m,2H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,42(dd,1H)；5,62(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)实施例20(5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-25-(3-丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇95b类似于实施例20，由(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-24-羟基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-25-甲酸甲酯94b(其制备参见DE4234382)得到了无色泡沫状的标题化合物95b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；0,92(t,3H)；1,03(d,3H)；1,20(m,4H)；2,70(t,2H)；3,55(brd,1H)；4,23(m,2H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,43(dd,1H)；5,58(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)实施例21(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇96b类似于实施例20，由(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-24-羟基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-25-甲酸甲酯94b(其制备参见DE 42 34 382)和丙酰胺肟[K.P.Flora等，癌症研究(Caneer Res.)1291(1978)]得到了无色泡沫状的标题化合物96b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,52ppm(s,3H)；1,02(d,3H)；1,20(m,4H)；1,32(t,3H)；2,75(q,2H)；4,23(m,2H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,43(dd,1H)；5,58(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)合成25-吡啶基系列的原料2-(1-溴代环丙基)-吡啶100将10.0g1-溴代环丙烷甲酸4、7.0g 2-吡啶硫醇和13.8g N,N’-二环己基碳化二亚胺溶解在150ml乙酸乙酯中，并在氮气气氛和室温下搅拌2小时。添加氯化钠溶液后，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。对油状残留物在用乙酸乙酯/己烷作流动相的硅胶柱上进行色谱分离，得到8.25g黄色油状的1-溴代-S-(2-吡啶基)-环丙烷硫羟酸酯(cyclopropanthioat)97。于26ml THF中的10.11g硫酯97于0℃用3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙基镁溴化物98[D.Wenkert等，有机化学杂志(J.Org.Chem.50 4114(1985)]逐滴混合。室温下3小时后将悬浮液拌入氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥，浓缩并在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷色谱分离残余物，其中得到7.92g无色油状1-(1-溴代环丙基)-4-(1-二氧戊环-2-基)-丁烷-1-酮99。6.68g酮99于76ml乙酸中与5.08g羟胺盐酸盐于氮气氛及沸点下加热11时。在蒸发掉乙酸之后，将油状残余物与冰混合并用约20％氢氧化钠溶液调至碱性。之后用氯化钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷色谱分离，其中得到2.73g浅黄色油状标题化合物100。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,55ppm(m,2H)；1,68(m,2H)；7,10(m,1H)；7,65(m,1H)；7,75(m,1H)；8,48(m,1H)2-(1-溴代环丙基)-6-甲基吡啶103类似于99的制备，由通过硫酯97与格利雅试剂101[S.Borrelly,L.A.Paquett.美国化学协会会志(J.Am.Chem.Soc.)118,727(1996),T.E.Bellas等，四面体(Tetrahedron)25,5149(1969)]反应得到的1-(1-溴代环丙基)-5,5-亚乙基二氧基己烷-1-酮102得到了标题化合物103。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,50ppm(m,2H)；1,65(m,2H)；2,50(s,3H)；6,98(m,1H)；7,52(m,2H)实施例22(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇105a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇105b在-20℃和氮气气氛下将8.5ml叔丁基锂(1.7M在戊烷中)加入到24ml二乙醚中。在-78℃滴入1.34g溶解在3.2ml二乙醚中的100。在-78℃搅拌30分钟。此后滴加入1.34g溶解在8.3ml二乙醚中的醛3。在-78℃再搅拌30分钟，并在90分钟内回到0℃。然后用氯化铵溶液骤冷，并用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，按洗脱液顺序得到120mg无色泡沫状的(5Z,7E,22E)-(1S,3E,24S)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇104a和100mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24E)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇104b。
使120mg二甲硅烷基化合物104a溶解在4.8mlTHF中，在室温和氮气气氛下与257mg四丁基氟化铵(三水合物)搅拌一夜。将反应混合物倒入一种氯化钠和碳酸氢钠溶液的混合物中，接着用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，得到19mg无色泡沫状的标题化合物105a。105a:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,48ppm(s,3H)；0,88(m,4H)；0,95(d,3H)；3,88(d,1H)；4,23(m,2H)；4,43(m,1H)；4,98(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,38(dd,1H)；5,50(dd,1H)；5,98(d,1H)；6,38(d,1H)；6,98(d,1H)；7,12(bn,1H)；7,60(brt,1H)；8,45(d,1H)按相似方法用四丁基氟化铵(三水合物)处理二甲硅烷基醚104b，得到了无色泡沫状的标题化合物105b。105b:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,50ppm(s,3H)；0,88(m,4H)；0,95(d,3H)；3,88(d,1H)；4,23(m,2H)；4,43(m,1H)；4,98(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,40(m,2H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,98(d,1H)；7,12(brt,1H)；7,60(brt,1H)；8,45(d,1H)实施例23(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-甲基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇106b类似于实施例22，由醛3和吡啶衍生物103得到了无色泡沫状的标题化合物106b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,50ppm(s,3H)；0,85(m,4H)；0,95(d,3H)；2,51(s,3H)；3,80(d,1H)；4,23(m,2H)；4,43(m,1H)；4,98(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,40(m,2H)；5,48(d,1H)；6,38(d,1H)；6,45(d,1H)；6,70(d,1H)；7,48(t,1H)合成25-噁唑啉系列的原料2-(1-溴代环丙基)-5,5-二甲基-2-噁唑啉109在氮气气氛下使47g羧酸4与78ml亚硫酰氯混合，并在室温下搅拌一夜。接着蒸馏出多余的亚硫酰氯，在油泵真空下分馏残留物，得到44.74g无色油状的1-溴代环丙烷-甲酰氯(沸点35-37℃,0.05mm)107。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,69ppm(m,2H)；2,09(m,2H)在氮气气氛和室温下将1.69g 2-氨基-2-甲基-1-丙醇放置在85ml二氯甲烷中，添加2.38g溶解在38ml水中的碳酸钠，接着添加3.6g羧酰氯107。在室温下搅拌一夜，然后用2N的氢氧化钠甲醇溶液处理。分离出有机相，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，得到3.83g无色油状的1-溴代环丙烷甲酸-1,1-二甲基-2-羟基乙基酰胺108。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,32ppm(m,2H)；1,33(s,6H)；1,68(m,2H)；3,61(d,2H)；4,25(t,1H)；6,87(brs,1H)使800mg酰胺107溶解在8ml甲苯中，在氮气气氛和室温下滴入3ml三氯氧化磷。30分钟后浓缩，将残留物放置在二氯甲烷中，并与10ml碳酸钠溶液(10％)剧烈搅拌30分钟。分相，经硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩，得到750mg无色油状的标题化合物109。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,29ppm(s,6H)；1,38(m,2H)；1,58(m,2H)；4,01(s,2H)(5R)-2-(1-溴代环丙基)-5-苯基-2-噁唑啉111使739mg D-(-)-α-苯基甘氨酸醇(glycinol)溶解在27ml二氯甲烷中，在室温下添加678mg溶解在11ml水中的碳酸钠和1.09g酰氯107。搅拌一夜，此后与氢氧化钠甲醇溶液混合，分离有机相，经硫酸钠干燥并浓缩，在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷色谱分离残余物，分离出1.09g无色油状的(1R)-1-溴代环丙烷甲酸-2-羟基-1-苯基乙基酰胺110。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,35ppm(s,2H)；1,70(m,2H)；2,30(t,1H)；3,90(t,2H)；5,03(m,1H)；7,37(m,5H)；7,52(brs,1H)
类似于107，将酰胺110转化成标题化合物111。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,46ppm(m,2H)；1,69(m,2H)；4,21(t,1H)；4,72(dd,1H)；5,23(dd,1H)；7,30(m,5H)2-(1-溴代环丙基)-5-甲基-2-噁唑啉113类似于酰胺110的制备，使2.18g酰氯107与780mg DL-2-氨基-1-丙醇反应，得到1.7g无色油状的1-溴代环丙烷甲酸-2-羟基-1-甲基乙基酰胺112。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,22ppm(d,3H)；1,32(m,2H)；1,70(m,2H)；2,60(t,1H)；3,58(m,1H)；3,69(m,1H)；4,03(m,1H)；6,92(brs,1H)类似于107，将酰胺112转化成标题化合物113。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=1,28ppm(d,3H)；1,40(m,2H)；1,59(m,2H)；3,87(t,2H)；4,22(m,1H)；4,44(dd,1H)5(R)-2-(1-溴代环丙基)-5-乙基-2-噁唑啉115类似于酰胺110的制备，使2.18g酰氯107与962mg(-)-2-氨基-1-丁醇反应，得到2.3g无色油状的(1R)-1-溴代环丙烷甲酸-2-羟基-1-乙基乙基酰胺114。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,98ppm(t,3H)；1,32(m,2H)；1,70(m,2H)；2,60(t,1H)；3,58(m,1H)；3,69(m,1H)；4,03(m,1H)；6,92(brs,1H)类似于107，将酰胺114转化成标题化合物115。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,92ppm(t,3H)；1,38(m,2H)；1,58(m,2H)；1,70(m,2H)；3,98(t,1H)；4,38(dd,1H)；6,90(brs,1H)25-噁唑啉系列实施例24(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇117a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇117b在氮气气氛下将2.16ml叔丁基锂加入到6ml二乙醚中，并冷却到-78℃。滴入430mg溶解在1ml二乙醚中的噁唑啉109，再搅拌5分钟。此后加入400mg溶解在1ml二乙醚中的醛3。在1.5小时内回到0℃，用氯化铵溶液水解。用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，按洗脱液顺序得到90mg无色泡沫状的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇116a和50mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇116b。116a:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,07ppm(s,6H)53(s,3H)；0,88(s,18H)；1,02(d,3H)；1,28(s,6H)；3,80(d,1H)；3,86(d,1H)；3,97(d,1H)；4,1 8(m,1H)；4,38(m,1H)；4,88(brs,1H),4,98(brs,1H)；5,19(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,56(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,23(d,1H)116b:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,07ppm(s,6H)；0,53(s,3H)；0,88(s,1 8H)；1,03(d,3H)；1,28(s,3H)；3,80(d,1H)；3,86(d,1H)；3,94(d,1H)；4,18(m,1H)；4,38(m,1H)；4,88(brs,1H)；4,98(brs,1H)；5,19(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,50(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,23(d,1H)使90mg二甲硅烷基醚溶解在10mlTHF中，加入156mg四丁基氟化铵(三水合物)并在室温和氮气气氛下搅拌12小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，得到36mg无色泡沫状的标题化合物117a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,58ppm(s,3H)；0,78(m,2H)；0,84(m,2H)；1,02(d,3H)；1,28(s,6H)；3,80(d,1H)；3,84(d,1H)；3,97(d,1H)；4,22(m,1H)；4,42(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,33(brs,1H)；5,39(dd,1H)；5,55(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,38(d,1H)按相似方法将二甲硅烷基醚116b转化成标题化合物117b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,58ppm(s,3H)；0,78(m,2H)；0,84(m,2H)；1,03(d,1H)；1,28(s,6H)；3,80(d,1H)；3,84(d,1H)；3,92(d,1H)；4,22(m,1H)；4,42(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,40(dd,1H)；5,50(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,38(d,1H)实施例25(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇119a和(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇119b在氮气气氛下将1.84ml叔丁基锂加入到5ml二乙醚中，并冷却到-78℃。滴入450mg溶解在1ml二乙醚中的噁唑啉111，再搅拌5分钟。此后加入337mg溶解在1ml二乙醚中的醛3。在1.5小时内回到0℃，用氯化铵溶液水解。用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，按洗脱液顺序得到110mg无色泡沫状的(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇118a和100mg(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯24-醇118b。
使110mg二甲硅烷基醚118a溶解在15mlTHF中，加入182mg四丁基氟化铵(三水合物)并在室温和氮气气氛下搅拌12小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，得到36mg无色泡沫状的标题化合物119a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,58ppm(s,3H)；0,88(m,2H)；0,92(m,2H)；1,06(d,3H)；4,00(t,1H)；4,01(m,1H)；4,22(m,1H)；4,42(m,1H)；4,53(dd,1H)；4,82(brs,1H)；5,00(brs,1H)；5,22(dd,1H)；5,33(brs,1H)；5,50(dd,1H)；5,62(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,38(d,1H)；7,30(m,5H)按相似方法将二甲硅烷基醚118b转化成标题化合物119b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,58ppm(s,3H)；0,88(m,2H)；0,94(m,2H)；1,07(d,3H)；3,98(t,1H)；4,02(m,1H)；4,22(m,1H)；4,42(m,1H)；4,55(dd,1H)；4,90(brs,1H)；5,00(brs,1H)；5,22(dd,1H)；5,32(brs,1H)；5,50(m,2H)；6,01(d,1H)；6,38(d,1H)；7,30(m,5H)实施例26(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇121a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇121b在氮气气氛下将1.84ml叔丁基锂加入到5ml二乙醚中，并冷却到-78℃。滴入350mg溶解在1ml二乙醚中的噁唑啉113，再搅拌5分钟。此后加入337mg溶解在1ml二乙醚中的醛3。在1.5小时内回到0℃，用氯化铵溶液水解。用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，按洗脱液顺序得到110mg无色泡沫状的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇120a和100mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇120b。
使90mg二甲硅烷基醚120a溶解在12mlTHF中，加入156mg四丁基氟化铵(三水合物)并在室温和氮气气氛下搅拌12小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，得到41mg无色泡沫状的标题化合物121a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,56ppm(s,3H)；0,87(m,4H)；1,04(d,3H)；1,28(d,3H)；3,69(t,1H)；3,99(d,1H)；4,22(m,3H)；4,42(m,1H)；4,53(dd,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,39(dd,1H)；5,54(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,38(d,1H)按相似方法将二甲硅烷基醚120b转化成标题化合物121b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,56ppm(s,3H)；0,87(m,4H)；1,03(d,3H)；1,26(d,3H)；3,67(t,1H)；3,95(d,1H)；4,22(m,3H)；4,42(m,1H)；4,53(dd,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,45(m,2H)；6,01(d,1H)；6,38(d,1H)实施例27(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇123a和(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇123b在氮气气氛下将2.17ml叔丁基锂加入到6ml二乙醚中，并冷却到-78℃。滴入436mg溶解在1ml二乙醚中的噁唑啉113，再搅拌5分钟。此后加入400mg溶解在1ml二乙醚中的醛3。在1.5小时内回到0℃，用氯化铵溶液水解。用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，按洗脱液顺序得到70mg无色泡沫状的(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇122a和40mg(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醇122b。
使70mg二甲硅烷基醚122a溶解在10mlTHF中，加入122mg四丁基氟化铵(三水合物)并在室温和氮气气氛下搅拌12小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷对残留物进行色谱分离，得到36mg无色泡沫状的标题化合物123a。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,79(m,2H)；0,85(m,2H)；0,96(t,3H)；1,03(d,3H)；3,78(t,1H)；3,99(d,1H)；4,13(m,2H)；4,22(m,1H)；4,42(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,39(dd,1H)；5,56(dd,1H)；6,01(d,1H)；6,39(d,1H)按相似方法将二甲硅烷基醚122b转化成标题化合物123b。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,56ppm(s,3H)；0,79(m,2H)；0,85(m,2H)；0,94(t,3H)；1,02(d,3H)；3,78(t,1H)；3,93(d,1H), 4,13(m,2H)；4,22(m,1H)；4,42(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(brs,1H)；5,45(m,2H)；6,01(d,1H)；6,39(d,1H)20-甲基系列实施例28(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇126a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇126b
类似于醛29处理640mg(5E,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-20-甲基-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醛124(WO94/07853)，得到无色泡沫状的620mg(5Z,7E,22E)-(1S,3R)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-20-甲基-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醛125。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ=0,05ppm(s,12H)；0,52(s,3H)；0,87(s,3H)；1,10(s,3H)；1,17(s,3H)；4,18(m,1H)；4,38(m,1H)；4,82(brs,1H)；5,18(brs,1H)；5,99(d,1H)；6,02(dd,1H)；6,20(d,1H)；7,00(d,1H)；9,52(d,1H)类似于实施例5使醛125与2-(1-溴代环丙基)-4-甲基噻唑18转化成标题化合物126a和126b，它们在色谱分离后形成无色泡沫。126a:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,50ppm(s,3H)；0,97(s,3H)；1,04(s,3H)；2,39(s,1H)；3,98(d,1H)；4,22(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,32(dd,1H)；5,33(brs,1H)；5,86(d,1H)；5,98(d,1H)；6,48(d,1H)；6,64(s,1H)126b:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,49ppm(s,3H)；0,96(s,3H)；1,05(s,3H)；2,39(s,1H)；3,98(d,1H)；4,22(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,31(dd,1H)；5,33(brs,1H)；5,86(d,1H)；5,98(d,1H)；6,48(d,1H)；6,64(s,1H)20-Epi系列实施例29(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇131a和(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇131b类似于醛29处理2.1g(5E,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-9,10-断孕-5,7,10(19)-三烯-20-甲醛(carbaldehyd)127(M.J.Calverley,L.Binderup生物有机药物化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)3,1845(1993))，得到无色泡沫状的2.0g(5Z,7E)-(1S,3R,20R)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-9,10-断孕-5,7,10(19)-三烯-20-甲醛(carbaldehyd)128。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,05ppm(s,12H)；0,56(s,3H)；0,87(s,3H)；1,17(d,3H)；4,18(m,1H)；4,38(m,1H)；4,83(brs,1H)；5,18(brs,1H)；6,00(d,1H)；6,22(d,1H)；9,54(d,1H)将1.9g醛128加入到28ml甲苯中，在氮气气氛下加入2.6gN-甲氧基-N-甲基-2-(三苯基亚正膦基)乙酰胺[D.A.Evans等，美国化学协会会志(J.Am.Chem.Soc.)112,7001(1990)]，并在80℃加热3天。冷却后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，得到1.6g无色泡沫状的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20R)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-N-甲基-N-甲氧基-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-酰胺129。
使1.4g酰胺129溶解在25mlTHF中，在氮气气氛下冷却到-78℃。滴入10ml二异丁基铝溶液(1M在己烷中)，再搅拌1小时。滴入0.8ml甲醇，使混合物回到室温。将反应混合物倒入钾-钠酒石酸盐溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥并浓缩。通过在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，得到1.1g无色泡沫状的(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20R)-1,3-双-[[二甲基(1,1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-24-醛130。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,05ppm(s,12H)；0,53(s,3H)；0,87(s,3H)；1,10(d,3H)；4,20(m,1H)；4,39(m,1H)；4,85(brs,1H)；5,20(brs,1H)；6,00(d,1H)；6,10(dd,1H)；6,22(d,1H)；6,79(dd,1H)；9,53(d,1H)类似于实施例16使醛130与2-(1-溴代环丙基)-5-丁基噁唑87转化成标题化合物131a和131b，它们在色谱分离后形成无色泡沫。131a:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,56ppm(s,3H)；0,90(t,3H)；0,96(m,2H)；1,11(d,3H)；1,15(m,2H)；2,57(s,3H)；4,10(d,1H)；4,22(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,33(brs,1H)；5,41(dd,1H)；5,58(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,37(d,1H)；6,57(s,1H)131a:1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=0,57ppm(s,3H)；0,90(t,3H)；0,97(m,2H)；1,10(d,3H)；1,15(m,2H)；2,58(s,3H)；4,10(d,1H)；4,22(m,1H)；4,43(m,1H)；5,00(brs,1H)；5,33(brs,1H),5,42(dd,1H)；5,53(dd,1H)；6,00(d,1H)；6,38(d,1H)；6,58(s,1H)
5-烷基噁唑系列的原料
5-烷基噁唑衍生物
4-烷基噻唑系列的原料
4-烷基噻唑衍生物
苯基系列的原料
苯基衍生物
4-烷基苯基系列的原料
4-烷基苯基衍生物
4-烷基噁唑系列的原料
4-烷基噁唑系列
5-丁基噁唑衍生物
Aus 5-烷基噻唑系列的原料
5-烷基噻唑系列
1,2,4-噁二唑系列
25-吡啶基系列的原料
25-吡啶基系列
25-噁唑啉系列的原料
20-甲基系列
20-Epi-系列
权利要求
1．通式Ⅰ的维生素D衍生物，
式中，Y1表示氢原子、羟基、1至12个碳原子的链烷酰氧基或者芳酰氧基，Y2表示氢原子或1至12个碳原子的链烷酰基或者芳酰基，R1和R2各表示氢原子或者共同表示一个环外亚甲基，R3和R4相互独立地表示氢原子、氯或氟原子、1至4个碳原子的烷基；共同表示一个亚甲基或者与季碳原子20共同表示一个3-7元饱和或不饱和的碳环，Q表示最多10个碳原子的直链或支链的碳单元，该单元可以在任意位置具有可以醚化或酯化的羟基(α或β-位的)、酮基、氨基或者卤素原子，R5和R6同时各表示氢原子、氯或氟原子、三氟甲基、最多4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烃基，或者R5和R6与碳原子25共同表示一个3-7元饱和或不饱和的碳环，和Z表示一个5或6元碳环或杂环，该环可以是饱和、不饱和或者芳族的，并在任意位置一或多个烷基链，其中所述烷基链可以是直链或支链、饱和或不饱和的，并且可以在任意位置由氧杂、硫杂或氮杂官能团(取代或未取代的)或者亚砜或砜基所间断或可带有取代基(羟基、卤素原子)。
2．按照权利要求1所述的通式Ⅰ的维生素D衍生物，其中R5和R6与碳原子C-25共同表示一个环丙基环，Z表示芳族或杂芳族环。
3．按照权利要求2所述的维生素D衍生物，其中Z表示一个任选地取代的苯基或者噁唑或噻唑环。
4．按照权利要求1所述的通式Ⅰ的维生素D衍生物，其中Q表示羟甲基或羰甲基。
5．按照权利要求1所述的维生素D衍生物，(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基呋喃-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噻吩-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基吡咯-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基咪唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1 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-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-苯基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-苯基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-甲基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-乙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-乙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-丙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-丙基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-丁基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(3-戊基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(3-戊基苯基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-[4-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-[3-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-[3-(1-甲基乙基)苯基]-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-甲基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-甲基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-甲基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-甲基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-甲基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-甲基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-乙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-乙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-丙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-丙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丙基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(6-丁基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(6-丁基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基-2-吡啶基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5,5-二甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5,5-二乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5,5-二乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-甲基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-乙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-丙基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(R)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-丁基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(RR)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(R)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24R,25(S)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-[1S,3R,24S,25(S)]-25-(5-苯基-2-噁唑啉-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24R)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,20S,24S)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1 S,3R,24R)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(5-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(5-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-丙基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-甲基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-丁基噁唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-戊基噁唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-丙基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-20-甲基-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-S,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-20-甲基-25-(4-甲基噻唑-2-基)-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-乙基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,R,24S)-25-(4-丁基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24R)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇(5Z,7E,22E)-(1S,3R,24S)-25-(4-戊基噻唑-2-基)-20-甲基-26,27-环-9,10-断胆甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇
6．制备通式Ⅰ维生素D衍生物的方法，其中使通式Ⅱ的化合物通过同时或者陆续断开羟基保护基团并在必要时通过部分或者完全酯化或醚化自由的羟基而反应，
式中，Y’1表示氢原子或者受保护的羟基，Y’2表示羟基保护基团，R1和R2各表示氢原子或者共同表示一个环外亚甲基，R3和R4相互独立地表示氢原子、氯或氟原子、1至4个碳原子的烷基，共同表示一个亚甲基或者与季碳原子20共同表示一个3-7元饱和或不饱和的碳环，Q表示最多10个碳原子的直链或支链的碳单元，该单元可以在任意位置具有可以醚化或酯化的羟基(α或β-位)、酮基、氨基或者卤素原子，R5和R6同时各表示一个氢原子、氯或氟原子、三氟甲基、最多4个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和的烃基，或者R5和R6与碳原子25共同表示一个3-7元饱和或不饱和的碳环，和Z表示一个5或6元碳环或杂环，该环可以是饱和、不饱和或者芳族的，并在任意位置一或多个烷基链，其中所述烷基链可以是直链或支链、饱和或不饱和的，并且可以在任意位置由氧杂、硫杂或氮杂官能团(取代或未取代的)或者亚砜或砜基所间断或者可带有取代基(羟基、卤素原子)。
7．通式Ⅰ的维生素D衍生物在制备药品中断应用。
8．权利要求7所述的式Ⅰ维生素D衍生物的应用，用于治疗过度增生皮肤疾病(牛皮癣、痤疮、鱼鳞癣)以及肿瘤疾病和癌前期状态(例如肠肿瘤、乳腺癌、肺肿瘤、前列腺癌、白血病、T-细胞-淋巴瘤、光化性角化病、子宫颈发育不良)，还有自身免疫疾病(多发性硬化、Ⅰ型糖尿病、重症肌无力、红斑狼疮)，其它自体的、同种异体的或者异种移植的排斥反应以及AIDS，还可以用于治疗皮肤萎缩或者伤口愈合，以及治疗继发的甲状旁腺机能亢进和肾病性骨营养不良以及老年和经绝后骨质疏松，Ⅱ型糖尿病和治疗外周和中枢神经系统的变性疾病(阿耳茨海默氐病和肌萎缩性侧索硬化)以及用于调节毛发生长。
9．权利要求7所述的通式Ⅰ的维生素D衍生物的应用，该维生素D衍生物拮抗HL60-细胞中的钙三醇的作用，用于治疗高钙血(维生素D过多症，钙三醇或其类似物中毒)或者肉芽肿疾病(类肉瘤病、结核病)以及副肿瘤性高钙血(伴随着甲状旁腺激素相关肽合成提高的溶骨性转移和肿瘤)和甲状旁腺机能亢进时的高钙血和用于生育力控制或者用作免疫兴奋药以及治疗多毛症和治疗和预防动脉硬化，还用于治疗炎症(类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎和肉芽肿疾病)。
10．在制备权利要求1所述的通式Ⅰ维生素D衍生物过程中出现的通式Ⅺ、Ⅻ和ⅩLⅣ的中间产物，
式中，R7、R’7和R’’7相互独立地表示一个氢原子、一个最多12个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，该烷基可在任意位置通过氧杂、硫杂或氮杂官能团(取代或未取代)或者亚砜或砜基所中断，或者可以带有其它取代基(自由或受保护的羟基、卤素原子)。
全文摘要
本发明涉及新的通式(Ⅰ)的维生素D衍生物、其制备方法、在制备药品方面的应用和该方法中的中间产物。
文档编号C07D333/16GK1216978SQ97194216
公开日1999年5月19日 申请日期1997年4月21日 优先权日1996年4月30日
发明者A·斯坦玫耶, G·吉克, G·尼弗, K·施瓦茨, R·提罗弗－伊可德特, H·威辛格, M·哈伯雷, M·法恩里克 申请人:舍林股份公司